CN115105503B - 一种trpv1拮抗/cox抑制双靶点药物或其药学上可接受的盐、药物制剂和应用 - Google Patents

一种trpv1拮抗/cox抑制双靶点药物或其药学上可接受的盐、药物制剂和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学领域，涉及TRPV1拮抗抑制剂/COX抑制剂，特别是指一种TRPV1拮抗/COX抑制双靶点药物或其药学上可接受的盐、药物制剂和应用。其具有如下结构通式：

Description

一种TRPV1拮抗/COX抑制双靶点药物或其药学上可接受的盐、 药物制剂和应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及TRPV1拮抗抑制剂/COX抑制剂，特别是指一种TRPV1拮抗/COX抑制双靶点药物或其药学上可接受的盐、药物制剂和应用。
背景技术
疼痛是许多疾病的常见症状，是直接作用于身体的伤害性刺激，在神经中枢得到的反映。由于疼痛复杂的病理机制，它成为需要解决的主要医学需求之一。
非甾体抗炎药物(NSAIDs)是目前临床上治疗疼痛的主要药物之一。非甾体抗炎药物主要作用于外周，通过抑制环氧合酶(COX）以阻断前列腺素的合成。COX有两种不同形式，即环氧合酶-1（COX-1）和环氧合酶-2（COX-2）。COX-1原生型的酶，参与血小板聚集、胃黏膜血流调节、血管舒缩调节和肾血流的调节，还可以保护消化道黏膜。COX-2是诱导酶，当细胞受到炎症等刺激时，便在炎症细胞中高度表达，引起炎症部位前列腺素含量的增加，导致炎症反应、发热和疼痛。NSAIDs因其抑制COX-2产生解热镇痛抗炎作用，因其抑制COX-1产生胃肠道副作用。该类药物对头痛、牙痛、神经痛或关节痛等慢性钝痛效果较好，但对创伤性剧痛或内脏平滑肌绞痛无效。
近年来人们发现了瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1)又称为香草酸受体或辣椒碱受体，TRPV1是一种在初级伤害性感觉神经元中高表达的受体，由于伤害性感受器被激活是疼痛感受产生的第一步，因此TRPV1拮抗剂被认为是最有前景的镇痛药研究方向之一。TRPV1在炎症条件下被上调，并被局部炎症介质(如缓激肽、前列腺素、神经生长因子和ATP等)敏化，导致激活阈值降低，而抑制TRPV1的表达尤其是减少TRPV1敏化，可以减轻炎性痛程度，从而阻止痛转化的发生。但是，不同结构类型的TRPV1拮抗剂在不同种属的动物模型中会引起不同程度的不良反应，如短暂的体温升高或长期的伤害性热感损害(烧伤风险)。专利CN 114478359 A，公开了氨基甲酸酯类TRPV1拮抗/FAAH抑制双靶点药物及其制备方法和应用，该专利公开了一类氨基甲酸酯类化合物，既能实现对TRPV1拮抗又能实现对FAAH抑制，进而实现镇痛的目的，然而在人体复杂的微环境中，疼痛是多通路的，对该通路的疼痛有良好效果，并不能概而论之认为对所有的疼痛都有效果。
众所周知，慢性疼痛的微环境是炎性的，抑制COX可减少炎性介质前列腺素的产生，减少对TRPV1的敏化和上调作用；另外，同时拮抗外周伤害性信息整合分子TRPV1，即可发挥较强的抑制外周敏化作用。氟比洛芬是非选择性NSAIDs，其游离的羧基会刺激胃肠道粘膜和溃疡。而氟比洛芬与TRPV1拮抗剂的A区有相似的芳香取代基。因此，针对新发的疼痛通路将不同药物的结构结合在一起，同时还保留各药物的功能，制备既可以拮抗TRPV1又可以抑制COX的两种形式的药物，是本申请要解决的技术问题。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提出一种TRPV1拮抗/COX抑制双靶点药物或其药学上可接受的盐、药物制剂和应用。
本发明还提供了上述新型TRPV1拮抗/COX抑制双靶点药物的制备方法、以及它们作为TRPV1拮抗/COX抑制双靶点药物或在制备镇痛药物中的应用。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种TRPV1拮抗/COX抑制双靶点药物，其具有如下结构通式：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
，式中，Ar为间位、对位取代的苯基或芳香杂环基。
进一步，所述Ar为间位或对位经F、Cl、Br或3,4-二甲氧基取代的苯基或芳香杂环基。
优选的，所述Ar为2-溴苯基、3-溴苯基、3-(异丙基)苯基、均三甲基苯基、2-(异丙基)苯基、2-三氟甲基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、3-氟苯基或4-氟苯基。
