TW201305152A - 具有血管內皮脂肪酶抑制活性之苯并噻唑及吖苯并噻唑衍生物 - Google Patents

具有血管內皮脂肪酶抑制活性之苯并噻唑及吖苯并噻唑衍生物 Download PDF

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TW201305152A
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Naoki Yoshikawa
Shiro Kida
Mitsuhiro Yonehara
Mado Nakajima
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Shionogi & Co
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Abstract

本發明為一種下式所示之化合物、其製藥上可接受之鹽或彼等之溶劑合物□(式中，X為=CR4-或=N-；Y為-CR5=或-N=；Z為=CR7-或=N-；R4及R7為各自獨立之氫、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基等；當X為=CR4-、Y為-CR5=、且Z為=CR7-時，R4及R7不同時為氫；當X為=CR4-、Z為=CR7-、且R4為鹵素時，R7不為氫；R5及R6為各自獨立之氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、經取代或未經取代之烷基等；R1及R2為各自獨立之氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、經取代或未經取代之烷基等；R3為式：-(CR8R9)m-R10所示之基；R8為各自獨立之氫、鹵素、羥基等；R9為各自獨立之氫、鹵素、羥基等；m為0～3之整數；R10為羧基、經取代或未經取代之烷氧羰基等)。

Description

具有血管內皮脂肪酶抑制活性之苯并噻唑及吖苯并噻唑衍生物
本發明係關於一種具有血管內皮脂肪酶(Endo thelial Lipase；以下作EL)抑制活性、作為醫藥品有用之化合物。
EL與Lipoprotein Lipase(脂蛋白脂肪酶；以下作LPL)、Hepatic Lipase(肝脂肪酶；以下作HL)並列為Triglyceride Lipase(三酸甘油脂脂肪酶)家族，經由其基因剔除小鼠或基因轉殖小鼠之分析表明：藉由其強磷脂酶活性參與HDL膽固醇(高密度脂蛋白膽固醇；以下作HDLc)之代謝，故作為決定血中HDLc量之因子而受到注目(非專利文獻1)。
從來已知冠狀動脈疾病(CAD)與血中HDLc量之間成負相關關係。據認為HDLc經由抗氧化作用、抗炎症作用、膽固醇逆向運輸(reverse cholesterol transport)作用等表現抗動脈硬化作用、而低HDLc血症被認為係CAD的危險因子之一。
因此，EL抑制劑係藉由HDLc上升而成為CAD治療藥，實際上已有報告指出：於EL基因剔除小鼠之疾病模式小鼠中，HDLc上升與動脈硬化病變部位減少(非專利文獻2)。
此等見解顯示了EL之選擇性抑制劑作為脂質代謝異常症或動脈硬化症之治療藥的有用性。
專利文獻1、2及3中，雖揭示具有HL及/或EL抑制活性之各種化合物，但有關如本發明化合物之二唑衍生物，均未有所揭示。
專利文獻4中，雖揭示具有triglyceride lipase、LPL、HL、Pancreatic Lipase(胰脂肪酶)、EL抑制活性之化合物，但並未揭示如本發明化合物之二唑衍生物。
專利文獻5～15中，雖揭示具有EL抑制活性之各種化合物，但有關如本發明化合物之二唑衍生物，均未有所揭示。
專利文獻16中，記述具有彈性蛋白酶(elastase)抑制作用之苯并噻唑衍生物。惟，有關如本發明化合物之4或7位經取代之苯并噻唑衍生物，均未有所揭示。
專利文獻17中，揭示本發明化合物之4或7位經取代之苯并噻唑衍生物及吖苯并噻唑衍生物。
先前技術文獻
專利文獻1　國際公開第2004/093872號小冊
專利文獻2　國際公開第2004/094393號小冊
專利文獻3　國際公開第2004/094394號小冊
專利文獻4　國際公開第2006/053250號小冊
專利文獻5　國際公開第2007/042178號小冊
專利文獻6　國際公開第2007/045392號小冊
專利文獻7　國際公開第2007/045393號小冊
專利文獻8　國際公開第2007/110216號小冊
專利文獻9　國際公開第2007/110215號小冊
專利文獻10　國際公開第2007/131231號小冊
專利文獻11　國際公開第2007/131232號小冊
專利文獻12　國際公開第2007/131233號小冊
專利文獻13　國際公開第2006/111321號小冊
專利文獻14　國際公開第2009/123164號小冊
專利文獻15　國際公開第2009/133834號小冊
專利文獻16　特開2004-256473號公報
專利文獻17　國際公開第2011/074560號小冊
非專利文獻
非專利文獻1　TCM、第14卷、第5號、2004年、p.202-206
非專利文獻2　The Journal of Biological Chemistry Vol.279,No.43,22,45085-45092,2004
本發明之目的係提供一種優異之EL抑制劑。
本發明人等戮力研究之結果，成功合成了具有EL抑制作用之優異化合物。
本發明係關於如下。
(1)一種式(I)所示之化合物、其製藥上可接受之鹽或此等之溶劑合物，
(式中，X為=CR4-或=N-；Y為-CR5=或-N=；Z為=CR7-或=N-；R4及R7為各自獨立之氫、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基或經取代或未經取代之炔氧基；當X為=CR4-、Y為-CR5=、且Z為=CR7-時，R4及R7不同時為氫；當X為=CR4-、Z為=CR7-、且R4為鹵素時，R7不為氫；R5及R6為各自獨立之氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之胺甲醯基；R1及R2為各自獨立之氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之烷氧基；R3為式：-(CR8R9)m-R10所示之基；R8為各自獨立之氫、鹵素、羥基、羧基、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之烷氧基；R9為各自獨立之氫、鹵素、羥基、羧基、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之烷氧基；m為0～3之整數；R10為羧基、經取代或未經取代之烷氧羰基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之胺基或式：-(C=O)-NR11-(CR12R13)n-R14所示之基；R11為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基或經取代或未經取代之雜環基；R12為各自獨立之氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之烷氧基；R13為各自獨立之氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之烷氧基，與相同碳原子鍵結之R12與R13亦可與該碳原子共同形成經取代或未經取代之環；n為0或1；R14為氰基、羧基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之胺甲醯基或經取代或未經取代之烷氧羰基；n為0時，R11與R14亦可與相鄰之氮原子共同形成經取代或未經取代之環；其中，以下所示之化合物除外
)。
(2)如前述(1)記述之化合物、其製藥上可接受之鹽或此等之溶劑合物，其中R1及R2為氫。
(3)如前述(1)或(2)記述之化合物、其製藥上可接受之鹽或此等之溶劑合物，其中m為1。
(4)如前述(1)～(3)中任一項記述之化合物、其製藥上可接受之鹽或此等之溶劑合物，其中R6為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
(5)如前述(1)～(4)中任一項記述之化合物、其製藥上可接受之鹽或此等之溶劑合物，其中R10為式：-(C=O)-NR11-(CR12R13)n-R14(式中，R11、R12、R13、n及R14與前述(1)相同意義)所示之基。
(6)如前述(5)記述之化合物、其製藥上可接受之鹽或此等之溶劑合物，其中R11為氫。
(7)如前述(5)或(6)記述之化合物、其製藥上可接受之鹽或此等之溶劑合物，其中n為1、且R12與R13與相鄰之碳原子共同形成經取代或未經取代之環。
(8)如前述(5)或(6)記述之化合物、其製藥上可接受之鹽或此等之溶劑合物，其中n為1、且R12及R13為氫。
