JP2012516840A - イソオキサゾール−５−カルボキサミド誘導体 - Google Patents

イソオキサゾール−５−カルボキサミド誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）
Figure 2012516840

を有するイソオキサゾール−５−カルボキサミド誘導体またはその医薬的に許容され得る塩、それを含む医薬組成物、及び前記イソオキサゾール−５−カルボキサミド誘導体のＴＲＰＶ１媒介障害（例えば、急性及び慢性疼痛障害、急性及び慢性神経障害性疼痛、急性及び慢性炎症性疼痛、呼吸器疾患及び下部尿路障害）を治療するための使用に関する。

Description

本発明は、イソオキサゾール−５−カルボキサミド誘導体、それを含む医薬組成物、及び前記イソオキサゾール−５−カルボキサミド誘導体のＴＲＰＶ１関連障害の治療における使用に関する。
カチオンチャネルの一過性受容体チャネルファミリー（ＴＲＰファミリー）に属する非選択的リガンド依存性カチオンチャネルであるバニロイド受容体（ＶＲ１またはＴＲＰＶ１）は、皮膚、膀胱、気道及び胃腸管を含めた多くの組織を神経支配する小直径感覚ニューロンの末端で高度に発現する。より具体的には、ＴＲＰＶ１受容体は、一般的に侵害受容に関係している求心性神経のサブセットＡδ及びＣ線維上に位置している（Ｍｅｚｅｙら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９７，３６５５−３６６０，２０００）。このチャネルを分子レベルで特性決定すると、このチャネルはホットチリペッパーの主たる刺激成分であるバニロイドカプサイシンの標的と同定された（Ｃａｔｅｒｉｎａら，Ｎａｔｕｒｅ，３８９，８１６−８２４，１９９７）。実際、カプサイシンに対する感受性が侵害受容器活性のマーカーとして長年使用されてきた。これらのポリモダール侵害受容器は化学、機械及び熱を含めた複数の有害な刺激により活性化される。ＴＲＰＶ１の機能特性の研究から、この受容体は熱刺激（＞４３℃）及び（カプサイシン及びエンドバニロイド（例えば、Ｎ−アラキドノイル−ドーパミン（ＮＡＤＡ）及びリポキシゲナーゼ代謝物質）を含めた）化学物質による活性化、並びに酸性化による感作及び活性化を含めて侵害受容器に共通する多くの特性を共有していることが立証された。更に、（ＡＴＰ及びブラジキニンを含めた）炎症メディエーターがインビトロでＴＲＰＶ１を機能的に感作することが判明した。この証拠から、ＴＲＰＶ１が有害な刺激のポリモダール検出において不可欠な役割を有し、炎症性疼痛応答及び潜在的に末梢組織損傷の伝達に寄与していることが示唆される（ＤｉＭａｒｚｏら，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，１２，３７２−３７９，２００２において精査されている）。
痛み刺激の検出におけるＴＲＰＶ１の役割は遺伝子ノックアウトマウスのデータからも推測される。ＴＲＰＶ１欠損マウスは炎症傷害後挙動的熱痛覚過敏の発現の減衰を示している（Ｃａｔｅｒｉｎａら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８８，３０６−３１３，２０００；Ｄａｖｉｓら，Ｎａｔｕｒｅ，４０５，１８３−１８７，２０００）。これらの動物由来の小直径感覚ニューロンは熱及び酸刺激に対して変化した応答も示す。更に、動物モデルにおいて炎症及び神経損傷後にＴＲＰＶ１の変化した発現及び／または機能活性が立証された（Ａｍａｙａら，Ｂｒｉａｎ Ｒｅｓ．，９６３，１９０−１９６，２００３；Ｒａｓｈｉｄら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３０４，９４０−９４８，２００３；Ｈｏｎｇ ＆ Ｗｉｌｅｙ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８０，６１８−６２７，２００５）。
痛覚伝達における役割に加えて、感覚神経の求心性及び遠心性機能及び非ニューロン細胞の機能の調節におけるＴＲＰＶ１の役割についての証拠も増えつつある。実際、ＴＲＰＶ１ ＫＯマウスにおいて低振幅のより高頻度、排尿に至らない膀胱収縮及び膀胱容量の増加を伴う変化した膀胱機能が観察された（Ｂｉｒｄｅｒら，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，５，８５６−８６０，２００２）。これは、尿路上皮細胞で発現したニューロン性ＴＲＰＶ１及びＴＲＰＶ１を伴い得る。よって、ＴＲＰＶ１活性を調節する物質が疼痛状態及び炎症を伴う他の疾患だけでなく、一次感覚線維の機能亢進を伴う状態（例えば、過活動膀胱及び切迫尿失禁）でも有用であることを示唆する明らかな証拠がある。
イソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体は国際特許出願ＷＯ ２００７／０６７７１０（Ａｍｐｈｏｒａ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）においてＴＲＰＶ１受容体のモジュレーターとして、ＴＲＰＶ１媒介障害の治療において、例えば急性及び慢性疼痛障害、急性及び慢性神経障害性疼痛、急性及び慢性炎症性疼痛、呼吸器疾患及び下部尿路障害の治療において有用であるとして開示されている。
ＴＲＰＶ１媒介障害の治療において有用な別のより強力な化合物がまだ要望されている。
国際公開第２００７／０６７７１０号
Ｍｅｚｅｙら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９７，３６５５−３６６０，２０００ Ｃａｔｅｒｉｎａら，Ｎａｔｕｒｅ，３８９，８１６−８２４，１９９７ ＤｉＭａｒｚｏら，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，１２，３７２−３７９，２００２ Ｃａｔｅｒｉｎａら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８８，３０６−３１３，２０００ Ｄａｖｉｓら，Ｎａｔｕｒｅ，４０５，１８３−１８７，２０００ Ａｍａｙａら，Ｂｒｉａｎ Ｒｅｓ．，９６３，１９０−１９６，２００３ Ｒａｓｈｉｄら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３０４，９４０−９４８，２００３ Ｈｏｎｇ ＆ Ｗｉｌｅｙ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８０，６１８−６２７，２００５ Ｂｉｒｄｅｒら，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，５，８５６−８６０，２００２
この目的を達するために、本発明は、一般式Ｉ
Figure 2012516840
 ［式中、
Ｒ１は各々が任意にハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ及びハロ（Ｃ１−４）アルキルオキシから選択される１−３個の置換基で置換されるフェニルまたはピリジルであり；
Ｒ２はハロゲン、（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−８）シクロアルキルまたはＲ５Ｒ６Ｎ（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ３は（Ｃ１−８）アルキル、ハロ（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、（Ｃ２−８）アルキニル、（Ｃ３−１０）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルケニルまたは（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキルであり、各シクロアルキル基は任意にオキソ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、（Ｃ１−３）アルキル及びヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキルで置換され；或いは
Ｒ３はＯ、Ｓ及びＳＯ２から選択されるヘテロ原子を含有し、任意にヒドロキシルまたはオキソで置換される飽和４−８員ヘテロ環式環であり；
Ｒ４はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；或いは
Ｒ４はＲ３及びこれらが結合しているＮと一緒に、任意にＯ、Ｓ及びＳＯ２から選択される追加ヘテロ原子を含有し、任意にオキソ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルキルオキシで置換される飽和４−８員環を形成し；
Ｒ５及びＲ６は独立してＨ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキルまたは（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキルであり、各アルキル基は任意にハロゲン、ヒドロキシまたは（Ｃ１−４）アルキルオキシで置換され；或いは
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している窒素と一緒に、任意にＯ、Ｓ及びＳＯ２から選択される追加ヘテロ原子を含む５または６員飽和ヘテロ環式環を形成する］
を有するイソオキサゾール−５−カルボキサミド誘導体またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。
式Ｉの定義中に使用されている用語「（Ｃ１−３）アルキル」は、１−３個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状アルキル基、例えばプロピル、イソプロピル、エチル及びメチルを意味する。
用語「ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル」は、１−３個の炭素原子を有し、１または２個のヒドロキシ基で置換されている分枝状または非分枝状アルキル基、例えば３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシエチルまたはヒドロキシメチルを意味する。
式Ｉの定義中で使用されている用語「（Ｃ１−４）アルキル」は、１−４個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状アルキル基、例えばブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルを意味する。
