KR20120047211A

KR20120047211A - Ｃｂ2 수용체를 선택적으로 조절하는 화합물

Info

Publication number: KR20120047211A
Application number: KR1020117029859A
Authority: KR
Inventors: 알레산드라 바르톨로치; 유진 리차드 히키; 도리스 리터; 리펀 우; 르네 진델; 나이젤 블루마이어; 모니카 에르만; 에드워드 토마스 글렌; 소메이나 코르; 프셰미슬라프 자바즈키
Original assignee: 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date: 2009-06-15
Filing date: 2010-06-08
Publication date: 2012-05-11
Also published as: JP5492297B2; AP2011005988A0; CL2011003160A1; PE20120561A1; EP2716635A1; CA2765525A1; TW201111374A; AU2010260397A1; US20130030022A1; CN102803235A; WO2010147792A2; US8735430B2; US8299103B2; WO2010147792A3; MA33362B1; EA201200019A1; EP2443100A2; BRPI1011668A2; CO6470896A2; US20110136869A1

Abstract

본 명세서에는 화학식 I의 화합물이 기재되어 있다. 본 발명에 따르는 화합물은 CB2 수용체의 효능제, 길항제 또는 역 효능제에 결합되며 CB2 수용체의 효능제, 길항제 또는 역 효능제이고, 염증을 치료하는데 유용하다. 효능제인 상기 화합물은 추가로 통증을 치료하는데 유용하다.
화학식 I

Description

ＣＢ2 수용체를 선택적으로 조절하는 화합물 {Compounds which selectively modulate the CB2 receptor}

출원 데이터

본 출원은 2009년 6월 15일자로 출원된 미국 가특허원 제61/186,920호의 이익을 청구한다.

기술 분야

본 발명은 CB2 수용체를 조절하는 신규한 화합물 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.

국제 공개공보 제WO 2008014199호, 제WO 2008039645호는 CB2 수용체, 및 본 명세서에 기재된 CB2 수용체 효능제 화합물의 치료학적 용도를 논의하고 있다. 효능제를 사용하여 CB2 수용체를 매우 선택적으로 활성화시키면 이중 CB1/CB2 칸나비노이드 수용체 효능제에서 보여지는 부작용을 피하면서 이로운 효과를 이용하는 수단을 제공할 수 있는 것으로 사료된다(참조: Expert Opinion on Investigational Drugs (2005), 14(6), 695-703). 따라서, 최소화된 CB1 활성을 갖는 CB2의 효능제를 제공하는 것이 바람직하다.

PCT 출원 제PCT/US09/34464호는 CB2 효능제 활성을 갖는 유도체를 기재하고 있다. 본 발명의 화합물은 상기한 화합물과는 구조적으로 상이하며, 예를 들면, 아래에 기재된 화학식 I의 R⁵가 상이하다. 추가로, 본 발명의 화합물은 인용된 기술분야에서 기재된 화합물보다 더 낮은 CB1 활성을 갖는다.

본 발명은 CB2 수용체에 결합하고 CB2 수용체를 조절하며 보다 낮은 CB1 수용체 활성을 갖는 신규한 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 치료학적 양의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 염증을 치료하기 위한 방법 및 약제학적 조성물을 제공한다. 마지막으로, 본 발명은 치료학적 양의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 통증을 치료하기 위한 방법 및 악제학적 조성물을 제공한다.

도 1은 증기화 광 산란 검출기를 사용한 시간 대 유기물(B)(%)의 유량 그래프이다.
도 2는 HPLC-MS 장치를 사용한 시간 대 유기물(B)(%)의 유량 그래프이다.

가장 광범위한 일반적인 양태 1에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

환 A는 5원 헤테로아릴 환이고;

R¹은 수소이거나, 1 내지 3개의 C₁ _-10 알킬로 임의로 치환된 C₁ _-10 알킬 또는 C₃ _-10 사이클로알킬이고, 각각의 R¹ 또는 이의 치환체는 임의로 할로겐화되며;

R²는 C₁ _-10 알킬, C₃ _-10 사이클로알킬, 아릴설포닐, 아릴카보닐, C₁ _-10 아실, C₃ _-10 사이클로알킬카보닐, 헤테로사이클릴카보닐, 헤테로아릴카보닐, 헤테로사이클릴, 벤질, 펜에틸, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 C₁ _-6 알킬, C₃ _-10 사이클로알킬, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 알킬티오, C₁ _-6 알킬설포닐, C₁ _-6 알콕시카보닐, C₁ _-6 알킬아미노, C₃ _-6 사이클로알킬아미노, C₁ _-6 디알킬아미노, C₁ _-6 알킬아미노카보닐, C₁ _-6 아실아미노, C₁ _-6 디알킬아미노카보닐, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되며, R² 상의 각각의 치환체는, 가능한 경우 임의로, 할로겐화되거나, 1 내지 3개의 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 아실, C₁ _-6 알킬 설포닐, 시아노, 아릴, 옥소 또는 하이드록실로 치환되고; 또는

R¹ 및 R²는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클 또는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 환을 형성하고, 이들 각각은 1 내지 3개의 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 아실, C₁ _-6 알킬 설포닐, 시아노, 아릴, 옥소, 하이드록실 또는 할로겐으로 임의로 치환되며, 각각의 환 치환체는, 가능한 경우 추가로 임의로 할로겐화되고;

R³ 및 R^3'는 독립적으로 수소이거나, 또는 임의로 할로겐화된 C₁ _-6 알킬이고, 단 R³ 및 R^3'는 동시에 수소일 수 없거나; R³ 및 R^3'는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3원 내지 6원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 이들 각각은 임의로 할로겐화되며;

R⁴는 수소 또는 메틸이고;

R⁵는

로부터 선택되고;

m은 0, 1, 2 또는 3이고;

R⁶은 수소, C₁ _-4 알킬 또는 C₁ _-4알콕시이고;

R⁷ 및 R⁸은 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _-4 알킬이고, 단 R⁷과 R⁸ 둘 다가 수소일 수는 없으며; 여기서, R⁷ 및 R⁸은 임의로 환화(cyclization)되어 C₃ _-7 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고;

R⁹는 C₁ _-6 알킬 또는 아릴이고;

환 B는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환이고;

n은 0, 1 또는 2이고;

여기서, 화학식 I 또는 위에 열거된 임의의 R 치환체 상의 탄소 원자는, 가능한 경우 임의로 일부 또는 전부 할로겐화된다.

또 다른 양태 2에서, 본 발명은

환 A가

이고,

R²가 C₁ _-6 알킬, C₃ _-7 사이클로알킬, 1,1-디옥소-1λ⁶-티오모르폴리닐카보닐, 페닐설포닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이고, 이들 각각이 C₁ _-5 알킬, C₃ _-7 사이클로알킬, C₁ _-5 알콕시, C₁ _-5 알킬티오, C_1-5 알킬설포닐, C₁ _-5 알콕시카보닐, C₁ _-5 알킬아미노, C₃ _-6 사이클로알킬아미노, C₁ _-5 디알킬아미노, C₁ _-5 알킬아미노카보닐, C₁ _-5 아실아미노, C₁ _-5 디알킬아미노카보닐, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, 페닐, 및 헤테로사이클릴(이는 테트라하이드로피라닐, 디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-1λ⁶-티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 피페라지닐로부터 선택된다)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되며, 각각의 R² 치환체가, 가능한 경우 임의로, 할로겐화되거나, 1 내지 3개의 C₁ _-5 알킬, C₁ _-5 아실, 메틸 설포닐, 시아노, 페닐, 옥소 또는 하이드록실로 치환되고; 또는

R¹ 및 R²가, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-1λ⁶-티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아지닐, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 2-아자-스피로[4.5]데스-2-일, 1-아자-스피로[4.5]데스-1-일, 1-아자-스피로[4.4]논-1-일, 2-아자-스피로[4.4]논-2-일, 2-아자-스피로[5.5]운데스-2-일, 1-아자-스피로[5.5]운데스-1-일로부터 선택된 환을 형성하고, 이들 각각이 1 내지 3개의 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 아실, C₁ _-6 알킬 설포닐, 시아노, 페닐, 옥소, 하이드록실 및 할로겐으로 임의로 치환되며, 각각의 환 치환체가, 가능한 경우 추가로 임의로 할로겐화되고;

R³ 및 R^3'가 각각 메틸 또는 에틸이고, 이들 각각이 임의로 할로겐화되거나, R³ 및 R⁴가, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 환을 형성하고, 이들 각각이 임의로 할로겐화되는, 바로 위의 양태에 따르는 화학식 I의 화합물을 제공한다.

또 다른 양태 3에서, 본 발명은

환 A가

이고,

R¹이 수소 또는 임의로 할로겐화된 C₁ _-3 알킬이고;

R²가 1 내지 3개의 할로겐, 하나의 C₃ _-7 사이클로알킬, C₁ _-6 알콕시, 또는 하나의 헤테로사이클릴(이는 테트라하이드로피라닐, 디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-1λ⁶-티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 피페라지닐로부터 선택된다)로 임의로 독립적으로 치환된 C₁ _-6 알킬 또는 C₃ _-7 사이클로알킬이고, 이들 각각이 임의로 할로겐화되거나, C₁ _-4 알킬 또는 메틸 설포닐로 치환되고; 또는

R¹ 및 R²가, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-1λ⁶-티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 이소인돌리닐 및 2-아자-스피로[4.5]데스-2-일로부터 선택된 환을 형성하고, 이들 각각이 1 내지 3개의 C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시 및 할로겐으로 임의로 치환되며, 각각의 환 치환체가, 가능한 경우 추가로 임의로 할로겐화되고;

R³ 및 R^3'가 각각 메틸 또는 에틸이거나, R³ 및 R⁴가, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 환을 형성하고;

R⁶이 수소 또는 C₁ _-2 알킬이고;

R⁷ 및 R⁸이 각각 C₁ _-2 알킬인, 바로 위에 기재된 양태에 따르는 화학식 I의 화합물을 제공한다.

또 다른 양태 4에서, 본 발명은

환 A가

이고;

R²가 임의로 치환된 메틸이고, 이는 테트라하이드로피라닐, 디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-1λ⁶-티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 피페라지닐로부터 선택된 하나의 헤테로사이클릴로 임의로 치환되며, 이들 각각이 임의로 할로겐화거나, 이들 각각이 C₁ _-4 알킬 또는 메틸 설포닐로 치환되고; 또는

R¹ 및 R²가, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-1λ⁶-티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 인돌릴 및 2-아자-스피로[4.5]데스-2-일로부터 선택된 환을 형성하고, 이들 각각이 1 내지 3개의 C₁ _-3 알킬, C₁ _-3 알콕시 및 할로겐으로 임의로 치환되며, 각각의 환 치환체가, 가능한 경우 추가로 임의로 할로겐화되는, 바로 위의 양태에 따르는 화학식 I의 화합물을 제공한다.

또 다른 양태 5에서, 본 발명은

환 A가

이고;

R¹이 수소이거나, 1 내지 3개의 C₁ _-6 알킬로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬 또는 C₃ _-7 사이클로알킬이고, 각각의 R¹ 또는 이의 치환체가 임의로 할로겐화되며;

R²가 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티오모르폴리닐카보닐, 1,1-디옥소-1λ⁶-티오모르폴리닐카보닐, 모르폴리닐카보닐, 페닐설포닐, 페닐카보닐, 페닐, 피리디닐, 피페리디닐, 피리미디닐 또는 티아졸릴이고, 이들 각각이 C₁ _-5 알킬, C₃ _-5 사이클로알킬, C₁ _-5 알콕시, C₁ _-5 알킬티오, C_1-5 알킬설포닐, C₁ _-5 알콕시카보닐, C₁ _-5 알킬아미노, C₃ _-6 사이클로알킬아미노, C₁ _-5 디알킬아미노, C₁ _-5 알킬아미노카보닐, C₁ _-5 아실아미노, C₁ _-5 디알킬아미노카보닐, 하이드록실, 할로겐, 시아노 및 니트로로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되며, 각각의 R² 치환체가, 가능한 경우 임의로, 할로겐화되거나, 1 내지 3개의 C₁ _-5 알킬 또는 C₁ _-5 알킬 설포닐로 치환되고; 또는

R¹ 및 R²가, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 테트라하이드로피라닐, 디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-1λ⁶-티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아지닐, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 2-아자-스피로[4.5]데스-2-일, 1-아자-스피로[4.5]데스-1-일, 1-아자-스피로[4.4]논-1-일, 2-아자-스피로[4.4]논-2-일, 2-아자-스피로[5.5]운데스-2-일, 1-아자-스피로[5.5]운데스-1-일로부터 선택된 환을 형성하고, 이들 각각이 1 내지 3개의 C_1-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 아실, C₁ _-6 알킬 설포닐, 시아노, 페닐, 옥소, 하이드록실 또는 할로겐으로 임의로 치환되며, 각각의 환 치환체가, 가능한 경우 추가로 임의로 할로겐화되고;

R³ 및 R^3'가 각각 임의로 할로겐화된 메틸이거나, R³ 및 R^3'가, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 환을 형성하고, 이들 각각이 임의로 할로겐화되며;

R⁴가 수소이고;

R⁵가

로부터 선택되고;

R⁶이 수소 또는 C₁ _-3 알킬이고;

R⁷ 및 R⁸이 각각 C₁ _-3 알킬 또는 C₃ _-6 사이클로알킬인, 양태 1에 따르는 화학식 I의 화합물을 제공한다.