(9)如前述(5)～(8)中任一項記述之化合物、其製藥上可接受之鹽或此等之溶劑合物，其中R14為氰基。
(10)如前述(1)～(9)中任一項記述之化合物、其製藥上可接受之鹽或此等之溶劑合物，其中X為=CR4-、R4為氫、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之烷氧基。
(11)如前述(1)～(10)中任一項記述之化合物、其製藥上可接受之鹽或此等之溶劑合物，其中Z為=CR7-、R7為氫、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之烷氧基。
(12)如前述(1)～(10)中任一項記述之化合物、其製藥上可接受之鹽或此等之溶劑合物，其中X為=CR4-、Y為-CR5=、Z為=CR7-、R7為鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基或經取代或未經取代之炔氧基。
(13)如前述(12)記述之化合物、其製藥上可接受之鹽或此等之溶劑合物，其中R7為鹵素、R4為氫。
(14)如前述(1)～(11)中任一項記述之化合物、其製藥上可接受之鹽或此等之溶劑合物，其中X為=CR4-、Y為-CR5=、Z為=CR7-、R4為經取代或未經取代之烷氧基、R7為氫。
(15)如前述(12)記述之化合物、其製藥上可接受之鹽或此等之溶劑合物，其中R7為鹵素、R4為經取代或未經取代之烷氧基。
(16)如前述(1)～(10)中任一項記述之化合物、其製藥上可接受之鹽或此等之溶劑合物，其中X為=CR4-、Z為=N-。
(17)一種醫藥組成物，其係含有如前述(1)～(16)中任一項記述之化合物、其製藥上可接受之鹽或此等之溶劑合物。
(18)一種具有血管內皮脂肪酶抑制活性之醫藥組成物，其係含有如前述(1)～(16)中任一項記述之化合物、其製藥上可接受之鹽或此等之溶劑合物。
(19)如前述(17)記述之醫藥組成物，其係用於脂質代謝異常症之治療及/或預防。
(20)如前述(17)記述之醫藥組成物，其係用於高脂血症之治療及/或預防。
(21)如前述(17)記述之醫藥品組成物，其係用於動脈硬化症之治療及/或預防。
(22)一種脂質代謝異常症之預防或治療方法，其特徵為施用如前述(1)～(16)中任一項記述之化合物、其製藥上可接受之鹽或此等之溶劑合物。
(23)一種高脂血症之預防或治療方法，其特徵為施用如前述(1)～(16)中任一項記述之化合物、其製藥上可接受之鹽或此等之溶劑合物。
(24)一種動脈硬化症之預防或治療方法，其特徵為施用如前述(1)～(16)中任一項記述之化合物、其製藥上可接受之鹽或此等之溶劑合物。
(25)如前述(1)～(16)中任一項記述之化合物、其製藥上可接受之鹽或此等之溶劑合物，其係用於脂質代謝異常症之治療及/或預防。
(26)如前述(1)～(16)中任一項記述之化合物、其製藥上可接受之鹽或此等之溶劑合物，其係用於高脂血症之治療及/或預防。
(27)如前述(1)～(16)中任一項記述之化合物、其製藥上可接受之鹽或此等之溶劑合物，其係用於動脈硬化症之治療及/或預防。
又，於前述(1)中被除外之以下所示之化合物，為專利文獻17中所記述之化合物
本發明化合物因具有EL抑制作用、故含有本發明化合物之醫藥組成物，作為醫藥品、特別作為用於治療及/或預防脂質代謝異常症、高脂血症、動脈硬化、粥狀動脈硬化、高膽固醇血症、高三酸甘油脂血症、糖尿病、肥胖及/或X症候群之醫藥品非常有用。又，本發明化合物選擇性抑制EL，並對於HL及LPL具有高度選擇性。此外，係具備作為醫藥品之有用性的化合物。此處所指之作為醫藥品之有用性係包含以下諸點：代謝安定性佳、對於藥物代謝酶之誘導亦少、對於代謝其他藥劑之藥物代謝酶的抑制亦小、為經口吸收性高之化合物、清除率(clearance)小、或為了表現藥效之半衰期十分長。
 發明之實施形態
以下說明於本說明書中所使用之各用語。又，本說明書中，各用語單獨使用時、或與其他用語一併使用時、均具有相同意義。
「鹵素」可列舉：氟、氯、溴及碘。
「烷基」意指碳數1～10個之直鏈狀或分枝狀之烷基，可列舉例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。較佳為碳數1～6或1～4個之烷基，例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基。
「烯基」意指上述「烷基」中具有1個或其以上雙鍵之碳數2～8個之直鏈狀或分枝狀的烯基，可列舉例如：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1,3-丁二烯基、3-甲基-2-丁烯基等。
「炔基」意指上述「烷基」中具有1個或其以上之三鍵之碳數2～8個之直鏈狀或分枝狀的炔基，可列舉例如：乙炔基、丙炔基、丁炔基等。亦可進一步具有雙鍵。
「環烷基」意指碳數3～15之環狀飽和烴基，可列舉例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、橋聯環烴基、螺環烴基等。較佳者可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、橋聯環烴基。
「橋聯環烴基」係包含將碳數5～8之脂肪族環去除1個氫而成之基，該脂肪族環之2個以上的環係共有2個或其以上之原子。具體而言可列舉：聯環[2.1.0]戊基、聯環[2.2.1]庚基、聯環[2.2.2]辛基、及聯環[3.2.1]辛基、三環[2.2.1.0]庚基等。
「螺環烴基」係包含將由2個烴環共有1個碳原子所構成之環，去除1個氫而得到之基。具體而言可列舉螺[3.4]辛基等。
「環烯基」意指碳數3～10之環狀不飽和脂肪族烴基，可列舉例如：環丙烯基(例如：1-環丙烯基)、環丁烯基(例如：1-環丁烯基)、環戊烯基(例如：1-環戊烯-1-基、2-環戊烯-1-基、3-環戊烯-1-基)、環己烯基(例如：1-環己烯-1-基、2-環己烯-1-基、3-環己烯-1-基)、環庚烯基(例如：1-環庚烯基)、環辛烯基(例如：1-環辛烯基)等。較佳者為：環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基。環烯基亦包含環中具有不飽和鍵之橋聯環烴基及螺環烴基。
「芳基」意指單環芳香族烴基(例如：苯基)及多環芳香族烴基(例如：1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基、9-菲基等)。較佳者可列舉：苯基或萘基(1-萘基、2-萘基)。
「雜芳基」意指單環芳香族雜環基及稠合芳香族雜環基。
「單環芳香族雜環基」意指衍生自環內具有1個以上任意選自於氧原子、硫原子及氮原子之相同或相異的雜原子之5～8員的芳香環，並於可取代之任意位置上亦可具有結合鍵之基。
「稠合芳香族雜環基」意指環內具有1個以上任意選自於氧原子、硫原子及氮原子之相同或相異的雜原子之5～8員的芳香環與1～4個5～8員的芳香族碳環或其他5～8員的芳香族雜環稠合，並於可取代之任意位置上亦可具有結合鍵之基。
作為「雜芳基」可列舉例如：呋喃基(例如：2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如：2-噻吩基、3-噻吩基)、吡咯基(例如：1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如：1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如：1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、三唑基(例如：1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-4-基)、四唑基(例如：1-四唑基、2-四唑基、5-四唑基)、唑基(例如：2-唑基、4-唑基、5-唑基)、異唑基(例如：3-異唑基、4-異唑基、5-異唑基)、噻唑基(例如：2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、噻二唑基、異噻唑基(例如：3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基)、吡啶基(例如：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嗒基(例如：3-嗒基、4-嗒基)、嘧啶基(例如：2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、呋吖基(例如：3-呋吖基)、吡基(例如：2-吡听基)、二唑基(例如：1,3,4-二唑-2-基)、苯并呋喃基(例如：2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、苯并噻吩基(例如：2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基)、苯并咪唑基(例如：1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基)、二苯并呋喃基、苯并唑基、苯并噻唑基、喹啉基(例如：2-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基)、啉基(例如：3-啉基、4-啉基、5-啉基、6-啉基、7-啉基、8-啉基)、喹唑啉基(例如：2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基)、喹啉基(例如：2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、呔基(例如：1-呔基、5-呔基、6-呔基)、異喹啉基(例如：1-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基、6-異喹啉基、7-異喹啉基、8-異喹啉基)、普林基、喋啶基(例如：2-喋啶基、4-喋啶基、6-喋啶基、7-喋啶基)、咔唑基、啡啶基、吖啶基(例如：1-吖啶基、2-吖啶基、3-吖啶基、4-吖啶基、9-吖啶基)、吲哚基(例如：1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、異吲哚基、啡基(例如：1-啡基、2-啡基)或啡噻基(例如：1-啡噻基、2-啡噻基、3-啡噻基、4-啡噻基)等