用語「ハロ（Ｃ１−４）アルキル」は、１−４個の炭素原子を有し、１−３個のハロゲンで置換されている分枝状または非分枝状アルキル基を意味する。好ましいハロ（Ｃ１−４）アルキルはＣＦ３である。
用語「（Ｃ１−４）アルキルオキシ」中、（Ｃ１−４）アルキルは上に定義した通りの意味を有する。
用語「ハロ（Ｃ１−４）アルキルオキシ」中、ハロ（Ｃ１−４）アルキルは上に定義した通りの意味を有する。
式Ｉの定義中で使用されている用語「（Ｃ１−８）アルキル」は、１−８個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状アルキル基、例えばオクチル、ヘキシル、ヘキシル、ペンチル、イソペンチル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルを意味する。
用語「（Ｃ２−８）アルケニル」は、２−８個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状アルケニル基、例えばエテニル、プロペン−２−イル、２−メチル−プロペニル、ペンテン−４−イル等を意味する。
用語「（Ｃ２−８）アルキニル」は、２−８個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状アルキニル基、例えばエチニル、プロピン−２−イル、ペンチン−４−イル等を意味する。
用語「（Ｃ３−１０）シクロアルキル」は、３−１０個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えばシクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル及びシクロプロピルを意味する。この用語には、二環式シクロアルキル基（例えば、ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−イル、ビシクロ［２，２，１］ヘプタ−２−エニル、ビシクロ［２，２，２］オクタ−５−エニル）及び三環式アルキル基（例えば、アダマンチル等）も含まれる。
用語「（Ｃ３−８）シクロアルケニル」は、３−８個の炭素原子を有するシクロアルケニル基、例えばシクロオクタ−３−イル、シクロヘキサ−３−イル及びシクロペンタ−２−イルを意味する。
Ｒ３とＲ４及びこれらが結合しているＮと一緒の定義中で使用されている用語「Ｏ、Ｓ及びＳＯ２から選択される追加ヘテロ原子を含有する飽和４−８員ヘテロ環式環」の例は、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−チオモルホリニル及びＮ−チアゾリジニルである。
式ＩのＲ３の定義中で使用されている用語「Ｏ、Ｓ及びＳＯ２から選択されるヘテロ原子を含有する飽和４−８員ヘテロ環式環」の例は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル及びＮ−モルホリニルである。
用語「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。Ｆ及びＣｌが好ましい。
１つの実施態様において、本発明は、式Ｉ［式中、
Ｒ１は任意にハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ及びハロ（Ｃ１−４）アルキルオキシから選択される１−３個の置換基で置換されるフェニルであり；
Ｒ２はハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキルまたはＲ５Ｒ６Ｎ（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ３は任意にヒドロキシで置換される（Ｃ１−８）アルキル、ハロ（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキルまたは（Ｃ３−１０）シクロアルキルであり；或いは
Ｒ３はＯ、Ｓ及びＳＯ２から選択されるヘテロ原子を含有し、任意にヒドロキシルまたはオキソで置換される飽和４−８員ヘテロ環式環であり；
Ｒ４はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ５及びＲ６は独立してＨ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキルまたは（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキルであり、各アルキル基は任意にハロゲン、ヒドロキシまたは（Ｃ１−４）アルキルオキシで置換され；或いは
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している窒素と一緒に、任意にＯ、Ｓ及びＳＯ２から選択される追加ヘテロ原子を含む５または６員の飽和ヘテロ環式環を形成する］
を有するイソオキサゾール−５−カルボキサミド誘導体を提供する。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ［式中、
Ｒ１はＦ、Ｃｌ及びＣＦ３から選択される１または２個の置換基で置換されるフェニルであり；
Ｒ２はＣｌ、Ｂｒ、ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキルまたはＲ５Ｒ６Ｎ（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ３は任意にヒドロキシで置換される（Ｃ１−８）アルキル、ハロ（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキルまたは（Ｃ３−１０）シクロアルキルであり；或いは
Ｒ３はＯ、Ｓ及びＳＯ２から選択されるヘテロ原子を含有する飽和４−８員ヘテロ環式環であり；
Ｒ４はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ５及びＲ６は独立してＨ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキルまたは（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキルであり、各アルキル基は任意にハロゲン、ヒドロキシまたは（Ｃ１−４）アルキルオキシで置換され；或いは
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している窒素と一緒に、任意にＯ、Ｓ及びＳＯ２から選択される追加ヘテロ原子を含む５または６員の飽和ヘテロ環式環を形成する］
を有するイソオキサゾール−５−カルボキサミド誘導体を提供する。
本発明の特に好ましいイソオキサゾール−５−カルボキサミド誘導体は、
４−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
４−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
４−ブロモ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
４−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−ブロモ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−クロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
４−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（シス）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
４−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
４−クロロ−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（トランス）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
４−クロロ−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−シクロペンチル−４−（（エチル（イソプロピル）アミノ）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、及び
３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（モルホリノメチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
またはその医薬的に許容され得る塩である。
本発明のイソオキサゾール−５−カルボキサミド誘導体は、有機化学の業界で通常公知の方法により製造され得る。
Figure 2012516840
式Ｉを有するイソオキサゾール−５−カルボキサミド誘導体は、例えば式ＩＩ（式中、Ｌはハロゲンまたはアシルオキシ基のような離脱基であり、Ｒ１及びＲ２は先に定義した通りの意味を有する）を有する化合物から、離脱基を式ＮＨＲ３Ｒ４を有するアミンで求核置換することにより製造され得る。式ＩＩ（式中、Ｌはアシルオキシ基である）を有する化合物は、式ＩＩ（式中、Ｌはヒドロキシである）を有する化合物から例えば塩基（例えば、Ｎ−メチルモルホリン）の存在下でクロロギ酸塩と反応させることにより製造され得る。
式Ｉを有するイソオキサゾール−５−カルボキサミド誘導体は、式ＩＩ（式中、Ｌはヒドロキシである）を有する化合物から、例えば触媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下または非存在下でオキサリルクロリドと反応させ、更に適切なアミンＮＨＲ３Ｒ４で処理することにより製造され得る（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｖｏｌ．１０８，Ｎｏ．２２，６９５０−６９６０，１９８６）。
式Ｉを有するイソオキサゾール−５−カルボキサミド誘導体は、式ＩＩ（式中、Ｌはヒドロキシである）を有する化合物から、当業界で周知の１つ以上の標準（ペプチド）カップリング試薬（例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）または（ベンゾトリアゾル−１−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ））で処理し、更に適切なアミンＮＨＲ３Ｒ４で処理することにより製造され得る（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｖｏｌ．１０８，Ｎｏ．２２，６９５０−６９６０，１９８６）。
