TW201111374A - Compounds which selectively modulate the CB2 receptor - Google Patents

Description

201111374 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於調節CB2受體之新穎化合物及其作為藥劑 之用途。 【先前技術】 WO 2008014199、WO 2008039645論述了 CB2受體、及 本文所揭示CB2受體激動劑化合物之治療用途。據信，激 動劑對CB2受體之高選擇性活化可提供利用使用雙重 CB1/CB2大麻素受體激動劑時發現之有益效應同時避免不 利效應之途徑（參見（例如）Expert Opinion on Investigational Drugs (2005)，14(6)，695-703)。因此，期望提供具有最小 化CB1活性之CB2激動劑。 PCT申請案第PCT/US09/34464號揭示具有CB2激動劑活 性之化合物。本發明化合物在結構上與上文所揭示之化合 物不同，例如在下文所揭示之式（I)中存在R5。此外，本發 明化合物之CB 1活性低於所引用技術中揭示之化合物。 【發明内容】 本發明提供與CB2受體結合並調節CB2受體且具有較低 CB1受體活性之新穎化合物。本發明亦提供藉助投與治療 量本發明化合物來治療炎症之方法及醫藥組合物。最後， 本發明提供藉助投與治療量本發明化合物來治療疼痛之方 法及醫藥組合物。 【實施方式】 在最廣泛之一般實施例1中，本發明提供下式之化合 148542.doc 201111374 物

其 環A係5員雜芳環； R係氫、c^o烷基或視需要經丨_3個Ci i()烷基取代之c3 i〇 %烷基，每一 R1或其取代基皆視需要經_化； R係烷基、Cm環烷基、芳基磺醯基、芳基羰基、 醯基、C3.IG環烷基羰基、雜環基羰基、雜芳基羰基、 雜環基、苄基、苯乙基、芳基或雜芳基，其各自視需要獨 立地經1至3個選自下列之取代基取代：Ci6烷基、Cm環烷 基Ci·6烧氧基、Ci·6烧硫基、cU6烧基績醯基、cN6烧氧 基羰基、C,.6烷基胺基、C：3·6環烷基胺基、Cl6二烷基胺 基Ci·6烧基胺基幾基、Cw醢基胺基、c!.6二烧基胺基幾 基、羥基、齒素、氰基、硝基、側氧基、雜環基、芳基及 雜芳基，若可能時，R2上之每一取代基皆視需要經鹵化或 經1至3個(：1_6烷基、C】·6醯基、Cw烷基磺醯基、氰基、芳 基' 側氧基或羥基取代； 或者R1及R2與其所連接之氮原子一起形成單環、雙環或 螺環雜環或單環或雙環雜芳環，其各自視需要經丨至3個 Ci-6烷基、Cw烷氧基、Cw醯基、Cl·6烷基磺醯基、氰 基、芳基、側氧基、羥基或齒素取代，若可能時，每一環 取代基皆視需要進一步經_化； 148542.doc 201111374 R3及R3’獨立地係氫成視需要經鹵化之(^·6烷基，前提係 R3及R3’不能同時為氫；或者R3及R3·與其所連接之碳原子 一起形成各自視需要經_化之3-至6-員環烷基或雜環； R4係氫或曱基； * R5係選自

R9 · m 為 0、1、2 或 3 R6係氫、Cw烷基或Cl_4烷氧基 R及R8各自獨立地係氫或CM烷基，前提係尺7及尺8二者 不能均為氫；且其中r7與r8視需要可環化形成CM環烷基 環； R9係C!·6烷基或芳基； 環B係5-6員雜環； η為0、1或2 ; 八中右可此*，式⑴上之任一碳原子或上文所列示之任一 R取代基皆視需要部分或完全地經幽化； 或其醫藥上可接受之鹽。 148542.doc 201111374 在另一實施例2中，本發明提供上文剛剛闡述實施例之 式（I)化合物，且其中 環A係

R2係CN6烷基、（：3_7環烷基、1，1-二側氧基-1λ6-硫嗎啉基 罗厌基、本基·® ^酿基、四氮°比喃基、四氮β夫喃基、。比洛咬基 或六氫吡啶基，其各自視需要獨立地經1至3個選自下列之 取代基取代：C,_5烷基、C3_7環烷基、Cw烷氧基、Cw烷 硫基、Cl-5炫基續酿基、Cl _5烧氧基幾基、Cl-5烧基胺基、 〇3-6環烧基胺基、匚1.5二烧基胺基、〇1-5烧基胺基獄基、（111_ 5醯基胺基、Ci_5二烧基胺基数基、經基、_素、氰基、石肖 基、側氧基、苯基及選自四氫吡喃基、二噁烷基、四氫。夫 5南基、硫嗎你基、1，1 -二側氧基-1 λ6-硫嗎琳基、嗎琳基、 0比0各°定基、六氫吡啶基及六氫吡嗪基之雜環基， 若可能，每一 R2取代基皆視需要經鹵化或經1至3個c“5 烧基、Ci·5醯基、曱項醯基、氰基、苯基、側氧基或經基 取代； 或者R1及R2與其所連接之氮原子一起形成選自不列之 環：硫嗎琳基、1，1-二側氧基_1λ6_硫嗎琳基、嗎琳基、。比 咯啶基、六氫吡啶基、六氫。比嗪基、氮雜環丁基、苯并0米 0坐基、°比〇坐基、β米。坐基、三嗪基、°?丨°坐基、叫丨cr朵基、二^ 148542.doc -6 · 201111374 異二氫吲哚基及2-氮雜-螺[4.5]癸-2--1-基、1-氮雜-螺[4.4]壬-卜基、2-氮 吲哚基、異吲哚基、 基、1-氮雜-螺[4.5]癸 雜-螺[4.4]壬-2-其、匕 土 2_氮雜-螺[5.5]十一碳-2-基、1-氮雜- 螺[5.5]十一碳_1_基， 其各自視需要經1至3Μ-6院基、Cl.6烧氧基、Cl.6醯 基、Cl_6^*基"^基、氰基、苯基Μ則氧基、經基及i素 取代’若可能時’每_環取代基皆視需要進—步經函化； '及R各自係各自視需要經齒化之甲基或乙基，或者r3 及R舁其所連接之碳原子一起形成各自視需要經鹵化之環 丙基或環丁基環。 在另一貫施例3中，本發明提供上文剛剛闡述實施例之 式（I)化合物，且其中 環A係

R1係氫或視需要經鹵化之C丨·3烧基； R2係視需要獨立地經1至3個鹵素、】個c3 7環烷基、Cl i 烧氧基或1個選自下列之雜環基取代之Cl_6烷基或c3_7環烷 基：四氫吡喃基、二噁烷基、四氫呋喃基、硫嗎啉基、 1，1 - 一側乳基_ 1 λ -硫嗎琳基、嗎。林基、吼!!各咬基、六氮。比 啶基及六氫°比嗪基，該等雜環基各自視需要經_化或經 C^.4烷基或甲磺醯基取代； 或者R1及R2與其所連接之氮原子一起形成選自下列之 % ·硫嗎啦基、1，1 - 一側氣基-1 λ6 -硫嗎琳基、嗎琳基、°比 148542.doc 201111374 咯啶基、六氫吡啶基、氮雜環丁基、吲哚基、二氫吲哚 基、異吲哚基、異二氫吲哚基及2-氮雜-螺[4.5]癸-2-基， 其各自視需要經1至3個（：1·4烷基、Cl_4烷氧基及齒素取 代，若可能時，每一環取代基皆視需要進一步經鹵化； R3及R3各自係曱基或乙基，或者R3及R4與其所連接之碳 原子一起形成環丙基或環丁基環； R6係氫或CU2烷基； R7及R8各自係Cm烷基。 在另一實施例4中，本發明提供上文剛剛闡述實施例之 式⑴化合物，且其中 環A係

R2係視需要經1個選自下列之雜環基取代之曱基：四氫 吡喃基 '二噁烷基、四氫呋喃基、硫嗎啉基、^卜二側氧 基-1λ6-硫嗎啉基、嗎啉基、吡咯啶基、六氫吡啶基及六氫 吡嗪基’該等雜環基各自視需要經_化或經Ci 4烷基或甲 磺醯基取代； 或者R及R與其所連接之氮原子一起形成選自下列之 竦：硫嗎啉基、1，1-二側氧基_1λ6_硫嗎啉基、嗎啉基、吡 咯啶基、六氫吡啶基、氮雜環丁基、吲哚基及2_氮雜-螺 [4.5]癸-2-基，其各自視需要經1至3個3烷基、ci 3烷氧 基及函素取代，若可能時，每一環取代基皆視需要進一步 經鹵化。 148542.doc 201111374 在另一實施例5中 且其中 本發明提供實施例丨之式⑴化合物 環A係

R係虱、C,_6烷基或視需要經丨_3個烷基取代之q 7環 烷基，每一R1或其取代基皆視需要經齒化； 以環戊基、環己基、四氫。比喃基、四氫Μ基、硫嗎 琳基幾基、1，1_二側氧基·1λ6硫嗎淋基幾基、嗎琳基幾 基、苯基磺醯基、苯基羰基、苯基、„比啶基、六氫π比啶 基岔疋基或°塞°坐基，其各自視需要獨立地經1至3個選自 以下之取代基取代：Cl·5烷基、C3 5環烷基、c] 5烷氧基、 C!·5烷硫基、Cl_5烷基磺醯基、Ci_5烷氧基羰基、Cm烷基 胺基、Cw環烷基胺基、Ci_5二烷基胺基、Ci 5烷基胺基羰 基、Cw醯基胺基、c〗·5二烷基胺基羰基、羥基 '鹵素、氰 基及硝基，若可能時，每一 R2取代基皆視需要經鹵化或經 1至3個(：1·5烷基或Cw烷基磺醯基取代， 或者R1及R2與其所連接之氮原子一起形成選自下列之 環：四氫吼喃基、二噁烷基、四氫呋喃基、硫嗎啉基、 1，1 - 一側氧基-1 λ6-硫嗎琳基、嗎淋基、η比洛。定基、六氫听 咬基、六氫°比嗪基、氮雜環丁基、苯并咪唑基、。比唑基、 咪唑基、三嗪基、吲唑基' 吲哚基、二氫吲哚基、異吲哚 148542.doc 201111374 基、異二氫吲哚基及2_氮雜_螺[4.5]癸_2_基、丨-氣雜-螺

[4·5]癸-1-基、1-氮雜·螺μ q壬小基、h氮雜-螺Μ q壬I 基、2-氮雜-螺[5.5]十一碳_2_基、氮雜_螺[55]十—碳_卜 基，其各自視需要經1至3個(：1·6烷基、CM烷氧基、C =醯 基、Cm烷基磺醯基、氰基、苯基、側氧基、羥基或画6 = 取代，若可能時，每一環取代基皆視需要進—步經鹵 化； R及R各自係視需要經鹵化之甲基，或者…及汉3,與其 所連接之碳原子一起形成各自視需要經_化之環丙基或環 丁基環； R4係氫； R5係選自 及' R6係氫或Cw烷基； 其中R及R各自係.3烧基或C 3-6環烧基。 在另一實施例6中，本發明提供實施例3之式（I)化合物， 且其中 環A係

R及R3·係甲基； R6係氫或CN2烷基； 其中R7及R8各自係Cl_2烷基。 148542.doc -10- 201111374 在另一實施例7中，本發明提供實施例6之式（I)化合物， 且其中 環A係

R1及R2與其所連接之氮原子一起形成選自下列之環··硫 嗎琳基、1，1 -二側氧基-1 λ6-硫嗎啉基、嗎啉基、吡咯啶 基、六氫吡啶基、氮雜環丁基、吲哚基及2_氮雜-螺[4 5] 癸-2-基，其各自視需要經1至3個^13烷基、烷氧基、 羥基及函素取代，若可能時，每一環取代基皆視需要進一 步經齒化。 在另一實施例8中，本發明提供上文剛剛闡述實施例之 式（I)化合物，且其中 環A係

在另一實施例9中’本發明提供上文剛剛闡述實施例之 式（I)化合物，且其中 R1及R2與其所連接之氮原子一起形成選自嗎啉基、吼咯 啶基及六氫吡啶基之環，其各自視需要經丨至3個Cw烷基 取代。 在另一實施例10中，本發明提供實施例2之式⑴化合 物，且其中 R2係環丙基、環己基、四氫吡喃基、。比咯啶基或六氫吼 啶基，其各自視需要獨立地經丨至2個選自Ci 3烷基及2烷 148542.doc -11 · 201111374 基績醯基之取代基取代。 在另一實施例11中，本發明提供實施例2之式（I)化合 物，，且其中 R2係 cf3-ch2-ch2-ch2-、ch3-ch2-ch2(ch3)-、環丙基-CH2-、羥基環己基、四氫呋喃基-CH2-; 環A係

R5係 8 其中 R7與R8視需要可環化形成C3-7環烷基環。 在另一實施例12中，本發明提供實施例2之式⑴化合 物，且其中 R2係羥基環己基、四氫吡喃基、羥基吡咯啶基、或曱磺 醯基吡咯啶基； 環A係

R5係

0-R6 或

其中 R7與R8視需要可環化形成CM環烷基環； R1與R2視需要可環化形成六氫ntt絲、甲糾基六氫。比 148542.doc 12 201111374 σ定基。 在本發明另一態樣中，提供第二組一般實施例，其中對 於上文式⑴實施例1 - 1 〇中之每一者而言，R7與R6可環化形 成4-6員雜環。 在另一實施例中，提供式（II)之化合物

式（I)之 式（I)之

自表I中之第Α卜Α42欄，且 係選自表I中之第B1-B22攔，前提 係若B欄係B3、B13或B22 ’則A必須係A20、A23、A38或 A42。

表I

148542.doc -13· 201111374 A3 B3 H A4 1 B4 1 OH 0 A5 6 乂 B5 Q,oh 、H A6 B6 A7 〇cr^ B7 OH H A8 B8 ' H A9 B9 0 〇N W ' H A10 〇、、'p 〇Nv· 1 BIO ^j-OH H All Bll 148542.doc -14- 201111374 A12 、〇t B12 0 °'N o^N A13 B13 W>+ ο ν=ν’ 1 A14 B14 '又 Η A15 1 B15 X^oO '〇 A16 H〇 "〇N^ B16 0— H A17 1 B17 r-OH H A18 B18 0 O'N '一0 \ A19 B19 H A20 B20 Λ〆 148542.doc -15 - 201111374 A21 HOu^ Β21 ^-ΟΗ Η A22 Β22 Η A23 Η A24 ςτθ A25 V A26 c〇.„>V A27 Ο产 A28 \ A29 ^.ΐΟ^Ν^ A30 F Η A31 ο / A32 cn1^ 148542.doc -16- 201111374 A3 3 ivTX A34 〇 1 / A35 w 0 A36 〇 A3 7 r ? ι, A3 8 χ'Ο, Η A39 Οί A40 F 〇/ A41 ο A42 〇 J /r〇 〇 在另一實施例中，本發明提供表II中之製備化合物，其 可根據業内所習知之一般反應圖、實例及方法來製備。 148542.doc -17- 201111374