「雜環基」意指環內具有至少1個以上之氮原子、氧原子、或硫原子的環、或於如此的環上稠合有環烷烴(5～6員較佳)、苯環及/或環內具有至少1個以上之氮原子、氧原子、或硫原子之環的環上，於可取代之任意位置上亦可具有結合鍵之非芳香族雜環基。又，「非芳香族雜環基」只要為非芳香族，亦可為飽和亦可為不飽和。較佳為5～8員環。可列舉例如：1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基、1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基、1-咪唑啶基、2-咪唑啶基、4-咪唑啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、1-吡唑啶基、3-吡唑啶基、4-吡唑啶基、N-六氫吡啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌基、2-哌基、2-啉基、3-啉基、嗎啉基、四氫哌喃基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,3-二氫-2H-異吲哚-5-基等。
進一步，「雜環基」亦包含如下之交聯基、或形成螺環之基。
「醯基」意指甲醯基、經取代或未經取代之烷羰基、經取代或未經取代之烯羰基、經取代或未經取代之環烷羰基、經取代或未經取代之環烯羰基、經取代或未經取代之芳羰基、經取代或未經取代之雜芳羰基、經取代或未經取代之雜環羰基。「烷羰基」、「烯羰基」、「環烷羰基」、「環烯羰基」、「芳羰基」、「雜芳羰基」、「雜環羰基」之「烷基」部分、「烯基」部分、「環烷基」部分、「環烯基」部分、「芳基」部分、「雜芳基」部分、「雜環基」部分係分別意指上述「烷基」、「烯基」、「環烷基」、「環烯基」、「芳基」、「雜芳基」、及「雜環基」。
「烷氧基」及「烷氧羰基」之烷基部分係意指上述「烷基」。
「烯氧基」之烯基部分係意指上述「烯基」。
「炔氧基」之炔基部分係意指上述「炔基」。
作為「經取代烷基」、「經取代烯基」、「經取代炔基」、「經取代芳基」、「經取代雜芳基」、「經取代環烷基」、「經取代環烯基」、「經取代雜環基」、「經取代烷氧基」、「經取代烯氧基」、「經取代炔氧基」、「經取代烷氧羰基」、「與相同碳原子鍵結之R12與R13與該碳原子共同形成之環」、「經取代醯基」、「經取代胺甲醯基」或「R11與R14與相磷之氮原子共同形成之環」中之取代基，可列舉例如：鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基；經取代或未經取代之烷基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基。例如：甲基、乙基、異丙基、第三丁基、CF3、CHF2)；經取代或未經取代之烯基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基。例如：乙烯基)；經取代或未經取代之炔基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基。例如：乙炔基)；經取代或未經取代之芳基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基、烷氧基、烷磺醯基、胺磺醯基、胺甲醯基、胺基、-SCHF2作為取代基。例如：苯基、萘基)；經取代或未經取代之環烷基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、經取代或未經取代之烷基(鹵素作為取代基)、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基、烷氧基、烷磺醯基、胺磺醯基、胺甲醯基、胺基作為取代基。例如：環丙基、環丁基)；經取代或未經取代之環烯基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基、烷氧基、烷磺醯基、胺磺醯基、胺甲醯基、胺基作為取代基。例如：環丙烯基)；經取代或未經取代之雜芳基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基、烷氧基、烷磺醯基、胺磺醯基、胺甲醯基、胺基作為取代基。例如：四唑基、吲哚基、吡唑基)；經取代或未經取代之雜環基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、氧基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基、烷氧基、烷磺醯基、胺磺醯基、胺甲醯基、胺基作為取代基。例如：吡咯啶基、啉基、哌基、哌啶基；經取代或未經取代之烷氧基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基。例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、OCF3)；經取代或未經取代之烯氧基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基。例如：乙烯氧基、烯丙氧基)；經取代或未經取代之炔氧基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基)；經取代或未經取代之芳氧基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基。例如：苯氧基)；經取代或未經取代之環烷氧基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基)；經取代或未經取代之環烯氧基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基)；經取代或未經取代之雜芳氧基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基)；經取代或未經取代之雜環氧基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基)；經取代或未經取代之矽烷氧基；經取代或未經取代之胺基(例如：烷胺基(例如：甲胺基、乙胺基、二甲胺基)、醯胺基(例如：乙醯胺基、苯甲醯胺基)、芳烷胺基(例如：苄胺基、三苯甲胺基)、羥胺基、烷氧羰基胺基、烷磺醯基胺基、胺甲醯基胺基、雜環羰基胺基、芳基磺醯胺基、雜芳基磺醯胺基、胺磺醯基胺基)；經取代或未經取代之胺甲醯基(烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基。例如：烷基胺甲醯基(例如：甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基)、烷磺醯基胺甲醯基、雜芳基烷基胺甲醯基、烷氧基胺甲醯基)；經取代或未經取代之胺甲醯氧基(烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基)；經取代或未經取代之醯基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基。例如：烷羰基、芳羰基、雜芳羰基、雜環羰基、甲醯基、乙醯基)；經取代或未經取代之烷磺醯基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基。