式Ｉを有するイソオキサゾール−５−カルボキサミド誘導体は、式ＩＩ（式中、Ｌはアシルオキシである）を有する化合物から、適切な溶媒中で通常加熱またはマイクロ波加熱を用いて５０−２００℃の温度で５分−３０時間の反応時間で適切なアミンＮＨＲ３Ｒ４で処理することにより製造され得る。
或いは、式Ｉを有する化合物は、式ＩＩＩ（式中、Ｘはハロゲンである）を有する化合物から、鈴木反応（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９５，２４５７−２４８３，１９９５）またはその改変を用いて式ＩＶ（式中、Ｒ２は先に定義した通りであり、Ｍ２はボロン酸またはボロン酸エステルである）を有する化合物で処理することにより製造され得る。
出発物質として役立つ式ＩＶを有する化合物は市販されているかまたは当業界で公知の各種方法により製造され得る。
Figure 2012516840
式ＩＩ（式中、Ｌはアルコキシである）を有する化合物は、式Ｖ（式中、Ｒ１は先に示した意味を有し、Ｒ７はＨまたは（Ｃ１−６）アルキルであり、Ｘはハロゲンである）を有する化合物から、鈴木反応（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９５，２４５７−２４８３，１９９５）またはその改変を用いて式ＩＶ（式中、Ｍ２はボロン酸またはボロン酸エステルである）を有する化合物で処理することにより製造され得る。
式ＶＩ（式中、Ｘはハロゲンである）を有する化合物は、式ＶＩＩを有する化合物からヘテロ環式環をハロゲン化するための当業界で周知の方法を用いて製造され得る。そのような方法は一般参考文献Ｄａｖｉｅｓ，Ｄ．Ｔ．，Ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ １９９５）に記載されている。
Ｂｕｒｋｅ Ｄ．Ｓ．，Ｄａｎｈｅｉｓｅｒ，Ｒ．Ｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｏｘｉｄｉｓｉｎｇ ａｎｄ Ｒｅｄｕｃｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ（Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９）に記載されているように、式ＶＩＩ（式中、Ｒ７は先に示した意味を有する）を有する化合物が式ＶＩＩＩを有する化合物から適当な還元剤を用いて還元することにより製造され得ることは当業界で周知である。
更に、式ＶＩＩ（式中、Ｒ７は先に示した意味を有する）を有する化合物は、一般参考文献Ｄａｖｉｅｓ，Ｄ．Ｔ．，Ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ １９９５）に記載されているように、適当な溶媒中、式Ｘを有する化合物の存在下で式ＩＸ（式中、Ｒ８はＣＨ２Ｒ７であり、Ｒ２は先に示した意味を有し、またはカルボン酸エステルであり得る）を有する化合物と反応させることにより製造され得る。
更に、式ＶＩＩＩ（式中、Ｒ７は先に示した意味を有する）を有する化合物は、一般参考文献Ｄａｖｉｅｓ，Ｄ．Ｔ．，Ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ １９９５）に記載されているように、適当な溶媒中、式Ｘを有する化合物の存在下で式ＩＸ（式中、Ｒ８はＣＯ２Ｒ７であり、Ｒ２は先に示した意味を有し、またはカルボン酸エステルであり得る）を有する化合物と反応させることにより製造され得る。
出発物質として役立つ式ＩＸを有する化合物は市販されているかまたは当業界で公知の各種方法により製造され得る。
Figure 2012516840
式Ｘを有する化合物は、式ＸＩを有する化合物から例えば非限定的にＮ−クロロスクシンイミドで処理することにより製造され得る。
式ＸＩ（式中、Ｒ１は先に示した意味を有する）を有する化合物は、式ＸＩＩを有する化合物から適当な溶媒中でヒドロキシルアミンで処理することにより製造され得る。
当業者は、式Ｉを有する各種イソオキサゾール−５−カルボキサミド誘導体がある置換基Ｒ３−Ｒ４に相当する官能基の適当な変換により得られ得ることも認識している。例えば、式Ｉ（式中、Ｒ３またはＲ４は任意に置換されるアルキルまたはシクロアルキル基である）を有する化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ３またはＲ４は水素である）を有する化合物を塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で適切に官能化されているアルキルまたはシクロアルキルハライドと反応させることにより製造され得る。
式Ｉを有するイソオキサゾール−５−カルボキサミド誘導体及びその塩は少なくとも１つのキラル中心を含み得、従ってエナンチオマー及びジアステレオマーを含めた立体異性体として存在し得る。本発明はその範囲に上記した立体異性体を含み、実質的に他のエナンチオマーを含まない、すなわち５％未満、好ましくは２％未満、特に１％未満しか他のエナンチオマーを会合していない式Ｉを有する化合物及びその塩の個々のＲ及びＳエナンチオマーの各々、並びに実質的に等量の２つのエナンチオマーを含有するラセミ混合物を含めた任意の比率での前記エナンチオマーの混合物を含む。
純粋な立体異性体を得るための不斉合成またはキラル分離方法、例えばキラル誘導を伴うまたは市販されているキラル基質からの合成、或いは立体異性体の例えばキラル媒体でのクロマトグラフィーを用いるまたはキラル対イオンとの結晶化による分離は当業界で周知である。
本発明は、本明細書に記載されている誘導体と同一であるが、１個以上の原子が自然界に通常存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されている本発明の同位体標識されているイソオキサゾール−５−カルボキサミド誘導体も包含する。本発明の化合物に取り込まれ得る同位体の例には水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体（例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌ）が含まれる。
式（Ｉ）を有するある同位体標識されている化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されている化合物）は化合物及び／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。作成の容易さ及び検出可能性のためにトリチウム化同位体（すなわち、３Ｈ）及び炭素−１４同位体（すなわち、１４Ｃ）が特に好ましい。更に、より重い同位体（例えば、重水素（すなわち、２Ｈ））で置換すると、より高い代謝安定性により生ずるある治療上の利点（例えば、長いインビボ半減期及び少ない投与要件）が得られ得、よって幾つかの状況では好ましいことがある。式（Ｉ）を有する同位体標識されている化合物は、通常以下のスキーム及び／または実施例に開示されている手順と同様の手順に従って同位体標識されていない試薬を適切な同位体標識されている試薬に代えることにより製造され得る。
医薬的に許容され得る塩は、式Ｉを有する化合物の遊離塩基を無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸及び硫酸）または有機酸（例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸及びメタンスルホン酸）で処理することにより得られ得る。
本発明の化合物は、非溶媒和形態及び医薬的に許容され得る溶媒（例えば、水、エタノール等）との溶媒和形態で存在し得る。通常、溶媒和形態は本発明の目的で非溶媒和形態と均等であると見なされる。
更に、本発明は、本発明のイソオキサゾール−５−カルボキサミド誘導体またはその医薬的に許容され得る塩を医薬的に許容され得る助剤及び任意に他の治療薬と混合して含む医薬組成物を提供する。用語「許容され得る」は、組成物の他の成分と相容性であり、そのレシピエントにとって有害でないことを意味する。組成物にはいずれも投与用単位投与形態の経口、舌下、皮下、静脈内、硬膜外、鞘内、筋肉内、経皮、肺内、局所または直腸内投与等に適したものが含まれる。好ましい投与ルートは経口ルートである。
経口投与の場合、活性成分はばらばらの単位（例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、溶液剤、懸濁液剤等）として提供され得る。
非経口投与の場合、本発明の医薬組成物は１回投与用または複数回投与用容器の形態で、例えば所定量の注射液を例えば密封バイアル及びアンプル中に収容した形態で提供しても、使用直前に滅菌液体担体（例えば、水）を添加するだけですむ凍結乾燥状態で保存してもよい。
例えば標準参考文献Ｇｅｎｎａｒｏ、Ａ．Ｒ．ら，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００）に記載されているように、特にＰａｒｔ ５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇを参照して、医薬的に許容され得る助剤と混合し、活性物質は固体投与単位（例えば、ピル剤、錠剤）に圧縮され、またはカプセル剤、座剤またはパッチ剤に加工され得る。医薬的に許容され得る液体を用いて、活性物質は流体組成物として、例えば溶液、懸濁液、エマルションの形態の注射製剤として、または鼻スプレーのようなスプレーとして適用され得る。
固体投与単位を作成するためには、慣用の添加剤（例えば、増量剤、着色剤、高分子結合剤等）の使用が考えられる。通常、活性化合物の機能を妨げない医薬的に許容され得る添加剤を使用し得る。本発明の活性物質を固体組成物として投与し得る適当な担体には適当な量で使用されるラクトース、デンプン、セルロース誘導体等またはその混合物が含まれる。非経口投与のためには、医薬的に許容され得る分散剤及び／または湿潤剤（例えば、プロピレングリコールまたはブチレングリコール）を含有する水性懸濁液、等張性塩類溶液及び滅菌注射可能溶液を使用し得る。
更に、本発明は、先に記載した医薬組成物と該組成物に適した包装材料の組合せを含み、前記包装材料には組成物を先に記載した用途に使用するための使用説明書を含んでいる。