또 다른 양태 6에서, 본 발명은

환 A가

이고;

R³ 및 R^3'가 메틸이고;

R⁶이 수소 또는 C₁ _-2 알킬이고;

R⁷ 및 R⁸이 각각 C₁ _-2 알킬인, 양태 3에 따르는 화학식 I의 화합물을 제공한다.

또 다른 양태 7에서, 본 발명은

환 A가

이고;

R¹ 및 R²가, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-1λ⁶-티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 인돌릴 및 2-아자-스피로[4.5]데스-2-일로부터 선택된 환을 형성하고, 이들 각각이 1 내지 3개의 C₁ _-3 알킬, C₁ _-3 알콕시, 하이드록시 및 할로겐으로 임의로 치환되며, 각각의 환 치환체가, 가능한 경우 추가로 임의로 할로겐화되는, 양태 6에 따르는 화학식 I의 화합물을 제공한다.

또 다른 양태 8에서, 본 발명은

환 A가

인, 바로 위에 기재된 양태에 따르는 화학식 I의 화합물을 제공한다.

또 다른 양태 9에서, 본 발명은

R¹ 및 R²가, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 모르폴리닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 환을 형성하고, 이들 각각이 1 내지 3개의 C₁ _-3 알킬로 임의로 치환되는, 바로 위에 기재된 양태에 따르는 화학식 I의 화합물을 제공한다.

또 다른 양태 10에서, 본 발명은 R²가 사이클로프로필, 사이클로헥실, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이고, 이들 각각이 C₁ _-3 알킬 및 C₁ _-2 알킬설포닐로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되는, 양태 2에 따르는 화학식 I의 화합물을 제공한다.

또 다른 양태 11에서, 본 발명은

R²가 CF₃-CH₂-CH₂-CH₂-, CH₃-CH₂-CH₂(CH₃)-, 사이클로프로필-CH₂-, 하이드록실사이클로헥실, 테트라하이드로푸라닐-CH₂-이고;

환 A가

이고;

R⁵가

이고, 여기서, R⁷ 및 R⁸이 임의로 환화되어 C₃ _-7 사이클로알킬 환을 형성할 수 있는, 양태 2에 따르는 화학식 I의 화합물을 제공한다.

또 다른 양태 12에서, 본 발명은

R²가 하이드록실사이클로헥실, 테트라하이드로피라닐, 하이드록실피롤리디닐 또는 메틸설포닐피롤리디닐이고;

환 A가

이고;

R⁵가

이고, 여기서, R⁷ 및 R⁸이 임의로 환화되어 C₃ _-7 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고;

R¹ 및 R²가 임의로 환화되어 피페리디닐, 메틸설포닐피페리디닐을 형성할 수 있는, 양태 2에 따르는 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 I의 상기 양태 1 내지 10 각각에 대해, R⁷ 및 R⁶이 환화되어 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있는, 제2 세트의 일반적인 양태들이 제공된다.

또 다른 양태에서, 화학식 II의 화합물이 제공된다.

화학식 II

위의 화학식 II에서,

화학식 II의

는 표 I의 컬럼 A1 내지 A42로부터 선택되고,

화학식 II의

는 표 I의 컬럼 B1 내지 B22로부터 선택되며, 단 컬럼 B가 B3, B13 또는 B22인 경우, A는 A20, A23, A38 또는 A42이어야 한다.

[표 I]

또 다른 양태에서, 본 발명은 당해 기술분야에 공지된 일반적인 반응식들, 실시예들 및 방법들을 고려하여 제조할 수 있는 표 II의 제조 화합물들 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 제공한다.

[표 II]

위의 화합물 중에서, 바람직한 CB2 효능제는 다음과 같다.

[표 III]

본 명세서에서 위에 기재된 모든 화합물에서, 명칭이 구조와 상충하는 경우 화합물은 구조에 의해 정의되는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명은 또한 통상의 부형제 및/또는 담체와 임의로 병용되는 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 활성 성분으로서 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 또한 이들의 동위원소-표지된 형태를 포함한다. 본 발명의 배합물의 활성제의 동위원소-표지된 형태는, 상기 활성제의 하나 이상의 원자가 천연에서 통상적으로 발견되는 상기 원자의 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자 또는 원자들로 대체되어 있다는 사실을 제외하고는, 상기 활성제와 동일하다. 널리 확립된 과정에 따라 본 발명의 병용물의 활성제로 혼입될 수 있으며 용이하게 입수할 수 있는 동위원소의 예는, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들면, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F 및 ³⁶Cl을 각각 포함한다. 위에서 언급한 동위원소 및/또는 다른 원자들의 다른 동위원소 중의 하나 이상을 함유하는 본 발명의 병용물의 활성제, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 발명의 범위내에 있는 것으로 간주된다.

본 발명은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 상기한 임의의 화합물들의 사용을 포함하며, 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 개별 부분입체이성체로서 발생할 수 있다. 이성체는 에난티오머 및 부분입체이성체인 것으로 정의되어야 한다. 이들 화합물의 이러한 모든 이성체 형태들은 명백히 본 발명에 포함된다. 각각의 입체형성(stereogenic) 탄소는 R 또는 S 배열 또는 배열들의 조합으로 존재할 수 있다.

화학식 I의 화합물 중의 일부는 하나 이상의 토우토머 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 토우토머들을 사용하는 방법을 포함한다.

본 명세서에서 본 명세서에 사용되는 바와 같은 모든 용어는, 달리 명시하지 않는 한, 당해 기술분야에 공지된 바와 같은 통상의 의미로 이해되어야 한다. 예를 들면, "C_1-4알콕시"는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시와 같은 말단 산소를 갖는 C₁ _- ₄알킬이다. 모든 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 구조적으로 가능하고 달리 명시되지 않는 한 직쇄 또는 측쇄인 것으로 이해되어야 한다. 다른 보다 구체적인 정의는 다음과 같다:

카보사이클은 3개 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 탄화수소 환을 포함한다. 이들 카보사이클은 방향족 또는 비-방향족 환 시스템일 수 있다. 비-방향족 환 시스템은 단일불포화되거나 다중불포화될 수 있다. 바람직한 카보사이클은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵타닐, 사이클로헵테닐, 페닐, 인다닐, 인데닐, 벤조사이클로부타닐, 디하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸, 나프틸, 데카하이드로나프틸, 벤조사이클로헵타닐 및 벤조사이클로헵테닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 사이클로부타닐 및 사이클로부틸과 같은 사이클로알킬에 대한 특정 용어들은 상호교환 가능하게 사용되어야 한다.

용어 "헤테로사이클"은 포화되거나 불포화될 수 있는 안정한 비방향족 4원 내지 8원(바람직하게는, 5원 또는 6원) 모노사이클릭 또는 비방향족 8원 내지 11원 바이사이클릭 헤테로사이클 라디칼을 나타낸다. 각각의 헤테로사이클은 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자로 이루어진다. 헤테로사이클은 상기 사이클의 임의의 원자에 부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있다.

용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S와 같은 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 5원 내지 8원 모노사이클릭 또는 8원 내지 11원 바이사이클릭 환을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

달리 명시하지 않는 한, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은, 예를 들면, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라하이드로피라닐, 디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티에닐, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-1λ⁶-티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 푸리닐, 퀴놀리닐, 디하이드로-2H-퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 인다졸릴, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조피라닐 및 벤조디옥솔릴을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로원자"는 O, N, S 및 P와 같은 탄소 이외의 원자를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자인 O, S 또는 N으로 임의로 대체될 수 있는 모든 알킬 그룹 또는 탄소 쇄에서, N이 치환되지 않으면 이것은 NH인 것으로 이해되어야 하고, 또한 헤테로원자는 측쇄 또는 비측쇄 탄소 쇄 내에서 말단 탄소 원자 또는 내부 탄소 원자를 대체할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 그룹은 옥소와 같은 그룹에 의해, 본 명세서에서 위에 기재된 바와 같이 치환되어, 알콕시카보닐, 아실, 아미도 및 티옥소와 같지만 이에 한정되지 않는 정의를 야기할 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 방향족 카보사이클 또는 헤테로아릴을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은, 별도의 언급이 없는 한, 이의 일부 또는 전부 수소화된 유도체를 포함한다. 예를 들면, 퀴놀리닐은 데카하이드로퀴놀리닐 및 테트라하이드로퀴놀리닐을 포함할 수 있고, 나프틸은 테트라하이드로나프틸과 같은 이의 수소화된 유도체를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 아릴 및 헤테로아릴 화합물의 다른 일부 또는 전부 수소화된 유도체는 당업계의 통상의 숙련가들에게 자명할 것이다.

본 명세서에서 사용되는 "질소" 및 "황"은 질소 및 황의 임의의 산화된 형태, 및 임의의 염기성 질소의 4급화된 형태를 포함한다. 예를 들면, -S-C₁ _-6 알킬 라디칼의 경우, 별도의 언급이 없는 한, 이것은 -S(O)-C₁ _-6 알킬 및 -S(O)₂-C₁ _-6 알킬을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "할로겐"은 브롬, 염소, 불소 또는 요오드, 바람직하게는 불소를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 정의 "일부 또는 전부 할로겐화된", "일부 또는 전부 불소화된", "하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된"은, 예를 들면, 하나 이상의 탄소 원자 상의 모노, 디 또는 트리 할로 유도체를 포함한다. 알킬의 경우, 비제한적인 예는 -CH₂CHF₂, -CF₃ 등일 것이다.

본 발명의 화합물은, 당업계의 숙련가들에 의해 인지되는 바와 같이 '화학적으로 안정한' 것으로 고려되는 것뿐이다. 예를 들면, '댕글링 원자가(dangling valency)' 또는 '탄소음이온(carbanion)'을 갖는 화합물은 본 명세서에 기재된 본 발명의 방법에 의해 고려되는 화합물이 아니다.

본 발명은 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함한다. "약제학적으로 허용되는 유도체"는 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 또는 환자에게 투여시 본 발명에 유용한 화합물 또는 이의 약리학적 활성 대사산물 또는 이의 약리학적 활성 잔사를 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 임의의 기타의 화합물을 의미한다. 약리학적 활성 대사산물은 효소적으로 또는 화학적으로 대사될 수 있는 임의의 본 발명의 화합물을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 이것은, 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 하이드록실화된 또는 산화된 유도체를 포함한다.

약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 무기 산, 무기 염기, 유기 산 및 유기 염기로부터 유도된 것을 포함한다. 적합한 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 석신산, 톨루엔-p-황산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-황산 및 벤젠설폰산을 포함한다. 그 자체가 약제학적으로 허용되지는 않지만, 옥살산과 같은 기타 산들이, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 수득하는데 있어서 중간체로서 유용한 염을 제조하는데 사용될 수 있다. 적합한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속(예를 들면, 나트륨), 알칼리 토금속(예를 들면, 마그네슘), 암모늄 및 N-(C₁-C₄ 알킬)₄ ⁺ 염을 포함한다.

또한, 화학식 I의 화합물의 프로드럭의 사용이 본 발명의 범위내에 있다. 프로드럭은 간단한 화학적 변형시 개질되어 본 발명의 화합물을 생성하는 화합물을 포함한다. 간단한 화학적 변형은 가수분해, 산화 및 환원을 포함한다. 구체적으로, 프로드럭이 환자에게 투여되는 경우, 상기 프로드럭은 위에 기재된 화합물로 변형됨으로써 목적하는 약리학적 효과를 부여할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 아래에 기재된 일반적인 합성방법을 사용하여 제조할 수 있으며, 이것 또한 본 발명의 일부를 구성한다.

일반적인 합성방법

본 발명은 또한 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 제조방법을 제공한다. 모든 반응식에서, 별도의 언급이 없는 한, 아래 화학식에서 R¹, R², R³, R^3', R⁴, R⁵ 및 A는 위에 기재된 본 발명의 화학식 I 또는 화학식 II에서의 R¹, R², R³, R^3', R⁴, R⁵ 및 A의 의미를 가져야 한다.

최적의 반응 조건 및 반응 시간은 사용되는 특정 반응물에 따라 변할 수 있다. 달리 특정하지 않는 한, 용매, 온도, 압력 및 기타 반응 조건은 당해 분야의 통상의 숙련가에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 특정한 과정들이 합성 실시예 부분에 제공되어 있다. 전형적으로, 반응 진행은 경우에 따라 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링될 수 있으며, 중간체 및 생성물은 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 및/또는 재결정화에 의해 정제될 수 있다.

하기 실시예들은 예시적이며, 당해 기술분야의 숙련가들에게 인지되는 바와 같이, 특정 시약 또는 조건은 과도한 실험없이 개별 화합물에 요구되는 경우 변경될 수 있다. 하기 반응식에서 사용되는 출발 물질 및 중간체는 입수 가능하거나, 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 입수 가능한 물질로부터 용이하게 제조된다.

화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 반응식 1에 따라 합성할 수 있다.

[반응식 1]

반응식 1에 도시된 바와 같이, 화학식 III의 산을 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 시약과 반응시켜 상응하는 화학식 IV의 산 클로라이드를 제공한다. 화학식 IV의 산 클로라이드를 적당한 용매 중에서 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 적당한 염기의 존재하에 화학식 V의 아민과 반응시켜 화학식 VI의 아미드를 제공한다.