例如：甲磺醯基、乙磺醯基)；經取代或未經取代之芳磺醯基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基)；經取代或未經取代之環烷磺醯基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基)；經取代或未經取代之環烯磺醯基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基)；經取代或未經取代之雜芳磺醯基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基)；經取代或未經取代之雜環磺醯基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基)；經取代或未經取代之胺磺醯基(烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基)；經取代或未經取代之烷氧羰基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基。例如：甲氧羰基、乙氧羰基、第三丁氧羰基)；經取代或未經取代之芳氧羰基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基)；經取代或未經取代之環烷氧羰基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基)；經取代或未經取代之環烯氧羰基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基)；經取代或未經取代之雜芳氧羰基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基)；經取代或未經取代之雜環氧羰基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基)；烷亞磺醯基、環烷亞磺醯基、環烯亞磺醯基、芳亞磺醯基、雜芳亞磺醯基、雜環亞磺醯基；亞硝基；經取代或未經取代之芳烷氧基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基。例如：苄氧基)；疊氮基；異氰基、異氰酸基、硫代氰酸基、異硫代氰酸基、巰基；經取代或未經取代之烷硫基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基。例如：甲硫基)；經取代或未經取代之芳硫基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基)；經取代或未經取代之環烷硫基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基)；經取代或未經取代之環烯硫基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基)；經取代或未經取代之雜芳硫基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基)；經取代或未經取代之雜環硫基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基)；選自於甲醯氧基、鹵甲醯基、酸草醯基、硫甲醯基、硫羧基、二硫羧基、硫胺甲醯基、亞磺基、磺基、磺胺基、肼基、脲基、甲脒基、胍基、酞醯亞胺、氧基等所構成之群組之基。亦可經1～4個該取代基取代。
作為「經取代胺基」或「經取代胺甲醯基」之取代基，較佳可列舉：羥基；經取代或未經取代之烷基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基)；經取代或未經取代之烯基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基)；經取代或未經取代之芳基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基)；經取代或未經取代之環烷基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基)；經取代或未經取代之環烯基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基)；經取代或未經取代之雜芳基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基)；經取代或未經取代之雜環基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基)；經取代或未經取代之烷氧羰基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基)；經取代或未經取代之芳氧羰基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基)；經取代或未經取代之環烷氧羰基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基)；經取代或未經取代之環烯氧羰基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基)；經取代或未經取代之雜芳氧羰基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基)；經取代或未經取代之雜環氧羰基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基)；經取代或未經取代之烷磺醯基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基)；經取代或未經取代之芳磺醯基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基)；經取代或未經取代之環烷磺醯基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基)；經取代或未經取代之環烯磺醯基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基)；經取代或未經取代之雜芳磺醯基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基)；經取代或未經取代之雜環磺醯基(鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基作為取代基)；胺甲醯基、胺磺醯基、醯基、烷亞磺醯基、芳亞磺醯基、環烷亞磺醯基、環烯亞磺醯基、雜芳亞磺醯基、雜環亞磺醯基、胺基等。
「烷胺基」、「芳烷胺基」、「烷氧羰基胺基」、「烷磺醯基胺基」、「烷基胺甲醯基」、「烷磺醯基胺甲醯基」、「雜芳烷基胺甲醯基」、「烷氧基胺甲醯基」、「烷磺醯基」、「烷基亞磺醯基」、「芳烷氧基」及「烷硫基」之烷基部分係意指上述「烷基」。
「烯氧基」之烯基部分係意指上述「烯基」。
「芳氧基」、「芳烷胺基」、「芳磺醯基胺基」、「芳磺醯基」、「芳氧羰基」、「芳亞磺醯基」、「芳烷氧基」及「芳硫基」之芳基部分係意指上述「芳基」。
「環烷磺醯基」、「環烷亞磺醯基」、「環烷氧基」、「環烷氧羰基」及「環烷硫基」之環烷基部分係意指上述「環烷基」。
「環烯氧羰基」、「環烯磺醯基」、「環烯亞磺醯基」、「環烯氧基」及「環烯硫基」之環烯基部分係意指上述「環烯基」。
「雜芳磺醯基胺基」、「雜芳烷基胺甲醯基」、「雜芳磺醯基」、「雜芳氧羰基」、「雜芳磺醯基」、「雜芳氧基」、「雜芳亞磺醯基」及「雜芳硫基」之雜芳基部分係意指上述「雜芳基」。
「雜環羰基胺基」、「雜環氧羰基」、「雜環磺醯基」、「雜環亞磺醯基」、「雜環氧基」及「雜環硫基」之雜環基部分係意指上述「雜環基」。
本發明化合物中，較佳者為以下形態之化合物。
X為=CR4-或=N-。較佳為=CR4-。
Y為-CR5=或-N=。較佳為-CR5=。
Z為=CR7-或=N-。較佳為=CR7-。
R4為氫、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基或經取代或未經取代之炔氧基。
較佳為氫、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之烷氧基。
進一步較佳為氫或經取代或未經取代之烷氧基。
R7為氫、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基或經取代或未經取代之炔氧基。
較佳為氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之烷氧基。
進一步較佳為氫、鹵素或經取代或未經取代之烷基。
R5及R6為各自獨立之氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之胺甲醯基。
作為R5，較佳為氫、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
作為R6，較佳為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之胺甲醯基。
作為R6，進一步較佳為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基或經取代或未經取代之雜環基。
