JP5791150B2 - 血管内皮リパーゼ阻害活性を有するオキサジアゾール誘導体 - Google Patents

血管内皮リパーゼ阻害活性を有するオキサジアゾール誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、血管内皮リパーゼ（Endthelial Lipase、以下ＥＬとする。）阻害活性を有し、医薬として有用な化合物に関する。
Endthelial Lipase（ＥＬ）はLipoprotein Lipase(ＬＰＬ)、Hepatic Lipase(ＨＬ)と並ぶTriglyceride Lipaseファミリーであり、その強いホスホリパーゼ活性によりＨＤＬｃの代謝に関与することがそのノックアウトマウスやトランスジェニックマウスの解析から明らかとなり、血中ＨＤＬｃ量を規定する因子として注目されている（非特許文献１）。
冠動脈疾患(ＣＡＤ)と血中ＨＤＬｃ量に負の相関関係が成立することは古くから知られている。ＨＤＬｃは抗酸化作用・抗炎症作用・コレステロール逆転送作用などを介して抗動脈硬化作用を示すとされ、低ＨＤＬｃ血症はＣＡＤのリスクファクターの一つと認識されている。
したがって、ＥＬ阻害剤はＨＤＬｃの上昇を介してＣＡＤ治療薬となり、実際にＥＬをノックアウトした病態マウスではＨＤＬｃ上昇と動脈硬化病変部位の減少が報告されている（非特許文献２）。
これらの知見は、ＥＬの選択的阻害剤は脂質代謝異常症や動脈硬化症における治療薬としての有用性を示している。
特許文献１、２および３には、hepatic lipaseおよび／またはendothelial lipase阻害活性を有する種々の化合物が開示されているが、本発明化合物のようなオキサジアゾール誘導体については、そのいずれにも開示されていない。
特許文献４には、triglyceride lipase、 lipoprotein lipase、 hepatic lipase、pancreatic lipase、 endothelial lipase阻害活性を有する化合物が開示されているが、本発明化合物のようなオキサジアゾール誘導体については開示されていない。
特許文献５〜１５には、EL阻害活性を有する種々の化合物が開示されているが、本発明化合物のようなオキサジアゾール誘導体については、そのいずれにも開示されていない。
特許文献１６には、ＰＤＦ（ペプチドデホルミラーゼ）阻害作用を有するオキサジアゾール誘導体について記載されている。たとえば、以下の構造式の化合物が記載されている。
Figure 0005791150
しかし、特許文献１６にはＥＬ阻害作用やＨＤＬｃ上昇作用については記載されていない。
国際公開第２００４／０９３８７２号パンフレット 国際公開第２００４／０９４３９３号パンフレット 国際公開第２００４／０９４３９４号パンフレット 国際公開第２００６／０５３２５０号パンフレット 国際公開第２００７／０４２１７８号パンフレット 国際公開第２００７／０４５３９２号パンフレット 国際公開第２００７／０４５３９３号パンフレット 国際公開第２００７／１１０２１６号パンフレット 国際公開第２００７／１１０２１５号パンフレット 国際公開第２００７／１３１２３１号パンフレット 国際公開第２００７／１３１２３２号パンフレット 国際公開第２００７／１３１２３３号パンフレット 国際公開第２００６／１１１３２１号パンフレット 国際公開第２００９／１２３１６４号パンフレット 国際公開第２００９／１３３８３４号パンフレット 特表２００６−５１４６９３
TCM、第14巻、第5号、2004年、p.202-206 The Journal of Biological Chemistry Vol.279, No.43, 22, 45085-45092, 2004
本発明の目的は、優れたEL阻害剤を提供することである。
本発明者らは、鋭意研究の結果、ＥＬ阻害作用を有する優れた化合物の合成に成功した。
すなわち、本発明は、
（１）
式（Ｉ）：
Figure 0005791150
（式中、
環Ａは芳香族炭素環または芳香族複素環であり、
Ｚは−ＮＲ５−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｒ５は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ２とＲ３は一緒になってオキソを形成してもよく、
Ｒ４は式：−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−Ｒ８
（式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、Ｒ６とＲ７は隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよく、ｎは０〜３の整数であり、Ｒ８はカルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル（但し、ｎが０である場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである。）で示される基であり、
Ｒｘはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ｍは０〜３の整数である。
但し、Ｚが−ＮＲ５−であり、ｎが０であり、かつＲ８が置換もしくは非置換のアミノである化合物、及び以下に示される化合物：
Figure 0005791150
を除く。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（２）
Ｚが−Ｏ−または−Ｓ−である、前記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（３）
Ｚが−Ｓ−である、前記（２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（４）
環Ａが芳香族炭素環である、前記（１）〜（３）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（５）
環Ａがベンゼン環である、前記（１）〜（４）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（６）
式（Ｉ）で示される化合物が、
式（ＩＩ）：
Figure 0005791150
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｘおよびｍは前記（１）と同意義）で示される化合物である、前記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（７）
Ｒ１がハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアミノである、前記（１）〜（６）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（８）
Ｒ１がハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルである、前記（１）〜（７）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（９）
Ｒ１が置換もしくは非置換のアリールである、前記（１）〜（８）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１０）
Ｒ８がカルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルオキシである、前記（１）〜（９）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１１）
Ｒ８がカルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである、前記（１０）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１２）
Ｒ８が置換もしくは非置換のカルバモイルである、前記（１１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１３）
Ｒ８が式：−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ９−（ＣＲ１０Ｒ１１）−Ｒ１２（式中、Ｒ９は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、Ｒ１０とＲ１１は隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよく、
Ｒ１２はシアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルである、前記（１２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１４）
ｎが１である、前記（１）〜（１３）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１５）
Ｒ２およびＲ３が水素である、前記（１）〜（１４）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１５−１）
ｍが０であり、かつ、環Ａがベンゼン環である、前記（１）〜（１５）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１５−２）
環Ａがピリジン以外の芳香族複素環である、前記（１）〜（３）、（７）〜（１５）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１６）
式（ＩＩＩ）：
Figure 0005791150
（式中、
環Ｂは置換もしくは非置換の含窒素複素環であり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ２とＲ３は一緒になってオキソを形成してもよく、
Ｒ４は式：−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−Ｒ８
（式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、Ｒ６とＲ７は隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよく、ｎは０〜３の整数であり、Ｒ８はカルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル（但し、ｎが０である場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである。）で示される基である。
但し、環Ｂが置換もしくは非置換のベンズイミダゾールであり、ｎが０であり、かつＲ８が置換もしくは非置換のアミノである化合物、及び以下に示される化合物：
Figure 0005791150
を除く。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１７）
環Ｂが式：
Figure 0005791150
（式中、
環Ａは芳香族炭素環、非芳香族炭素環、芳香族複素環または非芳香族複素環であり、
Ｚは−ＮＲ５−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｒ５は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒｘはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ｍは０〜３の整数であり、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ１ａとＲ１ｂは隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよく、
Ｚ１は＝ＣＲ１−または＝Ｎ−であり、Ｚ２は−ＣＲ１＝または−Ｎ＝である。）で示される基である、前記（１６）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１８）
Ｒ１ａとＲ１ｂが隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成する、前記（１７）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１９）
前記（１）〜（１８）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物、
（２０）
前記（１）〜（１８）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する血管内皮リパーゼ阻害活性を有する医薬組成物
が包含される。
また、本発明には、
（２１）
脂質代謝異常症の治療および／または予防のための、前記（１９）記載の医薬組成物、
（２２）
高脂血症の治療および／または予防のための、前記（１９）記載の医薬組成物、
（２３）
動脈硬化症の治療および／または予防のための、前記（１９）記載の医薬組成物、
（２４）
前記（１）〜（１８）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、脂質代謝異常症の予防または治療方法、
（２５）
前記（１）〜（１８）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、高脂血症の予防または治療方法、
（２６）
前記（１）〜（１８）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、動脈硬化症の予防または治療方法、
（２７）
脂質代謝異常症治療薬および／または予防薬の製造のための、前記（１）〜（１８）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
（２８）
高脂血症治療薬および／または予防薬の製造のための、前記（１）〜（１８）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
（２９）
動脈硬化症治療薬および／または予防薬の製造のための、前記（１）〜（１８）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
（３０）
脂質代謝異常症の治療および／または予防のための、前記（１）〜（１８）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（３１）
高脂血症の治療および／または予防のための、前記（１）〜（１８）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（３２）
動脈硬化症の治療および／または予防のための、前記（１）〜（１８）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物
も包含される。
さらに、本発明には、
（１Ａ）
式（Ｉ）：
Figure 0005791150
（式中、
環Ａは芳香族炭素環または芳香族複素環であり、
Ｚは−ＮＲ５−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｒ５は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ２とＲ３は一緒になってオキソを形成してもよく、
Ｒ４は式：−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−Ｒ８
（式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、Ｒ６とＲ７は隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよく、ｎは０〜３の整数であり、Ｒ８はカルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル（但し、ｎが０である場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである。）で示される基であり、
Ｒｘはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ｍは０〜３の整数である。
但し、Ｚが−ＮＲ５−であり、ｎが０であり、かつＲ８が置換もしくは非置換のアミノである化合物、
Figure 0005791150
で示される基が、
Figure 0005791150
（ここで、Ｒ４Ｙは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、Ｒ６Ｙはハロゲン、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｒ７Ｙはハロゲンである。）で示される基である化合物
及び以下に示される化合物：
Figure 0005791150
を除く。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（２Ａ）
Ｚが−Ｏ−または−Ｓ−である、前記（１Ａ）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（３Ａ）
Ｚが−Ｓ−である、前記（２Ａ）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（４Ａ）
環Ａが芳香族炭素環である、前記（１Ａ）〜（３Ａ）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（５Ａ）
環Ａがベンゼン環である、前記（１Ａ）〜（４Ａ）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（６Ａ）
式（Ｉ）で示される化合物が、
式（ＩＩ）：
Figure 0005791150
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｘおよびｍは前記（１Ａ）と同意義）で示される化合物である、前記（１Ａ）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（７Ａ）
Ｒ１がハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアミノである、前記（１Ａ）〜（６Ａ）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（８Ａ）
Ｒ１がハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルである、前記（１Ａ）〜（７Ａ）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（９Ａ）
Ｒ１が置換もしくは非置換のアリールである、前記（１Ａ）〜（８Ａ）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１０Ａ）
Ｒ８がカルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルオキシである、前記（１Ａ）〜（９Ａ）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１１Ａ）
Ｒ８がカルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである、前記（１０Ａ）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１２Ａ）
Ｒ８が置換もしくは非置換のカルバモイルである、前記（１１Ａ）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１３Ａ）
Ｒ８が式：−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ９−（ＣＲ１０Ｒ１１）−Ｒ１２（式中、Ｒ９は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、Ｒ１０とＲ１１は隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよく、
Ｒ１２はシアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルである、前記（１２Ａ）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１４Ａ）
ｎが１である、前記（１Ａ）〜（１３Ａ）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１５Ａ）
Ｒ２およびＲ３が水素である、前記（１Ａ）〜（１４Ａ）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１６Ａ）
式（ＩＩＩ）：
Figure 0005791150
（式中、
環Ｂは置換もしくは非置換の含窒素複素環であり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ２とＲ３は一緒になってオキソを形成してもよく、
Ｒ４は式：−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−Ｒ８
（式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、Ｒ６とＲ７は隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよく、ｎは０〜３の整数であり、Ｒ８はカルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル（但し、ｎが０である場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである。）で示される基である。
但し、環Ｂが置換もしくは非置換のベンズイミダゾールであり、ｎが０であり、かつＲ８が置換もしくは非置換のアミノである化合物、
Figure 0005791150
で示される基が、
Figure 0005791150
（ここで、Ｒ４Ｙは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、Ｒ６Ｙはハロゲン、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｒ７Ｙはハロゲンである。）で示される基である化合物
及び以下に示される化合物：
Figure 0005791150
を除く。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１７Ａ）
環Ｂが式：
Figure 0005791150
（式中、
環Ａは芳香族炭素環、非芳香族炭素環、芳香族複素環または非芳香族複素環であり、
Ｚは−ＮＲ５−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｒ５は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒｘはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ｍは０〜３の整数であり、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ１ａとＲ１ｂは隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよく、
Ｚ１は＝ＣＲ１−または＝Ｎ−であり、Ｚ２は−ＣＲ１＝または−Ｎ＝である。）で示される基である、前記（１６Ａ）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１８Ａ）
Ｒ１ａとＲ１ｂが隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成する、前記（１７Ａ）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１９Ａ）
前記（１Ａ）〜（１８Ａ）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物、
（２０Ａ）
前記（１Ａ）〜（１８Ａ）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する血管内皮リパーゼ阻害活性を有する医薬組成物
が包含される。
また、本発明には、
（２１Ａ）
脂質代謝異常症の治療および／または予防のための、前記（１９Ａ）記載の医薬組成物、
（２２Ａ）
高脂血症の治療および／または予防のための、前記（１９Ａ）記載の医薬組成物、
（２３Ａ）
動脈硬化症の治療および／または予防のための、前記（１９Ａ）記載の医薬組成物、
（２４Ａ）
前記（１Ａ）〜（１８Ａ）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、脂質代謝異常症の予防または治療方法、
（２５Ａ）
前記（１Ａ）〜（１８Ａ）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、高脂血症の予防または治療方法、
（２６Ａ）
前記（１Ａ）〜（１８Ａ）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、動脈硬化症の予防または治療方法、
（２７Ａ）
脂質代謝異常症治療薬および／または予防薬の製造のための、前記（１Ａ）〜（１８Ａ）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
（２８Ａ）
高脂血症治療薬および／または予防薬の製造のための、前記（１Ａ）〜（１８Ａ）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
（２９Ａ）
動脈硬化症治療薬および／または予防薬の製造のための、前記（１Ａ）〜（１８Ａ）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
（３０Ａ）
脂質代謝異常症の治療および／または予防のための、前記（１Ａ）〜（１８Ａ）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（３１Ａ）
高脂血症の治療および／または予防のための、前記（１Ａ）〜（１８Ａ）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（３２Ａ）
動脈硬化症の治療および／または予防のための、前記（１Ａ）〜（１８Ａ）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物
も包含される。
本発明化合物は血管内皮リパーゼ阻害作用を有するので、本発明化合物を含む医薬組成物は、医薬品、特に、脂質代謝異常症、高脂血症、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、糖尿病、肥満および／またはシンドロームＸの治療および／または予防のための医薬として非常に有用である。また、本発明化合物は、血管内皮リパーゼを選択的に阻害し、Hepatic Lipase（ＨＬ）およびLipoprotein Lipase（ＬＰＬ）に対して高い選択性を有する。その他、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、代謝安定性がよい点、薬物代謝酵素の誘導も少ない点、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害も小さい点、経口吸収性の高い化合物である点、クリアランスが小さい点、または、半減期が薬効を発現するために十分長い点などが含まれる。
以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は単独で使用されている場合も、または他の用語と一緒になって使用されている場合も、同一の意義を有する。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
「アルキル」とは、炭素数１〜１０個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６または１〜４個のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。
「アルケニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1,3-ブタジエニル、3-メチル-2-ブテニル等が挙げられる。
「アルキニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルキニルを意味し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル等が挙げられる。さらに二重結合を有してもよい。
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜１５の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、橋かけ環式炭化水素基、スピロ炭化水素基などが挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、橋かけ環式炭化水素基が挙げられる。
「橋かけ環式炭化水素基」とは、２つ以上の環が２個またはそれ以上の原子を共有している炭素数５〜８の脂肪族環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよびビシクロ［３．２．１］オクチル、トリシクロ［２．２．１．０］ヘプチルなどが挙げられる。
「スピロ炭化水素基」とは、２つの炭化水素環が１個の炭素原子を共有して構成されている環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはスピロ［３．４］オクチルなどが挙げられる。
「シクロアルケニル」とは、炭素数３〜１０の環状の不飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロペニル（例えば、1-シクロプロペニル）、シクロブテニル（例えば、1-シクロブテニル）、シクロペンテニル（例えば、1-シクロペンテン-1-イル、2-シクロペンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル）、シクロヘキセニル（例えば、1-シクロヘキセン-1-イル、2-シクロヘキセン-1-イル、3-シクロヘキセン-1-イル）、シクロヘプテニル（例えば、1-シクロヘプテニル）、シクロオクテニル（例えば、1-シクロオクテニル）等が挙げられる。好ましくはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルである。シクロアルケニルには、環中に不飽和結合を有する橋かけ環式炭化水素基およびスピロ炭化水素基も含む。
「アリール」とは、単環芳香族炭化水素基（例：フェニル）及び多環芳香族炭化水素基（例： １−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル、３−フェナントリル、４−フェナントリル、９−フェナントリル等）を意味する。好ましくは、フェニル又はナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）が挙げられる。
「ヘテロアリール」とは、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味する。
「単環芳香族複素環式基」とは、酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