表II

148542.doc 18- 201111374

148542.doc -19- 201111374

148542.doc •20- 201111374

148542.doc -21 - 201111374

148542.doc • 11 · 201111374

或其醫藥上可接受之鹽。 在以上化合物中，下列化合物係較佳之CB2激動劑：

表III 化合物 CB2 EC5〇 (nM) CB1 EC5〇 (nM) 313 >20000 56 >50000 〇ν^ΟΗ 28 22037 244 >50000 148542.doc -23- 201111374 化合物 CB2 EC5〇 (nM) CB1 ECs〇 (nM) 302 >50000 132 >20000 337 >20000 οΝ、Η 246 >50000 〜L QH’對掌性 CrN、H 28 44747 〇ΡΗ Q^W1^ 21 21534 U 66 >50000 ^o- 93 >50000 148542.doc -24- 201111374 化合物 CB2 EC5〇 (nM) CB1 EC5〇 (nM) οΟΤ^^οη 13 >50000 11 >50000 15 20819 44 >50000 OH 109 >50000 F< 54 >50000 °Ρ 〇cr^« 0 201 > 50000 /-OH ο / 〇cr^^ 374 > 50000 FFr斤文 OH 31 > 50000 148542.doc •25- 201111374 化合物 CB2 ECs〇 (ηΜ) CB1 EC5〇 (ηΜ) 27 > 50000 113 > 50000 η〇·'〇ν^νΛΛ^οη 對掌性Λ η \ 494 > 50000 Γ W Η 對掌性 ΐΥ 於。H 220 > 50000 0Η 12 36007 對掌性 Η 300 > 50000 0. Η 對掌性 ^0Η 42 > 50000 %Ο^Χ^〇Η Η 7.1 > 50000 w Η 對掌性 ς〇Υ敦 126 > 50000 29 > 50000 25 > 50000 148542.doc -26· 201111374 化合物 CB2 EC5〇 (nM) CB1 EC5〇 (nM) 々。NHt^〇H 446 未測試(nt) 厂OH _丨v〇」 15 37646 195 > 50000 0 O^N 1 69 > 50000 對掌性 T〇''''N>V"rvV)H 1.7 >20000 | 對掌性 -FcrVrvv0H 28 > 50000 對掌性 。丄 VrV^ o 〇-N 1 68 > 50000 J 對掌性 。丄 N>VrvV°H 〇 〇、N ' 40 > 50000 ^T"V>VVvV°H 0 0、N 1 27 32068 148542.doc ·27· 201111374 化合物 CB2 ECs〇 ίηΜ^ i^Rl IT/μλ>γ、 對苯性 一— 33 j^i^so (nivi) > 50000 ------- 在本申請案中上文所揭示之所有化合物中，在命名與結 構衝突之情形下’應理解’化合物係由結構來定義。 本發明亦係關於醫藥製劑，其含有作為活性物質且視需 要與習用賦形劑及/或載劑組合之—或多種式⑴化合物、 或其醫藥上可接受之衍生物。 本發明化合物亦包含其同位素標記之形式。但是，除該 活隹劑之-或多個原子由原子量或質量數不同於自然界中 通*所發現之該原子之原子量或質量數的_或多個原子代 替外’本發明組合之同位素標記形式之活性劑與該活性劑 相同。容易購得且根據公認程序 性劑中之同位素的實例包含氮十氮、氧、碟 之同位素，例如分別係2H、3H、nc、、15N、18〇、 17〇、31p、32P、35ς、18C 36 、及Cl。本發明組合之活性劑、 其前藥或任一者之含有—或多個上述同位素及/或其他原 子之其他同位素之醫藥上可接受之鹽皆涵蓋於本發明範圍 内0 本發明包含含有一或多個不對稱碳原子之任一上述化合 物之用途’其可以外〉肖旋異構體及外消旋混合物、單一對 映異構體、非對映異構體混合物及個別非對映異構體之形 式存在。同分異構體應定義為對映異構體及非對映異構 148542.doc •28· 201111374 。亥等化合物之所有該等異構體形式皆明確納入本發明 中。各立體異構碳皆可呈R或S構型、或構型組合。 、一些式（I)化合物可以一種以上互變異構體形式存在。本 發明包含使用所有該等互變異構體之方法。 除非另有說明，否則本說明書中本文所用之所有術語皆 心、如業内所習知之其普通含義來理解。舉例而言， 一 Cl-4烷氧基」係具有末端氧2Ci_4烷基，例如甲氧基、乙 氧基、丙氧基、丁氧基。當結構上可能時且除非另有說 月否則所有烷基、烯基及炔基皆應理解為具支鏈或不具 支鏈。其他更具體定義如下： 碳環包含含有3至丨2個碳原子之烴環。該等碳環可係芳 族或非芳族環系統。非芳族環系統可為單-或多不飽和系 統。較佳之碳環包含但不限於環丙基、環丁基、環戊基、 裒戊稀基、&己基、環己烯基、環庚基、環庚稀基、苯 基、：氫節基、節基、苯并環丁基、二氫萘基、四氫萘 f不基、十氫奈基、苯并環庚基及苯并環庚稀基。關於 環烧基之某些術語（例如環丁基（。㈣心㈣與咖。 可互換使用。 術語「雜環」係指穩定非芳族4_8員（但較佳為員）單 環或非芳族8_U員雙環雜環基團，其可係飽和或不飽和基 團每雜％皆由碳原子及_或多個、較佳】至4個選自 氮、氧及硫之雜原子組成。雜環可藉由任—環原子連接， 此使得形成穩定結構。 術-雜方基」應理解為意指含有卜4個雜原子⑽如， 148542.doc -29. 201111374 N、0及S)之芳族5_8員單環或^丨員雙環。 除非另有說明，否則雜環及雜芳基包含但不限於（例如） 苯并噁唑基 '苯并噻唑基、苯并咪唑基、四氫吼喃基、二 噁烷基、四氫呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡唑 基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、噻二唑基、三唑基、硫嗎 啉基、丨，1·二側氧基_1λ6_硫嗎啉基、嗎啉基、吡啶基、嘧 啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯啶基、六氫吡啶 基、六氫°比嗪基、嘌呤基、喹啉基、二氫_2Η_喹啉基 '異 喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、噻吩并[2,3d]嘧啶基、吲哚 基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并„比喃基及苯并間二氧雜 環戊稀基。 本文所用術語「雜原子」應理解為意指除碳以外之原 子，例如Ο、N、S及P。 在所有烷基或碳鏈中，一或多個碳原子可視需要經雜原 子· 〇、S或N取代。應理解，若n未經取代則其為NH，亦 應理解，在具支鏈或不具支鏈之碳鏈中雜原子可代替末端 碳原子或内部碳原子。如上文所述，該等基團可經諸如側 氧基等基團取代以產生諸如但不限於：烷氧基羰基、酿 基、醯胺基及硫代等定義。 本文所用術語「芳基」應理解為意指如本文所定義之芳 族碳％或雜方基。除非另有說明，否則每一芳基或雜芳其 皆包含其部分或完全氫化之衍生物。舉例而言，喹淋基可 包含十氫喹啉基及四氫喹啉基，萘基可包含其氫化衍生 物，例如四氫萘基。本文所述芳基及雜芳基化合物之其他 148542.doc -30- 201111374 部分或完全氫化衍生物對熟習此項技術者而言應顯而易 見。 ’’’、 本文所用之「氮」及「硫」包含氮及硫之任一氧化形式 及任一鹼性氮之四級銨化形式。舉例而言，對於6烷 基，除非另有說明，否則其應理解為包含_S(〇) Ci 6烷美 及烧基。 本說明書中所用術語「鹵素」應理解為意指溴、氣、氟 或碘，較佳為氟。定義「部分或完全鹵化」、「部分或完 全氟化」、「經一或多個鹵素原子取代」包含（例如）一或 多個碳原子上之單、二或三函化衍生物。對於院基而言， 非限制性實例可為·CH2CHF2、-cf3等。 如彼等熟習此項技術者所瞭解，本發明化合物僅為彼等 涵蓋「化學上穩定」者。舉例而言，具有「懸垂化合價」 或「碳負離子」之化合物不係本文所揭示之本發明方法所 涵蓋之化合物。 本發明包含式（I)化合物之醫藥上可接受之衍生物。「醫 藥上可接受之衍生物」係指任一醫藥上可接受之鹽或酯、 或在投與至患者後能夠（直接或間接）提供可用於本發明之 化合物之任何其他化合物、或其藥理活性代謝產物或藥理 活性殘餘物。藥理活性代謝產物應理解為意指能夠以酶方 式或化學方式代謝之任一本發明化合物。此包含（例如）式 (I)化合物之羥基化或氧化衍生物。 醫藥上可接受之鹽包含彼等衍生自醫藥上可接受之無機 酸及有機酸及鹼者。適宜酸之實例包含鹽酸、氫溴酸、硫 I48542.doc 201111374 酸、琐酸、高氣酸、富馬酸、馬來酸、碟酸、乙醇酸、乳 酸、水楊酸、琥轴酸、甲苯對硫酸、酒石酸、乙酸、擦樣 酸、甲確酸、甲酸、笨甲酸、丙二酸、蔡·2_硫酸及笨^ 酸。其他酸（例如草酸）儘管自身並非醫藥上可接受，但在 獲得化合物及其醫藥上可接受之酸加成鹽中可用於製備用 作中間體之鹽。衍生自適宜驗之鹽包含鹼金屬(例如鈉) 鹽、鹼土金屬（例如鎂）鹽、銨鹽及N-(Cl-C4烷基）4+鹽。 此外，式⑴化合物之前藥之用途亦在本發明範^内。前 藥包含彼等在簡單化學轉化後經修飾可產生本發明化人物 之化合物°簡單化學轉化包含水解、氧化及還原。特定而 言，當將前藥投與至患者時，前藥可轉化成上文所揭示之 化合物’由此賦予期望藥理效應。 可使用下文所述之-般合成方法來製備式ι化合物，此 亦構成本發明之一部分。 一般合成方法 本發明亦提供製備式⑴或式（Π)化合物之方法。在所有 反應圖中，除非另有說明，$則下文式中之r1、r2、r3、 \、R、RAA皆應具有上文所述本發明式（I)或式（II)中 R、^'^、^、/、以及八之含義。 最適宜之反應條件及反應時間可端視所用特定反應物而 有所變化。除非另有說明，㈣溶劑、溫度、壓力及盆他 反應條件可由熟習此項技術者以地選擇。具體程序提供 於合成實例部分中。通常1需要，可藉由薄層層析 (TLCA測反應進展’且中間體及產物可藉由層析在矽膠 l4S542.doc •32- 201111374 上及/或藉由重結晶來純化。 下文實例係說明性實例，且如熟習此項技術者所瞭解， 可根據需要在無需過多實驗時改變用於各化合物之特定試 劑或條件。下文反應圖中所用之起始材料及中間體市面有 售或由彼等熟習此項技術者自市售材料容易地製得。 可根據反應圖1來合成式⑴或式（11)之化合物：

反應圖1 如反應圖1中所示’使式（III)之酸與諸如亞硫醯氣或草 醯氣等試劑反應以提供式（IV)之相應醯氣。使此醯氯（IV) 與式（V)之胺在適宜鹼（例如N，N-二異丙基乙胺）存在下於適 宜溶劑中反應以提供式（VI)之醯胺。 或者’使上式（III)之酸亦可與式（V)之相應胺在標準偶 合條件下偶合以提供式（VI)之醢胺。在該等合成中，可使 用業内習知之標準肽偶合反應（參見（例如）M. Bodanszky， 1984，The Practice of Peptide Synthesis，Springer-Verlag)。 適宜偶合條件之實例係使用EDC、HOBT及鹼（例如，二異 丙基乙胺）、隨後使用期望胺在適宜溶劑（例如，DMF)中處 148542.doc -33· 201111374 理羧酸溶液。 使式（VI)之中間體與式（VII)之胺在適宜鹼（例如碳酸絶） 存在下於適宜溶劑中反應以提供式（I)或式（II)之化合物。 可根據反應圖2來製備式（I)或式（π)之化合物：

反應圖2 如反應圖2中所示，使式（VI)之醯胺與式（VIII)之胺在適 宜驗（例如碳酸絶）存在下於適宜溶劑中反應以提供式（IX) 之胺。使式（IX)之中間體胺與式（Xa)之醢氯或式（Xb)之磺 酿氣在適宜鹼存在下於適宜溶劑中反應以提供式（I)或式 (II)之化合物’其中R2 = r_c(〇)或r_s〇2_。 可如反應圖3中所示來合成式⑴或式（π)之化合物：

反應圖3 如反應圖3中所示，使式（Ιχ)之胺與式（χΙ)之化合物在適 且驗（例如奴酸铯）存在下於適宜溶劑中反應以提供式（I)或 式（II)之化合物。 148542.doc •34· 201111374 或者，使式（IX)之胺與式（XII)之化合物（其中Hal =溴或 職）在適宜鹼（例如氫化鈉）存在下於適宜溶劑中反應以提供 式⑴或式（II)之化合物。 可如反應圖4中所示來合成式⑴或式（11)之化合物：

反應圖4 如反應圖4中所示，使式（χΙΠ)之胺基酸與式（χιν)之醛 在標準還原胺化條件下反應以提供式（χν)之胺。使式（XV) 之胺與式（XVI)之醛進一步反應以提供式（χνΐΐ)之相應 胺。使式（XVII)中間體與式（V)之胺偶合（如反應圖1中所 示）以提供式（I)或式（II)之化合物，其中Ri = ch2-且R2 =Rb-CH2-。 可根據反應圖5來合成式（I)或式（Π)之化合物：

R2-Hal XII -^

148542.doc 201111374

反應圖5 如上文反應圖5中所示，使式（xviii)之溴代酯與式（νπι) 之胺在適宜溶劑中反應以提供式（XIX)之相應N取代產物。 使化合物（XIX)與式（又⑴之_化物在適宜鹼存在下於適宜 溶劑中反應以提供式（XX)之三級胺。使酯在標準條件下水 解以提供式（XXI)之酸。使式（XXI)i酸與式（v)之胺偶合 (如反應圖1中所示）以提供式⑴或式（11)之化合物。 可藉由業内所習知及下文實例中所闡釋之方法來進一步 修飾式⑴或式（II)之初始產物以用於製備本發明之額外化 合物。 實例：

方法A 實例1之合成

X.OH

Br^Y Ο 步驟1 :化合物2之合成 在氮氣中向含有2-溴-2-甲基-丙酸（1) (0.6 g，3.5 mmol: 之燒瓶中添加亞硫酿氣（2 mL)。將反應混合物加熱至 70°C，並在此狀態保持2 h。於此時間後’將反應液冷卻 148542.doc • 36 - 201111374 至室溫並在減壓下濃縮。粗醯氯未經進一步純化即使用。 將粗醯氣溶於二氯曱烷（DCM) (5 mL)中且添加N，N-二異 丙基乙胺（1 mL，5.7 mmol)，隨後添加3-(2 -甲氧基_1，1_二 曱基-乙基）-異°惡。坐-5-基胺（0.6 g, 3_5 mmol)。 將反應液在室溫下攪拌1 6 h。於此時間後，將額外之2_ 溴-2-曱基-丙酸（0.3 g，1.7 mmol)活化成其醯氣形式（如上 所述）並添加至反應混合物中。再攪拌1 ·5 h後，使用

NaHC03飽和水溶液（x 2)、鹽水洗務混合物，且分離有機 層，乾燥（MgS〇4)並在減壓下濃縮。藉由層析（二氧化石夕， 洗脫劑：庚烧、20%乙酸乙酯）純化粗產物以提供化合物2 (0.6 g, 51%)； 根據上述程序，合成下列中間體： 表1 : 中間體編號 結構 產率 (%) LC方法及保留時間 Γπύηΐ m/z [M+H] 1(化合物2) Br 乂 51 LC 方法b : 1.90 319/321 II Br>Vy.〇 54 LC 方法b : 1.96 319/321 步驟2 :實例1之合成 向存於THF (2 mL)中之4·胺基四氫吡喃（〇1 g，〇 94 顏〇1)溶液中添加Cs2C〇3 (〇.6 g，U4 _〇1)及化合物2 (〇.3 g’ 0.94 mm〇i)。將反應液加熱至5〇它保持3 h。然後在 減壓下去除溶劑且將殘餘物分配於〇(：河與11^ Ηα水溶液 148542.doc -37· 201111374