R1及R2為各自獨立之氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之烷氧基。
較佳為氫。
R3為式：-(CR8R9)m-R10所示之基。
R8為各自獨立之氫、鹵素、羥基、羧基、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之烷氧基。
較佳為氫。
R9為各自獨立之氫、鹵素、羥基、羧基、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之烷氧基。
較佳為氫。
m為0～3之整數、較佳為0～2之整數、進一步較佳為1。
R10為羧基、經取代或未經取代之烷氧羰基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之胺基或式：-(C=O)-NR11-(CR12R13)n-R14所示之基。
較佳為式：-(C=O)-NR11-(CR12R13)n-R14所示之基。
R11為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基或經取代或未經取代之雜環基。
較佳為氫或經取代或未經取代之烷基。
進一步較佳為氫。
R12為各自獨立之氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之烷氧基；R13為各自獨立之氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之烷氧基；鍵結於相同碳原子之R12與R13亦可與該碳原子共同形成經取代或未經取代之環。
作為R12，較佳為氫或經取代或未經取代之烷基；作為R13，較佳為氫或經取代或未經取代之烷基；或鍵結於相同碳原子之R12與R13與該碳原子共同形成經取代或未經取代之環較佳。
進一步較佳為鍵結於相同碳原子之R12與R13亦可與該碳原子共同形成經取代或未經取代之環。
作為鍵結於相同碳原子之R12與R13與該碳原子共同形成之環，係意指3～15個飽和或不飽和之烴環、或該烴環內包含1～4個氧原子、硫原子、及/或氮原子之飽和或不飽和雜環。較佳為非芳香環，而作為如此之環例示有例如：環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、環丙烯、環丁烯、環戊烯、環己烯、環庚烯、或於此等中該烴環內包含1～4個氧原子、硫原子、及/或氮原子之飽和或不飽和之雜環。
較佳者可列舉如下。
n為0或1，較佳為1。
R14為氰基、羧基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之胺甲醯基或經取代或未經取代之烷氧羰基；n為0時，R11與R14亦可與相鄰之氮原子共同形成經取代或未經取代之環。
較佳為氰基或經取代或未經取代之烷基。
進一步較佳為氰基。
作為R11和R14與相鄰之氮原子共同形成之環，係意指環內除該氮原子以外，亦可包含1～4個氧原子、硫原子、及/或氮原子之3～15員之飽和或不飽和雜環。非芳香環較佳，而如此之非芳香環亦可進一步經碳數1～4之烷基鏈交聯、亦可經環烷烴(5～6員較佳)或苯環稠合。作為如此之環可列舉如下者。
作為式(I)所示之化合物之較佳取代基的組合，可列舉以下1)～8)。
1)X為=CR4-、R4為氫、Y為-CR5=、R5為氫、Z為=CR7-、R7為鹵素、R6為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基、R1及R2為氫、R3為式：-(CR8R9)m-R10所示之基、R10為式：-(C=O)-NR11-(CR12R13)n-R14所示之基的化合物；
2)X為=CR4-、R4為氫、Y為-CR5=、R5為氫、Z為=CR7-、R7為經取代或未經取代之烷基、R6為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基、R1及R2為氫、R3為式：-(CR8R9)m-R10所示之基、R10為式：-(C=O)-NR11-(CR12R13)n-R14所示之基的化合物；
3)X為=CR4-、R4為氫、Y為-CR5=、R5為氫、Z為=N-、R6為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基、R1及R2為氫、R3為式：-(CR8R9)m-R10所示之基、R10為式：-(C=O)-NR11-(CR12R13)n-R14所示之基的化合物；
4)X為=CR4-、R4為經取代或未經取代之烷氧基、Y為-CR5=、R5為氫、Z為=CR7-、R7為氫、R6為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基、R1及R2為氫、R3為式：-(CR8R9)m-R10所示之基、R10為式：-(C=O)-NR11-(CR12R13)n-R14所示之基的化合物；。
5)X為=CR4-、R4為氫、Y為-CR5=、R5為氫、Z為=CR7-、R7為鹵素、R6為經取代或未經取代之胺甲醯基、R1及R2為氫、R3為式：-(CR8R9)m-R10所示之基、R10為式：-(C=O)-NR11-(CR12R13)n-R14所示之基的化合物；
6)X為=CR4-、R4為氫、Y為-CR5=、R5為氫、Z為=CR7-、R7為經取代或未經取代之烷基、R6為經取代或未經取代之胺甲醯基、R1及R2為氫、R3為式：-(CR8R9)m-R10所示之基、R10為式：-(C=O)-NR11-(CR12R13)n-R14所示之基的化合物；
7)X為=CR4-、R4為氫、Y為-CR5=、R5為氫、Z為=N-、R6為經取代或未經取代之胺甲醯基、R1及R2為氫、R3為式：-(CR8R9)m-R10所示之基、R10為式：-(C=O)-NR11-(CR12R13)n-R14所示之基的化合物；
8)X為=CR4-、R4為經取代或未經取代之烷氧基、Y為-CR5=、R5為氫、Z為=CR7-、R7為氫、R6為經取代或未經取代之胺甲醯基、R1及R2為氫、R3為式：-(CR8R9)m-R10所示之基、R10為式：-(C=O)-NR11-(CR12R13)n-R14所示之基的化合物。
本發明之式(I)所示之化合物的一個以上之氫、碳及/或其他原子，分別可由氫、碳及/或其他原子之同位素取代。作為如此同位素之例，分別如：2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、123I、及36Cl、係包含：氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘、及氯。式(I)所示之化合物亦包含經如此同位素取代之化合物。該經同位素取代之化合物，作為醫藥品亦有用，係包含式(I)所示之化合物之所有放射性標誌物。又用於製造該「放射性標誌物」之「放射性標誌化方法」亦包含於本發明，有用於作為代謝藥物動力學研究、結合分析(binding assay)中之研究及/或診斷之工具。
式(I)所示之化合物的放射性標誌物，可藉由於該技術領域中周知之方法製備。式(I)所示之氚標誌化合物，可藉由例如：使用氚之觸媒式脫鹵素化反應，將氚導入式(I)所示之特定的化合物加以製備。此方法係包含：於適當之觸媒，例如：Pd/C之存在下、鹼存在下或未存在下，使式(I)所示之化合物已經適當鹵素取代之前驅物與氚氣反應。作為製備其他氚標誌化合物之適當方法，可參照論文：Isotopes in the Physical and Biomedical Science,Vol. 1,Labeled Compounds(Part A),Chapter 6(1987年)。14C-標誌化合物可經由使用具有14C碳之原料加以製備。
作為本發明化合物之製藥上可接受之鹽係包含以下之鹽。
作為鹼性鹽，係包含例如：鈉鹽、鉀鹽等之鹼金屬鹽；鈣鹽、鍶鹽等之鹼土金屬鹽；鈹鹽、鎂鹽、鋅鹽、遷移金屬鹽等之金屬鹽；銨鹽；三甲基胺鹽、三乙基胺鹽、二環己基胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、普羅卡因(procaine)鹽、美洛明(Meglumine)鹽、二乙醇胺鹽或乙二胺鹽等之脂肪族胺鹽；N,N-二苄基乙二胺、苯乙苄胺(Benethamine)鹽等之芳烷基胺鹽；吡啶鹽、甲吡啶鹽、喹啉鹽、異喹啉鹽等之雜環芳香族胺鹽；四甲基銨鹽、四乙基銨鹽、苄基三甲基銨鹽、苄基三乙基銨鹽、苄基三丁基銨鹽、甲基三辛基銨鹽、四丁基銨鹽等四級銨鹽；精胺酸鹽、離胺酸鹽等之鹼性胺基酸鹽等。
作為酸性鹽，係包含例如：鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、過氯酸鹽等之無機酸鹽；乙酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、抗血酸鹽等之有機酸鹽；甲磺酸鹽、2-羥乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽等之磺酸鹽；天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽等之酸性胺基酸等。