本申请的TRPV1拮抗/COX抑制双靶点药物，优选但不限于以下化合物：N-(2-溴苯基)-4-(2-(2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺（1）、N-(3-溴苯基)-4-(2-(2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺（2）、N-(3-(异丙基)苯基)-4-(2-(2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺（3）、N-均三甲基苯基-4-(2-(2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺（4）、N-(2-(异丙基)苯基)-4-(2-(2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺（5）N-(2-(三氟甲基)苯基)-4-(2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺（6）、N-(2-氯苯基)-4-(2-(2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺（7）、N-(4-氯苯基)-4-(2-(2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺（8）、N-(3-氟苯基)-4-(2-(2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺（9）、N-(4-氟苯基)-4-(2-(2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺（10）等。
本发明新型TRPV1拮抗/COX抑剂双靶点化合物的制备方法如下面路线A所示：
Figure 700375DEST_PATH_IMAGE002
/>
（a）中间体（i）的制备
称取2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸（0.0041 mmol）于反应瓶中，用二氯甲烷（20 mL）溶解，滴加二异丙基乙胺（0.0123 mmol），1-羟基苯并三唑（0.0049 mmol），1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI）（0.0049 mmol）依次加入反应瓶中，室温搅拌30 min，称取无水哌嗪（0.0123 mmol）溶解在二氯甲烷（20 mL）中，将上述反应体系逐滴加入反应瓶中，在室温下继续反应10h，反应结束后反应液依次用10 %柠檬酸溶液（30 mL ×3），饱和食盐水溶液（30 mL × 3）洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用柱层析分离纯化（二氯甲烷:甲醇 = 15 : 1）得到中间体（ⅰ）。
（b）中间体（ⅱ）的制备
在0℃氮气保护下，向100 mL双颈瓶中加入取代苯胺或含有胺基的芳香杂环化合物（2.144 mmol），加入干燥二氯甲烷（20 mL）搅拌溶解，再加入二异丙基乙胺（6.432mmol），将三光气（0.729 mmol）的二氯甲烷溶液（2 mL）滴加到双颈瓶中，反应30 min，将中间体（ⅰ）（2.144 mmol）的二氯甲烷（10 mL）溶液缓慢滴加到双颈瓶中，升至室温，反应过夜，TLC检测，反应完成后，用饱和食盐水（30 mL × 3）洗涤，合并有机相，用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，用柱层析分离纯化（二氯甲烷 : 甲醇 = 30 : 1）得到目标化合物（ⅱ）。
本发明TRPV1拮抗/COX抑制双靶点药物在药学上可接受的盐：盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、醋酸、三氟乙酸、丙酮酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、苯磺酸或琥珀酸等以及与类似的已知可以接受的酸所成的盐。
本发明提供了一种药物制剂，其包括上述通式（Ⅰ）新型TRPV1拮抗/COX抑制双靶点药物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的药物载体。药学上可接受的药物载体是指药学领域常规的药物载体，如可以是一种或几种惰性的、非毒性的固体或液体填充物、稀释剂、助剂等，它们不逆向与活性化合物或病人发生作用。
具体的，本发明所述药物制剂的剂型为片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂或注射液等药剂学上常用的剂型。口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。本发明药物制剂的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。上述通式（Ⅰ）所示活性成分的剂量将因配方而异。
本发明还进一步提供了剂型为片剂的药物制剂，其各原料配比如下：
含活性剂1（N-(2-溴苯基)-4-(2-(2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺）的片剂：
每片含 （mg）
新型TRPV1拮抗/COX抑制或其药学上可接受的盐 40 mg
乳糖 100 mg
玉米淀粉 40 mg
硬脂酸镁 1.5 mg
乙醇适量 (10-15 mL)。