「縮合芳香族複素環式基」は、酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環が、１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環もしくは他の５〜８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル（例： ２−フリル、３−フリル）、チエニル（例： ２−チエニル、３−チエニル）、ピロリル（例： １−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例： １−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例： １−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、トリアゾリル（例： １，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例：１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、５−テトラゾリル）、オキサゾリル（例：２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例：３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、チアゾリル（例：２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例：３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、ピリジル（例：２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例：３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例：２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、フラザニル（例：３−フラザニル）、ピラジニル（例：２−ピラジニル）、オキサジアゾリル（例：１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、ベンゾフリル（例：２−ベンゾ［ｂ］フリル、３−ベンゾ［ｂ］フリル、４−ベンゾ［ｂ］フリル、５−ベンゾ［ｂ］フリル、６−ベンゾ［ｂ］フリル、７−ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例：２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−ベンゾ［ｂ］チエニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾイミダゾリル（例：１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル（例：２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル）、シンノリニル（例：３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル）、キナゾリル（例：２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル）、キノリル（例：２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、フタラジニル（例：１−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル）、イソキノリル（例：１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例：２−プテリジニル、４−プテリジニル、６−プテリジニル、７−プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例：１−アクリジニル、２−アクリジニル、３−アクリジニル、４−アクリジニル、９−アクリジニル）、インドリル（例：１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例：１−フェナジニル、２−フェナジニル）又はフェノチアジニル（例：１−フェノチアジニル、２−フェノチアジニル、３−フェノチアジニル、４−フェノチアジニル）等が挙げられる。
「ヘテロサイクリル」とは、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を少なくとも１以上環内に有する、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい非芳香族複素環式基を意味する。また、そのような非芳香族複素環式基がさらに炭素数１〜４のアルキレン鎖で架橋されていてもよく、シクロアルカン（５〜６員が好ましい）やベンゼン環が縮合していてもよい。なお、「非芳香族複素環式基」は、非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。好ましくは５〜８員環である。例えば、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-イミダゾリニル、2-イミダゾリニル、4-イミダゾリニル、1-イミダゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、1-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、4-ピラゾリニル、1-ピラゾリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、ピペリジノ、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。
「アシル」とは、ホルミル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニルを意味する。「アルキルカルボニル」、「アルケニルカルボニル」、「シクロアルキルカルボニル」、「シクロアルケニルカルボニル」、「アリールカルボニル」、「ヘテロアリールカルボニル」、「ヘテロサイクリルカルボニル」の「アルキル」部分、「アルケニル」部分、「シクロアルキル」部分、「シクロアルケニル」部分、「アリール」部分、「ヘテロアリール」部分、「ヘテロサイクリル」部分は、それぞれ、上記「アルキル」、「アルケニル」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「ヘテロサイクリル」を意味する。
「アルキルオキシカルボニル」、「アルキルオキシ」、「アルキルチオ」および「アルキルスルホニル」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。
「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルチオ」および「シクロアルキルスルホニル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。
「シクロアルケニルオキシ」、「シクロアルケニルチオ」および「シクロアルケニルスルホニル」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」を意味する。
「アリールオキシ」、「アリールチオ」および「アリールスルホニル」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールチオ」および「ヘテロアリールスルホニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
「ヘテロサイクリルオキシ」、「ヘテロサイクリルチオ」および「ヘテロサイクリルスルホニル」のヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」を意味する。
「芳香族炭素環」とは、単環芳香族炭素環（例：ベンゼン環）および縮合芳香族炭素環を包含する。ここで、「縮合芳香族炭素環」としては、例えば、炭素数１０ないし１４の縮合芳香族炭素環などが挙げられ、具体的には、ナフタレン、フェナントレン、アントラセンなどが挙げられる。
「非芳香族炭素環」とは、飽和または部分的に不飽和結合を有していてもよく、アリール若しくは芳香族へテロ環と縮合していてもよい５ないし１０員の非芳香族の炭素環を意味する。
「芳香族複素環」とは、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する芳香族の環を意味する。該環は単環もしくは縮合環を包含する。
「芳香族複素環」の例示としては、上記「ヘテロアリール」に定義する基から誘導される環が挙げられ、特に６員環が好ましく、例えば、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンなどが挙げられる。
「非芳香族複素環」とは、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する非芳香族の環を意味する。該環は飽和または部分的に不飽和結合を有していてもよく、アリール若しくは芳香族複素環と縮合していてもよい５ないし１０員環を意味する。
「含窒素複素環」とは、少なくとも１個の窒素原子を環内に有し、さらに窒素原子、硫黄原子および／または酸素原子を有していてもよい環を意味する。該環は単環もしくは縮合環を包含し、芳香族複素環もしくは非芳香族複素環であってもよい。
「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」、「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、「置換ヘテロサイクリル」、「置換アルキルオキシカルボニル」、「置換アシル」、「置換アルキルオキシ」、「置換アリールオキシ」、「置換ヘテロアリールオキシ」、「置換シクロアルキルオキシ」、「置換シクロアルケニルオキシ」、「置換ヘテロサイクリルオキシ」、「置換アルキルチオ」、「置換アリールチオ」、「置換ヘテロアリールチオ」、「置換シクロアルキルチオ」、「置換シクロアルケニルチオ」、「置換ヘテロサイクリルチオ」、「置換アルキルスルホニル」、「置換アリールスルホニル」、「置換ヘテロアリールスルホニル」、「置換シクロアルキルスルホニル」、「置換シクロアルケニルスルホニル」、「置換ヘテロサイクリルスルホニル」、「置換カルバモイル」、「置換カルバモイルオキシ」、「置換アルキルカルボニル」、「置換アルケニルカルボニル」、「置換シクロアルキルカルボニル」、「置換シクロアルケニルカルボニル」、「置換アリールカルボニル」、「置換ヘテロアリールカルボニル」、「置換ヘテロサイクリルカルボニル」、「Ｒ６とＲ７が隣接する炭素原子と一緒になって形成する環」または「Ｒ１０とＲ１１が隣接する炭素原子と一緒になって形成する環」における置換基としては、例えば、
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、
置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換もしくは非置換のアリール（置換基としては、カルボキシ、シアノ、アルキルオキシカルボニル）、置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル）、置換もしくは非置換のシクロアルキル（置換基としては、ＣＨ２ＯＨ）、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル(置換基としては、アルキル、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)、ジメチルアミノ、置換もしくは非置換のアシル（置換基としては、アルキル）。例：メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＮ、ベンジル。）、
置換もしくは非置換のアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。例：ビニル。）、
置換もしくは非置換のアルキニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。例：エチニル。）、
置換もしくは非置換のアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ハロゲン）、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基としては、ヘテロサイクリル、アミノ、ジメチルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ）、シクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ（置換基としては、アルキル、アルキルオキシカルボニル、アシル）、アルキルヘテロサイクリルオキシ、アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルオキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルアミノ(置換基としては、アルキル)。例：フェニル、ナフチル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、アルキルオキシ）、アルケニル、アルキニル、置換もしくは非置換のアリール（置換基としては、ハロゲン）、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アルキルオキシカルボニル、ＣＨ２ＯＨ。例：シクロプロピル、シクロブチル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。例：シクロプロペニル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基としては、ジメチルアミノ）。例：テトラゾリル、インドリル、ピラゾリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、アルキルスルホニル。例：ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル。）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ＯＣＦ３、ブトキシ。）、
置換もしくは非置換のアリールオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。例：フェニルオキシ。）、
置換もしくは非置換のシリルオキシ、
置換もしくは非置換のアミノ（例：アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、アシルアミノ（例：アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ）、アリールアルキルアミノ（例：ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、カルバモリルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ。）、
置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基としては、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、アルキルオキシ、アルキルスルホニル。例：アルキルカルバモイル（例：メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、フェニルエチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル）、アルキルスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールアルキルカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルバモイル。）、
置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアシル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。例：アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、ホルミル、アセチル。）、
置換もしくは非置換のアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。例：メタンスルホニル、エタンスルホニル。）、
置換もしくは非置換のアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のスルファモイル（置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル。）、
置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロサイクリルスルフィニル、
ニトロソ、
アルケニルオキシ（例：ビニルオキシ、アリルオキシ）、
アリールアルキルオキシ（例：ベンジルオキシ）、
アジド、
イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、
アルキルチオ（例：メチルチオ）、
ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、オキソ等からなる群から選択される基があげられる。１〜４個の当該置換基で置換されていてもよい。
「置換カルバモイル」、「置換アミノ」、「置換カルバモイルオキシ」の置換基としては、好ましくは、ヒドロキシ、
置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、置換もしくは非置換のアリール（置換基としては、カルボキシ、シアノ、アルキルオキシカルボニル）、置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル）、置換もしくは非置換のシクロアルキル（置換基としては、ＣＨ２ＯＨ）、ジメチルアミノ、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル(置換基としては、アルキル、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)、置換もしくは非置換のアシル（置換基としては、アルキル）。）、
置換もしくは非置換のアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。例：ビニル。）、
置換もしくは非置換のアルキニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。例：エチニル。）、
置換もしくは非置換のアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ヘテロサイクリルアルキル）、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基としては、ヘテロサイクリル、アミノ、ジメチルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｎ(ＣＨ３)(ＣＯＯＣ(ＣＨ３)３）、ＮＨＣＨ３）、シクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ（置換基としては、アルキル、アルキルオキシカルボニル、アシル）、アルキルオキシカルボニル、アルキルヘテロサイクリルオキシ、カルバモイル、アルキルオキシカルボニルアミノ、アミノ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルアミノ（置換基としては、アルキル）。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ(置換基としては、ジメチルアミノ)。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、アルキルオキシ）、アルケニル、アルキニル、置換もしくは非置換のアリール（置換基としては、ハロゲン）、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、ＣＨ２ＯＨ、アルキルオキシカルボニル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。例：シクロプロペニル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、アルキルスルホニル。）、
アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、
置換もしくは非置換のアシル（置換基としては、ヒドロキシ、シアノ、アルキルオキシ。）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル（置換基としては、アルキル。）、
アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、
置換もしくは非置換のスルファモイル（置換基としては、置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、カルボキシ、ジメチルアミノ）、アルキルオキシカルボニル。）、
置換もしくは非置換のアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、アリール。）、
置換もしくは非置換のアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ。）、
ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニル、
置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基としては、アルキル。）、
アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、ヘテロサイクリルスルフィニル、アミノなどが挙げられる。
「アルキルオキシカルボニル」、「アルキルオキシカルボニルアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アルキルアミノアルキル」、「アルキルオキシカルボニルアミノ」、「アルキルスルホニルアミノ」、「アルキルオキシ」、「アルキルスルホニル」、「アルキルカルバモイル」、「アルキルスルホニルカルバモイル」、「ヘテロアリールアルキルカルバモイル」、「置換もしくは非置換のアルキルオキシカルバモイル」、「アルキルカルボニル」、「アルキルスルフィニル」、「アリールアルキルオキシ」、「アルキルヘテロサイクリルオキシ」及び「アルキルチオ」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。
「アルケニルオキシ」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」を意味する。
「アリールアルキルアミノ」、「アリールスルホニルアミノ」、「アリールカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」、「アリールスルフィニル」及び「アリールアルキルオキシ」、「アリールスルホニル」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
「ヘテロアリールアルキルカルバモイル」、「ヘテロアリールスルホニルアミノ」、「ヘテロアリールカルボニル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」、「ヘテロアリールスルホニル」及び「ヘテロアリールスルフィニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
「ヘテロサイクリルカルボニル」、「ヘテロサイクリルカルボニルアミノ」、「ヘテロサイクリルオキシカルボニル」、「ヘテロサイクリルスルホニル」、「アルキルヘテロサイクリルオキシ」、「ヘテロサイクリルアミノ」及び「ヘテロサイクリルスルフィニル」のヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」を意味する。
「シクロアルキルスルホニル」及び「シクロアルキルスルフィニル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。
本発明化合物のうち、以下の態様の化合物が好ましい。
環Ａとしては、隣接する５員環に縮合する芳香族炭素環、非芳香族炭素環、芳香族複素環または非芳香族複素環が挙げられる。
式（Ｉ）における環Ａとしては、隣接する５員環に縮合する芳香族炭素環または芳香族複素環が挙げられる。環Ａには、単環のみならず縮合環（２〜３個の縮合環）も含まれるが、特に単環が好ましい。環Ａは、置換可能な任意の位置がＲ１（水素を含む）で置換されており、それ以外の置換可能な任意の位置が０〜３個のＲｘで置換されていてもよい。
環Ａとしては、例えば、以下の環が挙げられる。なお、以下の環において、Ｒ１（水素を含む）で置換されている位置以外の任意の位置が、Ｒｘで０〜３箇所置換されていてもよい。
Figure 0005791150
（ここで、Ｒ１は前記と同意義である。上記式中、Ｒ１は、環Ａ中の置換可能な任意の位置で置換されていることを示す。）
好ましくは、以下の環が挙げられる。
Figure 0005791150
Ｚは−ＮＲ５−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、好ましくは−Ｏ−または−Ｓ−であり、さらに好ましくは−Ｓ−である。
Ｒ５は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアシルである。
好ましくは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルである。
Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
好ましくは水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
さらに好ましくは水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、Ｒ２とＲ３は一緒になってオキソを形成してもよい。
好ましくは水素である。
Ｒ４は式：−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−Ｒ８で示される基である。
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、Ｒ６とＲ７は隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよい。
好ましくは水素である。
Ｒ６とＲ７が隣接する炭素原子と一緒になって形成する環としては、３〜１５の飽和または不飽和の炭化水素環や、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を該炭化水素環内に１〜４個含んだ飽和または不飽和のヘテロ環を意味する。非芳香環が好ましく、そのような環としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテンや、それらに酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を該炭化水素環内に１〜４個含んだ飽和または不飽和のヘテロ環が例示される。
好ましくは、以下のものが挙げられる。
Figure 0005791150
ｎは０〜３の整数である。好ましくは１または２である。さらに好ましくは１である。
Ｒ８はカルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル（但し、ｎが０である場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである。
好ましくはカルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
さらに好ましくは、式：−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ９−（ＣＲ１０Ｒ１１）−Ｒ１２で示される基である。
Ｒ９は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
好ましくは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、Ｒ１０とＲ１１は隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよい。
好ましくは、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはＲ１０とＲ１１は隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよい。
Ｒ１０とＲ１１が隣接する炭素原子と一緒になって形成する環としては、３〜１５の飽和または不飽和の炭化水素環や、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を該炭化水素環内に１〜４個含んだ飽和または不飽和のヘテロ環を意味する。非芳香環が好ましく、そのような環としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテンや、それらに酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を該炭化水素環内に１〜４個含んだ飽和または不飽和のヘテロ環が例示される。
好ましくは、シクロプロパンである。
Ｒ１２はシアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルである。
好ましくは、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
Ｒｘはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
好ましくはハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
さらに好ましくはハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のアルキルスルホニルである。
ｍは０〜３の整数である。好ましくは０〜２の整数である。
式（ＩＩＩ）における環Ｂは、式：
Figure 0005791150
（上記式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義である。）で示される基が結合した炭素原子に隣接する一方の原子が窒素原子である含窒素複素環である。
環Ｂには、単環のみならず縮合環（２〜３個の縮合環）も含まれるが、特に単環または二環が好ましい。環Ｂは、上記式（ＩＩＩ）に示された窒素原子以外にもヘテロ原子を含んでいてもよく、環Ｂの構成原子としては、炭素原子、酸素原子、窒素原子、硫黄原子が挙げられる。環Ｂを構成する結合としては、単結合、二重結合が挙げられる。
なお、環Ｂは式：
Figure 0005791150
（上記式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義である。）で示される基以外で置換されていてもよい。
環Ｂとしては、例えば、以下の環が挙げられる。
Figure 0005791150
上記環Ｂ中、置換可能な任意の位置が、式：
Figure 0005791150
で示される基以外の置換基で置換されていてもよい。
環Ｂとして好ましくは、式：
Figure 0005791150
（ここで、環Ａ、Ｒｘ、ｍ、Ｒ１、Ｚ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｚ１およびＺ２は前記と同意義である。）で示される基である。
ここで、環Ｂにおける式：
Figure 0005791150
で示される基以外の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノなどが挙げられる。１〜４個の当該置換基で置換されていてもよい。
Ｚ１は＝ＣＲ１−または＝Ｎ−である。
Ｚ２は−ＣＲ１＝または−Ｎ＝である。