또는, 상기 화학식 III의 산을 또한 표준 커플링 조건하에 상응하는 화학식 V의 아민과 커플링시켜 화학식 VI의 아미드를 제공할 수 있다. 당업계에 공지된 표준 펩타이드 커플링 반응(참조: M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag)이 당해 합성에서 사용될 수 있다. 적합한 커플링 조건의 예는, DMF와 같은 적합한 용매 중의 카복실산의 용액을 EDC, HOBT, 및 디이소프로필에틸아민과 같은 염기로 처리한 다음 목적하는 아민으로 처리하는 것이다.

화학식 VI의 중간체를 적합한 용매 중에서 탄산세슘과 같은 적합한 염기의 존재하에 화학식 VII의 아민과 반응시켜 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제공한다.

화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 반응식 2에 따라 제조할 수 있다.

[반응식 2]

반응식 2에 요약된 바와 같이, 화학식 VI의 아미드를 적합한 용매 중에서 탄산세슘과 같은 적합한 염기의 존재하에 화학식 VIII의 아민과 반응시켜 화학식 IX의 아민을 제공한다. 화학식 IX의 중간체 아민을 적합한 용매 중에서 적합한 염기의 존재하에 화학식 Xa의 산 클로라이드 또는 화학식 Xb의 설포닐 클로라이드와 반응시켜 R²가 R-C(O)- 또는 R-SO₂-인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제공한다.

화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 반응식 3에 요약된 바와 같이 제조할 수 있다.

[반응식 3]

반응식 3에 예시된 바와 같이, 화학식 IX의 아민을 적합한 용매 중에서 탄산세슘과 같은 적합한 염기의 존재하에 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제공한다.

또는, 적합한 용매 중에서 수소화나트륨과 같은 적합한 염기의 존재하에 화학식 IX의 아민을 Hal이 브로모 또는 요오드인 화학식 XII의 화합물과 반응시켜 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제공한다.

화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 반응식 4에 도시된 바와 같이 합성할 수 있다.

[반응식 4]

반응식 4에 도시된 바와 같이, 화학식 XIII의 아미노산을 표준 환원 아민화 조건하에 화학식 XIV의 알데히드와 반응시켜 화학식 XV의 아민을 제공한다. 화학식 XV의 아민을 화학식 XVI의 알데히드와 추가로 반응시켜 상응하는 화학식 XVII의 아민을 제공한다. 화학식 XVII의 중간체를 반응식 1에서와 같이 화학식 V의 아민과 커플링시켜, R¹이 R^a-CH₂-이고 R²가 R^b-CH₂-인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제공한다.

화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 반응식 5에 따라 합성할 수 있다.

[반응식 5]

반응식 5에 예시된 바와 같이, 화학식 XVIII의 브로모 에스테르를 적합한 용매 중에서 화학식 VIII의 아민과 반응시켜, 상응하는 화학식 XIX의 N-치환된 생성물을 제공한다. 화학식 XIX의 화합물을 적합한 용매 중에서 적합한 염기의 존재하에 화학식 XII의 할라이드와 반응시켜 화학식 XX의 3급 아민을 제공한다. 표준 조건하에 에스테르를 가수분해하여 화학식 XXI의 산을 제공한다. 화학식 XXI의 산을 반응식 1에서와 같이 화학식 V의 아민과 커플링시켜 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제공한다.

당업계에 공지되고 아래 실시예에 예시되어 있는 방법에 의한 화학식 I 또는 화학식 II의 초기 생성물의 추가의 개질을 사용하여 본 발명의 추가의 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 :

방법 A

실시예 1의 합성

단계 1: 화합물 2의 합성

2-브로모-2-메틸-프로피온산(1)(0.6g, 3.5mmol)을 함유하는 플라스크에 질소하에 티오닐 클로라이드(2mL)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 70℃로 가열하여 2시간 동안 유지시킨다. 이 시간 후, 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 산 클로라이드를 추가로 정제하지 않고 사용한다.

상기 조악한 산 클로라이드를 디클로로메탄(DCM)(5mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(1mL, 5.7mmol)을 가한 다음 3-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-이소옥사졸-5-일아민(0.6g, 3.5mmol)을 첨가한다.

상기 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이 시간 후, 추가의 2-브로모-2-메틸-프로피온산(0.3g, 1.7mmol)을 상기한 바와 같이 이의 산 클로라이드로서 활성화시키고, 반응 혼합물에 첨가한다. 추가로 1.5시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액(×2), 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 건조(MgSO₄)시키고, 감압하에 농축시킨다. 상기 조 생성물을 크로마토그래피(실리카, 용출제: 헵탄, 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 2(0.6g, 51%)를 수득한다;

상기 과정에 따라, 다음의 중간체들이 합성된다:

단계 2: 실시예 1의 합성

THF(2mL) 중의 4-아미노테트라하이드로피란(0.1g, 0.94mmol)의 용액에 Cs₂CO₃(0.6g, 1.84mmol) 및 화합물 2(0.3g, 0.94mmol)를 첨가한다. 상기 반응물을 3시간 동안 50℃로 가열한다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 DCM 및 1M 수성 HCl 용액 사이에 분배한다. 산성 수성 층을 5N 수성 NaOH 용액으로 염기성화시키고, DCM(3×10mL)으로 추출한다. 합한 유기 추출물들을 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 용출제: 헵탄, 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 실시예 1(0.15g, 41%)을 수득한다. LC-MS (LC 방법 a): 체류 시간: 2.40분, m/z 340 [M+H].

방법 A 하에 표 IV에 열거된 화합물들은 당해 과정에 따라 제조된다.

방법 B

실시예 2의 합성

단계 1: 화합물 3의 합성

화합물 1(3g, 18mmol)을 함유하는 플라스크에 질소하에 티오닐 클로라이드(6.6mL)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 70℃로 가열하여 3시간 동안 유지시킨다. 이 시간 후, 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 산 클로라이드를 추가로 정제하지 않고 사용한다.

상기 조악한 산 클로라이드를 THF(11mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(3.1mL, 18mmol)을 가한 다음 3-[1,1-디메틸-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-이소옥사졸-5-일아민(4.3g, 18mmol)을 첨가한다. 상기 반응물을 40℃에서 16시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액(×2), 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 건조(MgSO₄)시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 용출제: 헵탄, 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 4(0.9g, 13%)(LC-MS (LC 방법 b): 체류 시간: 2.35분, m/z 411/413 [M+Na+H])로부터 화합물 3(1g, 18%)(m/z 305/307 [M+H⁺])을 분리하고 단리할 수 있다.

단계 2: 실시예 2의 합성

THF(3mL) 중의 4-아미노테트라하이드로피란(0.05g, 0.5mmol)의 용액에 Cs₂CO₃(0.3g, 1mmol) 및 화합물 3(0.15g, 0.5mmol)을 첨가한다. 상기 반응물을 18시간 동안 50℃로 가열한다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 DCM 및 1M 수성 HCl 용액 사이에 분배한다. 산성 수성 층을 5N 수성 NaOH 용액으로 염기성화시키고, DCM(3×10mL)으로 추출한다. 합한 유기 추출물들을 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 용출제: 헵탄, 20% EtOAc)로 2회 정제한 다음 디옥산 중의 1M HCl로 연마하여 실시예 2(0.04g, 22%)의 하이드로클로라이드 염을 수득한다. LC-MS (LC 방법 a): 체류 시간: 2.16분, m/z 326 [M_{유리 염기}+H].

방법 B 하에 표 IV에 열거된 화합물들은 당해 과정에 따라 제조된다.

방법 C

실시예 3의 합성

단계 1: 화합물 4의 합성

DCM(150mL) 중의 화합물 1(20.85g, 125mmol)을 함유하는 플라스크에 질소하에 옥살릴 클로라이드(16.2mL, 187.3mmol)를 가한 다음 DMF(5 액적)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 감압하에 농축시킨다. 추가로 정제하지 않고 사용되는 조악한 산 클로라이드를 톨루엔(50mL)에 용해시키고, 50℃에서 톨루엔(300mL) 중의 N,N-디이소프로필에틸아민(32.6mL, 187mmol) 및 3-[1,1-디메틸-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-이소옥사졸-5-일-아민(15g, 62.4mmol)의 용액에 10분에 걸쳐 적가한다. 상기 반응물을 60℃에서 4시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 DCM(300mL) 및 물(250mL) 사이에 분배한다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 오렌지색 오일을 디에틸 에테르에 용해시키고, n-헵탄을 가하여 침전시킨다. 침전물을 여과에 의해 분리하고, 디에틸 에테르/헵탄으로 약하게 세척하여 화합물 4의 1차 수확물(9g)을 회백색 고체로서 수득한다. 모액을 농축시키고, 2차 수확물(3.3g)을 디에틸 에테르/헵탄으로부터 결정화/침전에 의해 분리한다. 모액을 감압하에 농축시키고, 잔류성 오렌지색 오일을 실리카(용출제: 헵탄, 20% 에틸 아세테이트)를 통해 여과하고, 여액을 농축시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 3차 수확물(3.1g)을 상기한 바와 같은 디에틸 에테르/헵탄 처리에 의해 분리한다. 수확물 1 내지 3의 합한 수율은 15.4g이다. 수율 63%; LC-MS (LC 방법 b): 체류 시간: 2.35분, m/z 411/413 [M+Na+H].

단계 2: 화합물 5의 합성

THF(20mL) 중의 N-메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민(0.25g, 2.17mmol), Cs₂CO₃(1.41g, 4.34mmol) 및 화합물 4(0.85g, 2.17mmol)의 용액을 실온에서 72시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트(Celite®)를 통해 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트 및 DCM으로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 용출제: 헵탄, 50 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 5 374mg을 수득한다. 수율 41%; LC-MS (LC 방법 b): 체류 시간: 1.51분, m/z 424 [M+H].

다음의 아민은 다음의 개질을 주지하면서 상기 과정을 채택하여 합성한다:

중간체 II 및 III의 경우: 과량의 상응하는 아민(2.5당량) 및 Cs₂CO₃(2당량)를 사용하고, 후처리 과정은 유기 층을 10% 수성 시트르산 용액으로 세척한 다음 염수로 세척함을 포함하고, 생성물은 컬럼 크로마토그래피(실리카, 용출제 헵탄, 30% 에틸 아세테이트)로 분리한다.

중간체 XI의 경우, 반응물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반한다.

중간체 XII 및 X의 경우: 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, DCM으로 세척한다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 용출제; 헵탄, 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제한다.

상기 과정에 따라, 다음의 중간체들이 합성된다.

단계 3: 실시예 3의 합성

DCM/에탄올(1/1, 16mL) 중의 화합물 5(806 mg, 1.9mmol)의 용액에 중합체-지지된 토스산(MP-TsOH(65), 부하량 3.3mmol/g, 1.74g)을 첨가한다. 상기 혼합물을 오비탈-진탕기에서 실온에서 18시간 동안 진탕시킨다. 수지를 여과에 의해 분리하고, DCM 및 메탄올로 세척한다. 이어서, 생성물을 메탄올 중의 암모니아의 7M 용액을 사용하여 수지로부터 방출시킨다. 수지를 메탄올 및 DCM으로 추가로 세정한다. 염기성 여액을 농축시켜 투명 오일을 수득하고, 이를 디에틸 에테르/헵탄으로 연마하여 실시예 3 549mg을 백색 고체로서 수득한다. 수율 85%, LC-MS (LC 방법 a): 체류 시간: 2.17분 m/z 410 [M+H];, mp 129 내지 131℃.

방법 C 하에 표 IV에 열거된 화합물들은 실시예 7-9 및 20에 대해 다음과 같이 개질하여 당해 과정에 따라 제조한다: 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(1.2당량)를 MP-TsOH 대신에 사용하고, 반응을 DCM/에탄올 대신에 EtOH 중에서 환류 조건(4시간) 하에 수행한다.

실시예 86 내지 87은 키랄성 제조용 LC로 분리한다.

실시예 4 및 5는 50℃에서 에탄올 중의 옥살산(1당량)의 존재하에 교반한 다음 감압하에 농축시켜 옥살레이트 염으로 전환시킨다.

실시예 42, 43, 45, 47, 48, 49, 51, 53, 56, 57, 60, 63, 64, 68, 86, 87은 실온에서 디에틸 에테르(2당량) 중의 1M HCl 용액의 존재하에 교반한 다음 감압하에 농축시켜 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다.

방법 D

실시예 6의 합성

THF(10mL) 중의 2-메틸피페리딘(40mg, 0.33mmol), Cs₂CO₃(218mg, 0.66mmol) 및 화합물 4(130mg, 0.33mmol)의 용액을 가압 튜브 중에서 3시간 동안 55℃로 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(40mL)로 희석시키고, 염수(2×15mL)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 용출제: 헵탄, 10% 에틸 아세테이트)로 정제한 다음 Flash SCX-2 카트리지(Isolute®)(용출제: DCM, 메탄올에 이어 5% NH₃/MeOH)를 사용하여 테트라하이드로피라닐 보호 그룹을 제거한다. 실리카(용출제: 헵탄, 10% 에틸 아세테이트)를 사용하여 최종 정제하여 실시예 6 23mg을 수득한다. 수율 22%. LC-MS (LC 방법 a): 체류 시간: 2.35분, m/z 324 [M+H].

실시예 6의 일부를 실온에서 디에틸 에테르(2당량) 중의 1M HCl 용액의 존재하에 교반한 다음 감압하에 농축시켜 이의 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다.

방법 D 하에 표 IV에 열거된 화합물들은 당해 과정에 따라 제조된다.