之間。使用5M DCM(3><10 mL)萃取。

NaOH水溶液鹼化酸性水層並使用 托。使用鹽水洗滌合併之有機萃取物， 乾燥（MgS〇4) ’過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析（二氧 化矽，洗脫劑：庚烷、50%乙酸乙酯）純化粗產物以得到實 例 1 (0.15 g，41%) 〇 min，m/z 340 [M+H] LC-MS (LC方法a):保留時間：2 4〇 根據此程序來製備方法A標題下表Iv中所列示之化人 物0

方法B 實例2之合成

實例2 步驟1 :化合物3之合成 在氮氣中向含有化合物1 (3 g，18 mmol)2燒瓶中添加亞 硫醯氣（6.6 mL)。將反應混合物加熱至7〇〇c ,並在此狀態 保持3 h。於此時間後，將反應液冷卻至室溫並在減壓下 》辰縮。粗酿氣未經進一步純化即使用。 I48542.doc -38 - 201111374 將粗醯氯溶於THF (11 mL)中且添加N，N-二異丙基乙胺 (3.1 mL，18 mmol)，隨後添加 3-[1，1-二甲基-2-(四氫-吡 喃-2-基氧基）_乙基卜異噁唑_5_基胺（43 g，is mmol)。將反 應液在4〇 C下授拌16 h。使用NaHC〇3飽和水溶液（X 2)、 鹽水洗滌混合物’且分離有機層，乾燥（MgS04)並在減壓 下濃縮。藉由層析（二氧化矽，洗脫劑：庚烷、2〇%乙酸乙 酿）純化殘餘物以分離及離析化合物3 (1 g，18%) (m/z 305/307 [M+H+])與化合物 4 (0.9 g，13%)(LC-MS (LC 方法 b).保留時間：2_35 min，m/z 411/413 [M+Na+H])。 步驟2 :實例2之合成 向存於THF (3 mL)中之4-胺基四氫吡喃（〇 〇5 g，〇 5 mmol)溶液中添加Cs2C〇3 (〇 3 g，i mm〇1)及化合物3 (〇 15 g，0.5 mmol)。將反應液加熱至“芄保持18 j^然後在減壓 下去除溶劑且將殘餘物分配於DCM與1M Hci*溶液之 間。使用5M Na〇H水溶液驗化酸性水層並使用dcm(3x1〇 叫萃取。使用鹽水《合併之有機萃取物，乾燥 (MgS〇4)，過濾並在減壓下濃縮 藉由管柱層析（二氧化 矽’洗脫劑：庚燒、20%

EtOAc)純化粗產物兩次，隨後使 例2之鹽酸鹽（〇.〇4 • 2.16 min 5 m/z 用存於一 °惡烧中之1M HC1研磨以得到實 g’ 22%)。LC-MS (LC方法a):保留時間 表IV中所列示之化合 根據此程序來製備方法Β標題下 物。

方法C 148542.doc 39- 201111374 實例3之合成

步驟1 :化合物4之合成 在氮氣中向含有存於DCM (150 mL)中之化合物1 (20.85 g，1 2:5 mmol)之燒瓶中添加草醯氣（16.2 mL，1 87.3 mmol)， 隨後添加DMF(5滴）》將反應混合物在室溫下攪拌16 h，且 然後在減壓下濃縮。將未經進一步純化即使用之粗醯氣溶 於曱苯（50 mL)中，且在50°C下經10 min逐滴添加至存於曱 苯（3 00 mL)中之N，N-二異丙基乙胺（32.6 mL，187 mmol)及 二甲基- 2- (四氫-β比喃-2 -基氧基）-乙基]-異°惡嗤-5-基 胺（15 g，62.4 mmol)的溶液中。將反應液在60°C下攪拌4 h。在減壓下濃縮反應混合物且將殘餘物分配於DCM (300 mL)與水（250 mL)之間。分離有機層且藉由Na2S04乾燥， 過滤並在減壓下濃縮。將粗製燈色油狀物溶於二乙醚中且 藉由添加正-庚烷使其沉澱。藉由過濾分離沉澱物且使用 二乙醚/庚烷小心洗滌以得到第一批（9 g)灰白色固體化合 物4。濃縮母液且藉由結晶/沉澱自二乙醚/庚烷中分離出第 二批化合物（3.3 在減壓下濃縮母液且經由二氧化矽（洗 脫劑：庚燒、20〇/。乙酸乙酯）過濾殘餘橙色油狀物，濃縮濾 液。將殘餘物溶於二乙醚中且藉由如上所述之二乙醚/庚 烷處理分離出第三批化合物（3.1 g)。1 -3批之合併產量為 1 5.4 g 產率為 63。/。； LC-MS (LC1 方法 b):保留時間：2.35 148542.doc 201111374 min ’ m/z 411/413 [M+Na+H]。 步驟2 :化合物5之合成 將存於THF (20 mL)中之N-曱基-(四氯比喃-4-基）-胺 (0.25 g, 2·17 mmol)、Cs2C03 (1.41 g，4.34 mmol)及化合物 4 (0.85 g, 2.17 mmol)的溶液在室溫下视掉72 h。經由 Celite ®過濾、反應混合物’使用乙酸乙酯及dciv[洗務固體 且在減壓下濃縮渡液。藉由管柱層析（二氧化石夕，洗脫 劑：庚烷、50-100%乙酸乙酯）純化殘餘物以得到374叫化 合物5。產率為41% ; LC-MS (LC方法b) ··保留時間： 1.51 min，m/z 424 [M+H]。 藉由應用上述程序來合成下列胺，其中應注意下列修 改： 對於中間體II及III :使用過量之相應胺（2 5當量）及 Cs2C〇3(2當量）’處理程序包含使用1〇%擰檬酸水溶液隨後 使用鹽水洗滌有機層且藉由管柱層析（二氧化矽，洗脫 劑：庚烷、30%乙酸乙酯）分離產物。 對於中間體XI，將反應液在環境溫度下攪拌48 h。 對於中間體X Π及X :經由石夕蕩土過渡反應混合物並使用 DCM洗滌。在減壓下去除溶劑且藉由管柱層析（二氧化 矽，洗脫劑：庚烷、0-50%乙酸乙酯）純化產物。 根據上述程序，合成下列中間體： 148542.doc 201111374 表2 : 中間體 編號 結構 產率 f%| LC方法及保留時 間[min] m/z fM+Hl 111(化 合物5) 41 LC方法b : 1.51 424 IV 68 LC 方法b : 1.46 394 V 51 LC方法b : 2.11 423 VI ^YrHh 27 不可行/參見腳註a 438 VII 51 不可行/參見腳註b 382 VIII ’NCWxKb 66 不可行/參見腳註c 487 IX cr^YrHh 27 LC方法a : 2.89 424 X 27 LC方法b : 2.05 424 XI 34 LC 方法a : 2.74 410 148542.doc •42- 201111374 中間體 編號 結構 產率 [%1 LC方法及保留時 間[min] m/z [M+Hl XII 31 LC 方法b : 1.48 501 XIII n.d.# LC方法b : 1.50 436 XIV 28 LC方法b : 1.54 408 XV ^0-0 97 LC方法b : 1.51 438 XVI ΗΟ''·〇^ΝΧ^ n.d# LC 方法b : 1.34 396 XVII 0」 n.d.# LC 方法b : 1.69 424 XVIII 1。 H^x> 〇j n.d.# LC 方法b : 1.45 499 [M-H] XIX '~Q n.d.# LC方法b : 1.71 436 [M-H] 148542.doc • 43· 201111374 中間體 編號 結構 產率 ί%] LC方法及保留時 間[min] m/z fM+Hl XX H n.d.# LC 方法b : 1.43 487 XXI 55 LC 方法b : 1.48 424 XXII 56 LC方法b : 1.33 394 XXIII 0 1 s T/ ^ο-Ο 0」 78 LC 方法b : 1.70 380 XXIV 32 LC 方法b : 1.99 438 [M-H] XXV 22 LC 方法b : 1.29 380 XXVI ΗΟ〇^ν / & τ> b n.d# LC 方法b : 1.49 410 XXVII 34 LC 方法b : 1.64 420 [M-H] 148542.doc • 44- 201111374 a) n_d.#中間體未經進一步純化即用於下一步驟幻中間體 VI:NMR (_ MHz，氯仿 _d) δ ppm L % (6H, s)，（ 34 (3H，s), 1·37 (3H，s)，1.47-1.83 (1 1H，m)，218 (2H，d，7 2

Hz)，2.22 (3H，s)，3.36-3.50 (3H, m)，3.77_3·82 (3H，m) 3.99 (2H，m)，4.57 (1H，m)，6.32 & 6.38 (1H, 2s)，9.4-9.8 (1H，br)。 b) 中間體VII: NMR (400 MHz，氯仿 _d) δ ppm【〇7 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.32-1.37 (12H, m), 1.46-1.84 (6H, m), 2.19 (3H, s), 2.98 (1H, q), 3.37 (1H, d, J=9.6 Hz), 3.45-3.50 (1H, m), 3.76-3.81 (2H, m), 4.57 (1H, t, J=6.8 Hz), 6.32 (1H，s)，10.10 (1H，br)。 c) 中間體 VIII : 4 NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm ! ·25 (12H, s), 1.31-1.76 (10H, m), 2.70 (2H, t, 11.2 Hz), 2.80 (3H, s), 3.31-3.42 (6H, m), 3.62-3.66 (2H, m), 4.53 (1H, s), 6.25 (1H, s), 6.80 (1H，br)。 步驟3 :實例3之合成 向存於DCM/乙醇（1/1，16 mL)中之化合物5 (806 mg, 1.9 mmol)的溶液中添加聚合物支撐之對曱苯續酸（MP-TsOH (65)，載量為3.3 mmol/g，1.74 g)。在室溫下將混合物在 回轉式振盪器上振動18 h。藉由過濾分離樹脂並使用DCM 及甲醇洗滌。然後使用7M之氨甲醇溶液自樹脂釋放產 物。使用曱醇及DCM進一步沖洗樹脂。濃縮鹼性濾液以得 到澄清油狀物，使用二乙醚/庚烷研磨該澄清油狀物以得 到549 mg實例3之白色固體。產率為85%，LC-MS (LC方法 148542.doc • 45- 201111374 a)保留時間：2.17 min，m/z 410 [M+H] ; mp 129-13lt 〇 根據此程序來製備方法C標題下表iv中所列示之化合 物其中對於實例7-9及20進行下列修改：使用對_曱苯磺 酉久比疋麵Ό.2當量）代替MP-TsOH且在回流條件下（4 h)於 EtOH(代替DCM/乙醇）中實施反應。 藉由對掌製備型LC分離實例86_87。 藉由以下方式將實例4及5轉化成草酸鹽：在50。(：下於乙 醇中在草酸(i當量)存在下攪拌，隨後在減壓下濃縮。 藉由以下方式將實例42 ' 43、45、47、48、49、51、 53 ' 56 ' 57 ' 60 ' 63、64、68、86、87轉化成鹽酸鹽：在 至溫下於二乙醚（2當量）中在丨]^ Ηα溶液存在下攪拌，隨 後在減壓下濃縮。

方法D 實例6之合成

(40 mg，〇·33 mm〇1)、Cs2C〇3 (218 mg，〇 66 mm〇1)及化合 物4 (130 mg，0·33 mmol)的溶液加熱至55°C保持3 h。冷卻 至室溫後，使用乙酸乙酯（40 mL)稀釋反應混合物且使用 鹽水（2x15 mL)洗滌，乾燥（MgS〇4)，過濾並在減壓下濃 148542.doc -46- 201111374 縮。藉由管柱層析（二氧切，洗脫劑：庚院、ig%乙酸乙 @曰）純化殘餘物’且然後使用急驟scx_2fe(is〇iute⑧X洗脫 劑：DCM、甲醇然後5%蘭⑽⑽）進行純化以去除四氫 比南基保基團。使用二氧化石夕（洗脫劑：庚烧、（乙酸 乙酉曰）進行最終純化以得到23 mg實例6。產率為22%。LC-MS (LC 方法 a):保留時間：2.35 min，m/z 324 [M+H]。 藉由以下方式將—部分實例6轉化成其鹽酸鹽：在室溫 下於二乙醚（2當量）中在丨]^ HC1溶液存在下攪拌，隨後在 減壓下濃縮。 根據此程序來製備方法D標題下表IV中所列示之化合 物。

方法E 實例10之合成

將實例12(80 mg ’ 0.24 mmol ’根據方法a製得）及600 mg (2.35 mmol)三溴化鋁溶於乙硫醇（4 mL，注意：具有惡 臭氣味）中並在室溫下攪拌3 h。藉由添加水（8 mL)來終止 反應且藉由仔細添加1 M HC1水溶液將其酸化至pH為4- 5。 使用乙酸乙酯（3 X 10 mL)萃取反應混合物且使用鹽水洗務 合併之有機層，藉由Na〗S〇4乾燥並過渡。在減壓下濃縮渡 液且藉由管柱層析（二氧化矽，洗脫劑：DCM、50%乙酸 148542.doc •47- 201111374 乙酯）純化殘餘物以得到50 mg實例10。產率為65%，LC- MS (LC 方法 a):保留時間：2.14 min ’ m/z 326 [M+H]。 根據此私序來製備方法E標題下表IV中所列示之化合 物。

方法F 實例46之合成

向存於 ™F (6 mL)中之實例 42 (0.34 g，1.01 mm〇l)及 ( 8 3_〇4 mmol，存於礦物油中之6〇0/〇分散液）的 溶液中添加甲基碘（95 τ 〕μΙ，1.52 mmol)。將反應混合物在室 溫下授拌1 8 h並經由石々落| 备 由夕/桑土過濾。藉由製備型Hplc(中和 法）純化粗產物以得到5 3 香 于』53 mg貫例46之無色油狀物。產率： 17/〇，LC-MS (LC方法a):仵留時門 . } 1示 4 崎間.2.60 min，m/z 3 68 [M+H]。 乙 藉由以下方式將實例46轉化成鹽酸鹽：在室溫下於… 鍵（1 mL)中在2M之氣化氫溶液存在下攪拌，隨後在減壓下 濃縮。 之化合 根據此程序來製備方 物。 法F標題下表IV中所列示