本发明还提供了上述新型TRPV1拮抗/COX抑制双靶点药物或其药学上可接受的盐作为TRPV1拮抗剂/COX抑制剂或在制备镇痛药物中的应用。
本发明还提供了上述药物制剂作为TRPV1拮抗/COX抑制双靶点药物或在制备镇痛药物中的应用。
本发明具有以下有益效果：
1、本申请通过对氟比洛芬的羧基进行酰胺化修饰，以哌嗪脲结构为TRPV1拮抗剂结构中的B部分，不同取代位置和取代基的苯胺作为拮抗剂结构中的C部分，设计期望具有TRPV1/COX双靶点抑制活性的氟比洛芬衍生物，期望通过TRPV1/COX双靶点作用，减弱或消除体温过高和胃肠道副作用，发挥协同镇痛效果。
2、本发明设计合成同时具有COX抑制和拮抗TRPV1受体的双靶点镇痛剂有望保证对不同靶标的生物活性，不仅对TRPV1显示出明显的拮抗活性，也能够对COX显示出明显的抑制活性，进而保证其止痛效果，还可以减少与单一靶向相关的副作用，如COX抑制剂剂引起胃黏膜损伤，以及TRPV1拮抗剂引起的体温升高。能在较低的剂量下产生较好的镇痛效果和较少的不良反应。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有付出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例中TRPV1拮抗/COX抑剂双靶点化合物为N-(2-溴苯基)-4-(2-(2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺（1），其制备步骤为：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
（a）2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮的制备
称取2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸（1 g，0.0041 mmol）于250 mL茄型瓶中，用二氯甲烷（20 mL）溶解，滴加二异丙基乙胺（1.584 g，0.0123 mmol），1-羟基苯并三唑（0.750 g， 0.0049 mmol），1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI）（0.900 g，0.0049 mmol）依次加入反应瓶中，室温搅拌30 min，称取无水哌嗪（0.700 g，0.0123 mmol）溶解在二氯甲烷（20 mL）中，将上述反应体系逐滴加入反应瓶中，在室温下继续反应10 h，反应结束后反应液依次用10 %柠檬酸溶液（30 mL × 3），饱和食盐水溶液（30 mL × 3）洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用柱层析分离纯化（二氯甲烷 : 甲醇 = 15 : 1）得到2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮。
（b）N-(2-溴苯基)-4-(2-(2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺的制备
在0℃氮气保护下，向100 mL双颈瓶中加入取代2-溴苯胺（190 mg，1.104 mmol），加入干燥二氯甲烷（20 mL）搅拌溶解，再加入二异丙基乙胺（285 mg，2.208 mmol），将三光气（109 mg，0.368 mmol）的二氯甲烷溶液（2 mL）滴加到双颈瓶中，反应30 min，将2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮（345 mg，1.104 mmol）的二氯甲烷（10 mL）溶液缓慢滴加到双颈瓶中，升至室温，反应过夜，TLC检测，反应完成后，用饱和食盐水（30 mL× 3）洗涤，合并有机相，用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，用柱层析分离纯化（二氯甲烷 :甲醇 = 30 : 1）得到N-(2-溴苯基)-4-(2-(2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺,产率60%。实验数据如下：
C26H25BrFN3O2; yield: 60 %, white solid;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm8.10 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, NH), 7.59-7.33 (m, 7H, Ar-H), 7.27 (m, 1H, Ar-H),7.16-7.03 (m, 2H, Ar-H), 6.99-6.86 (m, 2H, Ar-H), 3.91 (m, 2H, CH andPinerazine), 3.73 – 3.33 (m, 6H, Pinerazine), 3.14 (m, 1H, Pinerazine), 1.51(d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3).