방법 E

실시예 10의 합성

실시예 12(80mg, 0.24mmol, 방법 A에 따라 제조됨) 및 삼불화알루미늄 600mg(2.35mmol)을 에탄티올(4mL, 악취 주의)에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 물(8mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭시키고, 1M 수성 HCl 용액을 주의해서 가하여 pH 4 내지 5로 산성화시킨다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3×10mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과한다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 용출제: DCM, 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 실시예 10 50mg을 수득한다. 수율 65%, LC-MS (LC 방법 a): 체류 시간: 2.14분, m/z 326 [M+H].

방법 E 하에 표 IV에 열거된 화합물들은 당해 과정에 따라 제조된다.

방법 F

실시예 46의 합성

THF(6mL) 중의 실시예 42(0.34g, 1.01mmol) 및 NaH(0.12g, 3.04mmol, 광유 중의 60% 분산액)의 용액에 메틸 요오다이드(95㎕, 1.52mmol)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과한다. 조 생성물을 제조용 HPLC(중성 방법)로 정제하여 실시예 46 53mg을 무색 오일로서 수득한다. 수율: 17%, LC-MS (LC 방법 a): 체류 시간: 2.60분, m/z 368 [M+H].

실시예 46을 실온에서 디에틸 에테르(1mL) 중의 염화수소의 2M 용액의 존재하에 교반한 다음 감압하에 농축시켜 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다.

방법 F 하에 표 IV에 열거된 화합물들은 당해 과정에 따라 제조된다.

방법 G

실시예 50의 합성

단계 1: 화합물 6의 합성

THF(10mL) 중의 메틸아민(2.89mL, 23.1mmol), Cs₂CO₃(0.75g, 2.3mmol) 및 화합물 4(0.45g, 1.2mmol)의 용액을 밀봉 튜브 중에서 3시간 동안 65℃로 가열한다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(20mL)로 희석시킨다. 상기 혼합물을 염수(8mL)로 세척한다. 유기 층을 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 용출제: 헵탄, 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 6 0.29g을 수득한다. 수율: 74%; LC-MS (LC 방법 b): 체류 시간: 1.24분, m/z 340 [M+H].

단계 2: 화합물 7의 합성

THF(8mL) 중의 화합물 6(0.2g, 0.59mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.2mL, 1.18mmol)의 용액에 (테트라하이드로-피란-4-일)-아세틸 클로라이드(0.11g, 0.59mmol)를 첨가한다. 상기 반응물을 18시간 동안 60℃로 가열하고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트(20mL)에 용해시키고, 물(2×5mL) 및 염수(2×5mL)로 세척한다. 유기 층을 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 용출제: 헵탄, 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 7 0.25g을 수득한다; 수율: 94%, LC-MS (LC 방법 b): 체류 시간: 1.90분, m/z 464 [M-H].

상기 방법에 따라, 다음의 중간체들은 다음의 개질을 주지하면서 합성된다:

중간체 XXX 및 XXXIII의 경우, 상응하는 산을 실온에서 4시간 동안 DCM 중의 옥살릴 클로라이드(4당량) 및 DMF(cat)로 처리하여 이의 산 클로라이드로 전환시킨다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 조악한 산 클로라이드를 추가로 정제하지 않고 상기 과정에 사용한다.

중간체 XXXI 및 XXXII는 표준 아미드 커플링 조건을 사용하여 합성된다: 화합물 6 1당량을 아세토니트릴 중의 EDC.HCl(3당량) 및 DMAP(1당량)를 사용하여 상응하는 산(1당량)과 커플링시킨다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 용출제:n-헵탄, 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 중간체를 수득한다.

상기 과정에 따라, 다음의 중간체들이 합성된다.

단계 3: 실시예 50의 합성

화합물 7을 오비탈 진탕기에서 18시간 동안 중합체-지지된 토스산(MP-TsOH (65), 부하량 3.3mmol/g, 0.6g)의 존재하에 진탕시켜 탈보호한다. 수지를 여과에 의해 제거하고, DCM으로 세척한다. 생성물을 메탄올 중의 7M 암모니아로 처리하여 수지로부터 방출시키고, 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 제조용 HPLC(중성 방법)로 정제하여 실시예 50 40mg을 수득한다. 수율 18%, LC-MS (LC 방법 a): 체류 시간: 3.06분, m/z 382 [M+H].

방법 G 하에 표 IV에 열거된 화합물들은 당해 과정에 따라 제조된다.

방법 H

실시예 52의 합성

단계 1: 화합물 9의 합성

THF(3mL) 중의 화합물 6(0.2g, 0.59mmol, 방법 G, 단계 1에 따라 제조됨) 및 Cs₂CO₃(0.38g, 1.18mmol)의 용액에 화합물 8(115 mg, 1.0mmol, 문헌[참조; Gosh, A.K. et al. J. Med. Chem. 1993, 36, 2300-2310]에 기재된 바와 같이 제조됨)을 첨가한다. 상기 반응물을 밀봉 튜브 중에서 3시간 동안 65℃로 가열하고, 에틸 아세테이트(12mL)에 희석시킨다. 유기 층을 염수(8mL)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 컬럼 크로마토그래피(실리카, 용출제: 헵탄, 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 9 0.2g을 수득한다. 수율: 12%; LC-MS (LC 방법 b): 체류 시간: 1.37분, m/z 438 [M+H].

단계 2: 실시예 52의 합성

DCM/메탄올(1/1, 4mL) 중의 화합물 9의 용액에 중합체-지지된 토스산(MP-TsOH (65), 부하량 3.3mmol/g, 0.28g)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 오비탈 진탕기에서 18시간 동안 진탕시킨다. 수지를 여과에 의해 제거하고, DCM으로 세척한다. 생성물을 메탄올 중의 7M 암모니아 용액으로 처리하여 수지로부터 방출시키고, 수지를 메탄올 및 DCM으로 추가로 세척한다. 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 제조용 LC(중성 방법)로 정제하여 실시예 52 69mg을 투명 오일로서 수득하고, 수율 36%, LC-MS (LC 방법 a): 체류 시간: 2.19분, m/z 354 [M+H], 이를 디에틸 에테르(0.12mL) 중의 2M HCl로 처리하고 감압하에 농축시켜 이의 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 상기 조악한 물질을 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정화하여 실시예 52의 하이드로클로라이드 염을 백색 결정성 고체로서 수득한다.

방법 H 하에 표 IV에 열거된 화합물들은 당해 과정에 따라 제조된다.

방법 I

실시예 54의 합성

단계 1: 화합물 10의 합성

THF(10mL) 중의 (S)-2급-부틸아민(0.3g, 4.1mmol), Cs₂CO₃(2.67g, 8.2mmol) 및 화합물 4(1.59g, 4.1mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 50℃로 가열하고, 상기 반응물을 셀라이트를 통해 여과한다. 상기 고체를 DCM 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 이러한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 용출제: 헵탄, 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 10 0.65g을 수득한다. 수율: 42%, LC-MS (LC 방법 b): 체류 시간: 1.38분, m/z 382 [M+H].

다음의 중간체들은 상기 과정에 따라 제조된다.

상기 과정에 따라, 다음의 중간체들이 합성된다.

단계 2: 화합물 11의 합성

THF(3mL) 중의 화합물 10(392mg, 1.02mmol)의 용액에 수소화나트륨(41mg, 1.02mmol, 광유 중의 60% 분산액) 및 메틸 요오다이드(64㎕, 1.02mmol)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 마이크로파에서 1시간 동안 70℃로 가열한다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 여과한다. 여액을 감압하에 농축시키고, 조 물질을 제조용 HPLC(중성 방법)로 정제하여 화합물 11 137mg을 투명 오일로서 수득한다. 수율: 34%, LC-MS (LC 방법 b): 체류 시간: 1.25분, m/z 396 [M+H].

다음의 중간체들은 상기 과정에 따라 제조된다.

단계 3: 실시예 54의 합성

DCM/메탄올(1/1, 10mL) 중의 화합물 11(137mg, 0.34mmol)의 용액에 중합체-지지된 토스산(MP-TsOH (65), 부하량 3.3mmol/g, 0.31g)을 첨가한다. 상기 혼합물을 오비탈-진탕기에서 실온에서 18시간 동안 진탕시킨다. 수지를 여과에 의해 분리하고, DCM으로 세척한다. 이어서, 생성물을 메탄올 중의 암모니아의 2M 용액을 사용하여 수지로부터 방출시킨다. 염기성 여액을 농축시켜 실시예 54 88mg을 수득한다. 수율: 63%, LC-MS (LC 방법 a): 체류 시간: 2.35분, m/z 312 [M+H].

방법 I 하에 표 IV에 열거된 화합물들은 다음의 개질을 주지하면서 당해 과정에 따라 제조된다:

실시예 54, 55, 84, 85는 실온에서 디에틸 에테르 중의 염화수소(2M, 1mL)의 존재하에 교반한 다음 감압하에 농축시켜 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다.

방법 J

실시예 27의 합성

단계 1: 화합물 13의 합성

화합물 12(2.5g; 24.244mmol) 및 테트라하이드로-피란-4-카브알데히드(5.05mL; 48.487mmol)를 함유하는 HEL 100 시스템 상의 고압 용기에 습윤 20% 탄소상 수산화팔라듐(3.405g; 10mol%; 2.424mmol) 및 에탄올 50mL를 첨가한다. 상기 반응물을 50℃에서 40시간 동안 400psi H₂에 적용한다. 이 시간 후, 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과한다. 셀라이트를 메탄올 및 물로 세정한다. 합한 여액을 농축시키고, 디클로로메탄에서 슬러리화한 다음 여과하여 화합물 13을 백색 고체(3.95g; 81%)로서 수득한다, LC-MS (LC 방법 h): 체류 시간 0.32분, m/z 202 [M+H]⁺.

단계 2: 화합물 14의 합성

화합물 13(1g; 4.969mmol) 및 물 중의 37% 포름알데히드(0.74mL; 9.937mmol)를 함유하는 HEL 100 시스템 상의 고압 용기에 습윤 20% 탄소상 수산화팔라듐(0.698g; 10mol%; 0.497mmol) 및 에탄올 30mL를 첨가한다. 상기 반응물을 100℃에서 27.5시간 동안 400psi H₂에 적용한다. 이 시간 후, 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과한다. 셀라이트를 메탄올 및 물로 세정한다. 합한 여액을 농축시켜 화합물 14를 무색 오일(1.364g; 정량적)로서 수득한다, LC-MS (LC 방법 h): 체류 시간 0.32분, m/z 216 [M+H]⁺.

단계 3: 실시예 27의 합성

화합물 14(0.2g; 0.929mmol)를 함유하는 바이알에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.530g; 1.394mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.579mL; 3.252mmol)을 첨가한다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반한다. 3-[2-(2-메톡시-에톡)-1,1-디메틸-에틸]-이소옥사졸-5-일아민(0.199g; 0.929mmol)을 함유하는 바이알에 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(2mL) 및 수소화나트륨(0.093g; 2.323mmol)을 첨가한다. 이러한 용액에 활성화된 에스테르를 첨가한다. 일단 첨가가 완료되면, 냉욕을 제거하고, 상기 반응물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반한다. 상기 반응물을 메탄올/물로 켄칭시키고, 감압하에 농축시킨다. 역상 HPLC로 정제를 수행하여 실시예 27(0.107g; 28%)을 수득한다, LC-MS (LC 방법 c): 체류 시간 0.97분, m/z 412 [M+H]⁺.

방법 J 하에 표 IV에 열거된 화합물들은 다음의 개질을 주지하면서 당해 과정에 따라 제조된다: 실시예 26, 28 및 32의 경우 TBTU(O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트)를 단계 3에 기재된 바와 같은 HATU 대신에 커플링 시약으로서 사용한다.

방법 J 하에 표 IV에 열거된 화합물들은 당해 과정에 따라 제조된다.

다음의 중간체들은 상기 과정에 따라 제조된다.

방법 J1

방법 C 단계 3과 동일하다.

방법 J1 하에 표 IV에 열거된 화합물들은 당해 과정에 따라 제조된다.

방법 J2

실시예 30의 합성

중간체 XLIX(0.127g; 0.209mmol)를 메탄올 3mL로 희석시키고, HF 피리딘 착물(0.130ml; 1.045mmol; 70%)을 첨가한다. 1일 기준으로 분취량의 HF 피리딘 착물을 가하면서 반응물을 밀봉 튜브 중에서 45℃에서 7일 동안 가열한다. 농축시키고, 제조용 HPLC로 정제한다. 생성물 분획을 모아 농축시킨다. 메탄올에 희석시키고, MP-카보네이트 수지를 함유하는 카트리지를 통해 통과시켜 HPLC 이동상에 함유된 트리플루오로아세트산으로부터의 분자를 중화시켜 실시예 30(0.024g; 31.1%)을 수득한다; LC-MS (LC 방법 c): 체류 시간 0.40분, m/z 371[M+H⁺].

방법 J2 하에 표 IV에 열거된 화합물들은 당해 과정에 따라 제조된다.

방법 K:

실시예 38의 합성

단계 1: 화합물 16의 합성

화합물 15(6.4mL, 49.4mmol)를 질소하에 아세토니트릴 100mL에 용해시키고, 요오드화칼륨(739mg, 4.5mmol)을 가한 다음 탄산칼륨(13.7g, 98.9mmol) 및 4-아미노테트라하이드로피란(5g, 49.4mmol)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 90℃ 오일욕에서 16시간 동안 가열한다. 이 시간 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메틸 2-브로모이소부티레이트(1.6mL, 12.4mmol) 및 요오드화칼륨(184.5mg, 1.11mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 90℃ 오일욕에서 18시간 동안 가열한다. 이 시간 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 유리 펀넬을 통해 여과하고, 고체를 아세토니트릴로 세척한다. 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄을 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 화합물 16(36%)을 수득한다, LC-MS (LC 방법 d): 체류 시간: 0.27분, m/z 202 [M+H⁺].