Ｒ１ａおよびＲ１ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ１ａとＲ１ｂは隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよい。
Ｒ１ａとＲ１ｂが隣接する炭素原子と一緒になって形成する環としては、３〜１５の飽和または不飽和の炭化水素環や、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を該炭化水素環内に１〜４個含んだ飽和または不飽和のヘテロ環を意味する。芳香環が好ましい。
例えば、以下の環が挙げられる。
Figure 0005791150
ここで、「Ｒ１ａとＲ１ｂが隣接する炭素原子と一緒になって形成する環」における置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノなどが挙げられる。
置換可能な任意の位置が、１〜４個の当該置換基で置換されていてもよい。
本発明の式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一つ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の同位体で置換され得る。
例えば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物のすべての放射性標識体を包含する。式（Ｉ）の化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および／または診断ツールとして有用である。本発明の式（Ｉ）の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素が包含される。本発明の放射性標識化合物は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）のトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）の特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばPd/Cの存在下、塩基の存在または非存在下で、式（Ｉ）の化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含してもよい。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987年)を参照にできる。14C-標識化合物は、14C炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、以下の塩が含まれる。
塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、ストロンチウム塩等のアルカリ土類金属塩；ベリリウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、遷移金属塩などの金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩等の脂肪族アミン塩；N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が含まれる。
酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が含まれる。
溶媒和物とは、本発明化合物またはその製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、アルコール（例：エタノール）和物や水和物等が挙げられる。水和物としては、１水和物、２水和物等を挙げることができる。
「阻害」なる用語は、本発明化合物が、ELの働きを抑制することを意味する。
「製薬上許容される」なる用語は、予防上又は治療上有害ではないことを意味する。
本発明化合物の一般的製造法を以下に例示する。また、抽出、精製などは、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
式（Ｉ−１）で示される化合物は、以下のように合成することができる。
Figure 0005791150
（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ｉ’−１）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「ａｋ」は炭素数１〜３のアルキル、「Ｈａｌ」はハロゲンを意味する。）
第１工程
式（Ｉ’−１）で示される化合物と、式：ＣＨＲ２Ｒ３−ＣＯＯ−ａｋで示される化合物とを反応させ、式（Ｉ’−２）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。
好ましくは、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）またはエーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）を用いればよい。
塩基としては、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６−ルチジンなど）、ピリジン、アルキルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
好ましくは、金属ナトリウムまたは金属アミドを用いればよい。
−７８〜３０℃で０．５〜１２時間反応させればよい。
式：ＣＨＲ２Ｒ３−ＣＯＯ−ａｋで示される化合物としては、たとえば、酢酸ブチル、酢酸エチルまたは酢酸メチルが挙げられる。
第２工程
式（Ｉ’−２）で示される化合物と、式：Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２で示される化合物とをパラジウム触媒下で反応させ、式（Ｉ’−３）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）またはエーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）を用いればよい。 マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、溶媒を用いない条件下で反応を行うことができる。
塩基としては、工程１記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）または有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６−ルチジンなど）を用いればよい。
反応は、パラジウム触媒（例：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｂａ）２等）とホスフィン配位子（例：ＰＰｈ３、ＢＩＮＡＰ等）の存在下、使用する溶媒が還流する温度で０．５〜１２時間反応させればよい。
マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、８０〜２００℃で５分〜１時間反応させればよい。溶媒は上記記載の溶媒を用いてもよいが、用いなくてもよい。
式：Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２で示される化合物としては、たとえば、フェニルボロン酸などが挙げられる。
第３工程
式（Ｉ’−３）で示される化合物と、ヒドラジンとを反応させ、式（Ｉ’−４）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミド、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）またはN−メチル−２−ピロリドンを用いればよい。
使用する溶媒が還流する温度で０．５〜１２時間反応させればよい。
マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、８０〜２００℃で５分〜１時間反応させればよい。工程１記載の溶媒を用いてもよいが、用いなくてもよい。
第４工程
式（Ｉ’−４）で示される化合物と、式：ＨＯＯＣ−Ｒ４で示される化合物とを反応させ、式（Ｉ’−５）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、カルボン酸とアミンの縮合反応として知られている反応条件を用いて行うことができる。例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）や、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣＤ）などを縮合剤として用いることができる。なお、添加剤として、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド(ＨＯＳｕ)などを用いることができる。
反応溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、無水ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチル−２−ピロリドンを用いればよい。
室温または使用する溶媒が還流する温度で０．５〜２４時間反応させればよい。
マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、８０〜２００℃で５分〜１時間反応させればよい。工程１記載の溶媒を用いてもよいが、用いなくてもよい。
式：ＨＯＯＣ−Ｒ４で示される化合物としては、たとえば、3-tert-butoxy-3-oxopropanoic acid、4-tert-butoxy-4-oxobutanoic acidまたは2-(tert-butoxycarbonylamino)acetic acidなどが挙げられる。
第５工程
式（Ｉ’−５）で示される化合物を脱水し、式（Ｉ−１）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）またはエーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）を用いればよい。
脱水剤としては、バージェス試薬（burgess reagent）、TsClと有機アミン、MsClと有機アミン、PPh3とCBr4またはPPh3とC2Cl6などを用いることができる。
室温または使用する溶媒が還流する温度で０．５〜２４時間反応させればよい。
マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、８０〜２００℃で５分〜１時間反応させればよい。工程１記載の溶媒を用いてもよいが、用いなくてもよい。
式（ＩＩ−１）で示される化合物も上記スキームと同様にして以下のように合成することができる。
Figure 0005791150
（式中、各記号は前記と同意義であり、式（ＩＩ’−１）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「ａｋ」は炭素数１〜３のアルキル、「Ｈａｌ」はハロゲンを意味する。）
式（ＩＩＩ−１）で示される化合物も上記スキームと同様にして以下のように合成することができる。
Figure 0005791150
（式中、各記号は前記と同意義であり、式（ＩＩＩ’−１）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「ａｋ」は炭素数１〜３のアルキル、「Ｈａｌ」はハロゲンを意味する。）
式（ＩＩＩ’−１）で示される化合物は、市販の化合物を使用することもできるし、よく知られる有機合成反応を用いて製造することができる。環Ｂ上に置換基を有する最終物を製造する場合は、そのような環Ｂ上の置換基を有する式（ＩＩＩ’−１）で示される化合物を用いてもよいし、その代わりに、そのような置換基を第１〜５工程の途中で環Ｂに導入してもよいし、式（ＩＩＩ−１）で示される化合物まで導いた後に導入してよい。
なお、式（Ｉ’−２）で示される化合物は、以下の方法でも合成することができる。
Figure 0005791150
（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ｉ’−６）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「ａｋ」は炭素数１〜３のアルキル、「Ｈａｌ」はハロゲンを意味する。）
第６工程
式（Ｉ’−６）で示される化合物と、式：（ａｋ−Ｏ）２ＣＯで示される化合物とを反応させ、式（Ｉ’−２）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンなど）を用いればよい。
塩基としては、工程１記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属アミドまたはアルキルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ）を用いて行えばよい。
−７８〜３０℃で０．５〜２４時間反応させればよい。
式：（ａｋ−Ｏ）２ＣＯで示される化合物としては、たとえば、炭酸ジエチルなどが挙げられる。
なお、式（ＩＩ’−２）で示される化合物は上記スキームと同様にして以下のように合成することができる。
Figure 0005791150
（式中、各記号は前記と同意義であり、式（ＩＩ’−６）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「ａｋ」は炭素数１〜３のアルキル、「Ｈａｌ」はハロゲンを意味する。）
なお、式（ＩＩＩ’−２）で示される化合物は上記スキームと同様にして以下のように合成することができる。
Figure 0005791150
（式中、各記号は前記と同意義であり、式（ＩＩＩ’−６）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「ａｋ」は炭素数１〜３のアルキルを意味する。）
式（Ｉ’−１）で示される化合物のうち、ＺがＳである化合物は、以下のように合成することができる。
Figure 0005791150
（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ｉ’−７）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Ｈａｌ」はハロゲンを意味する。）
第７工程
式（Ｉ’−７）で示される化合物と、チオシアン酸カリウムとを反応させ、式（Ｉ’−８）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、酢酸または水を用いればよい。
酸化剤としては、臭素またはヨウ素を用いればよい。
−２０〜５０℃で０．５〜４８時間反応させればよい。
第８工程
式（Ｉ’−８）で示される化合物をハロゲン化し、式（Ｉ’−１−Ｓ）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）を用いればよい。
ハロゲン化剤としては、塩化銅（II）または臭化銅（II）を用いればよい。
−２０〜９０℃で０．５〜４８時間反応させればよい。
なお、式（ＩＩ’−１）で示される化合物は上記スキームと同様にして以下のように合成することができる。
Figure 0005791150
（式中、各記号は前記と同意義であり、式（ＩＩ’−７）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Ｈａｌ」はハロゲンを意味する。）
式（Ｉ’−１）で示される化合物のうち、ＺがＳであり、かつ、環Ａが芳香族複素環である化合物は、以下のように合成することができる。
Figure 0005791150
（式中、環Ａ１は芳香族複素環であり、その他の記号は前記と同意義である。式（Ｉ’−９）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Ｈａｌ」はハロゲン、「ＬＧ」は脱離基を意味する。ＬＧとしては、例えば、アセチル基、ベンゾイル基などが挙げられる。）
第９工程
式（Ｉ’−９）で示される化合物と、式：Ｓ＝Ｃ＝Ｎ−ＬＧで示される化合物とを反応させ、式（Ｉ’−１０）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）またはケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）を用いればよい。
室温または使用する溶媒が還流する温度で０．５〜２４時間反応させればよい。
式：Ｓ＝Ｃ＝Ｎ−ＬＧで示される化合物としては、たとえば、イソチアン酸ベンゾイルなどが挙げられる。
第１０工程
式（Ｉ’−１０）で示される化合物から式（Ｉ’−１１）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）またはアルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）を用いればよい。
塩基としては、工程１記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）または金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）を用いればよい。
室温または使用する溶媒が還流する温度で０．５〜２４時間反応させればよい。
第１１工程
式（Ｉ’−１１）で示される化合物から式（Ｉ’−８−ＳＡ１）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）またはエーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）を用いればよい。
塩基としては、工程１記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）、金属ナトリウムまたは金属アミドを用いればよい。
室温または使用する溶媒が還流する温度で０．５〜２４時間反応させればよい。
第１２工程
式（Ｉ’−８−ＳＡ１）で示される化合物をハロゲン化し、式（Ｉ’−１−ＳＡ１）で示される化合物を製造する工程である。
上記第８工程と同様に行えばよい。
式（ＩＩ’−１）で示される化合物は、以下の方法でも合成することができる。
Figure 0005791150
 （式中、各記号は前記と同意義であり、式（ＩＩ’−９）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Ｈａｌ」はハロゲン、「ＬＧ」は脱離基を意味する。ＬＧとしては、例えば、アセチル基、ベンゾイル基などが挙げられる。）
第１３工程
式（ＩＩ’−９）で示される化合物と、式：Ｓ＝Ｃ＝Ｎ−ＬＧで示される化合物とを反応させ、式（ＩＩ’−１０）で示される化合物を製造する工程である。
上記第９工程と同様に行えばよい。
第１４工程
式（ＩＩ’−１０）で示される化合物から式（ＩＩ’−１１）で示される化合物を製造する工程である。
上記第１０工程と同様に行えばよい。
第１５工程
式（ＩＩ’−１１）で示される化合物から式（ＩＩ’−８）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、酢酸または水を用いればよい。
酸化剤としては、臭素またはヨウ素を用いればよい。
−２０〜５０℃で０．５〜４８時間反応させればよい。
第１６工程
式（ＩＩ’−８）で示される化合物をハロゲン化し、式（ＩＩ’−１）で示される化合物を製造する工程である。
上記第８工程と同様に行えばよい。
式（Ｉ’−１４）で示される化合物は、以下のように合成することができる。
Figure 0005791150
（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ｉ’−１２）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Ｈａｌ」はハロゲン、「ＬＧ」は脱離基を意味し、ハロゲン、−ＯＭｓ、−ＯＴｓ、−ＯＴｆ、−ＯＮｓ等があげられる。ここで、「Ｍｓ」はメタンスルホニル基、「Ｔｓ」はパラトルエンスルホニル基、「Ｔｆ」はトリフルオロメタンスルホニル基、「Ｎｓ」はオルトニトロベンゼンスルホニル基を表す。）
第１７工程
式（Ｉ’−１２）で示される化合物と、ボロン酸エステルとをパラジウム触媒存在下で反応させ、式（Ｉ’−１３）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）またはエーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）を用いればよい。
塩基としては、工程１記載の塩基を用いることができる。好ましくは、酢酸カリウムなどの金属酢酸塩を用いればよい。
反応は、パラジウム触媒（例：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、PdCl2(dppf) CH2Cl2等）とホスフィン配位子（例：ＰＰｈ３、ＢＩＮＡＰ等）の存在下、０〜１２０℃で、０．５〜４８時間反応させればよい。
マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、８０〜２００℃で５分〜１時間反応させればよい。溶媒は上記記載の溶媒を用いることができる。
ボロン酸エステルとしては、たとえば、Bis(pinacolato)diboronなどが挙げられる。
第１８工程
式（Ｉ’−１３）で示される化合物と、式：Ｒ１−ＬＧで示される化合物とをパラジウム触媒下で反応させ、式（Ｉ’−１４）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）またはエーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）を用いればよい。
塩基としては、工程１記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）または有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６−ルチジンなど）を用いればよい。
反応は、パラジウム触媒（例：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、PdCl2(dppf) CH2Cl2等）とホスフィン配位子（例：ＰＰｈ３、ＢＩＮＡＰ等）の存在下、０〜１２０℃で、０．５〜４８時間反応させればよい。
マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、８０〜２００℃で５分〜１時間反応させればよい。溶媒は上記記載の溶媒を用いることができる。
式：Ｒ１−ＬＧで示される化合物としては、たとえば、2-bromopyridineなどが挙げられる。
式（ＩＩ’−１４）で示される化合物も上記スキームと同様にして以下のように合成することができる。
Figure 0005791150
（式中、各記号は前記と同意義であり、式（ＩＩ’−１２）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Ｈａｌ」はハロゲン、「ＬＧ」は脱離基を意味し、ハロゲン、−ＯＭｓ、−ＯＴｓ、−ＯＴｆ、−ＯＮｓ等があげられる。ここで、「Ｍｓ」はメタンスルホニル基、「Ｔｓ」はパラトルエンスルホニル基、「Ｔｆ」はトリフルオロメタンスルホニル基、「Ｎｓ」はオルトニトロベンゼンスルホニル基を表す。）
本発明化合物の各種の置換基は、(1) Alan R.Katriszly et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry (2) Alan R.Katriszly et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II (3) RODD'S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IV HETEROCYCLIC COMPOUNDS等を参考にして、導入することができる。
本発明化合物は、優れた血管内皮リパーゼ阻害活性を有する。従って、血管内皮リパーゼが関与する疾患、特に、脂質代謝異常症、高脂血症、糖尿病、肥満、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症および／またはシンドロームＸなどの疾患の治療または予防に用いることができる。特に、高脂血症、動脈硬化症および脂質代謝異常症の治療または予防おいては、有用である。
本発明に使用される化合物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与による場合、本発明に使用される化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；又はシロップ剤若しくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明に使用される化合物は、水性又は油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。特に、経口剤として使用する場合が好ましい。
本発明に使用される化合物の製剤は、治療有効量の本発明に使用される化合物を製薬上許容される担体または希釈剤とともに組み合わせる（例：混合する）ことによって製造される。本発明に使用される化合物の製剤は、周知の、容易に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。
本発明に使用される化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態及び疾患の種類によっても異なるが、通常、経口投与の場合、成人１日あたり約０．０５ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇを、要すれば分割して投与すればよい。また、非経口投与の場合、成人１日あたり約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０５ｍｇ〜５００ｍｇを投与する。また投与においては他の治療剤と併用することもできる。
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
本発明化合物およびその中間体のＮＭＲスペクトルまたはＬＣ／ＭＳデータを示した。
各実施例で得られたＮＭＲ分析は３００ＭＨｚまたは４００MHｚで行い、ＣＤＣｌ３またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用いて測定した。
ＬＣ／ＭＳは以下の条件で測定した。
method C：
測定には Shim-pack XR-ODS 50Lx3.0（Shimazu社製）を使用し、流速１．６ml/分でアセト二トリル/水（ギ酸0.1%） １０：９０〜１００：０/3分 の直線勾配をかけた後、アセトニトリルを３０秒間流して測定した。
なお、実施例中の各用語の意味は以下のとおりである。
NaHMDS： ナトリウムビストリメチルシリルアミド
THF： テトラヒドロフラン
WSCD： １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
HOBt： １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Boc： ｔ−ブトキシカルボニル基
HATU： O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
Et3N： トリエチルアミン
DIBAL： ジイソブチルアルミニウムハイドライド
DMAP： 4-ジメチルアミノピリジン
NBS： N-ブロモスクシンイミド
LHMDS： リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
TBAB： テトラブチルアンモニウムブロマイド
PdCl2(dppf) CH2Cl2：
Figure 0005791150
２MのNaHMDS THF溶液(111mL, 211mmol)の無水トルエン375mL溶液に酢酸エチル (11.30mL, 116mmol)を窒素気流下-60℃にて10分かけて滴下した。その後-60℃にて1時間撹拌後、6-ブロモ-2-クロロベンゾチアゾール １(25g, 101mmol)の無水トルエン125mL溶液を滴下した。滴下終了後、0℃にて2時間撹拌した。
反応液に1M塩酸及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をヘキサンとジイソプロピルエーテルの混合溶媒にて洗浄し、化合物２（27.1g，90%）を黄色固体として得た。
化合物２；1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (t, J = 7.2, 3.0Hz, 3H), 4.15 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 8.7, 1.8Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.0Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.8Hz, 1H)
Figure 0005791150
化合物２ (20g, 67mmol)の無水1,4-ジオキサン200mL溶液に、TETRAKIS(TRIPHENYLPHOSPHINE)PALLADIUM(0) (5.39g, 4.66mmol)、PHENYLBORONIC ACID (9.75g, 80mmol)、K3PO4 (35.4g, 167mmol)を室温で加え、6時間加熱還流した。反応を室温に戻し、1M 塩酸及び酢酸エチルを加えて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフにて精製し化合物３ (16.1g, 81%)を黄色固体として得た。
化合物３； 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31(t, J = 6.9 Hz, 3H), 4.19 (s, 2H), 4.27 (q, J =7.2 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.2Hz, 2H), 7.63-7.73 (m, 3H), 8.06 (m, 2H)
化合物３ (9.8g, 33mmol)の無水N-メチルピロリドン100mL溶液に、hydrazine hydrate (7.99 mL, 165mmol)を加え95℃で7時間撹拌した。反応を室温に戻したのち水を加え、析出した不溶物をろ取したのち酢酸エチル/へキサンで洗浄した。得られた粗生成物を減圧乾燥し化合物４ (4.0g, 33%)を黄色固体として得た。
化合物４； 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.00 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.74-7.80 (m, 3H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.38(s, 1H)
窒素気流下、化合物４ (4.5g, 16mmol)の無水ジメチルホルムアミド溶液45mLに3-tert-butoxy-3-oxopropanoic acid (3.34g, 20.83mmol)、WSCD HCl (6.14g, 32.0mmol)、HOBt (2.81g, 20.83mmol)を室温で順次加えて14時間攪拌した。反応液に0.1M 塩酸及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣に酢酸エチル/へキサンを加え、析出した不溶物をろ取して化合物５ (3.2g, 47%)を得た。
化合物５； 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.41 (s, 9H), 3.21 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 7.39 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.74-7.82 (m, 3H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 10.41 (br s, 1H).