本発明のイソオキサゾール−５−カルボキサミド誘導体は、ヒト組換えＶＲ１受容体を安定的に発現しているチャイニーズハムスター卵巣細胞を用いる蛍光をベースとするカルシウムフラックスアッセイにより測定して、バニロイド受容体（ＴＲＰＶ１またはＶＲ１）で調節特性を有することが知見された。前記組換え細胞株の構築方法は当業界で周知である（Ｓａｍｂｒｏｏｋら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，２０００）。
よって、本発明の化合物はＴＲＰＶ１媒介障害（例えば、急性及び慢性疼痛障害、急性及び慢性神経障害性疼痛、急性及び慢性炎症性疼痛、呼吸器疾患及び下部尿路障害）の治療において有用である。
本発明の化合物はヒトに対して症状を軽減するのに十分な量及び十分な期間投与され得る。例えば、ヒトに対する用量レベルは０．００１−５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１−２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。
本発明を下記実施例により説明する。
一般的方法
フラッシュカラムクロマトグラフィーはシリカゲルを用いて実施した。半分取高速液体クロマトグラフィー（半分取ＨＰＬＣ）は以下に略述する方法を用いて実施した：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ（Ｃ１８，５μｍ）１９ｍｍ×５０ｍｍ；８．５分間かけて１０→１００％ アセトニトリル−水の勾配の後、１００％ アセトニトリルを１．５分間；０．１％ アンモニアバッファー；１７ｍＬ／分；２１５ｎｍでＵＶ検出。Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ。
１Ｈ ＮＭＲ結合定数はＨｚで示す。
実施例１（参照化合物）
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド
Figure 2012516840
Ａ：４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドオキシム
４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１０．０ｇ，５７．４ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（４．４７ｇ，４．４７ｍｍｏｌ）を水（１５ｍＬ）及びエタノール（１５ｍＬ）に含む混合物に氷（３０ｇ）を添加した後、水酸化カリウム（１５ｍＬ，１５０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応物を室温で４時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した後、５Ｎ ＨＣｌ溶液を用いて酸性化し、次いで生成物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣にヘプタンを添加し、生じた白色固体を濾過して、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドオキシム（７．２７ｇ，３８．４ｍｍｏｌ）を得た。
Ｂ：Ｎ−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズイミドイルクロリド
４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドオキシム（７．２７ｇ，３８．４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に含む溶液にＮ−クロロスクシンアミド（７２７ｍｇ，３．８４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、ジエチルエーテル中２Ｍ ＨＣｌ（０．１ｍＬ，０．２ｍｍｏｌ）を添加した。更に３０分後、残りのＮ−クロロスクシンイミド（６．６４ｇ，３４．５ｍｍｏｌ）を２時間かけて少しずつ添加した。反応物を室温で２時間攪拌した後、一晩放置した。反応物を氷冷水（１５０ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。ジエチルエーテル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、Ｎ−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズイミドイルクロリド（９．１ｇ，４０．７ｍｍｏｌ）を得た。
Ｃ：３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸エチル
Ｎ−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズイミドイルクロリド（２．０ｇ，８．９５ｍｍｏｌ）、プロピオル酸エチル（０．９１ｍＬ，８．９５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２６ｍＬ，８．９５ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）含む混合物を６０℃で一晩加熱した。反応物を水（３×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濾過し、濾液を蒸発乾固した。ヘプタン中１０％ 酢酸エチルで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸エチル（１．５ｇ，５．２６ｍｍｏｌ）を得た。
Ｄ：３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸
３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸エチル（３０５ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に含む溶液に１Ｎ ＬｉＯＨの水溶液（１．６０μＬ，１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２．５時間攪拌し、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液を用いて酸性化した後、溶媒を真空中で除去して、３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸（２７０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を得た。
Ｅ：３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド
３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸（３６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキサノール（１６．１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（６９μＬ，０．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に含む混合物にプロパンホスホン酸環状無水物の酢酸エチル中５０ｗｔ％溶液（１２５μＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間攪拌した後、反応物を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、真空中で蒸発乾固した。化合物を酢酸エチルで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５５．０
更に、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキサノールの代わりに別のアミンを用いて実施例１の方法を使用して、以下の化合物を製造した。
実施例２（Ｂ）
４−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド
Figure 2012516840
Ａ：４−クロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸
標記化合物を実施例３のステップＢ−Ｅに従って製造した。
Ｂ：４−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド
標記化合物を実施例２のステップＥに従って、３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸の代わりに４−クロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸を用いて製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６１．０
実施例２（Ｃ）
４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド
Figure 2012516840
標記化合物を実施例２（Ｂ）に従って製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．０８（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，２Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ），１．９０（ｄ，２Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ）。
実施例２（Ｄ）
４−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド
Figure 2012516840
標記化合物を実施例２（Ｂ）に従って製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７３．０
実施例２（Ｅ）
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド
Figure 2012516840
標記化合物を実施例２（Ｂ）に従って製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６３．０