实施例2
本实施例中TRPV1拮抗/COX抑剂双靶点化合物为N-(3-溴苯基)-4-(2-(2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺（2），其制备步骤为：
Figure 227302DEST_PATH_IMAGE004
用3-溴苯胺替换了实施例1中的邻溴苯胺，其它参照实施例1中的制备方法，制得化合物2，得白色固体，产率80%。实验数据如下：
C26H25BrFN3O2; yield: 80 %, white solid; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm7.56-7.32 (m, 7H, Ar-H), 7.25-7.21 (m, 1H, Ar-H), 7.16 (s, 1H, NH), 7.13-7.00(m, 4H, Ar-H), 3.90 (q, J = 6.8 Hz, 1H, CH), 3.76 (m, 1H, Pinerazine), 3.60-3.24(m, 6H, Pinerazine), 3.12-2.99 (m, 1H, Pinerazine), 1.47 (d, J = 6.8 Hz,3H, CH3).
实施例3
本实施例中TRPV1拮抗/COX抑剂双靶点化合物为N-(3-(异丙基)苯基)-4-(2-(2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺（3），其制备步骤为：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
用3-异丙基苯胺替换了实施例1中的邻溴苯胺，其它参照实施例1中的制备方法，制得化合物3，得白色固体，产率89%。实验数据如下：
C29H32FN3O2; yield: 89%, white solid;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.66-7.37 (m, 6H, Ar-H), 7.33 (s, 1H, Ar-H), 7.26-7.11 (m, 4H, Ar-H), 6.98 (m, 1H,Ar-H), 6.59 (s, 1H, NH), 4.06-3.85 (m, 2H, CH, Pinerazine), 3.73-3.35 (m, 6H,Pinerazine), 3.16 (m, 1H, Pinerazine), 2.91 (hept, J = 6.9 Hz, 1H, Isopropyl,CH), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H, Isopropyl, CH3).
实施例4
本实施例中TRPV1拮抗/COX抑剂双靶点化合物为N-均三甲基苯基-4-(2-(2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺（4），其制备步骤为：
Figure 882406DEST_PATH_IMAGE006
用均三甲基苯胺替换了实施例1中的邻溴苯胺，其它参照实施例1中的制备方法，制得化合物4，得白色固体，产率70%。实验数据如下：
C29H32FN3O2; yield: 70%, white solid;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.54(dt, J = 8.2, 1.6 Hz, 2H, Ar-H), 7.48-7.35 (m, 4H, Ar-H), 7.12-7.03 (m, 2H,Ar-H), 6.85 (s, 2H, Ar-H), 5.98 (s, 1H, NH), 3.98-3.73 (m, 2H, CH,Pinerazine), 3.61-3.24 (m, 6H, Pinerazine), 3.04 (d, J = 9.3 Hz, 1H,Pinerazine), 2.24 (s, 3H, CH3), 2.12 (s, 6H, CH3), 1.51 (s, 3H, CH3).
实施例5
本实施例中TRPV1拮抗/COX抑剂双靶点化合物为N-(2-(异丙基)苯基)-4-(2-(2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺（5），其制备步骤为：
Figure DEST_PATH_IMAGE007
用2-(异丙基)苯胺替换了实施例1中的邻溴苯胺，其它参照实施例1中的制备方法，制得化合物5，得白色固体，产率65%。实验数据如下：
C29H32FN3O2; yield: 65%, white solid; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.54(dt, J = 8.1, 1.6 Hz, 2H, Ar-H), 7.49-7.33 (m, 5H, Ar-H), 7.26 (s, 1H, Ar-H),7.18-7.05 (m, 4H, Ar-H), 6.22 (s, 1H, NH), 3.97-3.79 (m, 2H, CH, Pinerazine),3.66-3.31 (m, 6H, Pinerazine), 3.11-2.91 (m, 2H, Pinerazine, Isopropyl, CH),1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3), 1.23 (s, 6H, Isopropyl, CH3).