化合物５ (3.2mg, 7.4mmol)の無水ジメトキシエタン150mL溶液に、Burgess reagent (2.65g, 11.10mmol)を加え、90℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフにて精製し化合物（Ｉ−１−１） (1.77g, 59%)を得た。
化合物（Ｉ−１−１）； 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (s, 9H), 3.88 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.61-7.64 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04-8.08 (m, 2H)
化合物（Ｉ−１−１） (1.76g, 4.32mmol)のジクロロメタン20mL溶液に、トリフルオロ酢酸10mLを加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、析出した不溶物をろ取した。不溶物をN-へキサンで洗浄後、減圧乾燥し化合物（Ｉ−１−２） (1.38g, 91%)を得た。
化合物（Ｉ−１−２）； 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.08 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 8.05 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.43 (s, 1H)
窒素気流下、化合物（Ｉ−１−２） (1.33g, 3.79mmol)のジメチルホルムアミド溶液に2-aminoacetonitrile hydrochloride (0.525g, 5.68mmol)、HATU (2.159g, 5.68mmol)、Et3N (1.049mL, 7.57mmol)を氷冷下で順次加えた。室温に昇温して3時間撹拌した。反応液に0.1M 塩酸及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフにて精製し化合物（Ｉ−１−３） (1.23g, 83%)を黄色固体として得た。
化合物（Ｉ−１−３）； 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.97 (s, 2H), 4.24 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.02-8.07 (m, 3H).
Figure 0005791150
窒素気流下、化合物４ (600mg, 2.2mmol)の無水ジメチルホルムアミド溶液45mlに2-(tert-butoxycarbonylamino)acetic acid (464mg, 2.65mmol)、WSCD HCl (609mg, 3.18mmol) および HOBt (86mg, 0.635mmol) を室温で順次加えて4時間攪拌した。反応液に1M 塩酸及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣に酢酸エチル、へキサンを加えて析出した不溶物をろ取して化合物６ (640mg, 69%)を得た。
化合物６； 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.42 (s, 9H), 3.59 (d, J = 6.4Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 7.01 (br-s, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.73-7.81 (m, 3H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 10.19 (br s, 1H).
化合物６ (540mg, 1.23mmol)の無水ジメトキシエタン15mL溶液にBurgess reagent (730mg, 3.1mmol)を加え、マイクロウェーブを110℃で30分間照射した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフにて精製し化合物（Ｉ−１−４） (241mg, 47%)を得た。
化合物（Ｉ−１−４）； 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (s, 9H), 4.56 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 5.10 (br s, 1H), 7.39 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.05-8.07 (m, 2H).
化合物（Ｉ−１−４） (220mg, 0.521mmol)のジクロロメタン2mL溶液にトリフルオロ酢酸1mlを加え、室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、析出した不溶物をろ取した。不溶物を酢酸エチル/N-へキサンで洗浄後、減圧乾燥し、化合物（Ｉ−１−５） (185mg, 99%)を得た。
化合物（Ｉ−１−５）； 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.44 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 7.41 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.79 (br s, 3H).
化合物（Ｉ−１−５） (50mg, 0.139mmol)のジクロロメタン2mL溶液にcyclopropanesulfonyl chloride (0.017mL, 0.167mmol)、Et3N (0.058mL, 0.418mmol)を氷冷下で加え、室温で24時間攪拌した。反応液に0.1M 塩酸及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフにて精製し化合物（Ｉ−１−６） (16mg, 27%)を黄色固体として得た。
化合物（Ｉ−１−６）； 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.83-0.87 (m, 4H), 4.47 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.01-8.04 (m, 2H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H)
Figure 0005791150
窒素気流下、化合物４ (600mg, 2.2mmol)の無水ジメチルホルムアミド溶液45mLに3-(tert-butoxycarbonylamino)propanoic acid (593mg, 3.13mmol)、WSCD HCl (721mg, 3.76mmol) および HOBt (102mg, 0.752mmol)を室温で順次加えて4時間攪拌した。反応液に0.1M 塩酸及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。析出した不溶物をろ取したのち、ジエチルエーテルで洗浄し化合物７ (809mg, 71%)を得た。
化合物７； 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (s, 9H), 2.53 (t, J = 4.8Hz, 2H), 3.46 (q, J = 5.6Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 5.32 (br-s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.46 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59-7.70 (m, 3H), 8.01-8.06 (m, 2H), 8.81 (br-s, 1H)
化合物７ (758mg, 1.67mmol)の無水ジメトキシエタン15mL溶液にBurgess reagent (795mg, 3.3mmol)を加え、マイクロウェーブを110℃、10分間照射した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフにて精製し化合物８ (417mg, 57%)を得た。
化合物８； 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.34 (s, 9H), 2.96 (t, J = 6.59 Hz, 2H), 3.30 (dt, J = 6.59, 5.58 Hz, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.97 (d, J = 5.58 Hz, 1H), 7.37-7.53 (m, 3H), 7.75 (d, J = 7.60 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 8.36, 1.77 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.77 Hz, 1H).
化合物８ (380mg, 0.871mmol)のジクロロメタン4mL溶液にトリフルオロ酢酸2mLを加え、室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に酢酸エチル、2N 塩酸/酢酸エチル溶液を加えて、析出した不溶物をろ取した。ろ取した不溶物を酢酸エチル/N-へキサンで洗浄し化合物９(185mg, 57%)を得た。
化合物９； 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.22 (s, 4H), 4.94 (s, 2H), 7.41 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.99 (br s, 3H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
化合物９ (120mg, 0.32mmol)の無水ジメチルホルムアミド2mL溶液にcyclopropanecarboxylic acid (42mg, 0.48mmol)、WSCD HCl (93mg, 0.48mmol) 、HOBt (65mg, 0.48mmol) およびEt3N (0.134mL, 0.965mmol)を室温で順次加えて2時間攪拌した。反応液に10%クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフにて精製し化合物（Ｉ−１−７） (50mg, 38%)を黄色固体として得た。
化合物（Ｉ−１−７）； 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.58-0.66 (m, 4H), 1.47-1.50 (m, 1H), 2.99 (t, J = 6.59 Hz, 2H), 3.44 (dt, J = 6.59, 5.58 Hz, 2H), 4.91 (s, 2H), 7.37-7.54 (m, 3H), 7.75 (d, J = 7.10 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 8.62, 1.52 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 8.25 (t, J = 5.58 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.52 Hz, 1H).
Figure 0005791150
窒素気流下で6-bromo-2-methylquinoline １０(1.5 g, 6.75 mmol)の無水THF40mL溶液に、−60℃にてリチウムへキサメチルジシラジド(1M、テトラヒドロフラン溶液)(27 mL, 27 mmol)を滴下した。その後-60℃以下で30分撹拌後、炭酸ジエチル(1.76 mL, 14.9 mmol)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応終了後、1N 塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水の順に洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物１１（1.51g, 76%）を得た。
化合物１１； 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (t, J = 7.5Hz, 3H), 4.02 (s, 2H), 4.21 (q, J = 6.9Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.91-7.97 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.7Hz, 1H)
化合物１１ (1.41g, 4.79 mmol)のエタノール 20mL溶液にhydrazine hydrate (0.84g, 16.8 mmol)を加え5時間還流した。反応液を室温に戻し析出した結晶をろ取し化合物１２(1.2g, 89%)を得た。
化合物１２； 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.76 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 7.57 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.85-7.91 (m, 2H), 8.25-8.31 (m, 2H), 9.36 (br-s, 1H)
窒素気流下、化合物１２(1.1g, 3.93mmol)の無水ジメチルホルムアミド溶液12mlに3-tert-butoxy-3-oxopropanoic acid (0.76 g, 4.71 mmol)、WSCD HCl (0.90 g, 4.71 mmol)、HOBt (0.11 g, 0.79 mmol)、トリエチルアミン (1.36ml, 9.82mmol)を室温で順次加えて14時間攪拌した。反応液に1N 塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣にジエチルエーテルを加え結晶化を行った。析出した結晶をろ取し化合物１３(1.2g, 72%)を得た。
化合物１３； 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40 (s, 9H), 3.17 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 7.60 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.85-7.90 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.31 (d, J =8.4Hz, 1H), 10.26 (br-s, 1H)
化合物１３(1g, 2.37 mmol)の無水ジクロロメタン40mL溶液に、氷冷下で四臭化炭素 (864 mg, 2.6 mmol)、トリフェニルホスフィン(1.37g, 5.2 mmol)、トリエチルアミン (0.36 ml, 2.6 mmol)を順次加え、3℃で1時間撹拌した。反応液に重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物（ＩＩＩ―１−１）(623 mg, 65%)を得た。
化合物（ＩＩＩ―１−１）；ＬＣ／ＭＳ Rt= 2.16min、MS：405.75 (ES+)、method：C
Figure 0005791150
窒素気流下、5-bromo-2-methylpyridine １４(1.1g, 6.39 mmol)の無水ジメトキシエタン10mL溶液にTETRAKIS(TRIPHENYLPHOSPHINE)PALLADIUM(0) (0.37g, 0.32 mmol)、PHENYLBORONIC ACID (940 mg, 7.7 mmol)、2M炭酸カリウム水溶液 (4.8ml, 9.6 mmol)を室温で加えマイクロウェーブ照射下、140℃で15分間反応した。反応液に1N塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物１５(988 mg, 92%)を得た。
化合物１５；ＬＣ／ＭＳ Rt= 0.82min、MS：170.10 (ES+)、method：C
化合物１５(970mg, 5.79 mmol)の無水THF20mL溶液に、窒素気流下-60℃にてリチウムヘキサメチルジシラジド(1M, テトラヒドロフラン溶液)(13 mL, 13 mmol)を滴下した。その後-60℃以下で30分撹拌後、炭酸ジエチル(787mg, 6.66 mmol)を加え、室温にて1晩撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物１６（681mg, 49%）を得た。
化合物１６；1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (t, J = 6.9Hz, 3H), 3.89 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.2Hz, 2H), 7.35-7.60 (m, 6H), 7.86 (d, J = 9.0Hz, 1H), 8.79 (br-s, 1H)
実施例１〜５に準じて、化合物１６から本発明化合物を製造することができる。
Figure 0005791150
化合物１７(7.65g, 35.2 mmol)の無水ジメチルホルムアミド60mL溶液に、L-alanine (3.14 g, 35.2 mmol)および水酸化ナトリウム(17.61 ml, 35.2 mmol)を加え70℃で24時間攪拌した。反応液に1N塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し化合物１８（4,35g, 43%）を得た。
化合物１８；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.51 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 4.55 (dq, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 7.93 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.1 Hz, 1H).
化合物１８(4.35 g, 15.19 mmol)のエタノール64ml溶液にSnCl2 dihydrate (10.29 g, 45.6 mmol)を加えて90℃で5時間攪拌した。反応液に1N塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物１９（3.62g, 38%）を得た。
化合物１９；ＬＣ／ＭＳ Rt=1.69min、MS：238.70 (MS+)、method：C
化合物１９(1.39 g, 5.83 mmol)および３％過酸化水素水 (13.23 ml, 11.67 mmol)を2N水酸化ナトリウム水溶液(13.13 ml, 26.3 mmol)に加え100℃で20分攪拌した。反応液に酢酸(1.668 ml, 29.2 mmol)を加え、析出した結晶をろ取し化合物２０(1.31 g, 95%)を得た。
化合物２０；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.42 (s, 3H), 7.43 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49-7.54 (m, 3H), 7.57 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
化合物２０(1.31 g, 5.54 mmol)にオキシ塩化リン(3.50 ml, 37.7 mmol)を加え95℃で1時間攪拌した。減圧蒸留し残渣に2N水酸化ナトリウム水溶液(40 ml)を加えクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し化合物２１（1.48g, quant）を得た。
化合物２１；1H-NMR (CDCl3) δ: 2.86 (s, 3H), 7.43 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 8.02 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
化合物２１(1.48 g, 5.81 mmol)のエタノール溶液(30ml)にトリエチルアミン (0.805 ml, 5.81 mmol)およびパラジウム炭素(309 mg, 2.91 mmol)を加え水素ガス雰囲気下で4時間攪拌した。反応終了後、パラジウム炭素を除去したのち、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物２２（805mg, 63%）を得た。
化合物２２；1H-NMR (CDCl3) δ: 2.80 (s, 3H), 7.43 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 8.02 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H).