実施例２（Ｆ）
（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド
Figure 2012516840
標記化合物を実施例２（Ｂ）に従って製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６４．０
実施例２（Ｇ）
（Ｓ）−４−クロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド
Figure 2012516840
標記化合物を実施例２（Ｂ）に従って製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８８．０
実施例２（Ｈ）
４−クロロ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド
Figure 2012516840
標記化合物を実施例２（Ｂ）に従って製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−：３７９．０
実施例３
４−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド
Figure 2012516840
Ａ：Ｎ−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズイミドイルクロリド
標記化合物を実施例１のステップＡ−Ｂに従って合成した。
Ｂ：（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾル−５−イル）メタノール
Ｎ−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズイミドイルクロリド（５．５７ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）及びプロパ−２−イン−１−オール（１．４５ｍＬ，２４．９ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）に含む混合物にトリエチルアミン（３．８５ｍＬ，２７．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、反応物を室温で一晩放置した。反応物を水（２×３０ｍＬ）及びブラインで順次洗浄し、トルエン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣にジエチルエーテル及びヘプタンを順次添加して、集まった（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾル−５−イル）メタノール（４．３８ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）を得た。
Ｃ：（４−クロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾル−５−イル）メチル酢酸塩
（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾル−５−イル）メタノール（１．０ｇ，４．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンアミド（０．６６ｇ，４．９３ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（０．５ｍＬ）を氷酢酸（２０ｍＬ）に含む混合物を１２０℃で５時間加熱した。反応物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ）に抽出した後、水（２×２０ｍＬ）、中和した炭酸ナトリウム水溶液（５％ｗ／ｖ）及びブラインで順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、（４−クロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾル−５−イル）メチル酢酸塩（１．１８ｇ，３．６９ｍｍｏｌ）を得た。
Ｄ：（４−クロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾル−５−イル）メタノール
（４−クロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾル−５−イル）メチル酢酸塩（１．０５ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）及びメタノール中水酸化リチウム（１Ｍ，４．９３ｍＬ，４．９３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に含む溶液を６０℃で６時間加熱した。反応物を塩酸（２Ｎ）で中和した。テトラヒドロフランを蒸留除去し、水性残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、（４−クロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾル−５−イル）メタノール（０．８５ｇ，３．０９ｍｍｏｌ）を得た。
Ｅ：４−クロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸
（４−クロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾル−５−イル）メタノール（３．７ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム（０．２１ｇ，１．７３ｍｍｏｌ）及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジンオキシド（１４６ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６０ｍＬ）に含む溶液を３５℃に加熱し、亜塩素酸ナトリウム（３．０１ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）を水（１２ｍＬ）に含む溶液を別の滴下漏斗から水（６ｍＬ）中の漂白剤（０．３６ｍＬ，０．２７ｍｍｏｌ）と同時に添加すると、反応物は深い暗色になった。反応物を３５℃で４．５時間加熱した。冷却しながら、亜硫酸ナトリウム（４．０３ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。反応物を更に水を添加し、これを酢酸エチルで洗浄した後、水性相を希塩酸で酸性化した。生成物を酢酸エチルに抽出し、ブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、４−クロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸（１．８ｇ，６．１７ｍｍｏｌ）を得た。
Ｆ：４−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド
ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６．３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３２．９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸の溶液を室温で２０分間攪拌した後、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキサノール（２１．７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５０μＬ）を順次添加し、攪拌を２時間続けた。溶液に水を添加した後、有機層を分離し、蒸発乾固した。粗混合物をヘプタン中５０％ 酢酸エチルで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、次いで半分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（３７ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８９．０
実施例４
４−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド
Figure 2012516840
Ａ：（４−ブロモ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾル−５−イル）メチル酢酸塩
（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾル−５−イル）メタノール（１．０ｇ，４．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンアミド（０．８９ｇ，４．９３ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（０．５ｍＬ）を氷酢酸（２０ｍＬ）に含む混合物を１２０℃で５時間加熱した。反応物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ）に抽出した後、水（２×２０ｍＬ）、中和した炭酸ナトリウム水溶液（５％ｗ／ｖ）及びブラインで順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、（４−ブロモ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾル−５−イル）メチル酢酸塩（１．４ｇ，３．８４ｍｍｏｌ）を得た。
Ｂ：４−ブロモ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸
標記化合物を実施例３のステップＤ−Ｅに従って、ステップＤにおいて（４−クロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾル−５−イル）メチル酢酸塩を（４−ブロモ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾル−５−イル）メチル酢酸塩に代えて製造した。
Ｃ：４−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド
標記化合物を実施例１に従って、３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸の代わりに４−ブロモ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸を使用して製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４０５．０
更に、シクロペンチルアミンの代わりに別のアミンを用いて実施例４の方法を使用して、以下の化合物を製造した。
実施例５
４−ブロモ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド
Figure 2012516840
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４１９．０，４２１．０
実施例６
（Ｓ）−４−ブロモ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド
Figure 2012516840
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−：４３１．０
実施例７
４−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド
Figure 2012516840
Ａ：Ｎ−ヒドロキシ−（４−フルオロ）ベンズイミドイルクロリド
標記化合物を実施例１のステップＡ−Ｂに従って、ステップＡにおいて４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに４−フルオロベンズアルデヒドを使用して合成した。
Ｂ：４−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸
標記化合物を実施例３のステップＢ−Ｅに従って、ステップＢにおいてＮ−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズイミドイルクロリドの代わりにＮ−ヒドロキシ−（４−フルオロ）ベンズイミドイルクロリドを使用して合成した。
Ｃ：４−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド
標記化合物を実施例３のステップＦに従って、４−クロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸の代わりに４−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸を使用して製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３９．０
実施例８
（Ｓ）−４−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド
Figure 2012516840
標記化合物を実施例７に従って製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−：３３５．０
実施例９
４−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（シス）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド
Figure 2012516840
Ａ：Ｎ−ヒドロキシ−（４−クロロ−３−フルオロ）ベンズイミドイルクロリド
標記化合物を実施例１のステップＡ−Ｂに従って、ステップＡにおいて４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒドを使用して合成した。
Ｂ：４−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸
標記化合物を実施例３のステップＢ−Ｅに従って、ステップＢにおいてＮ−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズイミドイルクロリドの代わりにＮ−ヒドロキシ−（４−クロロ−３−フルオロ）ベンズイミドイルクロリドを使用して合成した。
Ｃ：４−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド
標記化合物を実施例３のステップＦに従って、４−クロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸の代わりに４−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸を使用して製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７３．０
更に、シス−２−アミノシクロヘキサノールの代わりに別のアミンを用いて実施例９の方法を使用して、以下の化合物を製造した。
実施例１０
４−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．７８（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｄ，１Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．２９（ｍ，３Ｈ），１．２９−１．２１（ｔ，１Ｈ）。
実施例１１
４−クロロ−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（トランス）−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド
Figure 2012516840
Ａ：Ｎ−ヒドロキシ−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル））ベンズイミドイルクロリド
標記化合物を実施例１のステップＡ−Ｂに従って、ステップＡにおいて４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを使用して合成した。
Ｂ：４−クロロ−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸
標記化合物を実施例３のステップＢ−Ｅに従って、ステップＢにおいてＮ−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズイミドイルクロリドの代わりにＮ−ヒドロキシ−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル））ベンズイミドイルクロリドを使用して合成した。
Ｃ：４−クロロ−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（トランス）−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド
標記化合物を実施例３のステップＦに従って、４−クロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸の代わりに４−クロロ−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸を使用して製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０７．１
実施例１２
４−クロロ−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド
Figure 2012516840
Ａ：４−クロロ−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸
標記化合物を実施例１１に従って合成した。
Ｂ：４−クロロ−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボニルクロリド
４−クロロ−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸（３４０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に含む懸濁液に塩化チオニル（０．１２ｍＬ，１．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６時間還流加熱した。次いで、溶媒を蒸発除去して、４−クロロ−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボニルクロリド（３５０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を得た。
Ｃ：４−クロロ−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド
４−クロロ−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボニルクロリド（３５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した。これをテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（１１．９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２６．５μＬ，０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに含む攪拌溶液に添加し、反応物を室温で２時間攪拌した。反応物を水で洗浄した後、蒸発乾固した。ヘプタン中５０％ 酢酸エチルで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３９３．０
実施例１３
Ｎ−シクロペンチル−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド
Figure 2012516840
Ａ：Ｎ−ヒドロキシ−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル））ベンズイミドイルクロリド
標記化合物を実施例１のステップＡ−Ｂに従って、ステップＡにおいて４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを使用して合成した。
Ｂ：３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４，５−ジカルボン酸ジメチル