다음의 중간체들은 상기 과정에 따라 제조된다.

단계 2: 화합물 17의 합성

메틸 요오다이드(2.5mL, 39.9mmol)를 DMF 74mL 중의 화합물 16(4.38g, 17.7mmol) 및 탄산칼륨(10.94g, 79.1mmol)의 혼합물에 적가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 이 시간 후, 메틸 요오다이드(1mL, 16mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 65시간 동안 교반한다. 이 시간 후, 상기 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 세척한다. 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄을 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 화합물 17(78%)을 수득한다, LC-MS (방법 d): 체류 시간: 0.27분, m/z 216 [M+H⁺].

다음의 중간체들은 상기 과정에 따라 제조된다.

단계 3: 화합물 18의 합성

화합물 17(3.24g, 13.8mmol)을 가압 튜브 중에서 메탄올 14mL에 용해시키고, 수산화나트륨 수용액(4N, 13.8mL, 55.3mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 80℃ 오일욕에서 3시간 동안 가열한다. 이 시간 후, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 1N HCl 수용액을 가하여 잔류물을 pH ~7로 중화시킨다. 생성된 용액을 아세토니트릴로 희석시키고, 동결건조기 중에서 18시간 동안 건조시킨다. 이 시간 후, 고체를 아세톤에 현탁시키고, 여과한다. 여액을 감압하에 농축시켜 화합물 18(100%)을 수득한다, LC-MS (LC 방법 d): 체류 시간: 0.29분, m/z 202 [M+H⁺].

다음의 중간체들은 상기 과정에 따라 제조된다.

단계 4: 실시예 38의 합성

DMF 1mL 중의 화합물 18(142mg, 0.707mmol)을 함유하는 바이알에 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(272mg, 0.848mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.27mL, 1.55mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. DMF 1.2mL 중의 화합물 25(149mg, 0.707mmol)를 함유하는 바이알에 광유 중의 수소화나트륨(60%, 62mg, 1.55mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한다. 이 용액에 활성화된 에스테르를 적가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 이 시간 후, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기물을 배합하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 실시예 38(17%)을 수득한다, LC-MS (LC 방법 d): 체류 시간 1.03분, m/z 394 [M+H⁺].

방법 K 하에 표 IV에 열거된 화합물들은 당해 과정에 따라 제조된다.

또한, 다음의 중간체들이 당해 과정에 따라 제조된다.

방법 K1

방법 C 단계 3과 동일하다.

방법 K1 하에 표 IV에 열거된 화합물들은 당해 과정에 따라 제조된다.

방법 L

실시예 36의 합성

단계 1: 화합물 19의 합성

화합물 1(1.25g, 7.49mmol)을 함유하는 가압 용기에 질소하에 티오닐 클로라이드(2.5mL, 34.5mmol) 및 촉매량의 DMF를 첨가하고, 가압 용기를 밀봉하고, 70℃로 가열하여 2시간 동안 유지시킨다. 이 시간 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 산 클로라이드 용액을 ~1mL가 남을 때까지 진공에서 농축시키고, 이 공정을 2회 반복한다. 조악한 산 클로라이드를 추가로 정제하지 않고 사용한다. 조악한 산 클로라이드를 톨루엔 2mL로 희석시키고, 톨루엔 10mL 중의 3-[1-(2-메톡시-에톡시)-1-메틸-에틸]-이소옥사졸-5-일아민(1g, 5.0mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(4.35mL, 24.98mmol)을 함유하는 바이알에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 55℃에서 18시간 동안 가열한다. 이 시간 후, 상기 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기물을 배합하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄을 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 화합물 19(52%)를 수득한다, m/z 350 [M+H⁺].

아래 표에 열거된 화합물들은 다음의 개질을 주지하면서 당해 과정에 따라 제조된다: LXII 반응의 경우에는 티오닐 클로라이드를 80℃에서 가열하고, LXIV 내지 LXV 반응의 경우에는 티오닐 클로라이드를 60℃에서 가열한다.

단계 2: 실시예 36의 합성

광유 중의 수소화나트륨(60%, 61.8mg, 1.55mmol)을 THF 2mL에 현탁시키고, THF 1mL 중의 4,4,4-트리플루오로-부틸아민(81.9mg, 0.64mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물 질소하에 실온에서 5분 동안 교반한 다음 THF 1.5mL 중의 화합물 19(180mg, 0.52mmol)의 용액을 적가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 이 시간 후, 상기 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기물을 배합하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄을 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 실시예 36(47%)을 수득한다, LC-MS (LC 방법 d): 체류 시간 1.05분, m/z 396 [M+H⁺].

방법 L 하에 표 IV에 열거된 화합물들은, 실시예 14, 31 및 76의 경우 마지막 단계를 방법 B 단계 2에 따라 수행하고, 조 물질을 prep HPLC 또는 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다는 것을 제외하고는, 당해 과정에 따라 제조된다. 추가로, 표 IV에서 실시예 15의 경우 광유 중의 NaH(4당량)가 사용된다.

또한, 다음의 중간체들은, 중간체 LXVII 내지 LXXI의 경우 광유 중의 NaH(4당량)가 사용되는 것을 제외하고는, 당해 과정에 따라 제조된다.

방법 L1

방법 C 단계 3과 동일하다.

방법 L1 하에 표 IV에 열거된 화합물들은 당해 과정에 따라 제조된다.

방법 M

실시예 22의 합성

염화알루미늄(188mg, 1.4mmol)을 에탄티올(1mL, 13.5mmol) 중의 실시예 91(33mg, 0.083mmol)의 냉각(0℃) 현탁액에 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 65시간 동안 교반한다. 염화알루미늄(100mg, 0.74mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 이 시간 후, 상기 반응 혼합물을 물 20mL 및 진한 염산 수용액 5방울로 켄칭시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 층을 분리한다. 수성 층을 4N 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH ~14로 염기성화시키고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기물을 배합하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 실시예 22(88%)를 수득한다, m/z 384 [M+H⁺].

방법 M 하에 표 IV에 열거된 화합물들은 당해 과정에 따라 제조된다.

방법 N

실시예 90의 합성

단계 1: 화합물 20의 합성

MeCN(500mL) 중의 화합물 1(11.8g, 71mmol)을 함유하는 플라스크에 EDC.HCl(37.7g, 212mmol) 및 DMAP(8.6mg, 71mmol)를 실온에서 첨가한다. 2-3급-부틸-2H-테트라졸-5-일아민(10g, 71mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 물(50mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(3×250mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 건조(Na₂SO₄)시키고, 용매를 감압하에 농축시킨다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 용출제: 헵탄, 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 20 9.4g을 수득한다. 수율: 45%, LC-MS (LC 방법 b): 체류 시간: 1.71분, m/z 290/292 [M+H].

단계 2: 실시예 90의 합성

N-(시스-4-아미노사이클로헥실)메탄설폰아미드(0.22g, 1.14mmol) 및 화합물 20(0.32g, 1.14mmol)을 가압 튜브에 충전한다. 고체가 용융될 때까지 반응 혼합물을 20분 동안 150℃로 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트(10mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO₃ 용액(10mL)으로 세척한다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2×20mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과한다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 제조용 LC(중성 방법)에 이어 컬럼 크로마토그래피(실리카, 용출제: 헵탄, 0 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 실시예 90 6mg을 수득한다. 수율: 1.3%, LC-MS (LC 방법 a): 체류 시간: 2.36분, m/z 402 [M+H].

화합물 25의 합성

단계 1: 화합물 22의 합성

파라톨루엔설포닐 클로라이드(300.0g, 1.58mol)를 0℃에서 피리딘 800.0mL 중의 화합물 21(100.0g, 0.98mol)의 용액에 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한 후, 이를 6N HCl의 얼음 용액에 붓는다. 약간의 침전물이 형성되며, 이를 여과하고, 헥산으로 연마한다. 진공하에 건조시킨 후, 조 화합물 22를 추가로 정제하지 않고 후속 단계에 사용한다. ¹H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.70-1.89 (4H, m), 2.45 (3H, s), 3.44-3.50 (2H, m), 3.86 (2H, p), 4.70 (1H, m), 7.33 (2H, d, 8.4 Hz), 7.79 (2H, d, 8.0 Hz).

단계 2: 화합물 23의 합성

n-BuLi(헥산 중의 1.6M 용액, 122.5mL)를 -78℃에서 무수 THF(150mL) 중의 DIPA의 교반 용액에 서서히 첨가한다. 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 이소부티르산 메틸 에스테르(10.0g, 98.0mmol)를 서서히 첨가하고, -78℃에서 3시간 동안 교반한다. 화합물 22(25.1g, 98.0mmol)를 THF에 용해시키고, 반응 혼합물에 가하여 이를 -78℃에서 1시간, 실온에서 14시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 상기 조악한 물질을 실리카 섬광 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 23 7.0g을 담황색 오일로서 수득한다. 수율: 38%.

¹H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.13 (6H, s), 1.38-1.45 (4H, m), 1.78-1.85 (1H, m), 3.33-3.40 (2H, m), 3.66 (3H, s), 3.98 (2H, dd, 2.8 Hz).

단계 3: 화합물 24의 합성

CH₃CN(2.2mL) 중의 화합물 23(6.0g, 32.2mmol)의 용액을 80℃에서 톨루엔(60.0mL) 중의 NaH(2.1g, 48.3mmol)의 교반 현탁액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 추가로 환류 온도에서 14시간 동안 유지시킨다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고; 물을 첨가하고, EtOAc(3회)로 추출한다. 수성 층을 2N 수성 HCl 용액으로 산성화시키고, EtOAc로 추출한다. 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 화합물 24(4.2g)를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 후속 단계에 사용한다.

단계 4: 화합물 25의 합성

하이드록실아민 설페이트(2.95g, 17.9mmol) 및 고체 NaOH(2.16g, 53.77mmol)를 물(35.0mL) 중의 화합물 24(3.5g, 17.9mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물 14시간 동안 환류하에 교반한다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 EtOAc(3회)로 추출한다. 합한 EtOAc 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 상기 조악한 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 25 1.4g을 수득한다. 수율: 37%, LC-MS (방법 d): 체류 시간: 1.09분, m/z 211 [M+H].

화합물 28의 합성

진한 HCl 중의 화합물 26 및 화합물 27의 용액을 100℃에서 3시간 동안 가열한다. 상기 반응 혼합물을 수성 NH₃ 용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(2회)로 추출한다. 합한 EtOAc 분획을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 상기 조악한 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 5% 메탄올)로 정제하여 화합물 28 0.85g을 수득한다. 수율: 30%, LC-MS (방법 d): 체류 시간: 0.74분, m/z 186 [M+H].

방법 O:

실시예 58의 합성:

마이크로파 반응 용기를 THF(2mL) 중의 화합물 29(120 mg, 0.37mmol, 베링거 인겔하임의 국제 공개공보 제WO2009105509호에 따라 제조됨)의 용액으로 충전하고, NaH(광유 중의 60% 분산액, 15mg, 0.37mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 메탄설포닐클로라이드(28mL, 0.37mmol)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 마이크로파에서 1시간 동안 70℃로 가열한다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL)로 희석시키고, 1N 수성 HCl 용액(2×3mL) 및 염수(3mL)로 세척한다. 유기 층을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 헵탄을 첨가한다. 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 분리하고, 감압하에 건조시켜 실시예 58 18mg을 수득한다. 수율: 12%; LC-MS (방법 a): 체류 시간: 3.92분, m/z 402 [M+H].

방법 O 하에 표 IV에 열거된 화합물들은 당해 과정에 따라 제조된다.

[표 IV]

분석 방법

LC 방법 a:

HPLC-MS 장치

HPLC 펌프: Agilent G1312A

자동주입기: CTC PAL HTC

검출기: MS: Waters ZQ

UV: Waters 2996 광다이오드 어레이

부속부품: Waters 2420 증기화 광 산란 검출기(ELS)

약용의 화학 샘플 스크리닝을 위해 고안된 고차 규격화 방법

LC 방법 b:

HPLC-MS 장치:

Shimadzu LCMS-2010EV 시스템: (MS, 펌프, PDA)

자동주입기 CTC PAL HTS 자동샘플러

일반적인 고속 처리 분석(high throughput analysis)을 위한 표준 방법

LC 방법 c: 컬럼: Agilent SB-C18 1.8㎛ 3×50mm, 1.5mL/min 유량

LC 방법 d: 컬럼: Agilent SB-AQ 1.8㎛ 3×50mm, 1.5mL/min 유량

LC 방법 e: 컬럼: BEH C18, 1.7㎛ 2.1×50mm, 0.8mL/min 유량

LC 방법 f: 컬럼: Agilent Zorbax C18 SB 3.5㎛ 4.6×30mm, 2.5mL/min 유량

LC 방법 g: 컬럼: Agilent Zorbax Eclipse XDB-C8 5.0㎛ 4.6×150mm, 1.5mL/min 유량

LC 방법 h: 컬럼: Zorbax XDB-C8 4.6×50mm 3.5㎛, 2mL/min 유량

생물학적 특성의 평가

화학식 I의 화합물의 생물학적 특성은 아래에 기재된 검정을 사용하여 평가한다.