方法G 實例50之合成 148542.doc -48- 201111374

步驟1 :化合物6之合成 在密封試管中將存於THF (10 mL)中之甲胺（2.89 mL， 23」脑〇1) ' Cs2C〇3 (0.75 g, 2.3 mm〇l)及化合物 4 (0.45 g， 1.2 mmol)的溶液加熱至65i保持3 h。冷卻反應混合物並 使用乙酸乙酯（2〇 mL)稀釋。使用鹽水（8 mL)洗滌混合物。 乾燥（MgS〇4)有機層’過濾並在減壓下濃縮濾液。藉由管 柱層析（二氧化矽，洗脫劑：庚烷、〇_5〇%乙酸乙酯）純化 粗產物以得到0.29 g化合物6。產率：74% ; LC-MS (LC方 法 b).保留時間：1_24 min，m/z 340 [M+H]。 步驟2 :化合物7之合成 向存於THF (8 mL)中之化合物6 (0.2 g，0.59 mmol)及 N，N-二異丙基乙胺（0·2 mL，1 18 mmol)的溶液申添加（四 氫比喃-4-基）-乙醯氯（〇·π g，0.59 mmol)。將反應液加熱 至6 0 C保持18 h且在減壓下去除溶劑。將殘餘物溶於乙酸 乙酯（20 mL)中並使用水（2x5 mL)及鹽水（2x5 mL)洗滌。乾 燥（MgS04)有機層，過濾並在減壓下濃縮濾液。藉由管柱 層析（二氧化矽，洗脫劑：庚烷、0-50%乙酸乙酯）純化殘 餘物以得到0.25 g化合物7 ;產率：94%，LC-MS (LC方法 148542.doc -49- 201111374 b):保留時間：1.90 min，m/z 464 [M-Η]。 根據上述方法來合成下列中間體，其中應注意下列修 改： 對於中間體XXX及XXXIII，藉由在室溫下使用存於 DCM中之草醯氣（4當量）及DMF(催化量）處理4 h來將相應 酸轉化成其醯氯。在減壓下濃縮反應混合物且粗醯氣未經 進一步純化即用於上述程序中。 使用標準醯胺偶合條件來合成中間體XXXI及XXXII :使 用存於乙腈中之EDC.HC1(3當量）及DMAP(1當量）使1當量 化合物6與相應酸（1當量）偶合。將反應混合物在室溫下攪 拌18 h且在減壓下濃縮。藉由管柱層析（二氧化矽，洗脫 劑：正庚烷、30%乙酸乙酯）純化殘餘物以得到期望中間 體。 根據上述程序，合成下列中間體： 表3 : 中間體 編號 結構 產率 [%] LC方法及 保留時間 [min] m/z [M+H] XXVIII (化合物7) 94 LC方法 b : 1.90 464 [M-H] XXIX 22 LC方法 b ： 1.83 474 [M+Na] XXX crx^Yv^0^ Ο Ο-Ν \ 86 LC方法 b ： 1.89 474 [M+Na] 148542.doc -50· 201111374

中間體 編號 ----- ~—--- 結構 XXXI XXXII XXXIII 產率l%] LC方法及 保留時間 [min] m/z [M+H] 69

LC方法 b ： 2.08 486 [M+Na] LC方法 b ： 2.11 500 [M+Na] LC方法 b ： 2.10 458 [M+Na] 步驟3 :實例50之合成 藉由在聚合物支樓之對甲贫故 本兴酉义（MP-TsOH (65)，載量 為3.3 mmol/g，0.6 g)存在下右 轉式振盪器上振動18 h來 對化合物7實施去保護。藉由讲+ λ ^ 稭由過濾去除樹脂並使用DCM洗 務。錯由使用7Μ氨甲醇溶液·;佳彡-老m丄 夜進订處理自樹脂釋放產物並 在減壓下濃縮遽液，且藉由製備型HPLC(中和法）純化殘餘 物mg㈣5()。產率為18%，lcms (lc方法… 保留時間：3.06 min，m/z 382 [M+H]。 根據此程序來製備方法<3標題下表ϊν中所列示之化合 物。 方法Η 實例52之合成

步驟1 ·化合物9之合成 I48542.doc -51 - 201111374 向存於THF (3 mL)中之化合物6(0.2 g，〇_59 mmol，根 據方法G之步驟1製得）及Cs2C03 (0.38 g，1.18 mmol)的溶液 中添加化合物 8(115 mg，1.0 mm〇l，如 G〇sh，Α·Κ·等人，J. Med. Chem· 1993, 36, 2300-2310中所述製得）。將反應液在 密封試管中加熱至65°C保持3 h並在乙酸乙酯（12 mL)中稀 釋。使用鹽水（8 mL)洗滌有機層並乾燥（MgS〇4)。在減壓 下去除溶劑並藉由管柱層析（二氧化矽，洗脫劑：庚烷、〇_ 50%乙酸乙酯）純化以得到〇.2 g化合物9。產率：12% ; LC-MS (LC方法b).保留時間：1.37 min，m/z 438 [M+H]。 步驟2:實例52之合成 向存於DCM/甲醇（1/1，4 mL)中之化合物9的溶液中添加 聚合物支撐之對曱苯磺酸（MP_Ts〇H (65)，載量3_3 mmol/g，0.28 g)且將反應混合物在回轉式振盪器上振動18 h。藉由過濾去除樹脂並使用DCM洗滌。藉由使用7M之氨 甲醇溶液進行處理自樹脂釋放產物且使用甲醇及DCM進一 步洗滌樹脂。在減壓下濃縮濾液.藉由製備型Lc(中和法） 純化殘餘物以得到69 mg實例52之澄清油狀物，產率為 36%，LC-MS (LC方法 a):保留時間：2 19 min，m/z 354 [M+H] ’藉由使用存於二乙醚中之⑽HC1 (〇 12社）進行 處理並在減壓下濃縮來將實例5 2轉化成其鹽酸鹽。在乙酸 乙酯/庚烷中將粗材料重結晶以得到實例52之白色結晶固 體鹽酸鹽。 根據此程序來製備方法！^標題下表IV中所列示之化合 物0 148542.doc •52- 201111374 方法i 實例54之合成

步驟1 :化合物10之合成 將存於 THF (10 mL)中之（s)_ 第二-丁胺（〇 3 g, 4.1 mmol) Cs2C03 (2.67 g，8.2 mmol)及化合物 4 (1.59 g, 4.1 mmol)的溶液在室溫下攪拌丨8 h。將反應混合物加熱至 50 C保持1 h且經由矽藻土過濾反應液。使用DCM及乙酸 乙酯洗滌固體且在減壓下濃縮濾液以得到黃色油狀物。藉 由管柱層析（二氧化矽，洗脫劑：庚炫、50%乙酸乙酯）純 化此殘餘物以得到〇_65 g化合物1〇。產率：42%，LC-MS (LC方法 b):保留時間：1.38 min，m/z 382 [M+H]。 根據上述程序製備下列中間體。 根據上述程序，合成下列中間體： 148542.doc -53- 201111374 表4 : 中間體 編號 結構 產率 [%] LC方法及保留時 間[min] m/z [M+H1 XXXIV (化合物 10) No 25 LC方法b : 1.38 382 XXXV 22 LC 方法b : 1.29 380 XXXVI 37 LC 方法b : 1.47 501 XXXVII 48 LC方法b : 1.50 471 [M-H] XXXVIII 似 50 LC方法b : 1.50 471 [M-H] XXXIX 66 LC 方法b : 1.43 501 步驟2 :化合物11之合成 向存於THF (3 mL)中之化合物10 (392 mg，1.02 mmol)的 溶液中添加氫化納（41 mg，1.02 mmol，存於礦物油中之 60%分散液）及曱基碘（64 μΐ, 1.02 mmol)。將反應混合物在 微波中加熱至70°C保持1 h。在減壓下濃縮反應混合物且 將殘餘物溶於曱醇中並過濾。在減壓下濃縮濾液且藉由製 備型HPLC(中和法）純化粗材料以得到137 mg澄清油狀物化 148542.doc -54- 201111374 合物11。產率：34%，LC-MS (LC方法b):保留時間： 1.25 min，m/z 396 [M+H]。 根據上述程序製備下列中間體。 表5 : 中間體編號 結構 產率 ί%1 LC方法及保留時 間[min] m/z [M+H] xxxx(化 合物11) 33 LC 方法b : 1.25 396 XLI 59 LC 方法b : 1.22 394 XLII 60 LC 方法b : 1.63 515 XLIII 52 LC 方法b : 1.63 515 XLIV i〇^ryV° 36 LC 方法b : 1.94 485 [M-H] XLV 49 LC 方法b : 1.94 485 fM-H] 步驟3 :實例54之合成 向存於DCM/曱醇（1/1，10 mL)中之化合物11 (137 mg, 0.34 mmol)的溶液中添加聚合物支撐之對甲苯磺酸（MP-丁8〇1^(65)，載量為3.3 1]1111〇1/§，0.31§)。在室溫下將混合 物在回轉式振盪器上振動1 8 h。藉由過濾分離樹脂並使用 148542.doc -55- 201111374 ι^ι洗膝。然後使用2M之氨f醇溶液自樹脂釋放產物。 濃縮驗性據液以得到88 mg實例54。產率：63%，lc_ms (LC 方法 a):保留時間：2.35 min，m/z 312 [M+H]。 根據此程序來製備方法〗標題下表Iv中所列示之化合 物’其中應注意下列修改： 藉由以下方式將實例54、55、84、85轉化成鹽酸鹽：在 至/孤下在存於二乙醚中之氣化氫（2M，i mL)存在下攪拌， 隨後在減壓下濃縮。

方法J 實例27之合成

步驟1 :化合物13之合成 向HEL 100系統中含有化合物12 (2.5 g; 24.244 mmol)及 四氫-0比喃-4-甲醛（5.05 mL; 48.487 mmol)之高壓容器中添 加濕潤之20%碳載氫氧化鈀（3.405 g; 10 mol%; 2.424 mmol)及50 mL乙醇。使反應液在50°C下經受400 psi H2並 保持40 h。於此時間後，將反應液冷卻至室溫並經由 Celite®過濾。使用甲醇及水沖洗Celite®。將合併之濾液 14S542.doc -56- 201111374 濃縮並在二氣曱烷中製成漿液，然後過濾以得到白色固體 化合物13 (3.95 g; 81%)，LC-MS (LC方法h):保留時間 0.32 min，m/z 202 [M+H]+。 步驟2 :化合物14之合成 向HEL 100系統中含有化合物13 (lg; 4.969 mmol)及37% 曱醛水溶液（0.74 mL; 9.937 mmol)之高壓容器中添加濕潤 之 20°/。碳載氫氧化鈀（0.698 g; 10 mol%; 0.497 mmol)及 30 mL乙醇。使反應液在100°C下經受400 psi H2並保持27.5 h。於此時間後，將反應液冷卻至室溫並經由Celite®過 渡。使用曱醇及水沖洗Celite®。將合併之渡液濃縮以得到 無色油狀物化合物14(1.364 g ;定量），LC-MS (LC方法 h):保留時間 0.32 min，m/z 216 [M+H]+。 步驟3 :實例27之合成 向含有化合物14 (0.2 g; 0.929 mmol)之小瓶中添加六氟 磷酸0-(7-氬雜笨并三唑_ι·基）_n，N，N，，N，_四曱基錁（〇.53〇 g; 1.394 mmol)及 N，N-二異丙基乙胺（0.579 mL; 3.252 mmol)。將溶液在室溫下攪拌3〇分鐘。在〇〇c下向含有3_[2_ (2-甲氧基-乙氧基二甲基_乙基]_異„惡。坐_5基胺（〇 199 g; 0.929 mmol)之小瓶中添加N，N_二曱基曱醯胺（2 mL)及氫 化鈉（0.093 g; 2.323 mmol)。向此溶液中添加活化酯。完 成添加後立即去除冷浴且將反應液升溫至室溫並攪拌 lh。使用甲醇/水終止反應並在減壓下濃縮。藉由反相 HPLC進行純化以得到實例27 (〇 1〇7 g; 28%)，(π 方法 c) ·保留時間 〇_97 min，m/z 412 [Μ+Η]+。 148542.doc ·57· 201111374 根據此程序來製備方法J標題下表ιν中所列示之化合 物，其中應注意下列修改：對於實例26、28、及32而言， 使用TBTU(四氟硼酸-(苯并三唑-卜基）-N，N，N'，N’-四曱基 錁）作為偶合劑代替如步驟3中所述之HATU。 根據此程序來製備方法J標題下表IV中所列示之化合 物。 根據上述程序製備下列中間體。 表6 : 中間體 編號 結構 產率 f%l LC方法及保留時間 [mini m/z fM+Hl XLVI 粗製物 LC 方法d : 1.08 422 XL VII 粗製物 LC方法d : 1.08 424 XL VIII 〇CTrVr>^p 31 LC 方法c : 1.08 450 XLIX 23 LC 方法c : 1.70 609 L 0 p 。-s 23 LC 方法c : 1.80 595 方法J1 與方法C之步驟3相同。 根據此程序來製備方法J1標題下表IV中所列示之化合 物。 148542.doc -58- 201111374 方法J2 實例30之合成

使用3 mL甲醇稀釋中間體乂以乂（〇 127 g; 〇 2〇9 min〇l)且

添加 HF。比啶錯合物（〇_13〇 ml; 1.〇45 mm〇l; 70%)。在 45°C 下於密封試管中將反應液加熱7天，同時每日添加hf吡啶 錯合物之等份試樣。濃縮並藉由製備型HpLC純化。收集 產物部分並濃縮。在曱醇中稀釋並經過含有Mp碳酸酯樹 脂之柱中以中和HPLC流動相中所含之三氟乙酸分子，從 而知到貫例 30 (0.024 g; 31.1°/。）； LC-MS (LC 方法 c):保留 時間 0.40 min，m/z 371[M+H+]。 根據此程序來製備方法J2標題下表IV中所列示之化合物。 方法K : 實例38之合成

148542.doc -59- 201111374 步驟1 :化合物16之合成 在氮氣中將化合物15 (6.4 mL, 49.4 mmol)溶於100 mL乙 腈中且添加峨化錦（7 3 9 mg, 4.5 mmol)’隨後添加碳酸钟 (13_7 g，98.9 mmol)及 4-胺基四氫吡喃（5 g，49.4 mmol)。將 反應混合物在90°C油浴中加熱16小時，於此時間後，將反 應混合物冷卻至室溫並添加2-溴異丁酸甲酯（1.6 mL，12.4 mmol)及碘化鉀（丨84.5 mg，1.11 mmol)，且將反應混合物在 90°C油浴中加熱18小時。於此時間後，將反應混合物冷卻 至室溫並經由玻璃漏斗過濾，且使用乙腈洗滌固體。在減 壓下濃縮濾液。藉由急驟層析在矽膠上使用乙酸乙酯/庚 烷純化殘餘物以提供化合物16 (36%)，LC-MS (LC方法 d):保留時間：0.27 min，m/z 202 [M+H+]。 根據上述程序製備下列中間體。 表7 : 中間體 編號 結構 產率 ί%1 LC方法及保留時間 fminl m/z [M+Hl U (化合物16) CW、 0 36 LC方法d : 0.27 202 WI V0 0 31 LC方法d : 0.60 293 注意：中間體I之起始材料係2_溴異丁酸乙酯。 步驟2 :化合物17之合成