溶劑合物意指本發明化合物或其製藥上可接受之鹽之溶劑合物，可列舉例如：醇類(例如：乙醇)合物或水合物等。作為水合物，可列舉一水合物、二水合物等。
本發明之式(I)所示之化合物或其製藥上可接受之鹽有時形成溶劑合物(例如：水合物等)及/或同質異形體(polymorphism)，本發明亦包含如此各種溶劑合物及同質異形體。「溶劑合物」亦可相對於式(I)所示之化合物，與任意數目之溶劑分子(例如：水分子等)配位。式(I)所示之化合物或其製藥上可接受之鹽因置放於大氣中，有時將吸收水分而附著吸附水、或形成水合物。又，藉由使式(I)所示之化合物或其製藥上可接受之鹽再結晶，有時將形成此等之同質異形體。
本發明之式(I)所示之化合物或其製藥上可接受之鹽有時會形成前藥(prodrug)，故本發明亦包含如此各種前藥。前藥係具有得以化學方式或代謝方式分解之基之本發明化合物的衍生物，經由溶劑分解作用(solvolysis)或於生理條件下於活體內(in vivo)成為具藥理活性之本發明化合物的化合物。前藥係於活體內之生理條件下受到酶的氧化、還原、水解等而轉變為式(I)所示之化合物的化合物，並包含經由胃酸等之水解而轉變為式(I)所示之化合物的化合物。篩選及製造適當之前藥衍生物的方法記載於例如：Design of Prodrugs,Elsevier,Amsterdam 1985。有時前藥本身具有活性。
式(I)所示之化合物或其製藥上可接受之鹽具有羥基時，例示有例如：如使具有羥基之化合物與適當之醯基鹵化物、適當之酸酐、適當之磺醯基氯、適當之磺醯基酸酐及混合酐(mixed anhydride)反應、或藉由使用稠合劑使反應所製造之醯氧基衍生物或磺醯氧基衍生物的前藥。可列舉例如：CH3COO-、C2H5COO-、teRt-BuCOO-、C15H31COO-、PhCOO-、(m-NaOOCPh)COO-、NaOOCCH2CH2COO-、CH3CH(NH2)COO-、CH2N(CH3)2COO-、CH3SO3-、CH3CH2SO3-、CF3SO3-、CH2FSO3-、CF3CH2SO3-、p-CH3O-PhSO3-、PhSO3-、p-CH3PhSO3-。
「抑制」之用語係意指本發明化合物抑制EL之功能。
「製藥上可接受」之用語係意指於預防上或治療上無害。
本發明化合物之一般製造法例示於以下。又，萃取、精製等，只要施行根據一般有機化學實驗而進行之操作即可。
式(I)所示之化合物可如下予以合成。
作為反應溶劑，可列舉：N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、芳香族烴類(例如：甲苯、苯、二甲苯等)、飽和烴類(例如：環己烷、己烷等)、鹵素化烴類(例如：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、乙醚類(例如：四氫呋喃、二乙基乙醚、二烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、酯類(例如：乙酸甲酯、乙酸乙酯等)、酮類(例如：丙酮、甲基乙基酮等)、腈類(例如：乙腈等)、醇類(例如：甲醇、乙醇、第三丁醇等)、水及此等之混合溶劑等。
較佳為：只要使用N,N-二甲基甲醯胺或醇類(例如：甲醇、乙醇、第三丁醇等)即可。
只要於0～50℃反應0.5～12小時即可。
作為鹵素化劑可列舉例如：NBS等。
第2步驟
使式(E-2)所示之化合物與式：(CHR1R2-CO)2O所示之化合物反應，以製造式(E-3)所示之化合物的步驟。
可使用步驟1記述之溶劑作為反應溶劑。較佳為：只要使用鹵素化烴類(例如：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、乙醚類(例如：四氫呋喃、二乙基乙醚、二烷、1,2-二甲氧基乙烷等)或酯類(例如：乙酸甲酯、乙酸乙酯等)即可。
可使用鹼，但亦可不使用。
作為鹼，可列舉例如：金屬氫化物(例如：氫化鈉等)、金屬氫氧化物(例如：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋇等)、金屬碳酸鹽(例如：碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸銫等)、金屬烷氧化物(例如：甲氧鈉、乙氧鈉、t-丁氧鉀等)、碳酸氫鈉、金屬鈉、金屬醯胺、有機胺(例如：三乙胺、二異丙基乙胺、DBU、2,6-二甲基吡啶等)、吡啶、烷基鋰(n-BuLi(正丁基鋰)、sec-BuLi(第二丁基鋰)、tert-BuLi((第三丁基鋰)))等。
較佳為：只要使用金屬碳酸鹽(例如：碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸銫等)、碳酸氫鈉、有機胺(例如：三乙胺、二異丙基乙胺、DBU、2,6-二甲基吡啶等)或吡啶即可。
只要於-10～50℃反應0.5～12小時即可。
作為式：(CHR1R2-CO)2O所示之化合物，可列舉例如：乙酸酐。
第3步驟
將式(E-3)所示之化合物予以環化，以製造式(E-4)所示之化合物的步驟。
作為溶劑，可使用步驟1記述之溶劑。較佳為：只要使用芳香族烴類(例如：甲苯、苯、二甲苯等)、乙醚類(例如：四氫呋喃、二乙基乙醚、二烷、1,2-二甲氧基乙烷等)或腈類(例如：乙腈等)即可。
作為鹼，可使用步驟2記述之鹼。較佳為：只要使用金屬氫化物(例如：氫化鈉等)、金屬碳酸鹽(例如：碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸銫等)、碳酸氫鈉、金屬鈉、金屬醯胺、有機胺(例如：三乙胺、二異丙基乙胺、DBU、2,6-二甲基吡啶等)或吡啶即可。
作為試藥，只要使用勞森試劑(Lawesson's Reagent)或P2S5等即可。
第4步驟
使式(E-4)所示之化合物與式：(ak-O)2CO所示之化合物反應，以製造式(E-5)所示之化合物的步驟。
可使用步驟1記述之溶劑作為反應溶劑。較佳為：只要使用乙醚類(例如：四氫呋喃、二乙基乙醚、二烷等)即可。
可使用步驟2記述之鹼作為鹼。較佳為：只要使用金屬醯胺或烷基鋰(n-BuLi、sec-BuLi、tert-BuLi)即可。
只要於-78～30℃反應0.5～24小時即可。
作為式：(ak-O)2CO所示之化合物，可列舉例如：碳酸二乙酯等。
第5步驟
使式(E-5)所示之化合物與肼反應，以製造式(E-6)所示之化合物的步驟。
可使用步驟1記述之溶劑作為反應溶劑。較佳為：只要使用N,N-二甲基甲醯胺、醇類(例如：甲醇、乙醇、第三丁醇等)或N-甲基-2-吡咯啶酮即可。
只要於所使用之溶劑之回流溫度反應0.5～12小時即可。
使用微波進行反應之際，只要於80～200℃反應5分鐘～1小時即可。
第6步驟
使式(E-6)所示之化合物與式：HOOC-R3所示之化合物反應，以製造式(E-7)所示之化合物的步驟。
本步驟可使用已知作為羧酸與胺之稠合反應的反應條件而進行。可使用例如：N,N’-二環己基碳二醯亞胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺(WSCD)等作為稠合劑。又，可使用1-羥基苯并三唑(HOBt)、3,4-二氫-3-羥基-4-氧-1,2,3-苯并三唑(HOOBt)或N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)等作為添加劑。
可使用步驟1記述之溶劑作為反應溶劑。較佳為：只要使用無水二甲基甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、N-甲基-2-吡咯啶酮即可。
只要於室溫或所使用之溶劑之回流溫度反應0.5～24小時即可。
使用微波進行反應之際，只要於80～200℃反應5分鐘～1小時即可。
作為式：HOOC-R3所示之化合物，可列舉例如：3-tert-butoxy-3-oxopropanoic acid(3-t-丁氧基-3-丙酮酸)、4-tert-butoxy-4-oxobutanoic acid(4-t-丁氧基-4-丁酮酸)或2-(tert-butoxycarbonylamino)acetic acid(2-(t-丁氧羰胺基)乙酸)等。
第7步驟
將式(E-7)所示之化合物脫水，以製造式(E-8)所示之化合物的步驟。
作為溶劑，可使用步驟1記述之溶劑。較佳為：只要使用鹵素化烴類(例如：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、乙醚類(例如：四氫呋喃、二乙基乙醚、二烷、1,2-二甲氧基乙烷等)或酯類(例如：乙酸甲酯、乙酸乙酯等)即可。可使用T3P(propylphosphonic anhydride(1-丙基磷酸酐))、伯吉斯試劑(burgess reagent)、TsCl與有機胺、MsCl與有機胺、PPh3與CBR4或PPh3與C2Cl6等作為脫水劑。
只要於室溫或所使用之溶劑之回流溫度反應0.5～24小時即可。
使用微波進行反應之際，於80～200℃反應5分鐘～1小時即可。
第8步驟
於鈀觸媒下使式(E-8)所示之化合物與式：R6-B(OH)2所示之化合物反應，以製造式(I)所示之化合物的步驟。