A. 사람 CB1 및 CB2 수용체 결합:

실험 방법:

CB2 멤브레인을 구입하여, 사람 CB2 수용체 cDNA(제조원: Perkin Elmer Life and Analytical Sciences)로 안정하게 형질감염시킨 HEK293 EBNA 세포로부터 제조한다. CB1 멤브레인을, 사람 CB1 수용체 및 Gα16 cDNA로 안정하게 동시-형질감염된 HEK 세포로부터 단리시킨다. 상기 멤브레인 제제를, 5OmM 트리스(Tris), pH 7.5, 2.5mM EDTA, 5mM MgCl₂, 0.8% 지방산 비함유 소 혈청 알부민을 함유하는 검정 완충액 중에서 실온에서 4시간 동안 신틸레이션 비드(Ysi-Poly-L-lysine SPA 비드, 제조원: GE Healthcare)에 결합시킨다. 비결합 멤브레인을 검정 완충액 중에서 세척하여 제거한다. 멤브레인-비드 혼합물을 웰 1개당 멤브레인 15ug(CB2) 또는 웰 1개당 2.5ug(CB1) 및 웰 1개당 1mg SPA 비드의 양으로 96웰 검정 플레이트에 첨가한다. 화합물들을 0.25% DMSO 최종 농도를 갖는 1×10^-5M 내지 1×10^-10M 범위의 용량-반응 농도로 상기 멤브레인-비드 혼합물에 첨가한다. 경쟁 반응은, 1.5nM(CB2) 또는 2.5nM(CB1)의 최종 농도에서 ³H-CP55940(제조원: Perkin Elmer Life and Analytical Sciences)의 첨가에 의해 개시된다. 상기 반응물을 실온에서 18시간 동안 항온배양하고, TopCount NXT 플레이트 판독기 상에서 판독한다. 총 결합 및 비특이 결합은 1.25uM Win 55212(제조원: Sigma)의 존재 및 부재하에 측정한다. 각각의 화합물에 대한 IC50 값은, XLFit 4.1 4개 파라미터 로지스틱 모델을 사용하여 방사선활성 표지된 리간드의 상기 수용체에 대한 특이 결합을 50%까지 억제하는 화합물의 농도로서 계산한다. IC50 값은 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 사용하여 억제 상수(Ki)로 변환시킨다.

B. cAMP 합성의 CB2R 매개된 조절:

본 발명의 화합물들은 하기 실험방법에 따라 이들의 CB2 효능제 또는 역 효능제 활성에 대해 평가한다. 위에 기재된 결합 검정에 의해 CB2에 결합하는 것으로 나타나지만 이러한 검정에 의해 cAMP 합성의 CB2R-매개된 조절을 나타내지는 않는 화합물들이 CB2 길항제인 것으로 추정된다.

실험 방법:

사람 CB2R(Euroscreen)을 발현하는 CHO 세포들을 384개의 웰 플레이트에서 웰 1개당 5000개의 세포 밀도로 플레이팅하고 37℃에서 밤새 항온배양한다. 상기 배지를 제거한 후, 상기 세포들을, 1mM IBMX, 0.25% BSA 및 10uM 포르스콜린(Forskolin)을 함유하는 자극 완충액에 희석된 시험 화합물들로 처리한다. 상기 검정물을 37℃에서 30분 동안 항온배양한다. 세포들을 용리시키고, cAMP 농도를 제조업자의 프로토콜에 따라 DiscoverX-XS cAMP 키트를 사용하여 측정한다. 이러한 설정에서, 효능제는 cAMP의 포르스콜린 유도된 생성을 감소시키는 반면, 역 효능제는 cAMP의 포르스콜린 유도된 생성을 추가로 증가시킬 것이다. 효능제의 EC50은 다음과 같이 계산한다. 1uM CP55940에 의해 억제된 cAMP의 수준과 비교하여, 포르스콜린에 의해 생성되는 cAMP의 최대량을 100%로 정의한다. 각각의 시험 화합물에 대한 EC50 값은 포르스콜린-자극된 cAMP 합성의 50%가 억제되는 농도로서 결정한다. 데이터는 4-파라미터 로지스틱 모델(XLfit 4.0의 모델 205)을 사용하여 분석한다.

C. cAMP 합성의 CB1R 매개된 조절:

본 발명의 화합물은 하기 실험방법에 따라 이들의 CB1 효능제 또는 역 효능제 활성에 대해 평가한다. 위에 기재된 결합 검정에 의해 CB1에 결합하는 것으로 나타나지만 이러한 검정에 의해 cAMP 합성의 CB1R-매개된 조절을 나타내지는 않는 화합물들이 CB1 길항제인 것으로 추정된다.

실험 방법:

사람 CB1R(Euroscreen)을 발현하는 CHO 세포들을 384개의 웰 플레이트에서 웰 1개당 5000개의 세포 밀도로 플레이팅하고 37℃에서 밤새 항온배양한다. 상기 배지를 제거한 후, 상기 세포들을, 1mM IBMX, 0.25% BSA 및 10uM 포르스콜린을 함유하는 자극 완충액에 희석된 시험 화합물들로 처리한다. 상기 검정물을 37℃에서 30분 동안 항온배양한다. 세포들을 용리시키고, cAMP 농도를 제조업자의 프로토콜에 따라 DiscoverX-XS cAMP 키트를 사용하여 측정한다. 이러한 설정에서, 효능제는 cAMP의 포르스콜린 유도된 생성을 감소시키는 반면, 역 효능제는 cAMP의 포르스콜린 유도된 생성을 추가로 증가시킬 것이다. 효능제의 EC50은 다음과 같이 계산한다. 1uM CP55940에 의해 억제된 cAMP의 수준과 비교하여, 포르스콜린에 의해 생성되는 cAMP의 최대량을 100%로 정의한다. 각각의 시험 화합물에 대한 EC50 값은 포르스콜린-자극된 cAMP 합성의 50%가 억제되는 농도로서 결정한다. 데이터는 4-파라미터 로지스틱 모델(XLfit 4.0의 모델 205)을 사용하여 분석한다.

효능제 활성을 갖는 화합물

위에 기재된 검정을 사용함으로써, 화합물들이 효능제 활성을 나타내어 염증 치료 뿐만 아니라 통증 치료에 특히 매우 적합한 것으로 밝혀졌다. 바람직한 본 발명의 화합물은 CB2(<500nM) 및 CB1(>20000)의 활성 범위를 가질 것이다.

치료학적 용도

위에 기재된 검정에 의해 증명되는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 CB2 수용체 기능을 조절하는 데 있어서 유용하다. 이러한 사실 덕분에, 이들 화합물은 CB2 수용체 기능에 의해 매개된 질환-상태 및 상태를 치료하는 데 있어서 치료학적 용도를 갖거나 CB2 수용체 기능의 조절로부터의 이점을 가질 것이다.

본 발명의 화합물이 CB2 수용체 기능을 조절함에 따라, 이들은 매우 유용한 소염성 및 면역억제 활성을 가지며, 이들은 약물로서, 특히 아래에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물 형태로 질환-상태 및 상태를 치료하기 위해 환자에게 사용될 수 있다.

앞서 주지한 바와 같이, CB2 효능제인 이들 화합물은 또한 통증 치료에도 사용될 수 있다.

본 발명에 따르는 효능제, 길항제 및 역 효능제 화합물은 염증 프로세스에 의해 수반되는 하기 질환-상태 또는 징후의 치료를 위한 약물로서 환자에서 사용될 수 있다:

(i) 폐 질환: 예를 들면, 천식, 기관지염, 알레르기성 비염, 폐기종, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 비둘기 사육사(pigeon fancier) 질환, 농부폐(farmer's lung), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD); 알레르기성 천식(아토피성 또는 비아토피성) 뿐만 아니라 운동 유도된 기관지수축, 직업성 천식, 천식의 바이러스성 또는 박테리아성 악화, 기타 비알레르기성 천식 및 "유아 호흡곤란 증후군(wheezy-infant syndrome)"을 포함하는 천식; 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 사립증, 첩모 탈락증, 철침착증, 규분증, 담배진폐증 및 면폐증을 포함하는 진폐증;

(ii) 류마티스성 질환 또는 자가면역 질환 또는 근골격 질환: 모든 형태의 류마티스성 질환, 특히 류마티스성 관절염, 급성 류마티스성 열 및 류마티스성 다발성 근육통; 반응성 관절염; 류마티스성 연조직 질환; 기타 원인의 염증성 연조직 질환; 퇴행성 관절 질환에서의 관절염 증후군(관절증); 건염, 점액낭염, 골관절염, 외상성 관절염; 모든 원인의 아교질증, 예를 들면, 전신성 홍반성 낭창, 공피증, 다발성근염, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 스틸 질환, 펠티 증후군; 및 골다공증 및 기타 골 흡수 질환;

(iii) 알레르기성 질환: 모든 형태의 알레르기성 반응, 예를 들면, 맥관신경성 부종, 고초열, 벌레물림, 약물, 혈액 유도체 및 조영제 등에 대한 알레르기성 반응, 과민성 쇼크(아나필락시스), 두드러기, 맥관신경성 부종 및 접촉성 피부염;

(iv) 혈관 질환: 결절성 전층동맥염, 결절성 다발동맥염, 결절성 동맥주위염, 관자동맥염, 웨그너 육아종증, 거대세포 관절염, 죽상 동맥경화증, 재관류 손상 및 결절 홍반;

(v) 피부 질환: 예를 들면, 피부염, 건선, 일광화상, 화상, 습진;

(vi) 신장 질환: 예를 들면, 신 증후군; 및 모든 형태의 신장염, 예를 들면, 사구체 신염; 췌장염;

(vii) 간 질환; 예를 들면, 급성 간 세포 붕괴; 다양한 원인의 급성 간염, 예를 들면, 바이러스성, 독성, 약물-유도된 급성 간염; 및 만성 공격적 및/또는 만성 간헐적 간염;

(viii) 위장관 질환: 예를 들면, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 국한성 창자염(크론병), 궤양성 대장염; 위염; 아프타 궤양, 셀리악병, 국한성 회장염, 위 식도 역류병;

(ix) 신경보호: 예를 들면, 뇌졸중에 따른 신경변성의 치료시; 심정지; 폐 바이패스; 외상성 뇌 손상; 척수 손상 등;

(x) 안 질환: 알레르기성 각막염, 포도막염 또는 홍채염; 결막염; 안검염; 시신경 신경염; 맥락막염; 녹내장 및 교감성 안염;

(xi) 이비인후(ENT) 부위의 질환: 예를 들면, 이명; 알레르기성 비염 또는 고초열; 외이도염; 접촉 습진, 감염 등에 의해 야기된 질환; 및 중이염;

(xii) 신경 질환: 예를 들면, 뇌 부종, 특히 종양-관련 뇌 부종; 다발성 경화증; 급성 뇌척수염; 수막염; 급성 척수 손상; 외상; 치매, 특히 퇴행성 치매(노인성 치매, 알츠하이머병; 파킨슨병 및 크로이츠펠트-야콥병; 헌팅턴 무도병, 피크병; 운동 신경 질환 포함), 혈관성 치매(다발경색 치매 포함) 뿐만 아니라 두개내 공간-점유성 병변과 관련된 치매; 감염 및 관련 상태(HIV 감염 포함); 길랑 바레 증후군; 중증근육무력증, 뇌졸중; 및 다양한 형태의 발작, 예를 들면, 점도 연축;

(xiii) 혈액 질환: 후천성 용혈성 빈혈; 재생불량성 빈혈 및 특발성 혈소판 감소증;

(xiv) 종양 질환: 급성 림프성 백혈병; 호지킨병, 악성 림프종; 림프육아종증; 림프육종; 고체 악성 종양; 광범위 전이;

(xv) 내분비 질환: 내분비 안구돌출증; 내분비 안와전적; 갑상선중독 위기; 드퀘르뱅 갑상선염(Thyroiditis de Quervain); 하시모토 갑상선염; 바세도우병(Morbus Basedow); 육아종성 갑상선염; 림프종성 갑상선염; 및 그레이브스병; 타입 I 당뇨병(인슐린 의존성 당뇨병);

(xvi) 기관 및 조직 이식 및 이식편 대 숙주 질환;

(xvii) 심각한 쇼크 상태, 예를 들면, 패혈증 쇼크, 아나필락시 쇼크 및 전신 염증성 반응 증후군(SIRS);

(xviii) 급성 통증, 예를 들면, 치통, 수술 중 통증 및 수술 후 통증, 외상성 통증, 근육통, 화상 입은 피부에서의 통증, 일광 통증, 삼차 신경통, 일광 화상; 위장관 또는 자궁의 경련, 산통;

(xix) 내장 통증, 예를 들면, 만성 골반 통증과 관련된 통증, 췌장염, 소화 궤양, 간질성 방광염, 신장 산통, 협심증, 월경 곤란, 월경 통증, 부인과 통증, 과민성 장 증후군(IBS), 비궤양성 소화불량증, 비심장성 흉통, 심근 허혈;

(xx) 신경병적 통증, 예를 들면, 하요통, 비포진성 신경통, 포진 후 신경통, 당뇨병성 신경병, 신경 손상, 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS) 관련 신경병적 통증, 두부 외상, 통증성 외상성 단발신경병증, 독소 및 화학치료 유도된 통증, 환지통, 통증성 다발신경병, 시상 통증 증후군, 뇌졸중 후 통증, 중추신경계 손상, 수술 후 통증, 절단끝 통증, 반복된 움직임에 의한 통증, 유방절제술 후 증후군에 의해 유도된 통증, 다발성 경화증, 신경근 발인 손상, 개흉술 후 증후군, 신경병적 통증 관련 통각과민 및 무해자극통증;