將甲基埃（2.5 mL，39.9 mmol)逐滴添加至存於74 mL 148542.doc -60- 201111374 DMF中之化合物16 (4.38 g，17.7 mmol)與碳酸卸（ίο% g， 79.1 mmol)的混合物中。將反應混合物在室溫下搜拌〖8小 時。於此時間後，添加曱基碘（1 mL，16 mmol)且將反應混 合物在室溫下攪拌6 5小時。於此時間後，過渡反應混合物 且使用乙酸乙酯洗滌固體。在減壓下濃縮濾液。藉由急驟 層析在矽膠上使用乙酸乙酯/庚烷純化殘餘物以提供化合 物 17 (78%)，LC-MS(方法 d):保留時間：0.27 min , m/z 216 [M+H+]。 根據上述程序製備下列中間體。 表8 : 中間體 編號 結構 產率 LC方法及保留時 間[min] m/z [M+H1 LIII (化合物17) | 〇 78 LC方法d : 0.27 216 LIV Μ 1 0 88 LC方法d : 1.27 307 步驟3 :化合物18之合成 在壓力試管中將化合物17 (3·24 g，13 8 mm〇1)溶於14 mL 甲醇中並添加氫氧化鈉水溶液（4N，138 mL，55 3 mm〇1), 且將反應混合物在80°C油浴中加熱3小時。於此時間後， 在減壓下濃縮反應混合物且藉由添加丨N HC1水溶液將殘餘 物中和至pH約為7。使用乙腈稀釋所得溶液且在凍乾機中 乾燥18小時。於此時間後，將固體懸浮於丙酮中並過濾。 在減壓下濃纟但濾'液以得到化合物1 8 (1 〇〇%)，[C-MS (LC方 148542.doc * 61 - 201111374 法 d):保留時間：〇 29 min，m/z 202 [M+H+]。 根據上述程序製備下列中間體。 表9 : 中間體 編號 結構 產率 [%1 LC方法及保留時 間[min] m/z fM+Hl LV (化合物18) 0-ν\〇Η 1 0 100 LC方法d : 0.29 202 LVI /、α ν - 1 ο 33 LC方法d : 0.32 279 步驟4 :實例38之合成 向含有存於1 mL DMF中之化合物18 (142 mg，0.707 mmol)的小瓶中添加四氟硼酸〇_(苯并三唑_基）_ N，N，N’，N'-四曱基錄（272 mg，0.848 mmol)及二異丙基乙胺 (0.27 mL，1.5 5 mmol)。將混合物在室溫下攪拌丨小時。向 含有化合物 25 (149 mg，0.707 mmol)(存於 ι·2 mL DMF 中） 之小瓶中添加存於礦物油中之氫化鈉（6〇%，62 mg，155 mmol)。將混合物在室溫下搜拌1 $分鐘。向此溶液中逐滴 添加活化酯。將反應混合物在室溫下攪拌1 5小時。於此 時間後，在減壓下濃縮反應混合物以去除溶劑。使用碳酸 氫鈉飽和水溶液使殘餘物驟冷並使用乙酸乙醋萃取兩次。 合併有機物並使用鹽水洗滌’藉由Na2S〇4乾燥，過渡並在 減壓下濃縮。藉由急驟層析在矽膠上使用曱醇/二氯甲炫 純化殘餘物以提供實例38(17%)，LC-MS (LC方法d):保留 148542.doc 62· 201111374 時間 1·03 min，m/z 394 [M+H+]。 根據此程序來製備方法K標題下表IV中所列示之化合 物。 同樣’根據此程序製備下列中間體。 表10 : 中間體 編號 結構 產率 ί%1 -------__ LC方法及保留時間 [mini m/z 『M+Hl 〇v〇r^^ ---- LVII 45 LC 方法f: 1.28 485 LVIII 〆、'〇 定量 LC方法c : 1.12 487 方法Κ1 與方法C之步驟3相同。

根據此程序來製備方法Κ1標題下表IV中所列示之化合 物0 方法L 實例36之合成

步驟1 :化合物19之合成 在氮氣中向含有化合物1 (1.25 g，7.49 mmol)之壓力容器 148542.doc -63- 201111374 中添加亞硫醯氣（2.5 mL，34·5 mmol)及催化量之DMF，密 封壓力容器且加熱至70°C並在此溫度下保持2小時。於此 時間後’將反應混合物冷卻至室溫並使用二氣曱烷稀釋， 且在真空中濃縮醯亂溶液直至剩餘約1 mL並重複此過程兩 次。粗醯氯未經進一步純化即使用。使用2 mL曱苯稀釋粗 醯氣並添加至含有存於10 mL甲苯中之3-[1-(2-甲氧基-乙 氧基）-1-曱基-乙基]-異噁唑-5-基胺（1 g，5.〇 mm〇i)&N，N_ 二異丙基乙胺（4.35 mL，24.98 mmol)的小瓶中，且將反應 混合物在5 5 °C下加熱1 8小時。於此時間後，使用碳酸氫鈉 飽和水溶液使反應混合物驟冷並使用乙酸乙酯萃取兩次。 合併有機物並使用鹽水洗滌，藉由Na2S04乾燥，過濾並在 減壓下濃縮。藉由急驟層析在矽膠上使用乙酸乙酯/庚烷 純化殘餘物以提供化合物19 (52%)，m/z 350 [M+H+]。 根據此程序來製備下文中間體表中所列示之化合物，其 中應注意下列修改：對於LXII，在80。(：下加熱與亞硫醯氯 之反應，對於LXIV-LXV ’在60。(：下加熱與亞硫醯氯之反 應。 表11 : 中間體 編號 結構 產率 [%1 LC方法及保 留時間[min] m/z [M/M+2H1 LIX (化合物19) 52 LC方法d : 1.30 349/351 148542.doc -64- 201111374 中間體 編號 結構 產率 ί%1 LC方法及保 留時間[min] m/z [M/M+2H1 LX Br 64 LC方法d : 1.49 319/321 [M-THP/M- THP+2H1 LXI 〇7°Ό 58 LC方法d : 1.52 331/333 [M-THP/M- THP+2H1 LXII 0/ 13 LC方法c : 1.28 363/365 LXIII 38 LC方法c : 1.49 317/319 [M-THP/M-THP+2H] LXIV 31 LC方法c : 1.29 372/374 LXV bxV^n 32 LC方法c : 1.23 356/358 LXVI 90 LC方法d : 1.25 317/319 [M/ M+2H] 步驟2 :實例36之合成 將存於礦物油中之氫化鈉（60%，61.8 mg, 1.55 mmol)懸 浮於2 mL THF中並添加存於1 mL THF中之4,4,4-三氟-丁 胺（8 1.9 mg, 0.64 mmol)的溶液，且在氮氣中將混合物在室 溫下攪拌5分鐘，隨後逐滴添加存於1.5 mL THF中之化合 148542.doc -65- 201111374 物19 (180 mg，0.52 mmol)的溶液。將反應混合物在室溫下 攪拌18小時。於此時間後，使用碳酸氫鈉飽和水溶液使反 應混合物驟冷並使用乙酸乙醋萃取兩次。合併有機物並使 用鹽水洗滌’藉由Na2S〇4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉 由急驟層析在矽膠上使用乙酸乙酯/庚烷純化殘餘物以提 供實例36 (47%) ’ LC-MS (LC方法d):保留時間：[Μ min，m/z 396 [M+H+]。 根據此程序來製備方法L標題下表iv中所列示之化合 物，只是在實例14' 31、及76中，根據方法B之步驟2實施 最終步驟，且藉由製備型HPLC或矽膠層析來純化粗製 物。另外，對於表以中之實例15而言，使用存於礦物油中 之NaH(4當量）。 同樣，根擄:此程序製備τ %中間體，只是對於中間體 LXVII_LXXI而言，使用存於礦物油中之NaH(4當量）。 表12 :

148542.doc • 66 - 201111374 中間體 編號 結構 產率 ί%1 LC方法及保留時間 [min] m/z fM+Hl LXIX Qy0"^ 34 LC方法d : 1.17 464 LXX Ον°Ό 16 LC方法d : 1.16 450 LXXI 65 LC 方法d : 1.20 450 LXXII 定量 LC 方法d : 1.32 436 LXXIII 〇j-Q 61 LC方法c : U4 448 方法Ll 與方法C之步驟3相同。 根據此程序來製備方法L1標題下表IV中所列示之化合 物。 方法Μ 實例22之合成

將氣化铭（188 mg, 1.4 mmol)添加至實例91 (33 mg, 0.083 mmol)存於乙硫醇（1 mL，13.5 mmol)中之冷卻（0°C) 148542.doc -67- 201111374 懸浮液中。將反應混合物在室溫下攪拌65小時。添加氣化 鋁（100 mg，0,74 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌24小 時。於此時間後’使用20 mL水及5滴濃鹽酸水溶液使反應 混合物驟冷且將混合物在室溫下攪拌1小時。使用乙酸乙 酯萃取混合物且分離各層。藉由添加4N氫氧化鈉水溶液將 水層鹼化至pH約為14且使用乙酸乙酯萃取所得混合物兩 次。合併有機物並使用鹽水洗滌，藉由Na2S04乾燥，過渡 並在減壓下濃縮。藉由急驟層析在石夕膠上使用曱醇/二氯 甲烷純化殘餘物以提供實例22 (88%)，m/z 384 [M+H+]。 根據此程序來製備方法Μ標題下表IV中所列示之化合 物。 方法Ν 實例90之合成

步驟1 :化合物20之合成 在室溫下向含有化合物1 (11.8 g, 71 mmol)(存於MeCN (500 mL)中）之燒瓶中添加 EDC.HC1 (37.7 g，212 mmol)及 DMAP (8.6 mg，71 mmol) » 添加 2-第三-丁基-2H-四唑-5-基 胺（10 g，71 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌24 h。添 加水（50 mL)並使用乙酸乙酯（3x25〇 mL)萃取。乾燥 (NaJO4)合併之有機層且在減壓下濃縮溶劑❶藉由管柱層 析（二氧化矽，洗脫劑：庚烷、〇 - 50%乙酸乙酯）純化粗材 料以得到9.4 g化合物20。產率：45°/。，LC-MS (LC方法 148542.doc -68- 201111374 b).保留時間：ι·7ΐ min，m/z 290/292 [M+H]。 步驟2 :實例9〇之合成 將N-(順-4-胺基環己基）甲烷磺醯胺（0.22 g，1.14 mmol) 及化合物20 (0,32 g，1.14 mmol)裝填至壓力試管中。將反 應混合物加熱至15〇。(：保持20 min直至固體熔化。冷卻至 室溫後’將殘餘物溶於乙酸乙酯0 mL)中並使用飽和 NaHC〇3溶液（1〇 niL)洗滌。使用乙酸乙酯（2x20 mL)萃取水 層’且藉由NadO4乾燥合併之有機層並過慮。在減壓下濃 縮渡液且藉由製備型LC(中和法）隨後藉由管柱層析（二氡 化石夕’洗脫劑：庚烷、〇_6〇%乙酸乙酯）純化殘餘物以得到 6 mg實例90。產率：1.3 %，LC-MS (LC方法a):保留時 間：2.36 min，m/z 402 [M+H]。 化合物25之合成

步驟1 :化合物22之合成 在VC下將對曱苯磺醯氣（300·〇 g，1>58 m〇l)添加至存於 800.0 mL吡啶中之化合物21(1〇〇 〇 g，〇 98 ^οΐ)的溶液中。 在室溫下將反應混合物攪拌14小時後，將其倒入6N HC12 冰溶液中。形成一些沉澱物，將其過濾並使用己烷研磨。 148542.doc •69- 201111374 在真空下乾燥後’粗化合物22未經進一步純化即用於下一 步驟。NMR (400 MHz ’ 氯仿-d) δ ppm 1.70-1.89 (4H， m)，2.45 (3H，s)，3.44-3.50 (2H，m)，3.86 (2H，p)，4.70 (1H， m)，7.33 (2H，d，8.4 Hz)，7.79 (2H，d，8.0 Hz)。 步驟2 :化合物23之合成 在-78°C下將正-BuLi(存於己烷中之1.6M溶液，122·5 mL)緩慢添加至存於無水THF (150 mL)中之經擾拌DIPA溶 液中。在-78°C下將該溶液授拌1 h後，緩慢添加異丁酸甲 酯（10.0 g，98.0 mmol)並在-78°C下攪拌3 h。將化合物22 (25.1 g，98.0 mmol)溶於THF中並添加至反應混合物中，將 該混合物在-78°C下攪拌1 h並在室溫下攪拌14 h。使用水 使反應混合物驟冷並使用乙酸乙酯萃取。使用水及鹽水洗 滌有機層’藉由無水Na2S04乾燥，過濾並在真空下濃縮。 藉由二氧化矽急驟管柱層析（存於庚烧中之3〇〇/。乙酸乙酯） 純化粗製物以得到7.0 g淺黃色油狀物化合物23。產率： 3 8%。 4 NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 1.13 (6H, s)，ΙΜ-ίΜ (4H， m)， 1.78-1.85 (1H， m)， 3.33-3.40 (2H， m)， 3.66 (3H，s)，3.98 (2H，dd，2.8 Hz)。 步驟3 :化合物24之合成 在80°C下將存於CH3CN (2.2 mL)中之化合物23 (6.0 g， 32.2 mmol)的溶液添加至存於曱苯（6〇〇 mL)中之NaH (2.1 g，48·3 mmol)的經攪拌懸浮液中，且將反應混合物在回流 溫度下進一步保持14 h。將反應混合物冷卻至室溫；添加 148542.doc •70· 201111374 水並使用EtOAc萃取（3次）。使用2N HC1水溶液酸化水層並 使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌合併之玢〇心層，藉由無 水NaJO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到化合物 (4_2g) ’該化合物未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟4 :化合物25之合成 將硫酸羥胺（2.95 g，17.9 mmol)及固體 NaOH (2.16 σ 53.77 mmol)添加至化合物24 (3.5 g，17.9 mmol)之攪拌水 溶液（35.0 mL)中，且將所得反應混合物在回流下攪拌i4 h。將反應混合物冷卻至室溫且然後使用Et〇Ac萃取 次）。使用水、鹽水洗滌合併之价0心層，藉由無水Na2S〇4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（存於庚 烷中之50%乙酸乙酯）純化粗製物以得到丨4 g化合物25。產 率：37。/〇，LC-MS(方法 d):保留時間：1.09 niin，m/z 211 [M+H]。 化合物28之合成

將存於濃HC1中之化合物26及化合物27的溶液在1〇{rc下 加熱3 h。使用NH3水溶液使反應混合物驟冷並使用乙酸乙 醋萃取（兩次）。使用鹽水溶液洗滌合併之EtOAc部分，藉 由無水Nad Ο*乾燥，過渡並在減壓下濃縮。藉由石夕膠管枉 層析（存於二氯甲烷中之5%甲醇）純化粗製物以得到〇·85呂 化合物28。產率：30%，LC-MS(方法d):保留時間：〇 74 148542.doc 71 201111374 min，m/z 186 [M+H]。 方法O :

實例58之合成

向微波反應容器中裝填存於THF (2 mL)中之化合物 29(120 mg，0.37 mmo 卜根據 WO 2009105509, Boehringer

Inge丨heim製得）的溶液且添加NaH(存於礦物油中之6〇。/0分 散液，15 mg，0.3 7 mm〇i)。將混合物在室溫下攪拌5 min 且添加曱烷％醯氣（28 pL，0·3 7 mmol)。將反應混合物在微 波中加熱至70。(：保持1 h。使用乙酸乙酯（20 mL)稀釋混合 物並使用IN HC1水溶液（2x3 mL)及鹽水（3 mL)洗滌。乾燥 (Na2S〇4)有機層，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物溶於乙 西文^ g曰中且添加庚烧。藉由過濾分離所得白色沉澱物並在 減1下乾燥以得到18 mg實例58。產率：12% ; LC_ms(方 )保留時間.3·92 min，m/z 402 [M+H]。 根據此程庠决电】ϊ X ΙΛ 斤來版備方法0標題下表IV中所列示之化合 物。 表IV :實例

實例 編號 結構 LC 方法 保留時 間[min] m/z [M+H+l 方法 1 1 ·" °Cx,Vn4^ a 2.40 340 A 148542.doc •72· 201111374

實例 編號 結構 LC 方法 保留時 間[min] m/z fM+H+1 方法 2 於。Η a 2.16 326 B 3 a 2.17 340 C 4 a 2.19 310 C 5 V/OH a 2.56 338 C 6 V^OH 0¾谷 a 2.35 324 D 7 c〇YtK0H c 0.71 354 C 8 f 0.82 298 C 9 >cvw c 0.50 403 C 10 〇λ^0Η Η n a 2.14 326 E 11 0^4声 a 2.60 354 A 148542.doc •73 - 201111374