実施例１〜６に準じて、化合物２２から本発明化合物を製造することができる。
Figure 0005791150
2-amino-5-bromophenol ２３(500 mg, 2.66 mmol)および1,1,1-trimethoxyethane (600 μl, 4.79 mmol)をAcOH (1.521 μl, 0.027 mmol)に加えて30分間加熱還流した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物２４（481mg, 85%）を得た。
化合物２４；1H-NMR (CDCl3) δ: 2.63 (s, 3H), 7.42 (dd, J = 8.62, 2.03 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.03 Hz, 1H).
窒素気流下、化合物２４(480 mg, 2.264 mmol)の1,4-ジオキサン7mL溶液にTETRAKIS(TRIPHENYLPHOSPHINE)PALLADIUM(0) (183 mg, 0.158 mmol)、PHENYLBORONIC ACID (414 mg, 3.40 mmol)、2M リン酸カリウム水溶液 (3.4ml, 6.8 mmol)を室温で加えマイクロウェーブ照射下、150℃で40分間反応した。反応液に1N塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物２５(385 mg, 81%)を得た。
化合物２５；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.64 (s, 3H), 7.38 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77-7.75 (m, 3H), 7.96 (s, 1H)
窒素気流下、化合物２５(380 mg, 1.82 mmol)の無水THF4mL溶液に-60℃にてリチウムへキサメチルジシラジド(1M、テトラヒドロフラン溶液）(3.81 ml, 3.81 mmol)を滴下した。-60℃以下で30分撹拌後、炭酸ジエチル(0.24 ml, 1.99 mmol)を加え、氷冷下で30分撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物２６（316mg, 62%）を得た。
化合物２６；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.22 (t, J = 8.0Hz, 3H), 4.18 (q, J = 4.4Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 7.39 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66-7.82 (m, 4H), 8.03 (s, 1H)
実施例１〜７に準じて、化合物２６から本発明化合物を製造することができる。
Figure 0005791150
窒素気流下、2-methyl-5-phenylbenzo[d]oxazole ２７(3 g, 14.34 mmol)の無水THF120mL溶液に、-60℃にてリチウムへキサメチルジシラジド(1M、テトラヒドロフラン溶液）(32 ml, 32mmol)を滴下した。同温で炭酸ジエチル(2.1 mL, 17.20 mmol)を加え、氷冷下で30分撹拌した。反応液に飽和アンモニウム水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物２８（3.58g, 89%）を得た。
化合物２８；1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (t, J = 7.1Hz, 3H), 4.05 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.2Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58-7.63 (m, 3H), 7.92 (s, 1H)
実施例１〜８に準じて、化合物２８から本発明化合物を製造することができる。
Figure 0005791150
ethyl 4-chloro-3-oxobutanoate (4.94 g, 30.0 mmol) のトルエン100 mL溶液に5-bromopyridin-2-amine ２９(5.19 g, 30.0 mmol)を室温で加え加熱還流した。反応液に10%重曹水および酢酸エチルを加えて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、固体の化合物３０(2.0g, 24%)を得た。
化合物３０；1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (t, J = 7.1Hz, 3H), 3.86 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.2Hz, 2H), 7.21 (d, J = 12Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.22 (s, 1H)
実施例１〜９に準じて、化合物３０から本発明化合物を製造することができる。
Figure 0005791150
窒素気流下、1-tert-butyl 2-ethyl 5-phenyl-1H-indole-1,2-dicarboxylate ３１(3.08 g, 8.43 mmol)の無水ジクロロメタン30ml溶液にDIBAL(1.02M, へキサン溶液) (20.26 ml, 21.07 mmol)を-78℃で滴下した。-78℃で2時間攪拌後、反応液にPOTASSIUM SODIUM TARTRATE水溶液を加え室温で1晩攪拌した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物３２(1.86g, 68%)を得た。
化合物３２；1H-NMR (CDCl3) δ: 1.74 (s, 9H), 4.84 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.35 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.5Hz, 2H), 7.53-7.67 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H)
窒素気流下、化合物３２(3.08 g, 8.43 mmol)の無水ジクロロメタン38ml溶液に塩化メシル(20.26 ml, 21.07 mmol)、トリエチルアミン(1.28ml, 9.20mmol)、DMAP(140mg, 1.15mmol)を室温で順に加えて3時間攪拌した。反応液に1N塩酸水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し化合物３３(2.0g, quant)を得た。
窒素気流下、化合物３３(2.0 g, 5.85 mmol)の無水ジクロロメタン40ml溶液にtetraethylammonium cyanide (2.29 g, 14.63 mmol)を加えて２時間加熱還流した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し化合物３４(940mg, 48%)を得た。
化合物３４；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.67 (s, 9H), 4.39 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.36 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.1Hz, 2H), 7.63-7.72 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.7Hz, 1H)
化合物３４(800 mg, 2.407 mmol)をメタノール8ml―1,4ジオキサン8mlの混合液に溶解し、5N水酸化ナトリウム水溶液 (9.5 ml, 48.2 mmol)を加え4時間加熱還流した。反応液に1N塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し化合物３５(580mg, 96%)を得た。
化合物３５；1H-NMR (CDCl3) δ: 3.76 (s, 2H), 6.33 (s, 1H), 7.25-7.47 (m, 5H), 7.65 (d, J = 7.75 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 12.52 (s, 1H)
実施例１〜１０に準じて、化合物３５から本発明化合物を製造することができる。
Figure 0005791150
4-bromobenzene-1,2-diamine ３６(3.35 g, 17.91 mmol)に2-cyanoacetamide (3.31 g, 39.4 mmol) を加えマイクロウェーブ照射下、210℃で25分間反応した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水にて順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物３７(3.02g, 71%)を得た。
化合物３７；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.42 (s, 2H), 7.34 (dd, J = 9.0, 2.1Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 12.79 (s, 1H)
化合物３７(1.62 g, 6.86 mmol)のエタノール溶液(40ml)に4N塩酸(酢酸エチル溶液) (17.16 ml, 68.6 mmol)を加えて2時間加熱還流した。反応液を一部減圧留去し10%重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水にて順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物３８(1.92g, 99%)を得た。
化合物３８；1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (t, J = 7.2Hz, 3H), 4.06 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.2Hz, 2H), 7.35 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 10.42 (brs, 1H)
実施例１〜１１に準じて、化合物３８から本発明化合物を製造することができる。
Figure 0005791150
窒素気流下、化合物３９(10 g, 24.4 mmol)の無水1,4-ジオキサン150mL溶液にPdCl2(dppf) CH2Cl2 (1 g, 1.22 mmol))、4,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane) (9.28 g, 36.6 mmol)、 酢酸カリウム（7.18 g, 73.1 mmol）を室温で加え90℃で3時間加熱攪拌した。反応液に10%重曹水および酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し化合物４０（13g, quant.)を粗生成物として得た。
化合物４０；1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (s, 12H), 1.41 (s, 9H), 3.88 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.90 (dd, J = 8.11, 1.01 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.11 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H).
窒素気流下、化合物４０(1.26 g, 2.75 mmol)の無水テトラヒドロフラン12mL溶液にPdCl2(dppf) CH2Cl2 (41.4 mg, 0.057 mmol)、2-bromopyridine (0.54 ml, 5.51 mmol)、炭酸セシウム (2.7 g, 8.26 mmol)および水4mlを室温で加えマイクロウェーブ照射下、120℃で20分間反応した。反応液に10％重曹水および酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物４１(349 mg, 31%)を得た。
化合物４１；1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (s, 9H), 3.89 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.77-7.82 (m, 2H), 8.06-8.13 (m, 2H), 8.57 (d, J = 1.01 Hz, 1H), 8.70-8.74 (m, 1H).
化合物４１(349 mg, 0.854 mmol)のジクロロメタン4mL溶液に、トリフルオロ酢酸2mlを加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し化合物４２(301 mg, quant.)を粗生成物として得た。
化合物４２；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.09 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 7.48-7.51 (m, 1H), 8.04 (td, J = 7.73, 1.86 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.11 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.62, 1.52 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 5.07 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 1.52 Hz, 1H).
窒素気流下、化合物４２(301 mg, 0.854 mmol)のジメチルホルムアミド溶液4mlに1-aminocyclopropanecarbonitrile hydrochloride (304 mg, 2.56 mmol)、トリエチルアミン (0.8 mL, 6.7mmol)、HATU (812 mg, 2.14 mmol) を順次加え室温で2時間撹拌した。反応液に10%重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物Ｉ−３−１(220 mg, 62%)を白色固体として得た。
化合物Ｉ−３−１；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.14 (dd, J = 8.36, 5.32 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.11, 5.58 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.93 (td, J = 7.73, 1.69 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.62, 2.03 Hz, 2H), 8.27 (dd, J = 8.62, 2.03 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 4.56 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H).
Figure 0005791150
2,3-difluoroaniline （Ｇ−１）(38.0 ml, 375 mmol)の無水ジメチルホルムアミド20mL溶液に氷冷下でNBS (70.1 g, 394 mmol)を加え1時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し油状物として化合物（Ｇ−２）(81.9g, quant.)を得た。
化合物（Ｇ−２）；
Method C: Rt= 1.81min, 207.65 (ES+)
化合物（Ｇ−２）(78 g, 375 mmol)の無水ジクロロメタン溶液250mlに無水酢酸 (53.2 ml, 563 mmol)を室温で加えて1時間攪拌した。反応終了後、析出した不溶物をろ取し化合物（Ｇ−３）(85.3g, 91%)を得た。
化合物（Ｇ−３）；
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.10 (s, 3H), 7.48 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 10.32 (s, 1H).
化合物（Ｇ−３）(80.32 g, 321 mmol)の無水トルエン溶液400mlにLawesson's reagent (78 g, 193 mmol)を室温で加えて1時間加熱還流した。原料消失を確認後、炭酸セシウム(314 g, 964 mmol)を加えて、さらに1時間加熱還流した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し得た油状物として化合物（Ｇ−４）(69.7g, 88%)を得た。
化合物（Ｇ−４）；
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.85 (s, 3H), 7.73-7.81 (m, 2H).
窒素気流下で化合物（Ｇ−４）(60.9 g, 247 mmol)の無水THF600mL溶液に、−60℃にてリチウムへキサメチルジシラジド(1M、テトラヒドロフラン溶液)( 544 ml, 544 mmol)を滴下した。その後-60℃以下で30分撹拌後、炭酸ジエチル(36 ml, 297 mmol)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応終了後、1N 塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水の順に洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物（Ｇ−５）（71.4g, 91%）を得た。
化合物（Ｇ−５）；
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (t, J = 7.2Hz, 3H), 4.19 (q, J = 7.2Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 7.81 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.83 (s, 1H).
化合物（Ｇ−５）(68.34 g, 215 mmol)のエタノール 700mL溶液にhydrazine hydrate (31.3 ml, 644 mmol)を加え4時間還流した。反応液を室温に戻し、析出した結晶をろ取して化合物（Ｇ−６）(60.6g, 93%)を得た。
化合物（Ｇ−６）；
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.06 (s, 2H), 4.40 (br-s, 2H), 7.78 (d, J = 0.9Hz, 1H), 7.79 (d, J = 0.9Hz, 1H), 9.51 (br-s, 1H).
窒素気流下、化合物（Ｇ−６）(60.6 g, 199 mmol)の無水ジメチルホルムアミド溶液500mlに3-tert-butoxy-3-oxopropanoic acid (46.1 ml, 299 mmol), WSCD HCl (57.3 g, 299mmol) , HOBt (13.5 g,100 mmol), トリエチルアミン (55.3ml, 399mmol)を室温で順次加えて3時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え結晶化を行った。析出した結晶をろ取し化合物（Ｇ−７）(80.6g, 91%)を得た。
化合物（Ｇ−７）；
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40 (s, 9H), 3.21 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 7.80-7.82 (m, 2H),10.42 (br-s, 2H).
化合物（Ｇ−７）(6.72g, 15.1 mmol)の無水1,4-ジオキサン60mL溶液に、Burgess reagent (7.2g, 30.2 mmol)を加え、90℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄したのち硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物（Ｇ−８）(3.62g, 56%)を得た。
化合物（Ｇ−８）；
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35 (s, 9H), 4.09 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 7.80-7.87 (m, 2H).
窒素気流下、化合物（Ｇ−８）(450 mg, 1.051 mmol) の無水1,4-ジオキサン4mL溶液にTETRAKIS(TRIPHENYLPHOSPHINE)PALLADIUM(0) (72.9 mg, 0.063 mmol)、PHENYLBORONIC ACID (192 mg, 1.58 mmol))、2M炭酸ナトリウム水溶液 (790μl, 1.58 mmol)を室温で加えマイクロウェーブ照射下、120℃で30分間反応した。反応液に1M 塩酸及び酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物（Ｇ−９）(471 mg, quant.)を油状物として得た。
化合物（Ｇ−９）；
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.36 (s, 9H), 4.10 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.30-7.56 (m, 3H), 7.63-7.93 (m, 4H).
化合物（Ｇ−９）(455 mg, 1.07 mmol)のジクロロメタン5mL溶液に、トリフルオロ酢酸2mlを加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し析出した結晶をヘキサンで洗浄し化合物（Ａ−１）(230 mg, 58%)を得た。
化合物（Ａ−１）；
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.09 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 7.42-7.55 (m, 3H), 7.63-7.73 (m, 3H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
窒素気流下、化合物（Ａ−１）(90 mg, 0.24mmol)のジメチルホルムアミド溶液3mlに1-aminocyclopropanecarbonitrile hydrochloride (38mg, 0.32mmol), WSCD HCl (70mg, 0.37mmol)、HOBt (9.9mg, 0.07mmol)、Et3N (0.084mL,0.61 mmol) を順次加え室温で16時間撹拌した。反応液に10%重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物（Ａ−２）(73mg, 69%)を得た。
化合物（Ａ−２）；
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.14 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 7.42-7.56 (m, 3H), 7.62-7.73 (m, 2H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H).