作為溶劑，可使用步驟1記述之溶劑。較佳為：只要使用芳香族烴類(例如：甲苯、苯、二甲苯等)或乙醚類(例如：四氫呋喃、二乙基乙醚、二烷、1,2-二甲氧基乙烷等)即可。可使用步驟2記述之鹼作為鹼。較佳為：只要使用金屬碳酸鹽(例如：碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸銫等)或有機胺(例如：三乙胺、二異丙基乙胺、DBU、2,6-二甲基吡啶等)即可。
反應係於鈀觸媒(例如：Pd(PPh3)4、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dba)2等)與磷配位基(例如：PPh3、BINAP等)存在下，於所使用之溶劑之回流溫度反應0.5～12小時即可。
使用微波進行反應之際，只要於80～200℃反應5分鐘～1小時即可。
作為式：R6-B(OH)2所示之化合物，可列舉例如：苯基硼酸等。
式(E-5)所示之化合物亦可經由以下方法合成。
(式中，各符號係與前述相同意義，式(E-9)所示之化合物亦可使用習知之化合物、亦可使用根據例行方法衍生自習知之化合物的化合物。「ak」係意指碳數1～3之烷基、「Hal」係意指鹵素)
第9步驟
使式(E-9)所示之化合物與式：CHR1R2-COO-ak所示之化合物反應，以製造式(E-5)所示之化合物的步驟。
作為溶劑，可使用步驟1記述之溶劑。較佳為：只要使用芳香族烴類(例如：甲苯、苯、二甲苯等)或乙醚類(例如：四氫呋喃、二乙基乙醚、二烷、1,2-二甲氧基乙烷等)即可。
可使用步驟2記述之鹼作為鹼。較佳為：只要使用金屬鈉或金屬醯胺即可。
只要於-78～30℃反應0.5～12小時即可。
作為式：CHR1R2-COO-ak所示之化合物，可列舉例如：乙酸丁酯、乙酸乙酯或乙酸甲酯。
本發明化合物之各種取代基，可參考：(1)Alan R.Katriszly et al.,Comprehensive Heterocyclic Chemistry；(2)Alan R. KatrisZaly et al.,Comprehensive Heterocyclic Chemistry II；(3) RODD’S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IV HETEROCYCLIC COMPOUNDS等予以導入。
本發明化合物具有優異之EL抑制活性。因此，可用於EL所參與之疾病，特別是脂質代謝異常症、高脂血症、糖尿病、肥胖、動脈硬化症、粥狀動脈硬化症及/或X症候群等之疾病的治療或預防。特別有用於高脂血症、動脈硬化症及脂質代謝異常症之治療或預防。
本發明所使用之化合物，可以經口或非經口方式施用。經口施用時，本發明所使用之化合物亦可作為一般製劑，例如：錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑等之固形劑；水劑；油性懸浮劑；或糖漿劑或酏劑等之液劑之任一劑型使用。非經口施用時，本發明所使用之化合物可作為水性或油性懸浮注射劑、點鼻液使用。於其製備之際，可任意使用習用之賦形劑、螯合劑、潤滑劑、水性溶劑、油性溶劑、乳化劑、懸浮化劑、保存劑、安定劑等。特別較佳為使用作為經口劑。
本發明所使用之化合物的製劑，係藉由將治療有效量之本發明所使用之化合物與製藥上可接受之載體或希釋劑一併組合(例如：混合)所製造。本發明所使用之化合物的製劑係根據已知方法使用習知且得以容易取得之成分所製造。
本發明所使用之化合物的施用量，雖亦因施用方法、患者之年齡、體重、狀態及疾病之種類而有所不同，通常於經口施用時，成人每日約0.05mg～3000mg、較佳為約0.1mg～1000mg、且必要時只要將之分開施用即可。又，非經口施用時，成人每日施用約0.01mg～1000mg、較佳為約0.05mg～500mg。又施用中亦可與其他治療劑併用。
以下例示實施例，進一步詳細說明本發明，但此等未限定本發明。
呈示本發明化合物及其中間體之NMR譜或LC/MS數據。
於各實施例所得之NMR分析係於300MHz或400MHz下進行，並使用CDCl3或二甲亞碸(DMSO)測定。
LC/MS係根據以下任一條件測定。
Method C(方法C)：
測定係使用Shim-pack XR-ODS 50Lx3.0(Shimazu(島津)公司製)，以流速1.6ml/分施以乙腈/水(甲酸0.1%)10：90～100：0/3分之線性梯度後，使乙腈流洗30秒鐘而測定。
Method E(方法E)：
測定係使用ACQUITY UPLC(R)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters公司製)，以流速0.8ml/分施以乙腈/水(甲酸0.1%)10：90～100：0/3.5分之線性梯度後，使乙腈流洗30秒鐘而測定。又，實施例中之各用語的意義如下。
NBS：N-溴琥珀醯亞胺
THF：四氫呋喃
WSCD：1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺
HATU：O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基碳六氟磷酸鹽
[實施例1]
冰冷下於20 mL之2,3-difluoroaniline(2,3-二氟苯胺)(G-1)(38.0 ml，375 mmol)之無水二甲基甲醯胺溶液中，添加NBS(70.1 g，394 mmol)並攪拌1小時。於反應液中添加水並以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水清洗萃取液並以硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶劑而得到油狀物之化合物(G-2)(81.9g，quant.)。
化合物(G-2)；
Method C: Rt=1.81min,207.65(ES+)
室溫下於250ml化合物(G-2)(78 g，375 mmol)之無水二氯甲烷溶液中添加乙酸酐(53.2 ml，563 mmol)並攪拌1小時。反應結束後，濾取所析出之不溶物而得到化合物(G-3)(85.3 g，91%)。
化合物(G-3)；
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.10(s,3H),7.48(t,J=7.2 Hz,1H),7.72(t,J=7.2 Hz,1H),10.32(s,1H).
室溫下於400ml化合物(G-3)(80.32 g，321 mmol)之無水甲苯溶液中，添加勞森試劑(Lawesson's Reagent)(78 g，193 mmol)並加熱回流1小時。確認原料消失後、添加碳酸銫(314 g，964 mmol)、進一步加熱回流1小時。於反應液中添加水並以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水清洗萃取液並以硫酸鈉乾燥。將減壓餾去溶劑而得到之殘渣以矽凝膠管柱層析予以精製而得到油狀物之化合物(G-4)(69.7 g，88%)。
化合物(G-4)；
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.85(s,3H),7.73-7.81(m,2H).
在氮氣流下於600mL化合物(G-4)(60.9 g，247 mmol)之無水THF溶液中，於-60℃下滴入雙三甲基矽基胺基鋰(lithium hexamethyldisilazide)(1M、四氫呋喃溶液)(544 ml，544 mmol)。其後於-60℃以下攪拌30分鐘後，添加碳酸二乙酯(36 ml，297 mmol)，於室溫下攪拌3小時。反應結束後，添加1N鹽酸並以乙酸乙酯萃取。依序將有機層以飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水清洗並以硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶劑，以矽凝膠管柱層析將殘渣予以精製而得到化合物(G-5)(71.4g，91%)。
化合物(G-5)；
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.23(t,J=7.2Hz,3H),4.19(q,J=7.2Hz,2H),4.41(s,2H),7.81(d,J=1.5Hz,1H),7.83(s,1H).
於700mL化合物(G-5)(68.34 g，215 mmol)之乙醇溶液中添加水合肼(hydrazine hydrate)(31.3 ml，644 mmol)並回流4小時。使反應液回到室溫、濾取析出之固體而得到化合物(G-6)(60.6g，93%)。
化合物(G-6)；
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 4.06(s,2H),4.40(br-s,2H),7.78(d,J=0.9Hz,1H),7.79(d,J=0.9Hz,1H),9.51(br-s,1H).