实施例6
本实施例中TRPV1拮抗/COX抑剂双靶点化合物为N-(2-(三氟甲基)苯基)-4-(2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺（6），其制备步骤为：
Figure 14965DEST_PATH_IMAGE008
用2-三氟甲基苯胺替换了实施例1中的邻溴苯胺，其它参照实施例1中的制备方法，制得化合物6，得白色固体，产率53%。实验数据如下：
C27H25F4N3O2;yield: 53%, white solid; 1H 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar-H), 7.68-7.41 (m, 8H, Ar-H), 7.35-7.12 (m, 3H,Ar-H), 6.84-6.77 (m, 1H, NH), 4.08-3.89 (m, 2H, CH, Pinerazine), 3.79-3.39(m, 6H, Pinerazine), 3.27-3.13 (m, 1H, Pinerazine), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H,CH3).
实施例7
本实施例中TRPV1拮抗/COX抑剂双靶点化合物为N-(2-氯苯基)-4-(2-(2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺（7），其制备步骤为：
Figure DEST_PATH_IMAGE009
用邻氯苯胺替换了实施例1中的邻溴苯胺，其它参照实施例1中的制备方法，制得化合物7，得白色固体，产率58%。实验数据如下：
C26H25ClFN3O2; yield: 58%, white solid;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm8.23-8.06 (m, 1H, NH), 7.53 (dt, J = 8.1, 1.6 Hz, 2H, Ar-H), 7.47-7.30 (m,5H, Ar-H), 7.24-7.19 (m, 1H, Ar-H), 7.14-7.05 (m, 2H, Ar-H), 7.00-6.92 (m,2H, Ar-H), 3.88-3.97 (m, 2H, CH, Pinerazine), 3.70-3.40 (m, 6H, Pinerazine),3.14 (s, 1H, Pinerazine), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3).
实施例8
本实施例中TRPV1拮抗/COX抑剂双靶点化合物为N-(4-氯苯基)-4-(2-(2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺（8），其制备步骤为：
Figure 845649DEST_PATH_IMAGE010
用对氯苯胺替换实施例1中的邻溴苯胺，其它参照实施例1中的制备方法，制得化合物8，得白色固体，产率62%。实验数据如下：
C26H25ClFN3O2;yield: 62 %, white solid; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm7.53 (dt, J = 8.1, 1.6 Hz, 2H, Ar-H), 7.48-7.36 (m, 4H, Ar-H), 7.26-7.20 (m,4H, Ar-H), 7.14-7.01 (m, 2H, Ar-H), 6.42 (s, 1H, NH), 3.66-3.96 (m, 2H, CH,Pinerazine), 3.66-3.35 (m, 6H, Pinerazine), 3.07 (s, 1H, Pinerazine), 1.51(s, 3H, CH3).
实施例9
本实施例中TRPV1拮抗/COX抑剂双靶点化合物为N-(3-氟苯基)-4-(2-(2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺（9），其制备步骤为：
Figure DEST_PATH_IMAGE011
用3-氟苯胺替换了实施例1中的邻溴苯胺，其它参照实施例1中的制备方法，制得化合物9，得白色固体，产率48%。实验数据如下：
C26H25F2N3O2;yield: 48%, white solid; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm7.65-7.41 (m, 6H, Ar-H), 7.35-7.05 (m, 5H, Ar-H), 6.96 (s, 1H, NH), 6.78(tdd, J = 8.3, 2.6, 0.9 Hz, 1H, Ar-H), 3.86-4.06 (m, 2H, CH, Pinerazine),3.71-3.35 (m, 6H, Pinerazine), 3.21-3.09 (m, 1H, Pinerazine), 1.56 (d, J =6.8 Hz, 3H, CH3).
实施例10
本实施例中TRPV1拮抗/COX抑剂双靶点化合物为N-(4-氟苯基)-4-(2-(2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺（10），其制备步骤为：
Figure 402532DEST_PATH_IMAGE012
用4-氟苯胺替换了实施例1中的邻溴苯胺，其它参照实施例1中的制备方法，制得化合物10，得白色固体，产率59%。实验数据如下：
C26H25F2N3O2; yield: 59%, white solid; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm7.52 (dt, J = 8.1, 1.5 Hz, 2H, Ar-H), 7.46-7.33 (m, 4H, Ar-H), 7.29-7.19 (m,2H, Ar-H), 7.13-7.00 (m, 2H, Ar-H), 7.00-6.85 (m, 2H, Ar-H), 6.76 (s, 1H,NH), 3.98-3.75 (m, 2H, CH, Pinerazine), 3.62-3.25 (m, 6H, Pinerazine), 3.06(d, J = 9.4 Hz, 1H, Pinerazine), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3).