實例 編號 結構 LC 方法 保留時 間[min] m/z [M+H+l 方法 12 a 2.50 340 A 13 ^声。H a 2.25 340 E 14 g 4.00 429 L 15 〇Ν、Η c 0.92 398 L 16 1 〇H對掌性 〇rN、H d 0.86 354 LI 17 I OH對掌性 f 0.94 368 LI 18 Q,oh d 0.97 380 LI 19 Oj〇H d 0.93 366 LI 148542.doc • 74· 201111374 實例 編號 結構 LC 方法 保留時 間[min] m/z [M+H+l 方法 20 L〇J c 0.33 352 LI 21 0 一 d 1.08 384 L 22 ^ΟΗ d 0.90 384 M 23 g 3.96 406 J 24 °σ斤的’ g 3.40 469 K 25 〇〇r^YrHH d 0.77 338 J 26 d 1.04 408 J 27 、、 c 0.97 412 J 28 d 0.73 340 J 29 c 0.77 366 J1 148542.doc -75- 201111374

實例 編號 結構 LC 方法 保留時 間[min】 m/z fM+H+1 方法 30 c 0.40 371 J2 31 g 4.03 391.7 L 32 〇cr^K^VN g 4.19 405 J 33 g 4.28 468 K 34 1 OH對掌性 d 0.98 366 LI 35 OH d 0.83 370 M 36 0 - ^4-0^ d 1.05 396 L 37 yOH c 0.74 398 M 38 d 1.03 394 K 39 OH -4-0^ d 0.94 382 M 148542.doc -76- 201111374

實例 編號 結構 LC 方法 保留時 間[min】 m/z [M+H+l 方法 40 c 0.85 364 LI 41 〇r^ 0 a 2.89 424 C 42 OH cr^ a 2.14 340 C 43 厂OH 、。jGnVh a 2.36 340 C 44 Q H^C°° sn〇N a 2.74 410 C 45 ^y-OH 广^ a 1.87 326 c 46 )C。、 or^V0" a 2.60 368 F 47 a 2.25 417 C 48 OH a 2.51 352 C 148542.doc -77- 201111374

實例 編號 結構 LC 方法 保留時 間[min] m/z [M+H+l 方法 49 為W〇H a 2.33 324 C 50 〇ca^^vOH a 3.06 382 G 51 a 2.30 354 C 52 對掌性1 ζ) 0·Ν Λ11 '〜Ν Η a 2.19 354 H 53 ΗΟ 〇ν^νΛ^οη 對掌性/\ H ' a 1.86 312 C 54 r W Η 對掌性 ^UN^〇h a 2.35 312 I 55 OH a 2.24 310 I 56 OH a 2.18 296 C 57 對掌性 ^OH a 2.13 340 C 58 a 3.92 402 0 59 H 財性 ^OH a 2.19 417 C 148542.doc -78- 201111374

實例 編號 結構 LC 方法 保留時 間[min] m/z 【M+H+l 方法 60 a 2.42 354 C 61 °3ΡνΟ^ΝΤ>^〇η Η a 2.09 403 C 62 w H 對掌性 ςπΥ 狀 η 9；’έ,0 a 2.48 431 I 63 a 2.08 340 C 64 o^tr^0H a 2.41 310 C 65 a 2.90 368 G 66 a 2.26 296 C 67 卜對掌性 a 2.49 431 I 68 F ' H H〇 a 2.38 338 C 69 氣 c 0.96 407 J 70 6% 〇 OH c 0.52 357 J2 71 fF ^ p>^^NH H c 0.97 419 L 148542.doc -79- 201111374

實例 編號 結構 LC 方法 保留時 間[min] m/z fM+H+1 方法 72 fF C 0.92 403 L 73 Α-ΟΗ f 0.85 401 K1 74 Γ0Η ιΟ-7 c 0.54 384 M 75 S-OH ·" ·〇 g 4.05 403 K1 76 g 4.34 468 L 77 g 4.22 484 K 78 ΟΗ ρ F^\^NH Η F c 0.84 350 L 79 ρΐ c 1.09 405 L 148542.doc -80 - 201111374

實例 編號 結構 LC 方法 保留時 間[min] m/z fM+H+1 方法 80 0 ^ Η c 1.02 389 L 81 c 1.01 421 J 82 ^^T>V〇H a 3.09 368 G 83 a 3.51 380 G 84 a 2.90 403 I 85 | 對掌性 似 a 2.86 403 I 86 广 對掌性 K , 〇Η YtvV a 2.36 356 C 87 I 對掌性 。工 n/jWh a 2.38 356 C 88 W^Vth^ a 3.66 394 G 89 °ϊ^τ>ν0Η a 3.51 352 G 90 對掌性Η H、〇、’’N)Vt>+ a 2.36 402 N 91 ^0- d 0.96 398 L 148542.doc • 81 201111374 分析方法 LC方法a : HPLC-MS 設備

HPLC幫浦： Agilent G1312A 自動注射器：CTC PAL HTC 檢測器： MS : Waters ZQ UV : Waters 2996光電二極體陣列 輔助設備：Waters 2420蒸發光散射檢測器 (ELS) 設計用於藥物化學試樣篩選之高等規範方法 管柱 Waters Atlantis dC18 2.1x100 mm，3 μιη管柱 流速 0.6 ml/min 流動相 A，0·1°/〇 曱酸(水） 注射體積 3 μΐ Β，0.1% 甲酸(CH3CN) 溫度 40°C 檢測 215 nm(標稱） 梯度 時間(分鐘） 有機物％ 參見圖％ 0.00 5 5.00 100 5.40 100 5.42 5 7.00 5 LC方法b : HPLC-MS設備：

Shimadzu LCMS-2010EV 系統：（MS，幫浦，PDA) 自動注射器CTC PAL HTS自動取樣器 用於常規高通量分析之標準方法 148542.doc -82- 201111374 管柱 Atlantis dC 18 2.1x50 mm，5 μηι 流速 1 ml/min 流動相 A，甲酸(水溶液）0.1 % 注射體積 3 μΐ B，甲酸(CH3CN)0.1°/〇 溫度 40°C 檢測 215 nm(標稱） 梯度 時間(分鐘） 有機物％ 參見圖2/2 0.00 5 2.50 100 2.70 100 2.71 5 3.00 5 LC方法c:管柱：Agilent SB-C18 1.8 μηι 3 x50 mm，1 ·5 mL/min流速 時間(分鐘） 水(0.1%FA) 乙腈(0.1 % FA) 0 88 12 0.25 70 30 0.3 60 40 1.19 5 95 1.75 0 100 LC方法 d :管柱：Agilent SB-AQ 1.8 μηι 3x50 mm，1.5 mL/min流速 時間(分鐘） 水(0.1%FA) 乙腈(0.1 % FA) 0 95 5 0.25 50 50 0.3 30 70 1.3 10 90 1.7 0 100 148542.doc -83- 201111374 LC 方法 e ··管柱：BEH C18，1·7 μιη 2.1 χ50 mm，0.8 mL/min流速 時間(分鐘） 水(0.05% FA) 乙腈(0.05% FA) 0 90 10 1.19 5 95 1.7 5 95 LC方法f :管柱：Agilent Zorbax C18 SB 3.5 μιη 4.6x30 mm，2.5 mL/min流速 時間(分鐘） 水(0.1〇/〇 FA) 乙腈(0.1% FA) 0 95 5 1.7 5 95 2.0 5 95 2.1 95 5 2.3 95 5 LC方法g :管柱：Agilent Zorbax Eclipse XDB-C8 5·0 μιη 4.6x150 mm，1.5 mL/min流速 時間(分鐘） 水(0·1〇/〇 FA) 乙腈(0.1% FA) 0 95 5 2.0 95 5 7.0 10 90 9.0 ' 5 95 9.3 95 5 10.0 95 5 LC 方法 h :管柱：Zorbax XDB-C8 4.6x50 mm 3.5 μιη，2 mL/min流速 148542.doc -84- 201111374 時間(分鐘） 水(0.05% FA) 乙腈(0.05% FA) 0.0 95 5 3.5 40 60 4.5 5 95 4.7 95 5 5.0 95 5 生物性質之評價 使用下述分析來評價式I化合物之生物性質。 A.人類CB1及CB2受體結合： 實驗方法： 購買CB2膜且其係自經人類CB2受體cDNA (Perkin Elmer Life and Analytical Sciences)穩定轉染之HEK293 EBNA細 胞製得。自經人類CB 1受體及Ga 16 cDNA穩定共轉染之 HEK細胞分離CB 1膜。在室溫下於含有50 mM Tris(pH 7.5)、2.5 mM EDTA、5 mM MgCl2、0.8%無脂肪酸牛血清 白蛋白之分析緩衝液中，使該膜製備物與閃爍珠粒（Ysi_ 聚-L-離胺酸SPA珠粒’ GE Healthcare)結合4小時。藉由在 分析緩衝液中洗蘇來去除未結合膜。以1 5 pg膜/孔（CB2)或 2.5 pg/孔（CB1)及1 mg SPA珠粒/孔之量向96-孔分析平板 中添加膜-珠粒混合物。以介於lxl〇-5M至ΐχΐ〇·10Μ間之劑 里'響應濃度向膜-珠粒混合物中添加化合物且最終dm so /辰度為0.25%。藉由以1.5 nM (CB2)或2.5 nM (CB1)之最終 濃度添加3H-CP55940 (Perkin Elmer Life and Analytical