３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズイミドイルクロリド（１．０ｇ，４．１４ｍｍｏｌ）及びブタ−２−インジオン酸ジメチル（０．５９ｇ，４．１４ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に含む混合物にトリエチルアミン（０．６４ｍＬ，４．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２０分間マイクロ波加熱した。反応混合物を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗混合物をヘプタン中５０％ 酢酸エチルで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４，５−ジカルボン酸ジメチル（０．６５ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）を得た。
Ｃ：５−（シクロペンチルカルバモイル）−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸メチル
３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４，５−ジカルボン酸ジメチル（１．０ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に含む溶液にシクロペンタンアミン（０．４９ｇ，５．７６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。３０分間攪拌した後、室温で一晩放置した。溶媒を蒸発除去し、残渣を水と酢酸エチル（５０ｍＬ）に分配し、有機層を希ＨＣｌ（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した後、蒸発乾固した。残渣をエーテル（１０ｍＬ）中で摩砕し、生じた生成物を濾過して、５−（シクロペンチルカルバモイル）−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸メチル（０．６８ｇ，１．７ｍｍｏｌ）を得た。
Ｄ：Ｎ−シクロペンチル−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド
５−（シクロペンチルカルバモイル）−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸メチル（０．６６ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に含む攪拌溶液に水素化ホウナトリウム（１２５ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を室温で攪拌し、２時間後更に水素化ホウナトリウム（４０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。もう２時間後、溶媒を蒸発除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）に分配した後、希ＨＣｌで酸性化し、有機層を水（２×３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで蒸発乾固した。残渣をヘプタン中５０％ 酢酸エチルで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７３．０
実施例１４
Ｎ−シクロペンチル−４−（（エチル（イソプロピル）アミノ）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド
Figure 2012516840
Ａ：４−（クロロメチル）−Ｎ−シクロペンチル−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−シクロペンチル−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（ヒドロキシルメチル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド（９０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をＮ−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）に含む溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（８０μＬ，０．４８ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（２８μＬ，０．３６ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応物に１８０℃で１時間マイクロ波を照射した後、メタンスルホニルクロリド（２８μＬ，０．３６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（８０μＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物に１８０℃で更に１時間マイクロ波を照射した後、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５ｍＬ）に抽出し、有機層を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで蒸発乾固した。生成物をヘプタン中５０％ 酢酸エチルで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（クロロメチル）−Ｎ−シクロペンチル−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を得た。
Ｂ：Ｎ−シクロペンチル−４−（（エチル（イソプロピル）アミノ）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド
４−（クロロメチル）−Ｎ−シクロペンチル−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルプロパン−２−アミン（９３μＬ，０．７７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（５１μＬ，０．３１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に含む溶液に１８０℃で３０分間マイクロ波を照射した。粗混合物を蒸発乾固し、ジクロロメタン中５％ メタノールで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４４２．２
更に、Ｎ−エチルプロパン−２−アミンの代わりに別のアミンを用いて実施例１４の方法を使用して、以下の化合物を製造した。
実施例１５
３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（モルホリノメチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド
Figure 2012516840
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５８．２
実施例１６
バニロイド受容体結合アッセイ
試験化合物をジメチスルホキシド中のストック溶液として調製し、幾つかのｌｏｇ単位（１００μＭ−１００ｐＭの範囲）にわたって活性を検査した。ＩＣ５０測定のために所要により化合物を更にアッセイバッファーで希釈した。
ヒトＶＲ１を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞を１０％ ＦｅｔａｌＣｌｏｎｅ ＩＩ（米国ユタ州ローガンに所在のＨｙｃｌｏｎｅ）、１％ ＧｌｕｔａＭａｘ（米国カリフォルニア州カールズバッドに所在のＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．）、１％ Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（米国バージニア州ハーンドンに所在のＭｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）及び０．４ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）を補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２ ５０／５０ Ｍｉｘ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）において増殖させた。アッセイの前日に、細胞を透明な底を有する３８４ウェルの組織培養用黒色プレート（米国ニューヨーク州コーニングに所在のＣｏｒｎｉｎｇ，Ｉｎｃ．）を用いて５０μＬ／ウェルのＧ４１８非含有培地に１０，０００個の生細胞／ウェルで接種した。
米国カリフォルニア州サニーベールに所在のＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐ．から市販されているＦＬＩＰＲ（登録商標）Ｃａｌｃｉｕｍ ３アッセイであるアッセイの当日に、平板培養培地を除去し、ＶＲ１バッファー（１６０ｍＭ ＮａＣｌ，４．５ｍＭ ＫＣｌ，１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１０ｍＭ グルコース，２ｍＭ ＣａＣｌ２，１ｍＭ ＭｇＣｌ２及び０．５ｍＭ プロベネシド）中で作成した２５μｌ／ウェルの１× Ｃａｌｃｉｕｍ ３アッセイキット染料と交換した。室温で１時間インキュベートした後、プレートをＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｃｏｒｐ．）に装入し、４％ ジメチルスルホキシドを含有するＶＲ１バッファー中の試験化合物（１２．５μＬ）を添加し、アゴニスト活性をモニターするために細胞の蛍光のその後の変化を読み取る。化合物を添加してから１０分後、プレートを再びＦＬＩＰＲに再装入し、ＶＲ１バッファー中３０ｎＭ カプサイシン（１２．５μＬ）を添加し、アンタゴニスト活性をモニターするために細胞の蛍光のその後の変化を読み取る。このようにして、同一アッセイを使用して、試験化合物のアゴニスト活性及びアンタゴニスト活性の両方を評価した。