(xxi) 하기 질환에 의해 유도되거나 이와 관련된 염증성/침해수용성 통증: 골관절염, 류마티스성 관절염, 류마티스성 질환, 건초염, 통풍, 외음부 통증, 근막통(근 손상, 섬유근통), 건염, 골관절염, 유년성 관절염, 척추염, 통풍성 관절염, 건선성 관절염, 근골격 통증, 섬유근통, 염좌 및 변형, 교감신경계에 의해 유지되는 통증, 근염, 편두통 관련 통증, 치통, 인플루엔자 및 기타 바이러스성 감염(예: 일반 감기), 류마티스성 발열, 전신성 홍반성 낭창;

(xxii) 림프성 백혈병, 호킨스병, 악성 림프종, 림프육아종증, 림프육종, 고형 악성 종양, 광범위 전이와 같은 종양에 의해 유도되거나 이러한 종양과 관련된 암 통증;

(xxiii) 군발 두통, 전조가 있거나 없는 편두통, 긴장형 두통, 다양한 기원의 두통, 예방용 및 급성용을 포함하는 두통 장애와 같은 두통;

(xxiv) 경피경혈관심장동맥 확장술에 따른 재협착증, 급성 및 만성 통증, 죽상 동맥경화증, 재관류 손상, 울혈성 심부전, 심근 경색, 열 손상, 외상에 부차적인 다중 기관 손상, 괴사성 소장결장염, 및 혈액 투석, 백혈구 성분 채집(leukopheresis) 및 과립구 수혈과 관련된 증후군, 사르코이드증, 치육염, 발열; 혹, 염좌 또는 골절과 관련된 외상에 기인하는 부종; 대뇌 부종 및 혈관부종; 당뇨병성 혈관병, 당뇨병성 신경병, 당뇨병성 망막병과 같은 당뇨병, 모세관후 내성 또는 인슐린염과 관련된 당뇨병성 증후군(예: 고혈당증, 이뇨, 단백뇨 및 증가된 아질산염 및 칼리크레인 뇨 분비)을 포함하는 다양한 기타 질환-상태 또는 상태.

기타 징후는 간질, 패혈증 쇼크, 예를 들면, 저혈량방지제 및/또는 저혈압방지제로서, 암, 패혈증, 골다공증, 전립샘 비대 및 과활동성 방광, 소양증, 백반증, 일반적인 위장관 장애, 호흡기, 비뇨생식기, 위장관 또는 혈관 부위의 내장 운동의 방해, 상처, 화상, 조직 손상 및 수술 후 열, 및 가려움증과 관련된 증후군을 포함한다.

이들 화합물은, 사람 치료에 유용한 것 이외에도, 포유동물, 설치류 등을 포함하는 반려 동물, 희귀 동물 및 농장 동물의 수의학적 치료에도 유용하다.

위에 기재된 질환 및 상태의 치료를 위해, 치료학적 유효량은 일반적으로 본 발명의 화합물의 용량당 체중 1kg당 약 0.01 내지 약 100mg, 바람직하게는 용량당 체중 1kg당 약 0.1 내지 약 20mg의 범위일 것이다. 예를 들면, 70kg 사람에게 투여하기 위해, 상기 용량은 본 발명의 화합물의 용량당 약 0.7 내지 약 7000mg, 바람직하게는 약 7.0 내지 약 1400mg일 것이다. 최적 용량 수준 및 패턴을 결정하려면 어느 정도 규칙적인 용량 최적화가 필요할 수 있다. 상기 활성 성분은 1일 1 내지 6회 투여될 수 있다.

일반적인 투여 및 약제학적 조성물

약제로서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 전형적으로 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 이러한 조성물은 약제학적 분야에서 익히 공지된 과정을 사용하여 제조할 수 있으며, 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 단독으로 투여되거나, 본 발명의 화합물의 안정성을 증진시키고 특정 양태에서 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물의 투여를 용이하게 하며 용해 또는 분산을 증가시키고 억제 활성을 증가시키며 보조 치료법을 제공하는 보조제 등과 병용해서 투여될 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물은 단독으로 사용되거나, 본 발명에 따르는 기타 활성 물질과 함께, 임의로 또한 기타 약리학적 활성 물질과 함께 사용될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 치료학적 또는 약제학적 유효량으로 투여되지만, 진단 또는 기타 용도로 보다 소량으로 투여될 수 있다.

순수한 형태 또는 적합한 약제학적 조성물로 본 발명의 화합물을 투여하는 것은, 약제학적 조성물의 허용되는 투여 방식들 중의 어느 하나를 사용하여 수행할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 경구, 구강내(예를 들면, 설하), 비내, 비경구, 국소, 경피, 질내 또는 직장내로 고체, 반고체, 동결건조 분말 또는 액상 투여형, 예를 들면, 정제, 좌제, 환제, 연질 탄성 캡슐제 및 경질 젤라틴 캡슐제, 산제, 용액제, 현탁제, 또는 에어로졸제 등으로, 바람직하게는 정확한 용량을 간단하게 투여하기에 적합한 단위 투여형으로 투여될 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 일반적으로 통상적인 약제학적 담체 또는 부형제와 활성제로서의 본 발명의 화합물을 포함하며, 추가로 기타 의학적 제제, 약제학적 제제, 담체, 보조제, 희석제, 비히클 또는 이들의 배합물을 포함할 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 첨가제 뿐만 아니라 다양한 방식의 약제학적 조성물의 제조 방법 또는 투여 방법은 당해 기술 분야의 숙련가들에게 익히 공지되어 있다. 당해 분야의 첨단 기술은, 예를 들면, 문헌에 증명되어 있으며[참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H. C. Ansel and N. G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger, 1990], 상기 문헌 각각은 당해 분야의 첨단 기술을 더 잘 기술하기 위해 전문이 참조로 본 명세서에 인용되어 있다.

당해 기술분야의 숙련가들이 예측할 수 있는 바와 같이, 특정 약제학적 제형에서 사용되는 본 발명의 화합물의 형태는 제형화가 효율적으로 되도록 하기에 필요한 적합한 물리적 특성(예: 수용성)을 갖도록 선택될 것이다(예를 들면, 염).

구강내(설하) 투여에 적합한 약제학적 조성물은 방향처리된 기재, 통상적으로 수크로즈 및 아라비아 고무 또는 트라가칸트 중에 본 발명의 화합물을 포함하는 로젠지제, 및 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로즈 및 아라비아 고무와 같은 불활성 기재 중에 상기 화합물을 포함하는 패스틸제를 포함한다.

비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물의 멸균 수성 제제를 포함한다. 이들 제제는 바람직하게는 정맥내 투여되지만, 피하, 근육내 또는 피내 주입에 의해 투여될 수도 있다. 주사 가능한 약제학적 제형은 통상적으로 주사 가능한 멸균 염수, 포스페이트-완충된 염수, 유성 현탁액, 또는 당해 기술 분야에 공지된 기타 주사 가능한 담체를 기재로 하고, 일반적으로 멸균 상태이고 혈액과 등장성이다. 따라서, 주사 가능한 약제학적 제형은 1,3-부탄디올, 물, 링거 용액, 염화나트륨 등장액, 고정유(예: 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드), 지방산(예: 올레산) 등을 포함하는 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용액 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 이러한 주사 가능한 약제학적 제형은 적합한 분산제 또는 고정화 제제(setting agent) 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술분야에 따라 제형화된다. 주사 가능한 조성물은 일반적으로 본 발명의 화합물을 0.1 내지 5% w/w 함유할 것이다.

상기 화합물의 경구 투여를 위한 고체 투여형은 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 입제를 포함한다. 이러한 경구 투여용으로, 본 발명의 화합물(들)을 함유하는 약제학적으로 허용되는 조성물은, 예를 들면, 약제 등급의 만니톨, 락토즈, 전분, 예비젤라틴화 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 활석, 셀룰로즈 에테르 유도체, 글루코즈, 젤라틴, 수크로즈, 시트레이트, 프로필 갈레이트 등과 같은 통상적으로 사용되는 부형제 중의 임의의 것을 혼입하여 형성된다. 이러한 고체 약제학적 제형은, 소장의 pH 변화를 기초로 하는 투여형로부터의 pH 민감성 방출, 정제 또는 캡슐제의 느린 침식, 상기 제형의 물리적 특성을 기초로 하는 위에서의 체류, 장관의 점막 내층에 대한 투여형의 생체결합성, 또는 투여형으로부터의 활성 약물의 효소적 방출을 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의 개수의 메카니즘에 의해, 위장관에 상기 약물을 연장 전달 또는 지연 전달하기 위해 당해 기술 분야에 익히 공지된 바와 같은 제형을 포함할 수 있다.

상기 화합물의 경구 투여를 위한 액체 투여형은 에멀젼제, 미세에멀젼제, 용액제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭서제를 포함하며, 임의로, 예를 들면, 물, 염수, 수성 덱스트로즈, 글리세롤, 에탄올 등과 같은 담체 중에 약제학적 보조제를 함유한다. 이들 조성물은 또한 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 방향제 및 향료와 같은 추가의 보조제를 함유할 수 있다.

상기 화합물의 국소 투여형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제, 안 연고, 점안제 또는 점이제, 함침된 드레싱 및 에어로졸을 포함하며, 연고 및 크림에서는 방부제, 약물 침투를 보조하기 위한 용매 및 연화제와 같은 적합한 통상의 첨가제를 함유할 수 있다. 국소 도포는 통상의 의학적 고려사항에 따라 매일 1회 또는 1회 이상일 수 있다. 또한, 본 발명에 대한 바람직한 화합물은 적합한 비내 비히클의 국소 사용을 통해 비내 형태로 투여될 수 있다. 상기 제형은 또한 크림 또는 연고 기재와 로션용 에탄올 또는 올레일 알콜과 같은 상용성의 통상적인 담체를 함유할 수 있다. 이러한 담체는 상기 제형의 약 1 내지 약 98%로 존재할 수 있으며, 보다 통상적으로는 약 80% 이하까지 형성할 것이다.

경피 투여도 가능하다. 경피 투여에 적합한 약제학적 조성물은 연장된 시간 동안 수용자의 표피와 긴밀한 접촉을 유지하도록 채택된 별개의 패치로서 존재할 수 있다. 경피 전달 시스템 형태로 투여되기 위해, 물론, 상기 투여형은 투여 섭생 전반에 걸쳐서 간헐적이 아니라 연속적으로 투여될 것이다. 이러한 패치는 적합하게는 임의로 완충된 수용액으로 본 발명의 화합물을 함유하며, 접착제에 용해되고/되거나 분산되거나, 중합체에 분산된다. 상기 활성 화합물의 적합한 농도는 약 1 내지 35%, 바람직하게는 약 3 내지 15%이다.

흡입 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 추진제 가스를 필요로 하지 않는 펌프 스프레이 장치로부터 또는 적합한 추진제, 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 테트라플루오로에탄, 헵타플루오로프로판, 이산화탄소 또는 기타 적합한 가스를 사용하는 가압 팩 또는 네뷸리저로부터 에어로졸 스프레이 형태로 통상적으로 전달된다. 어느 경우이든, 상기 에어로졸 스프레이 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공하여 계량된 용량 흡입기(MDI: metered dose inhaler)를 사용하여 재현 가능하고 조절되는 방식으로 본 발명의 화합물을 투여함으로써 결정될 수 있다. 이러한 흡입기, 네뷸리저 또는 분무기 장치는 선행 기술, 예를 들면, PCT 국제 공보 제WO 97/12687호(특히, 상기 공보의 도 6, 이는 시판 중인 RESPIMAT®네뷸리저의 기초가 된다); 제WO 94/07607호; 제WO 97/12683호; 및 제WO 97/20590호에 공지되어 있으며, 이들은 본 명세서에서 참조되며 이들 각각은 전문이 본 명세서에 참고로 인용된다.

직장 투여는 상기 화합물이 저용융 수용성 또는 수불용성 고체, 예를 들면, 지방, 코코아 버터, 글리세린화 젤라틴, 수소화 식물유, 분자량이 다양한 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물, 또는 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르 등과 혼합되는 단위 용량 좌제를 사용하여 수행할 수 있다. 상기 활성 화합물은 통상적으로 미량 성분이며, 종종 약 0.05 내지 10중량%이고, 나머지는 기재 성분이다.

상기 약제학적 조성물 모두에서, 본 발명의 화합물은 허용되는 담체 또는 부형제를 사용하여 제형화된다. 사용된 담체 또는 부형제는, 물론, 상기 조성물의 기타 성분과 상용성이라는 의미에서 허용 가능해야 하며 환자에게 유해하지 않아야 한다. 상기 담체 또는 부형제는 고체 또는 액체이거나 둘 다일 수 있으며, 바람직하게는 단위-용량 조성물, 예를 들면, 활성 화합물을 0.05 내지 95중량% 함유할 수 있는 정제로서 본 발명의 화합물로 제형화된다. 이러한 담체 또는 부형제는 불활성 충전제 또는 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 용해 지연제, 재흡수 촉진제, 흡수제 및 착색제를 포함한다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당(예: 글루코즈 또는 β-락토즈, 옥수수 감미제), 천연 및 합성 고무(예: 아라비아 고무, 트라가칸트 또는 나트륨 알기네이트), 카복시메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 윤활제는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로즈, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다.

약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제는 상기 첨가제 등을 모두 포함한다.