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窒素気流下で化合物（Ｇ−１０）(370mg, 1.33mmol)の無水トルエン6mL溶液に、−60℃にてソジウムへキサメチルジシラジド(1.9M、テトラヒドロフラン溶液)(1.61 ml, 3.1mmol)を滴下した。その後-60℃以下で15分撹拌後、同温にて炭酸ジエチル(140mg, 1.59 mmol)を加えた。室温まで昇温した後、3時間撹拌した。反応終了後、1N 塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水の順に洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物（Ｇ−１１）（345mg, 79%）を得た。
化合物（Ｇ−１１）；
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (t, J =7.2 Hz, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.2Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.63 (s, 1H)
化合物（Ｇ−１１）(5.0g, 15.1mmol)のエタノール20mL溶液にhydrazine hydrate (2.27g, 45.4mmol)を加え4時間加熱還流した。反応液を室温に戻し析出した結晶をろ取して化合物（Ｇ−１２）(4.5g, 93%)を得た。
化合物（Ｇ−１２）；
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.95 (s, 5H), 4.36 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 9.46 (br-s, 1H)
窒素気流下、化合物（Ｇ−１２）(4.5g,14.2mmol)の無水ジメチルホルムアミド溶液10mlに3-tert-butoxy-3-oxopropanoic acid (2.96g, 18.5mmol)、WSCD HCl (3.55g, 18.5mmol)、HOBt (580mg, 4.27mmol)、トリエチルアミン (2.96ml, 21.4mmol)を室温で順次加えて3時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、析出した結晶をろ取し化合物（Ｇ−１３）(6.0g, 92%)を得た。
化合物（Ｇ−１３）；
Method C: Rt= 1.81min, 459.85 (ES+)
化合物（Ｇ−１３）(1.1g, 2.4mmol)のの無水ジクロロメタン20mL溶液に、氷冷下で四臭化炭素 (880mg, 2.6 4mmol)、トリフェニルホスフィン(1.37g, 5.28 mmol)、トリエチルアミン (0.37 ml, 2.64 mmol)を順次加え、3℃で1時間撹拌した。反応液に重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物（Ｇ−１４）(360mg, 34%)を得た。
化合物（Ｇ−１４）；
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (s, 9H), 3.87 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.59 (s, 1H)
窒素気流下、化合物（Ｇ−１４）(180mg, 0.41mmol) の無水テトラヒドロフラン4mL溶液にTETRAKIS(TRIPHENYLPHOSPHINE)PALLADIUM(0) (47mg, 0.041mmol)、PHENYLBORONIC ACID (65mg, 0.53mmol))、2M炭酸ナトリウム水溶液 (510μl, 1.02mmol)を室温で加えマイクロウェーブ照射下、120℃で30分間反応した。反応液に1M 塩酸及び酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物（Ａ−３）(152mg, 85%)を油状物として得た。
化合物（Ａ−３）；
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (s, 9H), 3.87 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.37-7.52 (m, 3H), 7.60-7.65 (m, 3H)
化合物（Ａ−３）(150mg,0.34mmol)のジクロロメタン2mL溶液に、トリフルオロ酢酸1mlを加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し析出した結晶をヘキサンで洗浄し化合物（Ａ−４）(106 mg, 81%)を得た。
化合物（Ａ−４）；
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.03 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.5Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H)
窒素気流下、化合物（Ａ−４）(95mg, 0.25mmol)のジメチルホルムアミド溶液3mlに1-aminocyclopropanecarbonitrile hydrochloride (38mg, 0.32mmol)、HATU (123mg, 0.37mmol)、Et3N (0.084mL, 0.62mmol) を順次加え室温で4時間撹拌した。反応液に10%重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物（Ａ−５）(63mg, 57%)を得た。
化合物（Ａ−５）；
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.14 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 1.48 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.92 (s, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.40 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.1Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 9.23 (s, 1H).
以下に示した化合物も同様にして合成した。各化合物については、ＮＭＲまたはＬＣ／ＭＳの測定結果を示した。
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以下の化合物についても合成し、Endothelial Lipase(EL) 阻害作用を確認した。なお、以下の化合物は本願記載の一般合成法、実施例および参考例に記載の方法、または公知の方法等を適宜組合せて用いることで合成することができる。
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（参考例１）
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ethyl 2-(4-bromophenyl)acetate （Ｓ−１）(2g, 8.23 mmol)のエタノール 20mL溶液にhydrazine hydrate (0.82g, 16.5 mmol)を加え5時間加熱還流した。反応液を室温に戻し析出した結晶をろ取し化合物（Ｓ−２）(1.2g, 64%)を得た。
化合物（Ｓ−２）；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.21 (d, J = 3.9Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 6.3, 1.8Hz, 2H), 9.21 (br-s, 1H)
窒素気流下、化合物（Ｓ−２）(1.2g, 5.24mmol)の無水ジメチルホルムアミド溶液10mlに3-tert-butoxy-3-oxopropanoic acid (1 g, 6.29 mmol)、WSCD HCl (1.31 g, 6.81 mmol)、HOBt (0.21 g, 1.57 mmol) を室温で順次加えて14時間攪拌した。反応液に1N塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣に酢酸エチルとへキサンの混合溶媒を加え、析出した不溶物をろ取し化合物（Ｓ−３）(1.68g, 86%)を得た。
化合物（Ｓ−３）；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40 (s, 9H), 3.17 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 7.25 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4Hz, 2H), 10.19 (br-s, 2H)
化合物（Ｓ−３）(1g, 2.69 mmol)の無水ジメトキシエタン10mL溶液に、Burgess reagent (963 mg, 4.0 mmol)を加え、90℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物（Ｓ−４）(671 mg, 71%)を得た。
化合物（Ｓ−４）；1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H), 3.82 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 7.18 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4Hz, 2H)
窒素気流下、化合物（Ｓ−４）(400 mg, 1.13 mmol)の無水1,4-ジオキサン200mL溶液にTETRAKIS(TRIPHENYLPHOSPHINE)PALLADIUM(0) (41.4 mg, 0.057 mmol)、PHENYLBORONIC ACID (180 mg, 1.47 mmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液 (850 μl, 1.7 mmol)を室温で加えマイクロウェーブ照射下、120℃で15分間反応した。反応液に1M 塩酸及び酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物（Ｓ−５）(302 mg, 76%)を得た。
化合物（Ｓ−５）；1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H), 3.85 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 7.35-7.48 (m, 5H), 7.57 (d, J = 7.8Hz, 4H)
化合物（Ｓ−５）(290 mg, 0.83 mmol)のジクロロメタン1.5mL溶液に、トリフルオロ酢酸1mlを加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し析出した結晶をヘキサンで洗浄し化合物（Ｓ−６）(173 mg, 71%)を得た。
化合物（Ｓ−６）；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.03 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 7.35-7.49 (m, 5H), 7.65 (d, J = 8.1Hz, 4H)
窒素気流下、化合物（Ｓ−６）(70 mg, 0.24mmol)のジメチルホルムアミド溶液3mlに2-aminoacetonitrile hydrochloride (33 m g, 0.36 mmol)、WSCD HCl (59.3 mg, 0.31 mmol)、HOBt (6.4 mg, 0.048 mmol)、Et3N (0.1 mL,0.71 mmol)を順次加え室温で2時間撹拌した。反応液に1N塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物（Ｓ−７）(58 mg, 73%)を得た。
化合物（Ｓ−７）；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.94 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 7.35-7.49 (m, 5H), 7.65 (d, J = 8.1Hz, 4H), 9.00(br-s, 1H)
（参考例２）
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窒素気流下、化合物（Ｓ−８）(24 g, 88 mmo)の無水1,4-ジオキサン150mL溶液にTETRAKIS(TRIPHENYLPHOSPHINE)PALLADIUM(0) (5.1 g, 4.4 mmol)、PHENYLBORONIC ACID (16.1 g, 132 mmol)、リン酸カリウム (37.4 g,176 mmol)を加え80℃で12時間還流した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物（Ｓ−９）(18.8g, 79%)を得た。
化合物（Ｓ−９）；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.91 (s, 3H),7.42 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.40 (s, 1H)
窒素気流下、Lithium Aluminum Hydride (2.33 g, 61.5 mmol)の無水テトラヒドロフラン60ml溶液に氷冷下で化合物（Ｓ−９）(13.8g, 51.2mmol)の無水テトラヒドロフラン70ml溶液を加えた。5℃で1時間攪拌後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物（Ｓ−１０）(14.5g, quant)を得た。
化合物（Ｓ−１０）；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.76 (dd, J = 5.58, 1.01 Hz, 2H), 5.67 (t, J = 5.83 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.37 (t, J = 7.35 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.60, 7.35 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 8.11, 1.52 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.60 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.11 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.52 Hz, 1H).
窒素気流下、化合物（Ｓ−１０）(10.5 g, 43.7 mmol)の無水トルエン100ml溶液にチオニルクロライド (3.83ml, 52.4mmol)を加え、55℃で24時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にクロロホルムを加え析出した結晶化をろ取し化合物（Ｓ−１１）(14.5g, quant)を得た。
化合物（Ｓ−１１）；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.17 (s, 2H), 7.38 (t, J = 7.35 Hz, 1H), 7.46-7.56 (m, 3H), 7.68-7.78 (m, 3H), 7.91 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.01 Hz, 1H).
化合物（Ｓ−１１）(5 g, 19.32 mmol)の無水ジメチルホルムアミド溶液(50ml)にシアン化カリウム (1.887 g, 29.0 mmol)を加え80℃で4時間攪拌した。反応液に10%重曹水および酢酸エチルを加えて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物（Ｓ−１２）(3.4g, 71%)を得た。
化合物（Ｓ−１２）(2 g, 8.02 mmol)の酢酸15ml溶液に濃塩酸(15 ml, 494 mmol)を加え90℃で6時間攪拌した。不溶物をろ取し、母液をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し化合物（Ｓ−１３）(2.3g, quant)を得た。
（参考例３）
Figure 0005791150
窒素気流下、methyl 2-chlorobenzo[d]thiazole-6-carboxylate （Ｓ-１４）(1.4 g, 6.15 mmol)の無水1,4-ジオキサン15mL溶液にTETRAKIS(TRIPHENYLPHOSPHINE)PALLADIUM(0) (0.497 g, 0.430 mmol)、PHENYLBORONIC ACID (900 mg, 7.38 mmol)、リン酸カリウム (3.92g, 18.5 mmol)を室温で加えマイクロウェーブ照射下、120℃で30分間反応した。反応液をろ過したのち溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物（Ｓ-１５）(1.6g, 48%)を得た。
化合物（Ｓ-１５）；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.92 (s, 3H), 7.59-7.64 (m, 3H), 8.09-8.16 (m, 4H), 8.83 (s, 1H)
窒素気流下、Lithium Aluminum Hydride (0.264 g, 6.95 mmol)の無水テトラヒドロフラン10ml溶液に化合物（Ｓ-１５）(1.56 g, 5.79 mmol)の無水テトラヒドロフラン25ml溶液を加えた。2℃で2時間攪拌後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物（Ｓ-１６）(1.29g, 92%)を得た。
化合物（Ｓ-１６）；1H-NMR (CDCl3) δ: 1.89 (t, J = 4Hz, 1H), 4.84 (d, J = 8Hz, 3H), 7.46-7.50 (m, 4H), 7.93 (s, 1H), 8.03-8.11 (m, 3H)
窒素気流下、化合物（Ｓ-１６）(10.5 g, 43.7 mmol)の無水1,4-ジオキサン15ml溶液にZINC CHLORIDE (210mg, 0.16 mmol)およびチオニルクロライド (0.76 ml, 10.4 mmol)を加え、40℃で10分間攪拌した。反応液を一部減圧留去し、残渣に重曹水を加えジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、析出した結晶をろ取し化合物（Ｓ-１７）(1.25g, 93%)を得た。
化合物（Ｓ-１７）；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.94 (s, 2H), 7.57-7.64 (m, 4H), 8.06-8.13 (m, 3H), 8.24(d, J = 4Hz, 1H)
化合物（Ｓ-１７）(1.2 g, 4.62 mmol) のアセトニトリル溶液(20ml)にシアン化ナトリウム(0.294 g, 6.01 mmol)および水(2ml)を加え4時間加熱還流した。反応液を一部留去し水を加えて攪拌後、析出した結晶をろ取し化合物（Ｓ-１８）(1.15g, 99%)を得た。
化合物（Ｓ-１８）；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.22 (s, 2H), 7.50-7.62 (m, 4H), 8.05-8.18 (m, 4H).
化合物（Ｓ-１８）(1.07g, 4.27 mmol)の酢酸10ml溶液に濃硫酸(4.75 ml, 85 mmol)を加え6時間加熱還流した。反応終了を確認した後、反応液に水50mlを加え30分撹拌した。析出した結晶をろ取し化合物（Ｓ-１９）(1.03g, 89%)を得た。
化合物（Ｓ-１９）；1H-NMR (CDCl3) δ: 3.80 (s, 2H), 7.41 (dd, J = 8.36, 1.77 Hz, 1H), 7.49-7.51 (m, 3H), 7.84 (d, J = 1.01 Hz, 1H), 8.01-8.10 (m, 3H).
（参考例４）
Figure 0005791150
(6-bromonaphthalen-2-yl)methanol （Ｓ-２０）(3.2 g, 13.50 mmol)を1,4-ジオキサン(30ml)に加え40℃で加温溶解した。同温で塩化亜鉛(0.055 g, 0.405 mmol)と塩化チオニル(1.970 ml, 27.0 mmol)を加え10分間攪拌した。反応液を一部減圧留去し10%重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を10%重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し化合物（Ｓ-２１）(3.39g, 98%)を白色結晶として得た。
化合物（Ｓ-２１）；1H-NMR (CDCl3) δ: 4.73 (s, 2H), 7.51-7.59 (m, 2H), 7.68-7.81 (m, 3H), 8.00 (d, J = 2.03 Hz, 1H).
化合物（Ｓ-２１）(3.35 g, 13.11 mmol)のアセト二トリル40ml溶液にシアン化ナトリウム (850 mg, 17.34 mmol)と水4mlを加えて5時間加熱還流した。反応液に10%重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を10%重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物（Ｓ-２２）(3.1g, 96%)を得た。
化合物（Ｓ-２２）；1H-NMR (CDCl3) δ: 3.90 (s, 2H), 7.41 (dd, J = 8.62, 1.52 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.87, 1.77 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 7.75-7.82 (m, 2H), 8.01 (d, J = 1.52 Hz, 1H).
化合物（Ｓ-２２）(3 g, 12.19 mmol)の酢酸(30ml)と水(15ml)の混合溶液に濃硫酸 (13.54 ml, 244 mmol)を加えて3時間加熱還流した。反応液を室温に戻し水を加え攪拌した。析出した結晶をろ取し化合物（Ｓ-２３）(3.2g, 99%)を得た。
化合物（Ｓ-２３）；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.75 (s, 2H), 7.48 (dd, J = 8.36, 1.77 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.62, 2.03 Hz, 1H), 7.80-7.88 (m, 3H), 8.18 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 12.41 (brs, 1H).
（参考例５）
Figure 0005791150
窒素気流下、2,5-dimethyl-1,3,4-thiadiazole (459 mg, 4.02 mmol)の無水テトラヒドロフラン20mL溶液に、ソジウムヘキサメチルジシラジド (2.17 mL, 4.12 mmol)を-60℃で加え1.5時間攪拌した。6-bromo-2-chlorobenzo[d]thiazole １(500 mg, 2.01 mmol)の無水テトラヒドロフラン20mL溶液を-60℃で滴下し、そのまま2h攪拌した。反応を室温に戻し1N塩酸及び酢酸エチルを加えて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物（Ｓ-２４）(656mg, 64%)を得た。
化合物（Ｓ-２４）；1H-NMR (CDCl3) δ: 2.77(s, 3H), 4.88 (s, 2H), 7.60 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.00 (s, 1H)
化合物（Ｓ-２４）(100 mg, 0.307 mmol)の1,4-ジオキサン1.2mL溶液にPHENYLBORONIC ACID (44.8 mg, 0.37mmol)、TETRAKIS(TRIPHENYLPHOSPHINE)PALLADIUM(0) (35.4 mg, 0.031 mmol)、NaHCO3 (64.4 mg, 0.77 mmol)を加えマイクロウェーブを140℃で10分間照射した。反応液を水および酢酸エチルを加えて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物（Ｓ-２５）(52mg, 53%)を黄色固体として得た。
（参考例６）
Figure 0005791150
窒素気流下、化合物（Ｓ-２６）(250 mg, 0.86 mmol)の無水ジメチルホルムアミド溶液2.5mlにピリジン (0.35ml, 4.29mmol)、prop-2-yn-1-amine (95 mg, 1.72 mmol)、HATU (489 mg, 1.29 mmol)を室温で順次加えて2時間攪拌した。反応液に0.1N塩酸および酢酸エチルを加え抽出後、有機層を10% 重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物（Ｓ-２７）(189mg, 72%)を黄色固体として得た。
化合物（Ｓ-２７）；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.31 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 7.37 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04-8.08(m, 2H).
化合物（Ｓ-２７）(50 mg, 0.163 mmol)の無水アセト二トリル2mL溶液に、gold(III) chloride (4.95 mg, 0.016 mmol)を加え70℃で3時間撹拌した。反応液を室温に戻し0.1N塩酸及び酢酸エチルを加えて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物（Ｓ-２８）(17 mg, 34%)を得た。
化合物（Ｓ-２８）；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.94 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 7.39 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74-7.80-7.64 (m, 3H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.82 (s, 1H).