实施效果例
1、本发明部分化合物对TRPV1受体的体外活性筛选
采用水母发光蛋白报告基因检测技术，细胞株稳定共表达水母发光蛋白和TRPV1受体。当受体受到激动时，细胞内的Ca2+增加，在Ca2+的参与下，腔肠素会将发光蛋白重构，在469 nm处产生生物发光效应。通过对受刺激细胞内钙的释放导致产生的快速化学发光信号进行测量，能够筛选出对TRPV1受体有作用的待测样品。
化合物的TRPV1拮抗活性筛选实验做法为：将待测化合物和辣椒碱用DMSO配成10mM初始浓度，用台氏液稀释成0.1 mM测试浓度，其中辣椒碱稀释成250 nM。钙离子荧光探针初始浓度为5 mM，用每毫升含有33 mg Pluronic F-127的HBSS稀释成浓度为0.05 mM。向每孔约含有10000个HEK-293-TRPV1细胞加10微升0.05 mM浓度的钙离子荧光探针，37摄氏度温孵。20分钟后，再加30微升含有1%FBS的HBSS，继续孵育40分钟。40分钟后，将细胞孔中HBSS及其他液体吸出，并用台氏液清洗细胞孔，然后每孔细胞加40微升浓度为0.1 mM的待测化合物。每个化合物设置3个复孔，其中有3个细胞孔只加台氏液做空白对照，37摄氏度下孵育30分钟，在激发波长488 nm和发射波长526 nm下测量荧光强度。然后每孔细胞加10微升浓度为250 nM的辣椒碱，37度孵育30分钟，在激发波长488 nm和发射波长526 nm下测量荧光强度。通过计算各组加辣椒碱前后的荧光强度差值来表征胞内钙离子相对浓度，以检测化合物对辣椒碱的拮抗程度，从而检测化合物对TRPV1受体的拮抗活性程度。部分化合物在10-5mol用量下对TRPV1受体的拮抗活性，结果见表1。
表1：不同化合物对TRPV1受体的拮抗活性表
Figure DEST_PATH_IMAGE013
注：抑制率 =（空白组差值-实验组差值）/空白组差值*100%
空白组差值 = 空白组加辣椒碱后荧光强度-空白组加辣椒碱前荧光强度
实验组差值 = 实验组加辣椒碱后荧光强度-实验组加辣椒碱前荧光强度
NE：空白对照组抑制率为0。
测试结果表明，被测化合物对TRPV1抑制率大于50%，说明受试化合物具有TRPV1抑制活性。
2、体外COX-1/COX-2酶抑制试验
COX抑制试验使用Cayman Chemical®的COX荧光抑制筛选试剂盒评估绵羊COX-1和人重组COX-2的抑制作用。该检测方法使用荧光染料监测COX将前列腺素-G2转化为前列腺素-H2的情况，由于前列腺素-H2的形成减少，荧光减少，证明COX活性受到抑制。分析了10个实施例对COX-1和COX-2的选择性抑制作用。根据制造商的说明，所有反应在黑色96孔非结合型微孔板（Cayman）中进行，最终体积为200微升。在150微升检测缓冲液（Tris-HCl，0.1M，pH8）中加入10微升血红素、10微升COX-1或COX-2和10微升溶于DMSO的待测化合物（10μM），并在室温下孵育样品5分钟。然后加入10微升花生四烯酸DMSO溶液（100 μM），然后立即加入10微升荧光底物ADHP（10-乙酰基-3,7-二羟基苯并吡嗪），它与前列腺素-G2反应形成荧光化合物rusorufin。使用SpectraMax多模式读数器在孵化2分钟后测量荧光信号，其激发波长为540纳米，发射波长为595纳米。数据以相对荧光单位（RFU）表示，根据COX酶的活性，占DMSO对照的百分比。样品的抑制率=(100% COX溶液中的前列腺素浓度-抑制剂样品溶液中的前列腺素浓度) / (100%COX溶液中前列腺素浓度-背景管中前列腺素浓度)×100%，结果见表2。
表2：各化合物体外COX-1/COX-2酶抑制活性
Figure 544932DEST_PATH_IMAGE014
a：化合物在10μM浓度下的抑制率
所测化合物都具有COX-1和COX-2抑制活性抑制活性，但是仍弱于阳性对照氟比洛芬。
3、本发明部分化合物对小鼠疼痛模型的影响
福尔马林诱导的舔足行为
在标准化的条件下饲养雄性昆明系小鼠（20-25 g），小鼠被随机分配到不同的实验组，每组8只被关在一个单独的笼子里。测试前30 min 腹腔注射待测化合物（10 mg/kg），空白组给予等容积的0.5% CMC-Na，阳性对照注射氟比洛芬（10 mg/kg）。测试时将福尔马林溶液（20 μL 5%福尔马林溶液，1.85%甲醛）注射到小鼠右后爪的背侧表面，然后在45 min内评估小鼠对注射的爪子舔或咬的反应。福尔马林诱发的痛觉行为可分为两个阶段：第一阶段为急性痛，通过记录小鼠在注射福尔马林后 0-5 min的舔或咬注射的爪子的时间来评估；第二阶段为慢性痛，通过记录小鼠在注射福尔马林后 15-45 min的舔或咬注射的爪子的时间来评估。结果展示于下表3中。