Claims

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
화학식 I

위의 화학식 I에서,
환 A는 5원 헤테로아릴 환이고;
R¹은 수소이거나, 1 내지 3개의 C₁ _-10 알킬로 임의로 치환된 C₁ _-10 알킬 또는 C₃ _-10 사이클로알킬이고, 각각의 R¹ 또는 이의 치환체는 임의로 할로겐화되며;
R²는 C₁ _-10 알킬, C₃ _-10 사이클로알킬, 아릴설포닐, 아릴카보닐, C₁ _-10 아실, C₃ _-10 사이클로알킬카보닐, 헤테로사이클릴카보닐, 헤테로아릴카보닐, 헤테로사이클릴, 벤질, 펜에틸, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 C₁ _-6 알킬, C₃ _-10 사이클로알킬, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 알킬티오, C₁ _-6 알킬설포닐, C₁ _-6 알콕시카보닐, C₁ _-6 알킬아미노, C₃ _-6 사이클로알킬아미노, C₁ _-6 디알킬아미노, C₁ _-6 알킬아미노카보닐, C₁ _-6 아실아미노, C₁ _-6 디알킬아미노카보닐, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되며, R² 상의 각각의 치환체는, 가능한 경우 임의로, 할로겐화되거나, 1 내지 3개의 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 아실, C₁ _-6 알킬 설포닐, 시아노, 아릴, 옥소 또는 하이드록실로 치환되고; 또는
R¹ 및 R²는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클 또는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 환을 형성하고, 이들 각각은 1 내지 3개의 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 아실, C₁ _-6 알킬 설포닐, 시아노, 아릴, 옥소, 하이드록실 또는 할로겐으로 임의로 치환되며, 각각의 환 치환체는, 가능한 경우 추가로 임의로 할로겐화되고;
R³ 및 R^3'는 독립적으로 수소이거나, 또는 임의로 할로겐화된 C₁ _-6 알킬이고, 단 R³ 및 R^3'는 동시에 수소일 수 없거나; R³ 및 R^3'는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3원 내지 6원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 이들 각각은 임의로 할로겐화되며;
R⁴는 수소 또는 메틸이고;
R⁵는
로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R⁶은 수소, C₁ _-4 알킬 또는 C₁ _-4알콕시이고;
R⁷ 및 R⁸은 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _-4 알킬이고, 단 R⁷과 R⁸ 둘 다가 수소일 수는 없으며; 여기서, R⁷ 및 R⁸은 임의로 환화(cyclization)되어 C₃ _-7 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고;
R⁹는 C₁ _-6 알킬 또는 아릴이고;
환 B는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
여기서, 화학식 I 또는 위에 열거된 임의의 R 치환체 상의 탄소 원자는, 가능한 경우 임의로 일부 또는 전부 할로겐화된다.
제1항에 있어서,
환 A가

이고;
R²가 C₁ _-6 알킬, C₃ _-7 사이클로알킬, 1,1-디옥소-1λ⁶-티오모르폴리닐카보닐, 페닐설포닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이고, 이들 각각이 C₁ _-5 알킬, C₃ _-7 사이클로알킬, C₁ _-5 알콕시, C₁ _-5 알킬티오, C_1-5 알킬설포닐, C₁ _-5 알콕시카보닐, C₁ _-5 알킬아미노, C₃ _-6 사이클로알킬아미노, C₁ _-5 디알킬아미노, C₁ _-5 알킬아미노카보닐, C₁ _-5 아실아미노, C₁ _-5 디알킬아미노카보닐, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, 페닐, 및 헤테로사이클릴(이는 테트라하이드로피라닐, 디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-1λ⁶-티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 피페라지닐로부터 선택된다)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되며, 각각의 R² 치환체가, 가능한 경우 임의로, 할로겐화되거나, 1 내지 3개의 C₁ _-5 알킬, C₁ _-5 아실, 메틸 설포닐, 시아노, 페닐, 옥소 또는 하이드록실로 치환되고; 또는
R¹ 및 R²가, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-1λ⁶-티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아지닐, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 2-아자-스피로[4.5]데스-2-일, 1-아자-스피로[4.5]데스-1-일, 1-아자-스피로[4.4]논-1-일, 2-아자-스피로[4.4]논-2-일, 2-아자-스피로[5.5]운데스-2-일, 1-아자-스피로[5.5]운데스-1-일로부터 선택된 환을 형성하고, 이들 각각이 1 내지 3개의 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 아실, C₁ _-6 알킬 설포닐, 시아노, 페닐, 옥소, 하이드록실 및 할로겐으로 임의로 치환되며, 각각의 환 치환체가, 가능한 경우 추가로 임의로 할로겐화되고;
R³ 및 R^3'가 각각 메틸 또는 에틸이고, 이들 각각이 임의로 할로겐화되거나, R³ 및 R⁴가, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 환을 형성하고, 이들 각각이 임의로 할로겐화되는, 화합물.
제2항에 있어서,
환 A가
이고,
R¹이 수소 또는 임의로 할로겐화된 C₁ _-3 알킬이고;
R²가 1 내지 3개의 할로겐, 하나의 C₃ _-7 사이클로알킬, C₁ _-6 알콕시, 또는 하나의 헤테로사이클릴(이는 테트라하이드로피라닐, 디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-1λ⁶-티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 피페라지닐로부터 선택된다)로 임의로 독립적으로 치환된 C₁ _-6 알킬 또는 C₃ _-7 사이클로알킬이고, 이들 각각이 임의로 할로겐화되거나, C₁ _-4 알킬 또는 메틸 설포닐로 치환되고; 또는
R¹ 및 R²가, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-1λ⁶-티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 이소인돌리닐 및 2-아자-스피로[4.5]데스-2-일로부터 선택된 환을 형성하고, 이들 각각이 1 내지 3개의 C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시 및 할로겐으로 임의로 치환되며, 각각의 환 치환체가, 가능한 경우 추가로 임의로 할로겐화되고;
R³ 및 R^3'가 각각 메틸 또는 에틸이거나, R³ 및 R⁴가, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 환을 형성하고;
R⁶이 수소 또는 C₁ _-2 알킬이고;
R⁷ 및 R⁸이 각각 C₁ _-2 알킬인, 화합물.
제3항에 있어서,
환 A가
이고;
R²가 임의로 치환된 메틸이고, 이는 테트라하이드로피라닐, 디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-1λ⁶-티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 피페라지닐로부터 선택된 하나의 헤테로사이클릴로 임의로 치환되며, 이들 각각이 임의로 할로겐화거나, 이들 각각이 C₁ _-4 알킬 또는 메틸 설포닐로 치환되거나;
R¹ 및 R²가, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-1λ⁶-티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 인돌릴 및 2-아자-스피로[4.5]데스-2-일로부터 선택된 환을 형성하고, 이들 각각이 1 내지 3개의 C₁ _-3 알킬, C₁ _-3 알콕시 및 할로겐으로 임의로 치환되며, 각각의 환 치환체가, 가능한 경우 추가로 임의로 할로겐화되는, 화합물.
제1항에 있어서,
환 A가

이고;
R¹이 수소이거나, 1 내지 3개의 C₁ _-6 알킬로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬 또는 C₃ _-7 사이클로알킬이고, 각각의 R¹ 또는 이의 치환체가 임의로 할로겐화되며;
R²가 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티오모르폴리닐카보닐, 1,1-디옥소-1λ⁶-티오모르폴리닐카보닐, 모르폴리닐카보닐, 페닐설포닐, 페닐카보닐, 페닐, 피리디닐, 피페리디닐, 피리미디닐 또는 티아졸릴이고, 이들 각각이 C₁ _-5 알킬, C₃ _-5 사이클로알킬, C₁ _-5 알콕시, C₁ _-5 알킬티오, C_1-5 알킬설포닐, C₁ _-5 알콕시카보닐, C₁ _-5 알킬아미노, C₃ _-6 사이클로알킬아미노, C₁ _-5 디알킬아미노, C₁ _-5 알킬아미노카보닐, C₁ _-5 아실아미노, C₁ _-5 디알킬아미노카보닐, 하이드록실, 할로겐, 시아노 및 니트로로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되며, 각각의 R² 치환체가, 가능한 경우 임의로, 할로겐화되거나, 1 내지 3개의 C₁ _-5 알킬 또는 C₁ _-5 알킬 설포닐로 치환되고; 또는
R¹ 및 R²가, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 테트라하이드로피라닐, 디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-1λ⁶-티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아지닐, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 2-아자-스피로[4.5]데스-2-일, 1-아자-스피로[4.5]데스-1-일, 1-아자-스피로[4.4]논-1-일, 2-아자-스피로[4.4]논-2-일, 2-아자-스피로[5.5]운데스-2-일, 1-아자-스피로[5.5]운데스-1-일로부터 선택된 환을 형성하고, 이들 각각이 1 내지 3개의 C_1-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 아실, C₁ _-6 알킬 설포닐, 시아노, 페닐, 옥소, 하이드록실 또는 할로겐으로 임의로 치환되며, 각각의 환 치환체가, 가능한 경우 추가로 임의로 할로겐화되고;
R³ 및 R^3'가 각각 임의로 할로겐화된 메틸이거나, R³ 및 R^3'가, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 환을 형성하고, 이들 각각이 임의로 할로겐화되며;
R⁴가 수소이고;
R⁵가
로부터 선택되고;
R⁶이 수소 또는 C₁ _-3 알킬이고;
R⁷ 및 R⁸이 각각 C₁ _-3 알킬 또는 C₃ _-6 사이클로알킬인, 화합물.
제3항에 있어서,
환 A가
이고;
R³ 및 R^3'가 메틸이고;
R⁶이 수소 또는 C₁ _-2 알킬이고;
R⁷ 및 R⁸이 각각 C₁ _-2 알킬인, 화합물.
제6항에 있어서,
환 A가
이고;
R¹ 및 R²가, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-1λ⁶-티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 인돌릴 및 2-아자-스피로[4.5]데스-2-일로부터 선택된 환을 형성하고, 이들 각각이 1 내지 3개의 C₁ _-3 알킬, C₁ _-3 알콕시, 하이드록시 및 할로겐으로 임의로 치환되며, 각각의 환 치환체가, 가능한 경우 추가로 임의로 할로겐화되는, 화합물.
제7항에 있어서, 환 A가
인, 화합물.
제8항에 있어서, R¹ 및 R²가, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 모르폴리닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 환을 형성하고, 이들 각각이 1 내지 3개의 C₁ _-3 알킬로 임의로 치환되는, 화합물.
제2항에 있어서, R²가 사이클로프로필, 사이클로헥실, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이고, 이들 각각이 C₁ _-3 알킬 및 C₁ _-2 알킬설포닐로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되는, 화합물.
제2항에 있어서,
R²가 CF₃-CH₂-CH₂-CH₂-, CH₃-CH₂-CH₂(CH₃)-, 사이클로프로필-CH₂-, 하이드록실사이클로헥실, 테트라하이드로푸라닐-CH₂-이고;
환 A가
이고;
R⁵가
이고, 여기서, R⁷ 및 R⁸이 임의로 환화되어 C₃ _-7 사이클로알킬 환을 형성할 수 있는, 화합물.
제2항에 있어서,
R²가 하이드록실사이클로헥실, 테트라하이드로피라닐, 하이드록실피롤리디닐 또는 메틸설포닐피롤리디닐이고;
환 A가
이고;
R⁵가
이고, 여기서, R⁷ 및 R⁸이 임의로 환화되어 C₃ _-7 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고;
R¹ 및 R²가 임의로 환화되어 피페리디닐, 메틸설포닐피페리디닐을 형성할 수 있는, 화합물.
환 A, R¹, R², R³, R^3', R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, m, 환 B 및 n이 제1항에 정의된 바와 같고, R⁷ 및 R⁶이 환화되어 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있는, 화학식 I의 화합물.
화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
화학식 II

위의 화학식 II에서,
화학식 II의
는 하기 표의 컬럼 A1 내지 A42로부터 선택되고,
화학식 II의
는 하기 표의 컬럼 B1 내지 B22로부터 선택되며, 단 컬럼 B가 B3, B13 또는 B22인 경우, A는 A20, A23, A38 또는 A42이어야 한다.
다음의 화합물들로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
치료학적 유효량의 제1항 또는 제15항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약제학적 조성물.
치료학적 유효량의 제1항 또는 제15항의 화합물을 투여함을 포함하는, 통증을 치료하는 방법.
치료학적 유효량의 제1항 또는 제15항의 화합물을 투여함을 포함하는, 폐 질환, 류마티스성 질환, 자가면역 질환, 근골격 질환, 알레르기성 질환, 알레르기성 반응, 혈관 질환, 피부 질환, 신장 질환, 간 질환, 위장 질환, 신경변성 안 질환, 이비인후 질환, 신경 질환, 혈액 질환, 종양, 내분비 질환, 기관 및 조직 이식 및 이식편-대-숙주 질환, 심각한 상태의 쇼크, 급성 통증, 내장 통증, 위장관 또는 자궁의 경련, 산통, 신경병적 통증, 염증성 및 침해 수용성 통증, 암 통증, 두통, 재협착증, 죽상 동맥경화증, 재관류 손상, 울혈성 심부전, 심근 경색, 열적 손상, 외상에 부차적인 다중 기관 손상, 괴사성 소장결장염, 및 혈액 투석, 백혈구 성분 채집(leukopheresis) 및 과립구 수혈과 관련된 증후군, 사르코이드증, 치육염 및 발열로부터 선택된 질환 또는 상태를 치료하는 방법.