Sciences)來引發競爭反應。將反應液在室溫下培育18小時 並在TopCount NXT平板讀數器上讀數。在不存在及存在 I48542.doc *85- 201111374 1.25 μΜ Win 55212 (Sigma)之情形下測定總結合及非特異 性結合。使用XLFit 4.1四參數對數模型計算每一化合物之 IC50值，其係對放射性標記配體與受體間之特異性結合之 抑制達50%時之化合物濃度。使用Cheng-Prusoff等式將 IC50值轉化成抑制常數（Ki)值。 B. CB2R調介之cAMP合成調節： 根據下列實驗方法評價本發明化合物之CB2激動或反激 動活性。據推斷，由上述結合分析證明可結合CB2但未由 此分析證明呈現CB2R調介之cAMP合成調節的化合物為 CB2拮抗劑。 實驗方法： 以5 000個細胞/孔之密度在384孔板中植入表現人類 CB2R之CHO細胞（Euroscreen)並將其在37°C下培育過夜。 去除培養基後，使用在含有1 mM IBMX、0.25% BSA及10 μΜ毛喉素（Forskolin)之刺激緩衝液中稀釋的測試化合物來 處理該等細胞。該分析法在37°C下培育30分鐘。細胞裂解 並按照製造商之指示使用DiscoverX-XS cAMP套組來量測 cAM[P濃度。在此配置中，激動劑會使毛喉素誘導之cAMP 生成減少，而反向激動劑會使毛喉素誘導之cAMP生成進 一步增加。按照以下方式計算激動劑之EC50。與由1 μΜ CP55940抑制之cAMP程度相比，由毛喉素生成之cAMP的 最大量定義為100%。每一測試化合物之EC50值定為其使 毛喉素刺激之cAMP合成受到50%抑制時之濃度。使用四 參數對數模型分析數據。（XLfit 4.0之205模式）。 148542.doc •86· 201111374 C. CB1R調介之cAMP合成調節： 根據下列實驗方法分析本發明化合物之CB 1激動活性或 反激動活性。若由上述結合分析證明可結合CB 1但未由此 分析法證明呈現CB1R調介之CAMP合成調節的化合物即認 為係CB1拮抗劑。 實驗方法： 依5 000個細胞/孔之密度在384孔板上塗佈表現人類 CB1R之CHO細胞（Euroscreen)並在37°C下培育過夜。在去 除培養基後，使用在含有1 mM IBMX、0.25% BSA及10 μΜ毛喉素之刺激緩衝液中稀釋的測試化合物處理該等細 胞。該分析法在37°C下培育30分鐘。細胞裂解並按照製造 商之指示使用DiscoverX-XS cAMP套組來量測cAMP濃度。 在此配置中，激動劑會使毛喉素誘導之cAMP生成減少， 而反向激動劑會使毛喉素誘導之cAMP生成進一步增加。 按照以下方式計算激動劑之EC50。與由1 μΜ CP55940抑 制之cAMP程度相比，藉由毛喉素生成之cAMP的最大量係 定義為100%。每一測試化合物之EC50值定為其使毛喉素 刺激之cAMP合成受到50%抑制時之濃度。使用四參數對 數模型分析數據。（XLfit 4.0之205模式）。 具有激動劑活性之化合物 經由使用上述分析，發現化合物呈現激動活性，且因此 其尤其適用於治療疼痛以及治療炎症。較佳之本發明化合 物具有CB2 (<500 nM)及CB1 (>20000)之活性範圍。 治療用途 148542.doc -87- 201111374 如由上述分析可證實，本發明化合物可用於調節CB2受 體功能。根據此事貫，該等化合物在治療由CB2受體功能 "導或可艾益於CB2爻體功能調節之病況及病狀方面具有 治療用途。 由於本發明化合物可調節CB2受體功能，故其具有非常 有用之抗炎活性及免疫抑制活性，且其可作為藥物（特定 而言，呈下文所述之醫藥組合物形式）用於患者以治療病 況及病狀。 如上所述，作為CB2激動劑之該等化合物亦可用於治療 疼痛。 本發明之激動劑、拮抗劑及反向激動劑化合物可作為 物用於患者以治療伴隨有炎症過程之下列病況或適應症 ⑴肺病：例如，哮喘、域管炎、過敏性鼻炎、 氣腫、成人呼吸箸迫症候群（八咖）、養鹤者病㈣e fancler’s disease)、農民肺病、慢性阻塞性肺 (C〇PD)、哮喘（包含過敏性哮喘（異位性或非異位性） 及運動誘發性支氣管收縮、職業性球喘、病毒性或细 Γ喘加重、其他非過敏性哮喘及「嬰兒喘鳴症彳 」）、塵肺病(包含礬土肺病、煤肺病、石棉肺病、; 肺病、鐵―肺病、煙草㈣ 有濕性疾病或自身免疫性疾病或肌骨路疾病：月 m疾病，尤其類風濕性關節 熱及風濕性多肌痛；反應性關節炎；風濕性軟二 148542.doc • 88 - 201111374 病’其他成因之炎性軟組織疾病；退化性關節疾病⑽ 即病)之關即炎症狀；腱炎、滑囊炎、I關節炎、創傷 性關節炎；任何成因之膠原性疾病，例如全身性紅斑狼 瘡、硬皮症、多發性肌炎、皮肌炎、薛格連氏症候群 (Sj0gren別如㈣、斯蒂爾病（StiU disease)、費爾蒂症 候群（Felty syndrGme);及骨f疏鬆症以及其他骨質吸收 疾病， ' (iii)過敏性疾病：所有形式之過敏反應，例如血管 神經性水腫、枯草熱、蟲咬、對藥物、&液衍生物、造 影劑等之過敏反應、過敏性休克、 anaphyiaxis)、m管神經性水腫、及接觸性皮 炎； (IV)血e疾病.結節性全身動脈炎、結節性多動脈 炎、結節性動脈周圍炎、顚肌動脈炎、韋格納肉芽腫病 (Wegner granul(Dmat()sis)、巨細胞關節炎、動脈粥樣硬 化、再灌注損傷及結節性紅斑； (v)皮膚病.例如’皮炎、牛皮癖、曬傷、燒傷、濕 疹； (V1)腎病：例如，腎病症候群；及所有類別之腎 炎，例如腎小球腎炎；胰腺炎； (vii) 肝病：例如，各，地虹Λ ^ 心〖生肝細胞衰變；各種成因之急 性肝炎，例如病毒创、▲剂 —， & 母t、樂物誘發型；及慢性侵襲 性及/或慢性間歇性肝炎； 、 (viii) 胃腸疾病：你丨如，火 例如炎性腸病、刺激性腸症候 148542.doc •89· 201111374 群、節段性腸炎（克隆氏病（Crohns diseas))、潰癌性結 腸炎’胃炎；口瘡潰瘍、乳糜瀉、節段性回腸炎、胃食 管返流疾病； (ix)神經保護：例如，在中風；心動停搏；肺旁路 術’創傷性大腦損傷；脊髓損傷或諸如此類後之神經變 性治療中； (X)眼病：過敏性角膜炎、葡萄膜炎或虹膜炎；結膜 炎；瞼炎；視神經神經炎；脈絡膜炎；青光眼及交感性 眼炎； (xi)耳、鼻及喉（ENT)區域之疾病：例如，耳鳴；過 敏性鼻炎或枯草熱；外耳炎；接觸性濕疹、感染等造成 者；及中耳炎； (XII) 神經疾病：例如，腦水腫，尤其腫瘤相關腦水 腫；多發性硬化；急性腦脊髓炎；腦膜炎；急性脊髓損 傷；創傷；癡呆症，尤其退化性癡呆症（包含老年性癡 呆、阿纽海默氏病（Alzheimer's disease);帕金森氏病 (Parkinson's disease)及克-雅二氏病（Creutzfeidt Jac〇b disease)、予廷頓舞蹈症（Huntingt〇nis dementia)、皮克 氏病（Pick’s disease);運動神經元病）、血管性癡呆（包 3夕發梗塞性癡呆）以及與顱内佔位性病變相關之癡呆 症，感染及相關性病狀（包含HIV感染）；格林-巴利症候 群（Guillain-Barre syndrome);重症肌無力、中風；及各 種形式之癲癇發作，例如，點頭狀痙攣症； (XIII) 血液疾病：後天性溶血性貧血；再生障礙性貧 148542.doc •90· 201111374 血、及原發性血小板減少症； (xiv) 腫瘤疾病：急性淋巴細胞性白血病；何傑金氏 病（Hodgkin's disease)、惡性淋巴瘤；淋巴肉芽腫病；淋 巴肉瘤；惡性實體腫瘤；廣泛轉移； (xv) 内分泌疾病：内分泌性眼病；内分泌性眼眶 病；甲狀腺中毒危象；de Quervain曱狀腺炎；淋巴細胞 性甲狀腺炎；巴塞多病（Morbus Basedow);亞急性肉芽 腫性曱狀腺炎；淋巴瘤性曱狀腺腫；及格雷夫斯病 (Graves disease) ; I型糖尿病（胰島素依賴性糖尿病）； (xvi) 器官及組織移植及移植物抗宿主病； (xvii) 嚴重休克狀態：例如，敗血症性休克、過敏性 休克及全身炎症反應症候群（SIRS); (xvm)急性疼痛，例如牙痛、手術期間疼痛、手術 後疼痛、創傷性疼痛、肌肉痛、灼傷皮膚痛、日光灼傷 痛、三叉神經痛、日光灼傷痛；胃腸道或子宮痙攣、絞 痛； (xix)叫痛，例如與下列相關之疼痛：慢性骨盆腔 疼痛、胰腺炎、消化性潰瘍、間質性膀胱炎、腎絞痛、 心絞痛、痛經、月，經、婦科疼痛、刺激性腸症候群 (ms)、#潰痛性消化不良、非_心臟性胸痛 • _ 丨心尽丨王？甲經痛， 皰疹後神經痛、糖尿病性神經病變、神經損傷 免疫不全症候群（AIDS)相關性神經性疼痛、頭部外傷: 148542.doc -91 · 201111374 疼痛性創傷性單神經病、毒素及化學治療引發的疼痛、 痛痛I·生夕發性神經病、丘腦疼痛症候群、中風後 疼痛、中柩神經系統損傷、外科手術後疼痛、殘肢疼 痛、反覆性運動疼痛、由乳房切除術後症候群引發的疼 痛、多發性硬化、根部撕裂、胸廓切開術後症侯群、痛 覺過敏相關性神經性疼痛及異常性疼痛。 (xxi)由諸如下列病症引發或與其相關之炎性/傷害性 ::甬θ關節火、類風濕性關節炎、風濕性疾病、腱鞘 人痛風、外陰疼痛、肌筋膜疼痛（肌肉損傷、纖維肌 肉疼痛）、腱炎、骨關節炎、幼年型關節炎、脊椎炎、 痛風關節炎、牛皮癬性關節炎、肌肉骨格疼痛、纖維肌 肉疼痛、扭傷及勞損、交感神經維持性疼痛、肌炎、偏 頭痛相關性'疼痛、牙痛、流行性感冒及其他病毒性感 染’例如普通感冒、風濕熱、全身性紅斑狼瘡； ㈣i)由諸如下列腫瘤引發或與其相關之癌症疼痛·· 、、木巴、田肊!·生白血病，何傑金氏病、惡性淋巴瘤；淋巴肉 芽腫病；·淋巴肉瘤；惡、性實體_ ;廣泛轉移； (xxiii)帛痛’例如叢集性頭痛、有先兆及無先兆之 偏頭痛、緊張型頭痛、不同起因之頭痛、頭痛病症(包 含預防型及急性應用型）； (XX1V)各種其他病況或病狀，包含經皮穿刺冠狀動 脈成形術後再狹窄症、急性及慢性疼痛、動脈粥樣硬 化、再灌注損冑、充血性心臟衰蝎、心肌梗塞、熱損 傷、創傷繼發性多器官損傷、壞死性小腸結腸炎及與血 148542.doc •92. 201111374 液透析、白血球分離術及粒細胞輸注相關之症候群、類 肉瘤病、齒酿炎、發熱、由與燒傷、扭傷或骨折相關之 創傷引發的水腫、腦水腫及血管性水腫'糖尿病（例如 糖尿病性血管病變、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網 膜病、毛一細血管後阻力或與騰島炎相關之糖尿病症候群 (例如’而血糖症、多度、戌 疋 夕尿症蛋白尿及亞硝酸鹽及舒血 管素尿排泄增加））。 其他適應症包含·· _症、敗血症性休克（例如，作為 抗低血容量劑及/或抗低血壓劑)、癌症、敗血症、骨質铲

鬆症、良性前列腺增生症及膀胱機能充進、播漆症、白瘋L 風、普通胃腸病症、呼吸時内臟功能障礙、生殖泌尿、胃 腸或血管區域創傷、燒傷、組織損傷及手術後發熱、瘙: 相關性症候群。 除用於人類治療以外，該等化合物亦可用於伴侣動物、 境外動物及家畜(包括哺乳動物、酱齒類動物及諸如此類） 專獸類治療。 、為治療上述疾病及病狀，本發明化合物之治療有效劑量 通常介於約〇.〇1吟約100 mg/kg體重,量之間，較佳為 約mg-約20 mg/kg體重/劑量。舉例而言，對於投與至 7〇 kg個體而言，本發明化合物之劑量範圍可為約二賢 ’’勺7000 mg/劑置，較佳為約7 〇 mg約14〇〇㈣劑量。可能 需要在一定程度上優化常規投藥以確定最佳給藥量及： 式。每日可投與活性成份i_6次。 一般投與及醫藥組合物 148542.doc •93- 201111374 在用作醫藥物時，本發明化合物通常以醫藥組合物之形 式投與。該等組合物可使用醫藥技術中熟知之程序製得且 其包括至少一種本發明化合物。本發明化合物亦可單獨投 與或與佐劑一起投與，該等佐劑可增強本發明化合物穩定 性、在某些實施例中有助於投與含有該等化合物之醫藥組 合物、促進溶解或分散、提高抑制活性、提供輔助療法及 諸如此類。本發明化合物可獨立地使用或結合本發明其他 活性物質使用，視需要亦可結合其他藥理活性物質使用。 通㊉，本發明化合物可以治療有效量或醫藥有效量投 與，但出於診斷或其他目的其可以較低量投與。 可使用任一公認的醫藥組合物投與模式以純淨形式或適 宜醫藥組合物形式來投與本發明化合物。因此，可以以下 形式（例如）經口、經頰内（例如，經舌下）、經鼻、非經 腸局#經皮、經陰道或經直腸進行投與：固體、半固 體、凍乾粉末、或液體劑型(例如，錠劑、栓劑、丸劑、 軟彈性勝囊及硬明膠膠囊、粉劑、溶液、懸浮液、或氣溶 膠或諸如此類）、較佳以適用於簡單投與精確劑量之單位 劑型。醫藥組合物通常包含習用醫藥載劑或賦形劑及作為 活性劑之本發明化合物，且除此之外，其亦可包含其他醫 用：劑、f藥劑、載劑、佐劑、稀釋劑、媒劑或其組合。 該等醫藥上可接受之賦形劑、載劑或添加劑以及製備適於 各種投與模式之醫藥組合物的方法為彼等熟習此項技術者 所熟知。技術狀態可參見（例如如㈣L⑽罐 and Practice of Pharmacy ^ 20^ , A. Gennaro(^^)} 148542.doc •94· 201111374

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Gower (1995) » Handbook of Pharmaceutical Excipients^ A.H. Kibbe(編輯），American Pharmaceutical Ass'n (2000); H.C. Ansel及N.G. Popovish，P/zarmorcewi/cfl!/ .Dosage •Forws

Drwg Z)e//ve〇； ⑽，第 5版，Lea anci Febiger， 1990 ;每一者之全部内容皆以引用方式併入本文中以更好 地闡述該技術狀態。 如熟習此項技術者所預計’需選擇特定醫藥調配物中所 用本發明化合物之形式（例如，鹽），其應具有可有效地進 行5周配所需之適宜物理特性（例如，水溶性）。 適於經頰内（經舌下）投與之醫藥組合物包含菱形錠劑及 香劑，該等菱形錠劑包括存於矯味基質（通常為蔗糖、及 阿拉伯膠或黃箸膠）中之本發明化合物，該等香劑包括存 於惰性基質（例如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠）中之化合 物。 適於非經腸投與之醫藥組合物包括本發明化合物之無菌 水性製劑。該等製劑較佳經靜脈内投與，但亦可藉助皮 :、肌内、、或皮内注射來進行投與。可注射醫藥調配物通 常基於可注射無菌鹽水、經碟酸鹽緩衝之鹽水、油性懸浮 液或業内已知之其他可注射載劑，且通常變得無菌並斑 血液等m，所提供之可注射醫藥調配物可呈存於包 含以下之無毒非經腸可接受_劑或溶劑中的q可注射 溶液或料液形式：1，3_了二醇、水、林格氏溶液 148542.doc •95· 201111374 (Ringer’s s〇luti〇n)、等滲氣化鈉溶液、不揮發性油（例如合 成甘油單酯或甘油二）酯、脂肪酸（例如油酸）、及諸如此 類。根據已知技術使用適宜分散劑或定形劑及懸浮劑來調 配該等可注射醫藥調配物。可注射組合物通常含有〇1_5% w/w之本發明化合物。 用於經口投與化合物之固體劑型包含膠囊、錠劑、丸 劑、粉劑及顆粒。對於該經口投與而言，含有本發明化合 物之丨醫藥上可接受之組合物係藉由納入任一諸如以下常用 賦形劑來形成.醫藥級之甘露醇、乳糖、澱粉、預膠化澱 粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素醚衍生物、葡萄 糖、明膠、蔗糖、檸檬酸鹽、沒食子酸丙酯、及諸如此 類。該等固體醫藥調配物可包含業内熟知之調配物以藉由 任一數量之機制向胃腸道延長或持續遞送藥物，該等機制 包含但不限於：基於改變小腸ipH自劑型進行pH敏感性 釋放緩陵如1飯鍵劑或膠囊、基於調配物之物理性質保留 於胃中 '劑型生物黏著至腸道之黏膜襯層、或自劑型酶釋 放活性藥物β 用於經口投與化合物之液體劑型包含乳液、微乳液溶 液、懸浮液、糖漿、及酏劑，其視需要含有存於載劑中之 醫藥佐劑，例如，水、鹽水、水性右旋糖、甘油、乙醇及 諸如此類。該等組合物亦可含有額外佐劑，例如潤濕劑、 乳化劑、懸浮劑、甜味劑、矯味劑及加香劑。 化合物之局部劑型包含軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝 膠、粉劑、溶液、喷霧劑、吸入劑、眼用軟膏、滴眼劑或 148542.doc -96- 201111374 滴耳劑、浸潰敷劑及氣溶膠，且可 例如防腐劑、用於幫助藥物渗透之用添加劑’ 潤膚劑。端視通常之醫學考肩，每曰了及軟膏及乳膏中之 次以上。另外，可以^局部施加一次或一 來投與本發明較佳化入&… 使用適且鼻内媒劑 劑’例如乳膏或軟膏基質及用於載 载劑在調配物中之存在量可為約”,至▲乙：或油醇。該等 置J马約1/。至鬲達約98%，更 而3，其佔调配物之高達約8〇%。 亦可經皮投與。適於經皮投與之醫藥組合物可呈現為八 散貼劑形式，該等分散貼劑適於與接受者之表皮保持 接觸以詩延長相。為以經皮遞㈣、統形式進行投與， 田’、’、在整個劑I方案中應連續地而非間歇性投與劑量。 該等貼劑適錢含有存於視需要料衝之水㈣巾、溶於 及/或分散於黏著劑中、或分散於聚合物中的本發明化合 物。活性化合物之適宜濃度為約1%-35%、較佳約3%_ 15%。 藉由吸入進行投與時，本發明化合物可方便地以氣溶膠 喷霧形式自以下裝置進行遞送：幫浦喷霧裝置，其無需推 進劑氣體，·或加Μ封裝或喷霧器，其使㈣宜推進劑，例 如，二氣二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、四氟乙 烷七氟丙烷、二氧化碳 '或其他適宜氣體。 在任情形下，可藉由提供閥門以遞送固定計量，來確 定氣溶膠喷霧劑量單位，從而使用所得計量吸入器（MDI) 以可再現及可控制方式來投與本發明化合物。該等吸入 148542.doc •97· 201111374 器、噴霧器或霧化器裝置在以下先前技術中已眾所周知： 例如，PCT國際公開案第wo 97/12687號（尤其其圖6，其 係市售RESPIMAT®喷霧器之根據基礎）；w〇 94/〇76〇7、 WO 97/12683;及wo 97/2〇59()，本文提及該等參考文獻 且每一者之全部内容皆以引用方式併入本文中。 可使用單位劑量栓劑經直腸投藥，其中化合物與諸如以 下低熔點之溶於水或不溶於水之固體混合：脂肪、可可 脂、甘油化明膠、氫化植物油、各種分子量聚乙二醇之混 合物、或聚乙二醇之脂肪酸酯、或諸如此類。活性化合物 通常係次要組份，通常佔約〇·05重量％至1〇重量％，二餘 部分係基本組份。 ' 在所有上述醫藥組合物中，本發明化合物皆使用可接受 之載劑或賦形劑調配。當然，所用載劑或賦形劑在與組2 物之其他成伤相谷之意義上必須可以接受且必須對患者無 害<載劑或賦形劑可為固體或液體、或二者兼有，且較2 係使用本發明化合物調配成可含有〇 〇5重量％至％重量％ 之活性化合物的單位劑量組合物，例如’錠劑。該等^劑° 或賦Φ Μ包3惰性填充劑或稀釋劑 '黏合劑、潤滑劑、崩 解劑、溶解延滞劑、吸收促進劑、吸收劑、及著色劑。^ 宜黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖（例如葡萄糖或卜乳 糖）、玉米甜味劑、天然及合成膠（例如阿拉伯膠、黃蓍膠 或藻酸鈉）、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟、及諸如此 類。潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸 鈉、乙酸鈉、氣化鈉、及諸如此類。崩解劑包括澱粉、甲 148542.doc •98- 201111374 此類。 賦形劑涵蓋所有上述添加劑及諸 基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠及諸如 醫藥上可接受之载劑及 如此類。 【圖式簡單說明】 圖1:使用蒸發光散射檢測器之時間對有速 圖。 圖2:使用肌C-MS設備之時間對有機物（b)%流速圖 148542.doc -99·