表3为各化合物对小鼠疼痛模型的影响
Figure DEST_PATH_IMAGE015
注：t检验，与空白组相比，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。
测试结果表明，在福尔马林诱导的疼痛模型中，第二阶段被测化合物与空白组相比有显著差异，即化合物在慢性疼痛中表现出较强的镇痛作用。
以上药理学数据显示：本发明通式（Ⅰ）化合物分别对TRPV1和COX展现出了较强的拮抗/抑制作用。
作为本申请的一个应用例，利用本申请的双靶点化合物制备药物制剂时，可选择的剂型为片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂或注射液等药剂学上常用的剂型。口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。
优选应用例，可以按照药学领域中熟知的方法进行制备，例如制备片剂，可以按照以下原料配比制备：
含活性剂1的片剂 每片含（mg）
新型TRPV1拮抗/COX抑制或其药学上可接受的盐 40 mg
乳糖 100 mg
玉米淀粉 40 mg
硬脂酸镁 1.5 mg
乙醇适量 (10-15 mL)。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种TRPV1拮抗/COX抑制双靶点药物，其为以下化合物中的一种或多种：
N-(2-溴苯基)-4-(2-(2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺、N-(3-溴苯基)-4-(2-(2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺、N-(3-(异丙基)苯基)-4-(2-(2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺、N-均三甲基苯基-4-(2-(2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺、N-(2-(异丙基)苯基)-4-(2-(2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺、N-(2-(三氟甲基)苯基)-4-(2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺、N-(2-氯苯基)-4-(2-(2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺、N-(4-氯苯基)-4-(2-(2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺、N-(3-氟苯基)-4-(2-(2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺和N-(4-氟苯基)-4-(2-(2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺。
2.药学上可接受的盐，其特征在于，如权利要求1所述的TRPV1拮抗/COX抑制双靶点药物，与以下酸形成的盐：盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、醋酸、三氟乙酸、丙酮酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、苯磺酸或琥珀酸。
3.一种药物制剂，其特征在于：包括权利要求1所述的TRPV1拮抗/COX抑制双靶点药物或权利要求2所述的盐。
4.根据权利要求3所述的药物制剂，其特征在于：所述药物制剂的剂型为片剂、胶囊、丸剂、栓剂、口服液、混悬剂或注射液。
5.根据权利要求4所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂中各原料的配比如下：如权利要求1所述的TRPV1拮抗/COX抑制双靶点药物或权利要求2所述的盐40 mg、乳糖100mg、玉米淀粉40 mg、硬脂酸镁1.5 mg和乙醇10-15 mL。
6.权利要求4-5任一项所述的药物制剂在制备疼痛药物中的应用。
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