（参考例７）
Figure 0005791150
窒素気流下、3,5-dimethylisoxazole (234 mg, 2.41 mmol)の無水THF10mL溶液に、LHMDS (3.02 mL, 3.02 mmol)を-60℃で加え30分攪拌した。6-bromo-2-chlorobenzo[d]thiazole １(300 mg, 1.21mmol)の無水テトラヒドロフラン10mL溶液を-60℃で滴下後、氷冷下で4時間攪拌した。1N 塩酸及び酢酸エチルを加えて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して化合物（Ｓ-２９）(232 mg, 62.2 %)を黄色固体として得た。
化合物（Ｓ-２９）；1H-NMR (CDCl3) δ: 2.30(s, 3H), 4.54 (s, 2H), 6.09 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.99(s, 1H)
化合物（Ｓ-２９）(220 mg, 0.72 mmol)の1,4-dioxane 2mL溶液にPHENYLBORONIC ACID (108 mg, 0.89mmol)、TETRAKIS(TRIPHENYLPHOSPHINE)PALLADIUM(0) (82 mg, 0.071 mmol)、Na2CO3 (189 mg, 1.78 mmol)を加えマイクロウェーブ照射下、120℃で15分間反応した。反応液に0.1N塩酸および酢酸エチルを加えて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物（Ｓ-３０）(70 mg, 32 %)を黄色油状物として得た。
化合物（Ｓ-３０）；1H-NMR (CDCl3) δ: 2.30(s, 3H), 4.58 (s, 2H), 6.10 (s, 1H), 7.38 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.06(d, J = 8.6Hz, 2H).
（参考例８）
Figure 0005791150
窒素気流下で3-methylpyridazine (379 mg, 4.02 mmol)の無水テトラヒドロフラン20mL溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド (4.12 mL, 4.12 mmol)を-60℃で加え50分攪拌した。氷冷下で6-bromo-2-chlorobenzo[d]thiazole １(500 mg, 2.01mmol)の無水テトラヒドロフラン20mL溶液を滴下し2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物（Ｓ-３１）(98 mg ,16 %)を黄色固体として得た。
化合物（Ｓ-３１）；1H-NMR (CDCl3) δ: 2.30(s, 3H), 4.54 (s, 2H), 6.09 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.99(s, 1H)
化合物（Ｓ-３１）(94 mg, 0.31 mmol)の1,4-ジオキサン1.2mL溶液にPHENYLBORONIC ACID (44.9 mg, 0.368 mmol)、TETRAKIS(TRIPHENYLPHOSPHINE)PALLADIUM(0) (35.5 mg, 0.031 mmol)、NaHCO3 (64.4 mg, 0.77 mmol)を加えマイクロウェーブ照射下、140℃で10分間反応した。反応液を水および酢酸エチルを加えて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物（Ｓ-３２）(47mg, 51%)を黄色固体として得た。
化合物（Ｓ-３２）；1H-NMR (CDCl3) δ: 4.87 (s, 2H), 7.38 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.44-7.49 (m, 3H), 7.70(d, J = 2.0Hz, 3H), 7.72 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.05(d, J = 2.0Hz, 2H), 9.15(s, 1H)
（参考例９）
Figure 0005791150
窒素気流下で1,2-dimethyl-1H-imidazole (387 mg, 4.02 mmol) の無水テトラヒドロフラン20 mL溶液にn-ブチルリチウム (2.58 mL, 4.12 mmol) を-60℃で加え50分間攪拌した。次に6-bromo-2-chlorobenzo[d]thiazole １(500 mg, 2.012 mmol) の無水テトラヒドロフラン20mL溶液を加え、-55℃で30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物（Ｓ-３３）(469 mg ,76 %)を黄色固体として得た。
化合物（Ｓ-３３）；1H-NMR (CDCl3) δ: 3.64 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H).
化合物（Ｓ-３３）(100 mg, 0.32 mmol)の1,4-ジオキサン1.2mL溶液にPHENYLBORONIC ACID (47.5 mg, 0.389 mmol)、TETRAKIS(TRIPHENYLPHOSPHINE)PALLADIUM(0) (37.5 mg, 0.032 mmol)、NaHCO3 (68.1 mg, 0.81 mmol)を加えマイクロウェーブ照射下、140℃で10分間反応した。反応液を水および酢酸エチルを加えて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物（Ｓ-３４）(49mg, 49%)を黄色固体として得た。
化合物（Ｓ-３４）；1H-NMR (CDCl3) δ: 3.66 (s, 3H), 4.63 (s, 2H), 6.88 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.37 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.00-8.03 (m, 2H).
（参考例１０）
Figure 0005791150
窒素気流下、6-bromo-2-chlorobenzo[d]thiazole １(500 mg, 2.012 mmol) と2-methylpyrimidine (379 mg, 4.02 mmol)の無水テトラヒドロフラン20mL溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド(4.12 mL, 4.12 mmol)を-60℃で加え1時間攪拌、続いて氷冷下で1時間攪拌した。6-bromo-2-chlorobenzo[d]thiazole １(500 mg, 2.01mmol)の無水テトラヒドロフラン20mL溶液を滴下し2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物（Ｓ-３５）(183 mg , 30%)を黄色固体として得た。
化合物（Ｓ-３５）；1H-NMR (CDCl3) δ: 4.82 (s, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 8.0, 1.6Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.99(s, 1H), 8.77 (d, J =5.2Hz, 1H)
化合物（Ｓ-３５）(100 mg, 0.33 mmol)の1,4-ジオキサン1.2mL溶液にPHENYLBORONIC ACID (47.8 mg, 0.392 mmol)、TETRAKIS(TRIPHENYLPHOSPHINE)PALLADIUM(0) (47.8 mg, 0.039 mmol)、重曹 (68.3 mg, 0.82 mmol)を加えマイクロウェーブ照射下、140℃で20分間反応した。反応液を水および酢酸エチルを加えて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物（Ｓ-３６）(45mg, 45%)を黄色固体として得た。
化合物（Ｓ-３６）；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.80 (s, 2H), 7.39 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.45-7.52 (m, 3H), 7.73-7.80 (m, 3H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.83 (d, J = 5.1 Hz, 2H).
（参考例１１）
Figure 0005791150
窒素気流下、化合物（Ｓ-３７）(2.33 g, 10.34 mmol)の４塩化炭素31ml溶液にNBS(2209 mg, 12.41 mmol)とAIBN (67.9 mg, 0.414 mmol)を加え7時間加熱還流した。反応液に水およびジクロロメタンを加えて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物（Ｓ-３８）(432mg, 14%)を黄色固体として得た。
化合物（Ｓ-３８）；1H-NMR (CDCl3) δ: 4.83 (s, 2H), 7.39 (t , J =7.6Hz, 1H), 7.48 (t , J = 8.0Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.2Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.0Hz, 1.6Hz, 1H), 8.06-8.09 (m, 2H)
窒素気流下、化合物（Ｓ-３８）(186 mg, 0.611 mmol)の無水N-メチルピロリドン3ml溶液にTBAB(19.71 mg, 0.061 mmol)とソジウムアジド(79 mg, 1.223 mmol)を加え室温で2時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加えて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物（Ｓ-３９）(158mg, 97%)を黄色固体として得た。
化合物（Ｓ-３９）；1H-NMR (CDCl3) δ: 4.81 (s, 2H), 7.39 (t , J = 8.4Hz, 1H), 7.49 (t , J = 8.0Hz, 2H), 7.65 (d, J = 4.8Hz, 2H), 7.74 (d, J = 4Hz, 1H), 8.06-8.10 (m, 2H)
化合物（Ｓ-３９）(83 mg, 0.312 mmol)をt-ブタノール 3 ml、水3 mlにけん濁させたところへpent-4-ynoic acid (30.6 mg, 0.312 mmol)、sodium (R)-2-((S)-1,2-dihydroxyethyl)-4-hydroxy-5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-olate (18.52 mg, 0.093 mmol)および copper(II) sulfate pentahydrate (11.67 mg, 0.047 mmol) を室温で加え15時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加えて抽出後、抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた結晶を酢酸エチルとn-へキサンの混合溶媒で洗浄し化合物（Ｓ-４０）(84mg, 74%)を得た。
化合物（Ｓ-４０）；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.60 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 6.13 (s, 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.06-8.09 (m, 2H), 8.41 (d, J = 1.0 Hz, 1H)
窒素気流下、化合物（Ｓ-４０）(53 mg, 0.145 mmol)の無水テトラヒドロフラン2ml溶液にCDI (35.4 mg, 0.218 mmol)を加え室温で2時間攪拌した。続いて反応液にアンモニア水を加えたのち1時間攪拌した。反応液に水を加え析出した結晶を酢酸エチルで洗浄し化合物（Ｓ-４１）(48mg, 91%)を黄色固体として得た。
化合物（Ｓ-４１）；1H-NMR (CDCl3) δ: 2.69 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 5.28 (br s, 1H), 5.73 (br s, 1H), 5.93 (s, 2H), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.61-7.64 (m, 3H), 7.75 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.04-8.10 (m, 2H).
（参考例１２）
Figure 0005791150
窒素気流下、1H-1,2,4-triazole (17.48 mg, 0.253 mmol)の無水ジメチルホルムアミド1ml溶液にソジウムハイドライド (8.68 mg, 0.217 mmol)を加え室温で40分攪拌した。室温で化合物（Ｓ-３８）(55 mg, 0.181 mmol)を加えてそのまま1時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加えて抽出後、抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物（Ｓ-４２）(20mg, 38%)を得た。
化合物（Ｓ-４２）；1H-NMR (CDCl3) δ: 5.81 (s, 2H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 6.8Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 8.05-8.10 (m, 3H), 8.34 (s, 1H).
（参考例１３）
Figure 0005791150
窒素気流下、1H-pyrazole (17.23 mg, 0.253 mmol)の無水ジメチルホルムアミド1ml溶液にソジウムハイドライド (8.68 mg, 0.217 mmol)を加え室温で40分攪拌した。続いて室温で化合物（Ｓ-３８）(55 mg, 0.181 mmol)を加えてそのまま1時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加えて抽出後、抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物（Ｓ-４３）(14mg, 27%)を得た。
化合物（Ｓ-４３）；1H-NMR (CDCl3) δ: 5.76 (s, 2H), 6.37 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 8.9, 7.9 Hz, 4H), 7.71 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
（参考例１４）
Figure 0005791150
2-(6-phenylbenzo[d]thiazol-2-yl)acetohydrazide ４(50 mg, 0.176 mmol)の2-プロパノール2mL溶液にethyl acetimidate hydrochloride (32.7 mg, 0.265 mmol)、トリエチルアミン (0.978 mL, 7.06 mmol)を室温で加えマイクロウェーブ照射下、120℃で30分間反応した。反応液に10%クエン酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物（Ｓ-４４）(28mg, 52%)を得た。
化合物（Ｓ-４４）；1H-NMR (CDCl3) δ: 2.47 (s, 3H), 4.63 (s, 2H), 7.38 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.04-8.06 (m, 2H).
（参考例１５）
Figure 0005791150
窒素気流下、5-methyl-3-phenyl-1,2,4-oxadiazole (160 mg, 0.999 mmol)の無水テトラヒドロフラン2mL溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド(1M, トルエン溶液)(2.2 mL, 2.2 mmol)を-60℃で加え30分攪拌した。6-bromo-2-chlorobenzo[d]thiazole １(298 mg, 1.199 mmol)の無水テトラヒドロフラン3mL溶液を滴下し-10℃で2時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加えて抽出後、抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物（Ｓ-４５）(227mg , 61%)を得た。
化合物（Ｓ-４５）；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.13 (s, 2H), 7.55-7.62 (m, 3H), 7.68 (dd, J = 8.62, 2.03 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 7.86, 1.77 Hz, 2H), 8.44 (d, J = 2.03 Hz, 1H).
化合物（Ｓ-４５）(150 mg, 0.403 mmol)の1,4-ジオキサン1.5mL溶液にPHENYLBORONIC ACID (54.0 mg, 0.443 mmol)、TETRAKIS(TRIPHENYLPHOSPHINE)PALLADIUM(0) (32.6 mg, 0.028 mmol)、3N炭酸カリウム水溶液(0.40 mL, 1.21 mmol)を加えマイクロウェーブ照射下、120℃で25分間反応した。反応液を水および酢酸エチルを加えて抽出後、有機層を10%重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物（Ｓ-４６）(31mg, 21%)を黄色固体として得た。
化合物（Ｓ-４６）；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.15 (s, 2H), 7.35-7.68 (m, 6H), 7.76 (d, J = 7.10 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 8.62, 2.03 Hz, 1H), 8.00-8.08 (m, 3H), 8.46 (d, J = 2.03 Hz, 1H).
（参考例１６）
Figure 0005791150
窒素気流下、2-methyl-6-phenylbenzo[d]thiazole （Ｓ-３７）(200 mg, 0.888 mmol)の無水テトラヒドロフラン2mL溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド(1M, トルエン溶液)( 1.953 ml, 1.953 mmo)を-60℃で加え30分攪拌した。2-chlorobenzo[d]oxazole (0.114 ml, 0.976 mmol)を加え-10℃で2時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加えて抽出後、抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物（Ｓ-４７）(170mg , 56%)を得た。
化合物（Ｓ-４７）；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.01 (s, 2H), 7.37-7.44 (m, 3H), 7.50 (t, J = 7.60 Hz, 2H), 7.71-7.78 (m, 4H), 7.82 (dd, J = 8.62, 2.03 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.03 Hz, 1H).
（参考例１７）
Figure 0005791150
窒素気流下、2-methyl-6-phenylbenzo[d]thiazole （Ｓ-３７）(200 mg, 0.888 mmol)の無水テトラヒドロフラン2mL溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド(1M, トルエン溶液)( 1.953 ml, 1.953 mmo)を-60℃で加え30分攪拌した。2-chlorobenzo[d]thiazole (0.121 ml, 0.976 mmol)を加え-10℃で2時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加えて抽出後、抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物（Ｓ-４８）(200mg , 63%)を得た。
化合物（Ｓ-４８）；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.12 (s, 2H), 7.38-7.55 (m, 5H), 7.71-7.77 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 8.62, 1.52 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.11 Hz, 1H), 8.04-8.13 (m, 2H), 8.41 (d, J = 1.52 Hz, 1H).