本発明の化合物について上記したインビトロアッセイで測定した典型的なＩＣ５０値は１０μＭ以下である。本発明の幾つかの実施形態の場合、ＩＣ５０は１００ｎＭ以下であることが判明した。

Claims (8)

  1. 一般式Ｉ
    Figure 2012516840
     ［式中、
    Ｒ１は各々が任意にハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ及びハロ（Ｃ１−４）アルキルオキシから選択される１−３個の置換基で置換されるフェニルまたはピリジルであり；
    Ｒ２はハロゲン、（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−８）シクロアルキルまたはＲ５Ｒ６Ｎ（Ｃ１−３）アルキルであり；
    Ｒ３は（Ｃ１−８）アルキル、ハロ（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、（Ｃ２−８）アルキニル、（Ｃ３−１０）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルケニルまたは（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキルであり、各シクロアルキル基は任意にオキソ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、（Ｃ１−３）アルキル及びヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキルで置換され；或いは
    Ｒ３はＯ、Ｓ及びＳＯ２から選択されるヘテロ原子を含有し、任意にヒドロキシルまたはオキソで置換される飽和４−８員ヘテロ環式環であり；
    Ｒ４はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；或いは
    Ｒ４はＲ３及びこれらが結合しているＮと一緒に、任意にＯ、Ｓ及びＳＯ２から選択される追加ヘテロ原子を含有し、任意にオキソ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルキルオキシで置換される飽和４−８員環を形成し；
    Ｒ５及びＲ６は独立してＨ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキルまたは（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキルであり、各アルキル基は任意にハロゲン、ヒドロキシまたは（Ｃ１−４）アルキルオキシで置換され；或いは
    Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している窒素と一緒に、任意にＯ、Ｓ及びＳＯ２から選択される追加ヘテロ原子を含む５または６員飽和ヘテロ環式環を形成する］
    を有するイソオキサゾール−５−カルボキサミド誘導体またはその医薬的に許容され得る塩。
  2. Ｒ１は任意にハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ及びハロ（Ｃ１−４）アルキルオキシから選択される１−３個の置換基で置換されるフェニルであり；
    Ｒ２はハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキルまたはＲ５Ｒ６Ｎ（Ｃ１−３）アルキルであり；
    Ｒ３は任意にヒドロキシで置換される（Ｃ１−８）アルキル、ハロ（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキルまたは（Ｃ３−１０）シクロアルキルであり；或いは
    Ｒ３はＯ、Ｓ及びＳＯ２から選択されるヘテロ原子を含有し、任意にヒドロキシルまたはオキソで置換される飽和４−８員ヘテロ環式環であり；
    Ｒ４はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
    Ｒ５及びＲ６は独立してＨ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキルまたは（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキルであり、各アルキル基は任意にハロゲン、ヒドロキシまたは（Ｃ１−４）アルキルオキシで置換され；或いは
    Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している窒素と一緒に、任意にＯ、Ｓ及びＳＯ２から選択される追加ヘテロ原子を含む５または６員飽和ヘテロ環式環を形成する、
    請求項１に記載のイソオキサゾール−５−カルボキサミド誘導体。
  3. Ｒ１はＦ、Ｃｌ及びＣＦ３から選択される１または２個の置換基で置換されるフェニルであり；
    Ｒ２はＣｌ、Ｂｒ、ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキルまたはＲ５Ｒ６Ｎ（Ｃ１−３）アルキルであり；
    Ｒ３は任意にヒドロキシで置換される（Ｃ１−８）アルキル、ハロ（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキルまたは（Ｃ３−１０）シクロアルキルであり；或いは
    Ｒ３はＯ、Ｓ及びＳＯ２から選択されるヘテロ原子を含有する飽和４−８員ヘテロ環式環であり；
    Ｒ４はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
    Ｒ５及びＲ６は独立してＨ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキルまたは（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキルであり、各アルキル基は任意にハロゲン、ヒドロキシまたは（Ｃ１−４）アルキルオキシで置換され；或いは
    Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している窒素と一緒に、任意にＯ、Ｓ及びＳＯ２から選択される追加ヘテロ原子を含む５または６員飽和ヘテロ環式環を形成する、
    請求項２に記載のイソオキサゾール−５−カルボキサミド誘導体。
  4. ４−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
    ４−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
    ４−ブロモ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
    ４−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
    ４−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
    ４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
    ４−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
    （Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
    （Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
    （Ｓ）−４−ブロモ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
    （Ｓ）−４−クロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
    ４−クロロ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
    （Ｓ）−４−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
    ４−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（シス）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
    ４−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ−シクロペンチル−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
    ４−クロロ−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（トランス）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
    ４−クロロ−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ−シクロペンチル−４−（（エチル（イソプロピル）アミノ）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、及び
    ３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（モルホリノメチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド
    から選択される請求項１に記載のイソオキサゾール−５−カルボキサミド誘導体またはその医薬的に許容され得る塩。
  5. 請求項１−４のいずれか１項に記載のイソオキサゾール−５−カルボキサミド誘導体及び医薬的に適切な助剤を含む医薬組成物。
  6. 治療に使用するための請求項１−４のいずれか１項に記載のイソオキサゾール−５−カルボキサミド誘導体。
  7. 急性及び慢性疼痛障害、急性及び慢性神経障害性疼痛、急性及び慢性炎症性疼痛、呼吸器疾患及び下部尿路障害を治療するための請求項１−４のいずれか１項に記載のイソオキサゾール−５−カルボキサミド誘導体。
  8. ＴＲＰＶ１媒介障害（例えば、急性及び慢性疼痛障害、急性及び慢性神経障害性疼痛、急性及び慢性炎症性疼痛、呼吸器疾患及び下部尿路障害）の治療用薬剤を製造するための請求項１−４のいずれか１項に記載のイソオキサゾール−５−カルボキサミド誘導体の使用。
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