Claims (1)

1. 201111374 七、申請專利範圍： 1. 一種式⑴之化合物，

   其中： 環A係5員雜芳環； R1係氫、C^o烧基或視需要經個Cuq烧基取代之 匸3-10環烷基’每一 R1或其取代基皆視需要經鹵化； r2係CN1〇烷基、Cno環烷基、芳基磺醯基、芳基羰 基' Cmo醯基、C3_1Q環烷基羰基、雜環基羰基、雜芳基 羰基、雜環基、苄基、苯乙基、芳基或雜芳基，其各自 視需要獨立地經1至3個選自下列之取代基取代：Ci 6烷 基、C3_1G環烷基、Cl—烷氧基、Cl.6烷硫基、Cl 6烷基磺 醯基' c,.6烷氧基羰基、Ci·6烷基胺基、c36環烷基胺 基、Cw二烷基胺基、Ci_6烷基胺基羰基、ci6醯基胺 基、C】—6—烧基胺基羰基、羥基、鹵素、氰基、硝基、 側氧基、雜環基、芳基及雜芳基，若可能時，R2上之每 —取代基皆視需要經鹵化或經1至3個Cl 6烷基、Ci 6醯 基、Cw烷基磺醯基、氰基、芳基、側氧基或羥基取 代； 或者R1及R2與其所連接之氮原子一起形成單環、雙環 或螺環雜環或單環或雙環雜芳環，其各自視需要經Γ/3 烷基、Cl-6烷氧基、Cl·6醯基、C1.6烷基磺醯基、 I48542.doc 201111374 氰棊、芳基、側氧基、羥基或函素取代，若可能每一環 取代基皆視需要進一步經齒化； R3及R3獨立地係氫或視需要經鹵化2Cl_6烷基，前提 係R3及R3不能同時為氫；或者R3&R3’與其所連接之碳原 子一起形成各自視需要經齒化之3_至6_員環烷基或雜 環； R4係氫或曱基； R5係選自

   環烷基—〇-R6

   爪為〇、1、2或3 ; R6係氫、Cw烷基或Cm烷氧基； R7及R8各自獨立地係氫或CM烷基，前提係汉7及Μ二 者不能均為氫；且其中R7與R8視需要可環化形成^巧環 烷基環； r9係Cw烷基或芳基； 環B係S-6員雜環； η為〇、1或2 ; 148542.doc 201111374 其中若可能’式（i)上之任一磁届 心仕妷原子或上文所列示之任 R取代基皆視需要部分或完全地經_化； 或其醫藥上可接受之鹽。 2.如請求項1之化合物，且其中 環A係

   R係Cu烷基、C3·7環烷基、匕卜二側氧基_U6硫嗎啉 基羰基、苯基磺醯基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、吡咯 啶基或六氫吡啶基，其各自視需要獨立地經丨至3個選自 下列之取代基取代：Cm烷基、Cw環烷基、Cl_5烷氡 基、C!·5烧硫基、Cl·5烧基績酸基、Cu烧氧基幾基、cN5 烷基胺基、C：3—6環烷基胺基、Cw二烷基胺基、Cl_5烷基 胺基羰基、Cw醯基胺基、CN5二烷基胺基羰基、羥基、 鹵素、氰基、硝基、側氧基、苯基及選自四氫。比喃基、 二噁烷基、四氫呋喃基、硫嗎啉基、1，1 -二側氧基_ 1 λ6-硫嗎啉基、嗎啉基、吡咯啶基、六氫吡啶基及六氫吡嗪 基之雜環基， 若可能，每一R2取代基皆視需要經鹵化或經1至3個Cm 烧基、C1 _5酿基、甲續醯基、氰基、苯基、側氧基或經 基取代； 或者R1及R2與其所連接之氮原子一起形成選自下列之 148542.doc -3- 201111374 環：硫嗎啉基、侧氧基―丨^—硫嗎啉基、嗎啉基、 °比'^各°定基、六氫。比啶基、六氫n比嗪基、氮雜環丁基、苯 并咪唑基、吡唑基、咪唑基、三嗪基、吲唑基、吲哚 基、一氣’哚基 '異吲哚基、異二氫吲哚基及2-氮雜-螺 [4.5]癸-2-基、1_氮雜_螺[45]癸_1_基、1_氮雜_螺[44]壬_ 1_基、2-氮雜-螺[4.4]壬-2-基、2-氮雜-螺[5.5]十一碳-2-基、1-氮雜-螺[5.5]十一碳_卜基， 其各自視需要經1至3個(：1·6烷基、Cl_6烷氧基、Ci6醯 基、Cl·6烷基磺醯基、氰基、苯基、側氧基、羥基及鹵 素取代，若可能時，每一環取代基皆視需要進一步經鹵 化； R及R3各自係各自視需要經鹵化之甲基或乙基，或者 R及R與其所連接之碳原子一起形成各自視需要經鹵化 之環丙基或環丁基環。 3.如請求項2之化合物，且其中 環A係 ^•係氫或視需要經鹵化之c13烷基； R2係視需要獨立地經1至3個齒素、"固^^環烷基、C" 烷氧基或1個選自下列之雜環基取代之c〗·δ烷基或Cw環 ^基·四虱吡喃基、二噁烷基、四氫呋喃基、硫嗎啉 二:1,1-二側氧基_1λ6_硫嗎啉基、嗎啉基、吡咯啶基、 六H定基及六氫❸秦基，該等雜環基各自視需要㈣ 148542.doc 201111374 化或經Ci-4烷基或甲磺醯基取代； 或者R及R2與其所連接之氮原子一起形成選自下列之 環·硫嗎啉基、二側氧基-1λ6-硫嗎啉基、嗎啉基、 比各Π疋基、六氫。比啶基、氮雜環丁基、吲哚基、二氫吲 木基、異叫丨嗓基、異二氫吲哚基及2-氮雜-螺[4.5]癸-2-基， 其各自視需要經1至3個（：1·4烷基、^ 4烷氧基及鹵素取 代，右可能時，每一環取代基皆視需要進一步經齒化； 3 , R及R各自係曱基或乙基，或者R3及R4與其所連接之 碳原子一起形成環丙基或環丁基環； R6係氫或cN2烷基； R7及R8各自係Cl_2烷基。 4.如請求項3之化合物，且其中 環A係

   .〇N或 R係視需要經i個選自下列之雜環基取代之曱基：四 氫吡喃基、二噁烷基、四氫呋喃基、硫嗎啉基、丨，^二 側氧基-1λ6-硫嗎啉基、嗎啉基、吡咯啶基、六氫吡啶基 及，、氫吡嗪基，該等雜環基各自視需要經_化或經4烷 基或甲磺醯基取代； 或者R1及R2與其所連接之氮原子一起形成選自下列之 環：硫嗎啉基、1，1-二側氧基_；^6_硫嗎啉基、嗎啉基、 °比咯啶基、六氫吡啶基、氮雜環丁基、吲哚基及2-氮雜- 148542.doc 201111374 螺[4.5]癸-2-基，其各自視需要經1至3個Cl 3烷基、c ^1-3 烷氧基及鹵素取代’若可能時’每一環取代基皆視需要 進一步經齒化。 5.如請求項1之化合物，且其中 環A係

   R1係氫、Ck烷基或視需要經1_3個Ci6烷基取代之c37 環烷基’每一 R1或其取代基皆視需要經_化； R2係環戊基、環己基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、硫 嗎琳基羰基、1，1 -二側氧基_ 1 λ6-硫嗎啉基羰基、嗎啉基 罗反基、本基增酿基、本基幾基、苯基、吼。定基、六氮。比 咬基、嘴啶基或噻唑基’其各自視需要獨立地經1至3個 選自以下之取代基取代：C丨.5烷基、C3_5環烷基、Ci-5烷 氧基、C〗.5烧硫基、Cw烧基確醯基、烧氧基叛基、 C!-5烧基胺基、C3.6環烧基胺基、Ci-5二烧基胺基、Ci-5 烧基胺基隸基、Cw酿基胺基、cU5二烧基胺基叛基、經 基、鹵素、氰基及硝基，若可能時，每一 R2取代基皆視 需要經_化或經1至3個(^-5烷基或Cw烷基磺醯基取代， 或者R1及R2與其所連接之氮原子一起形成選自下列之 環：四氫吡喃基、二噁烷基 '四氫呋喃基、硫嗎啉基、 1，1 -二側氧基-1 χ6_硫嗎琳基、嗎琳基、吼π各唆基、六氫 148542.doc •6- 201111374 吡啶基、六氫吡嗪基、氣 · 使“I %7基、苯并咪唑基、吡唑 基、咪唑基、三嗪基、丨 田η使田 弓丨木基、二氫吲哚基、 ^、。咪土、、一氫吲哚基及2_氮雜4 [4.4] 壬-2-基' 2-氮雜_螺[5 5]十一 L』卞奴-2-基、1-氮雜-螺 [5.5] Η--碳-ΐ_基， I·6烧基、C】·6院氧基

   其各自視需要經1至3個c 基、〜烷基磺醯基、氰基、苯基、側氧基、羥基或鹵 素取代，若可能時，每一環取代基皆視需要進_步經函 化； R3及R3各自係視需要經^化之甲基，或者R3及r3,與其 所連接之碳原子一起形成各自視需要經齒化之環丙基或 環丁基環； R4係氫； R5係選自 R

   r6係氫或c,.3烷基； 其中R7及R8各自係Cl_3烷基或(：3_6環烷基。 6.如請求項3之化合物，且其中 環A係

   148542.doc 201111374 r3及R3’係曱基； R0係氫或Cw烷基； 其中R7及R8各自係cN2烷基。 7.如請求項6之化合物，且其中 環A係

   R及R2與其所連接之氮原子一起形成選自下列之環： 硫嗎啉基、U-二侧氧基―丨“-硫嗎啉基、嗎啉基、吡咯 啶基、六氫吡啶基、氮雜環丁基、吲哚基及2_氮雜-螺 [4.5]癸_2-基，其各自視需要經1至3個(：1_3烷基、（：^3烷 氧基、羥基及齒素取代，若可能時，每一環取代基皆視 需要進一步經函化。 8.如凊求項7之化合物，且其中 環A係

   9 ·如請求項8之化合物，且其中 R1及R2與其所連接之氮原子一起形成選自嗎啉基、吡 咯啶基及六氫吡啶基之環，其各自視需要經丨至3個Cm 烷基取代。 10.如請求項2之化合物，且其中 R係環丙基、環己基、四氫吡喃基、吡咯啶基或六氫 吡啶基，其各自視需要獨立地經丨至2個選自3烷基及 148542.doc 201111374 C 1 ·2烧基碍酿基之取代基取代。 11 ·如請求項2之化合物，且其中 R 係 CF3-CH2-CH2-CH2-、CH3-CH2-CH2(CH3)-、環丙 基-CH2_、羥基環己基、四氫呋喃基_CH2_ ; 環A係

   R5係 8 其中 R7與R8視需要可環化形成C3 7環烷基環。 12.如請求項2之化合物，且其中 2 y R係羥基環己基、四氫吡喃基、羥基吡咯啶基、或曱 續醯基吡咯啶基； 環A係

   RkR8視需要可環化形成C3.7環烷基環; R丨與R2視需要可環化形成六氫吡啶基、 甲石黃醯基六氫 0比。定基。 13. —種式（I)之化合物 其中定義：環A、R1、R2、R3、 148542.doc -9- 201111374 R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、m、環 B 及 n係如請求 1中所定義，且其中^與尺6可環化形成4_6員雜環。 14. 一種式（II)之化合物，

   其中 R° R\

   N 1 I 係選自下表中之第A1-A42攔，且 式（II)之 R

   式（II)之〇 R係選自下表中之第B1-B22欄，前 提係若B欄係B3、B13或B22，則A必須係A20、A23、 A38、或 A42 Ν ' Α1 B1 Α2 〇Νν· 1 B2 者H H A3 GN^ B3 H 148542.doc •10· 201111374 A4 1 B4 I OH H A5 B5 Q,oh 、H A6 〇〇r^ B6 λ^0Η H A7 〇〇r^ B7 OH -4-0^ >A X>1 A0 A8 1 B8 ' H A9 ,° ^SN^i v H B9 0 ON Ο ' H A10 〇w0 、、◊ "〇Nv 1 BIO ^J-OH H All Bll υΑλ 0 OH A12 B12 A13 HO^J B13 yV>} ο ν=ν〆 1 148542.doc -11 - 201111374 A14 Β14 Η A15 ◦α.户# 1 Β15 ν^οΟ (D A16 Η〇 Όν^ Β16 ο- -4-0^ Η A17 1 Β17 ^ΟΗ A18 Β18 0 〇-Ν \ A19 1>^Ν^ Β19 Η A20 Β20 / J^0 a Η A21 ΗΟ〇^ Β21 ^-ΟΗ Η A22 Β22 Η 148542.doc -12- 201111374 A23 Η A24 ςτ# A25 v A26 c〇.„>V A27 〇-^ A28 乂’ \ A29 A30 F Η A31 〇’ A32 <ττΑ^ A33 ivTX A34 A35 W 〇 148542.doc -13- 201111374 A36 〇 A37 A3 8 χ,Ο^ A39 A40 F 0 / A41 rrv^ 0 A42 cc^ 0 或其醫藥上可接受之鹽。

   148542.doc -14· 201111374

   148542.doc 15- 201111374

   148542.doc -16- 201111374

   148542.doc -17- 201111374

   148542.doc -18- 201111374

   F

   /r HN

   148542.doc 19- 201111374

   17. 一種如請求項m中任—項之化合物之用途， 於製備治療疼痛之藥劑。 、’、 18, 種如請求項中任—項之化合物之用途，其係用 於製備/台療選自以下之疾病或病狀的藥劑：肺病、風濕 性疾病、自身免疫性疾病、肌骨骼疾病、過敏性疾病: 過敏反應、血管疾病、皮膚病、腎病、肝病、胃腸疾 病、神經變性眼病、耳、鼻及喉疾病、神經疾病、血液 疾病、腫瘤、内分泌疾病、器官及組織移植及移植物抗 宿主病、嚴重休克狀態、急性疼痛 '㈣疼痛、胃腸道 或子宮痙攣、絞痛、神經性疼痛、炎性及傷害性疼痛、 癌症疼痛、頭痛、再狹窄症、動脈粥樣硬化、再灌注損 傷、充血性心臟衰竭 '心肌梗塞、熱損傷、創傷繼發性 多器官損傷、壞死性小腸結腸炎及與血液透析、白血球 分離術及粒細胞輸注相關之症候群、類肉瘤病、齒銀炎 及發熱。 148542.doc -20-