（試験例１）
ヒトEndothelial Lipase(EL) 阻害作用のヒト高密度リポ蛋白(HDL)を用いた評価法
20mM トリス塩酸緩衝液(pH7.4)、ウシ血清アルブミン(0.5%)、塩化カルシウム(4mM)、塩化ナトリウム(150mM)、ヒトHDL(2mg/ml）で構成される反応溶液にDMSOで溶解調製した本発明化合物を0.5% DMSOとなるように添加した後、EL酵素を添加した(全量で20μl )。
37℃で4時間反応後、ELによりHDLから生成される遊離脂肪酸(NEFA)を市販のアッセイキットで測定し、そのNEFA量を酵素活性指標とした。阻害剤を含まない時の酵素活性をコントロール値とし、本発明化合物の各濃度でのコントロール値に対する阻害率を算出、その阻害曲線より本発明化合物の50% 阻害濃度(IC50値)を求めた。
試験例１の結果を以下に示す。
化合物（Ｉ−１−３）：ＩＣ５０＝０．０２６μＭ
化合物（Ｉ−１−９）：ＩＣ５０＝０．２６μＭ
化合物（Ｉ−１−２）：ＩＣ５０＝０．１２μＭ
化合物（Ｉ−１−２３）：ＩＣ５０＝０．０７３μＭ
化合物（Ｉ−１−２７）：ＩＣ５０＝０．０８５μＭ
化合物（Ｉ−１−３１）：ＩＣ５０＝０．０８３μＭ
化合物（Ｉ−１−４３）：ＩＣ５０＝０．３９μＭ
化合物（Ｉ−１−８２）：ＩＣ５０＝０．０５２μＭ
化合物（Ｉ−１−７）：ＩＣ５０＝０．０１９μＭ
化合物（Ｉ−１−８５）：ＩＣ５０＝０．００６μＭ
化合物（Ｉ−１−８３）：ＩＣ５０＝０．００５μＭ
化合物（Ｉ−２−１９６）：ＩＣ５０＝０．０３６μＭ
化合物（Ｉ−２−１９７）：ＩＣ５０＝０．０１２μＭ
化合物（Ｉ−２−１９８）：ＩＣ５０＝０．０１５μＭ
化合物（Ｉ−２−２０４）：ＩＣ５０＝０．１９μＭ
化合物（Ｉ−２−２１５）：ＩＣ５０＝２．５μＭ
化合物（Ｉ−２−２１６）：ＩＣ５０＝２３μＭ
化合物（Ｉ−３−１）：ＩＣ５０＝０．０１１μＭ
化合物（Ｉ−３−４）：ＩＣ５０＝０．００４μＭ
化合物（Ｉ−３−６）：ＩＣ５０＝０．０５２μＭ
化合物（Ｉ−３−１１）：ＩＣ５０＝０．００９μＭ
化合物（Ｉ−３−１２）：ＩＣ５０＝０．０７８μＭ
化合物（Ｉ−３−２１）：ＩＣ５０＝０．２５μＭ
化合物（Ｉ−３−２３）：ＩＣ５０＝０．４μＭ
化合物（Ｉ−３−３０）：ＩＣ５０＝０．０４６μＭ
化合物（Ｉ−３−３７）：ＩＣ５０＝０．００２μＭ
化合物（Ｉ−３−４１）：ＩＣ５０＝０．０１４μＭ
化合物（Ｉ−３−４８）：ＩＣ５０＝０．００８μＭ
化合物（Ｉ−３−５６）：ＩＣ５０＝０．００４μＭ
化合物（Ｉ−３−９３）：ＩＣ５０＝０．０２８μＭ
化合物（Ｉ−３−１１２）：ＩＣ５０＝０．０４４μＭ
化合物（Ｉ−３−１４５）：ＩＣ５０＝０．０６９μＭ
化合物（Ｉ−３−１４６）：ＩＣ５０＝０．０２７μＭ
化合物（Ｉ−３−１６３）：ＩＣ５０＝０．００９μＭ
化合物（Ａ−２）：ＩＣ５０＝０．０１３μＭ
化合物（Ａ−５）：ＩＣ５０＝０．００８μＭ
化合物（Ａ−９）：ＩＣ５０＝０．０１１μＭ
化合物（Ａ−１０）：ＩＣ５０＝０．００８μＭ
化合物（Ａ−１３）：ＩＣ５０＝０．０２２μＭ
化合物（Ａ−１４）：ＩＣ５０＝０．１６μＭ
化合物（Ａ−１７）：ＩＣ５０＝０．０４１μＭ
化合物（Ａ−１９）：ＩＣ５０＝０．１１μＭ
化合物（Ａ−２１）：ＩＣ５０＝０．０６５μＭ
化合物（Ａ−２５）：ＩＣ５０＝０．０４２μＭ
化合物（Ａ−２９）：ＩＣ５０＝０．０１４μＭ
なお、本発明化合物は、試験例１に示すように血管内皮リパーゼを選択的に阻害し、Hepatic Lipase(ＨＬ)およびLipoprotein Lipase(ＬＰＬ)に対して高い選択性を有する。選択性については、以下の試験により調べた。
（試験例２）
ヒトHepatic Lipase(HL) 阻害作用のヒト超低密度リポ蛋白(VLDL)を用いた評価法
20mM トリス塩酸緩衝液(pH7.4)、ウシ血清アルブミン(0.5%)、塩化カルシウム(4mM)、塩化ナトリウム(150mM)、ヒトVLDL(0.5mg/ml）で構成される反応溶液にDMSOで溶解調製した阻害剤を0.5% DMSOとなるように添加した後、HL酵素を添加した(全量で20μl )。
37℃で4時間反応後、HLによりVLDLから生成される遊離脂肪酸(NEFA)を市販のアッセイキットで測定し、そのNEFA量を酵素活性指標とした。阻害剤を含まない時の酵素活性をコントロール値とし、阻害剤の各濃度でのコントロール値に対する阻害率を算出、その阻害曲線より阻害剤の50% 阻害濃度(IC50値)を求めた。
（試験例３）
ヒトLipoprotein Lipase(LPL) 阻害作用のヒト超低密度リポ蛋白(VLDL)を用いた評価法
20mM トリス塩酸緩衝液(pH7.4)、ウシ血清アルブミン(0.5%)、塩化カルシウム(4mM)、塩化ナトリウム(150mM)、ヒトVLDL(0.5mg/ml）で構成される反応溶液にDMSOで溶解調製した阻害剤を0.5% DMSOとなるように添加した後、LPL酵素を添加した(全量で20μl )。
37℃で4時間反応後、LPLによりHDLから生成される遊離脂肪酸(NEFA)を市販のアッセイキットで測定し、そのNEFA量を酵素活性指標とした。阻害剤を含まない時の酵素活性をコントロール値とし、阻害剤の各濃度でのコントロール値に対する阻害率を算出、その阻害曲線より阻害剤の50% 阻害濃度(IC50値)を求めた。
試験例２及び３の結果、本発明化合物が血管内皮リパーゼを選択的に阻害し、Hepatic Lipase(ＨＬ)およびLipoprotein Lipase(ＬＰＬ)に対して高い選択性を有することを確認した。
血清HDLコレステロール上昇作用については、以下のように調べることができる。
HDL上昇作用の薬理試験
8〜25週齢のC57BL/6Jマウスを一群5〜9匹に群分けし、試験化合物（20-200mg/kg/day）を経口投与した。対照群には媒体の0.5％メチルセルロース水溶液（10mL/kg）を経口投与した。投与前および投与の24時間後に尾静脈から採血し、コレステストN HDL（第一化学薬品株式会社）を用いて血清HDLコレステロール濃度を測定した。群分けに際して、体重および血清HDLコレステロール値の平均値が各試験群間でほぼ等しくなるように動物を振り分けた。試験化合物の効果は、投与前に対する投与後の変化率（HDLコレステロール上昇率；% Initial）で表し、対照群と有意差検定した。
医薬としての有用性については、以下の試験などで調べた。
ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験
ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害の増強を調べる試験であり、酵素に大腸菌発現ＣＹＰ３Ａ４を用いて、７-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（７−ＢＦＣ）がＣＹＰ３Ａ４酵素により脱ベンジル化し、蛍光を発する代謝物７-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（ＨＦＣ）を生成する反応を指標として行った。
反応条件は以下のとおり：基質、５.６μｍｏｌ／Ｌ ７−ＢＦＣ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５ｐｍｏｌ／ｍＬ，反応時６．２５ｐｍｏｌ／ｍＬ（１０倍希釈時）；被検薬物濃度、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（６点）。
９６穴プレートにプレ反応液としてＫ−Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中に酵素、被検薬物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５mol/L Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である７−ＨＦＣの蛍光値を測定した。（Ｅｘ＝４２０ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）
薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。ＩＣ５０値の差が５μＭ以上の場合を（＋）とし、３μＭ以下の場合を（−）とした。
ＣＹＰ阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル−水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの４’−水酸化(CYP2C19)、 デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。
反応条件は以下のとおり：基質、0.5 μｍｏｌ／Ｌ エトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100 μｍｏｌ／Ｌ トルブタミド(CYP2C9)、50 μｍｏｌ／Ｌ S-メフェニトイン(CYP2C19)、5μｍｏｌ／Ｌ デキストロメトルファン(CYP2D6)、1 μｍｏｌ／Ｌ テルフェナジン(CYP3A4)；反応時間、15分；反応温度、37℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム 0.2mg タンパク質/mL；被検薬物濃度、1、5、10、20 μｍｏｌ／Ｌ(４点)。
96穴プレートに反応溶液として、50mM Hepes 緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検薬物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始し、37℃、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液を添加することで反応を停止した。3000rpm、15分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体 (CYP2C9代謝物)、メフェニトイン４’水酸化体(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール体(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量した。
薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。
ＦＡＴ試験
凍結保存しているネズミチフス菌（Salmonella typhimurium TA98株、TA100株）20 μLを10 mL液体栄養培地（2.5% Oxoid nutrient broth No.2）に接種し37℃にて10 時間、振盪前培養した。TA98株は9mLの菌液を遠心（2000×g、10 分間）して培養液を除去し、9mLのMicro F緩衝液(K2HPO4：3.5 g/L、 KH2PO4：1 g/L、 (NH4)2SO4：1g/L、 クエン酸三ナトリウム二水和物：0.25 g/L、 MgSO4・7H20：0.1g/L)に菌を懸濁し、110 mLのExposure培地(ビオチン：8 μg/mL、ヒスチジン：0.2 μg/mL、 グルコース：8 mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製した。被験物質DMSO溶液（最高用量50mg/mLから2倍公比で8段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50 μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、 TA100株に対しては0.25 μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミド DMSO溶液、 代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、 TA100株に対しては20 μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12 μL と試験菌液588μL（代謝活性化条件では試験菌液498 μLとS9 mix 90 μLの混合液）を混和し、37℃にて90分間、振盪培養した。被験物質を暴露した菌液460 μLを、Indicator培地(ビオチン：8 μg/mL、ヒスチジン：0.2 μg/mL、グルコース：8 mg/mL、ブロモクレゾールパープル：37.5 μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50 μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて 3日間、 静置培養した。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。変異原性が陰性のものを（−）、陽性のものを（＋）として示す。
溶解性試験
化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10mM化合物溶液を調製し、化合物溶液6 μLをpH 6.8 人工腸液（0.2 mol/L リン酸二水素カリウム試液 250 mL に 0.2 mol/L NaOH 試液 118 mL、水を加えて 1000 mL とした） 594 μLに添加した。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール/水= 1/1にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いてろ液中濃度を測定した。
代謝安定性試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価した。
ヒト肝ミクロソーム0.5mg タンパク質/mLを含む0.2 mLの緩衝液（50mｍｏｌ／Ｌ tris-HCl pH7.4、 150ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化カリウム、 10 ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ NADPH存在下で37℃、0分あるいは30分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液の100μＬに反応液50 μLを添加、混合し、3000rpmで15分間遠心した。その遠心上清中の試験化合物をLC/MS/MSにて定量し、反応後の試験化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100%として計算した。なお、加水分解反応はNADPH非存在下で、グルクロン酸抱合反応はNADPHに換えて5mM UDP-グルクロン酸の存在下で反応を行い、以後同じ操作を実施する。
ｈＥＲＧ試験
心電図QT間隔延長のリスク評価を目的として、human ether-a-go-go related gene (hERG) チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流 (IKr) への作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム (PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.) を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80 mVの膜電位に保持した後、+40mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50 mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録した。発生する電流が安定した後、被検物質を目的の濃度で溶解させた細胞外液 (NaCl: 135 mmol/L、 KCl: 5.4 mmol/L、NaH2PO4: 0.3 mmol/L、CaCl2・2H2O: 1.8 mmol/L、 MgCl2・6H2O: 1 mmol/L、 グルコース: 10 mmol/L、 HEPES（4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）: 10 mmol/L、 pH = 7.4) を室温条件下で、10分間細胞に適用させた。得られたIKrから、解析ソフト (DataXpress ver. 1、 Molecular Devices Corporation) を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、被検物質適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群 (0.1 % ジメチルスルホキシド溶液) と比較して、被検物質のIKrへの影響を評価した。
粉末溶解度試験
適当な容器に検体を適量入れ、JP-1液(塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとする)、JP-2液(pH6.8のリン酸塩緩衝液500mLに水500mLを加える)、20mmol/L TCA(タウロコール酸ナトリウム)/JP-2液(TCA 1.08gに水を加え100mLとする)を200μLずつ添加する。試験液添加後に溶解した場合には、適宜原末を追加する。密閉し37℃で1時間振とうする。濾過し、各濾液100μLにメタノール100μLを添加して2倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりHPLCを用いて定量を行う。
ＢＡ試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウスあるいはラットを使用した。
（２）飼育条件：マウス及びラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。（化合物ごとで投与量は変更有）
経口投与 １〜３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
静脈内投与 ０.５〜１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中薬物濃度をＬＣ/ＭＳ/ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣからバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出した。
（製剤例１）
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／カプセル）
活性成分 ２５０
デンプン（乾燥） ２００
ステアリン酸マグネシウム １０
合計 ４６０ｍｇ
（製剤例２）
錠剤は下記の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／錠剤）
活性成分 ２５０
セルロース（微結晶） ４００
二酸化ケイ素（ヒューム） １０
ステアリン酸 ５
合計 ６６５ｍｇ
成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にする。
（製剤例３）
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：
重量
活性成分 ０．２５
エタノール ２５．７５
プロペラント２２（クロロジフルオロメタン） ７４．００
合計 １００．００
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
（製剤例４）
活性成分６０ｍｇを含む錠剤は次のように製造する：
活性成分 ６０ｍｇ
デンプン ４５ｍｇ
微結晶性セルロース ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン（水中１０％溶液） ４ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
滑石 １ｍｇ
合計 １５０ｍｇ
活性成分、デンプン、およびセルロースはＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして得た顆粒を５０℃で乾燥してＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍｇの錠剤を得る。
（製剤例５）
活性成分８０ｍｇを含むカプセル剤は次のように製造する：
活性成分 ８０ｍｇ
デンプン ５９ｍｇ
微結晶性セルロース ５９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
合計 ２００ｍｇ
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填する。
（製剤例６）
活性成分２２５ｍｇを含む坐剤は次のように製造する：
活性成分 ２２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド ２０００ｍｇ
合計 ２２２５ｍｇ
活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ２ｇの型に入れて冷却する。
（製剤例７）
活性成分５０ｍｇを含む懸濁剤は次のように製造する：
活性成分 ５０ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍｇ
シロップ １．２５ｍｌ
安息香酸溶液 ０．１０ｍｌ
香料 ｑ．ｖ．
色素 ｑ．ｖ．
精製水を加え合計 ５ｍｌ
活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。
（製剤例８）
静脈用製剤は次のように製造する：
活性成分 １００ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド １０００ｍｌ
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。
以上の試験例から明らかなように、本発明に係る化合物は血管内皮リパーゼ阻害作用を示す。従って、本発明に係る化合物は、脂質代謝異常症治療薬、高脂血症治療薬および動脈硬化症治療薬として非常に有用である。

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0005791150
    （式中、
    環Ａは芳香族炭素環または芳香族複素環であり、
    Ｚは−Ｏ−または−Ｓ−であり、
    Ｒ １は水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
    Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
    Ｒ２とＲ３は一緒になってオキソを形成してもよく、
    Ｒ４は式：−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−Ｒ８
    （式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、Ｒ６とＲ７は隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよく、ｎは０〜３の整数であり、Ｒ８はカルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。）で示される基であり、
    Ｒｘはハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ｍは０〜３の整数である。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  2. Ｚが−Ｓ−である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  3. 環Ａが芳香族炭素環である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  4. 環Ａがベンゼン環である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  5. 式（Ｉ）で示される化合物が、
    式（ＩＩ）：
    Figure 0005791150
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｘおよびｍは請求項１と同意義）で示される化合物である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  6. Ｒ１が置換もしくは非置換のアリールである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  7. Ｒ８が置換もしくは非置換のカルバモイルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  8. Ｒ８が式：−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ９−（ＣＲ１０Ｒ１１）−Ｒ１２（式中、Ｒ９は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
    Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、Ｒ１０とＲ１１は隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよく、
    Ｒ１２はシアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルである。）で示される基である、請求項７記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  9. ｎが１である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  10. Ｒ２およびＲ３が水素である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  11. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 0005791150
    （式中、
    Ｒ ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
    Ｒ２とＲ３は一緒になってオキソを形成してもよく、
    Ｒ４は式：−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−Ｒ８
    （式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、Ｒ６とＲ７は隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよく、ｎは０〜３の整数であり、Ｒ８はカルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。）で示される基であり、
    環Ｂは式：
    Figure 0005791150
     （式中、
    環Ａは芳香族炭素環、非芳香族炭素環、芳香族複素環または非芳香族複素環であり、
    Ｚは−Ｏ−または−Ｓ−であり、
    Ｒ １ は水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
    Ｒ ｘ はハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ｍは０〜３の整数である。））で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  12. 式（ＩＩ）：
    Figure 0005791150
    （式中、
    Ｒ １ は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
    Ｒ ２ およびＲ ３ はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
    Ｒ ２ とＲ ３ は一緒になってオキソを形成してもよく、
    Ｒ ４ は式：−（ＣＲ ６ Ｒ ７ ）ｎ−Ｒ ８
    （式中、Ｒ ６ およびＲ ７ はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、Ｒ ６ とＲ ７ は隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよく、ｎは０〜３の整数であり、Ｒ ８ はカルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル（但し、ｎが０である場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである。）で示される基であり、
    Ｒ ｘ はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ｍは０〜３の整数である。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  13. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
  14. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する血管内皮リパーゼ阻害活性を有する医薬組成物。
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