氮氣流下，於500ml化合物(G-6)(60.6 g，199 mmol)之無水二甲基甲醯胺溶液中，於室溫下依序添加3-tert-butoxy-3-oxopropanoic acid(3-t-丁氧基-3-丙酮酸)(46.1 ml，299 mmol)、WSCD HCl(57.3 g，299mmol)、HOBt(13.5 g，100 mmol)、三乙胺(55.3ml，399mmol)並攪拌3小時。於反應液中添加水並以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水清洗萃取液並以硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶劑後，於所得到之殘渣中添加二異丙基乙醚，濾取析出之固體而得到化合物(G-7)(80.6g，91%)。
化合物(G-7)；
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.40(s,9H),3.21(s,2H),4.22(s,2H),7.80-7.82(m,2H),10.42(br-s,2H).
於60mL化合物(G-7)(6.72g，15.1mmol))之無水1,4-二烷溶液中，添加Burgess Reagent(伯吉斯試劑)(7.2g，30.2 mmol)並於90℃下攪拌2小時。於減壓餾去溶劑而得到之殘渣中添加水並以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水清洗萃取液後以硫酸鈉乾燥、減壓餾去溶劑。以矽凝膠管柱層析將殘渣予以精製而得到化合物(G-8)(3.62g，56%)。
化合物(G-8)；
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.35(s,9H),4.09(s,2H),5.04(s,2H),7.80-7.87(m,2H).
氮氣流下，於4mL化合物(G-8)(450 mg，1.051 mmol)之無水1,4-二烷溶液中，於室溫下添加TETRAKIS(TRIPHENYLPHOSPHINE)PALLADIUM(0)(四(三苯基膦)鈀)(72.9 mg，0.063 mmol)、PHENYLBORONIC ACID(苯基硼酸)(192 mg，1.58 mmol)、2M碳酸鈉水溶液(790μl，1.58 mmol)並於微波照射下、於120℃下反應30分鐘。於反應液中添加1M鹽酸及乙酸乙酯予以萃取。以飽和食鹽水清洗萃取液並以硫酸鈉乾燥後、減壓餾去溶劑。以矽凝膠管柱層析將殘渣予以精製而得到油狀物之化合物(G-9)(471 mg，quant.)。
化合物(G-9)；
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.36(s,9H),4.10(s,2H),5.05(s,2H),7.30-7.56(m,3H),7.63-7.93(m,4H).
於5mL化合物(G-9)(455 mg，1.07 mmol)之二氯甲烷溶液中，添加2ml三氟乙酸，並於室溫下攪拌2小時。減壓餾去溶劑並以己烷清洗析出之固體而得到化合物(A-1)(230 mg，58%)。
化合物(A-1)；
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 4.09(s,2H),5.04(s,2H),7.42-7.55(m,3H),7.63-7.73(m,3H),7.96(d,J=7.8 Hz,1H).
氮氣流下，於3ml化合物(A-1)(90 mg,0.24mmol)之二甲基甲醯胺溶液中，依序添加1-aminocyclopropanecarbonitrile hydrochloride(1-胺基環丙腈鹽酸鹽)(38mg，0.32mmol)、WSCD HCl(70mg，0.37mmol)、HOBt(9.9mg，0.07mmol)、Et3N(0.084mL，0.61 mmol)並於室溫下攪拌16小時。於反應液中添加10%小蘇打水(碳酸氫鈉水溶液)並以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水清洗萃取液並以硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶劑、以矽凝膠管柱層析將殘渣予以精製而得到化合物(A-2)(73mg，69%)。
化合物(A-2)；
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.14(dd,J=8.4,5.3 Hz,2H),1.49(dd,J=8.4,5.3 Hz,2H),3.92(s,2H),5.04(s,2H),7.42-7.56(m,3H),7.62-7.73(m,2H),7.96(d,J=8.4 Hz,1H),9.24(s,1H).
[實施例2]
在氮氣流下於6mL化合物(G-10)(370mg，1.33mmol)之無水甲苯溶液中，於-60℃下滴入雙三甲基矽基胺基鈉(sodium hexamethyldisilazide)(1.9M、四氫呋喃溶液)(1.61 ml，3.1mmol)。其後於-60℃以下攪拌15分鐘後、於同溫下添加碳酸二乙酯(140mg，1.59 mmol)。升溫至室溫後、攪拌3小時。反應結束後，添加1N鹽酸並以乙酸乙酯萃取。依序將有機層以飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水清洗並以硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶劑、以矽凝膠管柱層析將殘渣予以精製而得到化合物(G-11)(345mg,，79%)。
化合物(G-11)；
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.32(t,J=7.2 Hz,3H),4.06(s,3H),4.22(s,2H),4.25(q,J=7.2Hz,2H),7.04(s,1H),7.63(s,1H)
於20mL化合物(G-11)(5.0g，15.1mmol)之乙醇溶液中添加hydrazine hydrate(水合肼)(2.27g，45.4mmol)並加熱回流4小時。使反應液回到室溫並濾取析出之固體而得到化合物(G-12)(4.5g，93%)。
化合物(G-12)；
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 3.95(s,5H),4.36(s,2H),7.18(s,1H),7.88(s,1H),9.46(br-s,1H)
氮氣流下，於10ml化合物(G-12)(4.5g，14.2mmol)之無水二甲基甲醯胺溶液中，於室溫下依序添加3-tert-butoxy-3-oxopropanoic acid(3-t-丁氧基-3-丙酮酸)(2.96g，18.5mmol)、WSCD HCl(3.55g，18.5mmol)、HOBt(580mg，4.27mmol)、三乙胺(2.96ml，21.4mmol)並攪拌3小時。於反應液中添加水並以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水清洗萃取液並以硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶劑後、濾取析出之固體而得到化合物(G-13)(6.0g，92%)。
化合物(G-13)；
Method C: Rt=1.81min,459.85(ES+)
於20mL化合物(G-13)(1.1g，2.4mmol)之無水二氯甲烷溶液中，於冰冷下依序添加四溴化碳(880mg，2.64mmol)、三苯基膦(1.37g，5.28mmol)、三乙胺(0.37ml，2.64mmol)，於3℃下攪拌1小時。於反應液中添加小蘇打水(碳酸氫鈉水溶液)並以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水清洗萃取液並以硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶劑，以矽凝膠管柱層析將殘渣予以精製而得到化合物(G-14)(360mg，34%)。
化合物(G-14)；
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.42(s,9H),3.87(s,2H),4.04(s,3H),4.75(s,2H),7.04(s,1H),7.59(s,1H)
氮氣流下，於4mL化合物(G-14)(180mg，0.41mmol)之無水四氫呋喃溶液中，於室溫下添加TETRAKIS(TRIPHENYLPHOSPHINE)PALLADIUM(0)(四(三苯基膦)鈀)(47mg，0.041mmol)、PHENYLBORONIC ACID(苯基硼酸)(65mg，0.53mmol)、2M碳酸鈉水溶液(510μl，1.02mmol)並於微波照射下、於120℃下反應30分鐘。於反應液中添加1M鹽酸及乙酸乙酯予以萃取。以飽和食鹽水清洗萃取液並以硫酸鈉乾燥後，減壓餾去溶劑。以矽凝膠管柱層析將殘渣予以精製而得到油狀物之化合物(A-3)(152mg，85%)。
化合物(A-3)；
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.42(s,9H),3.87(s,2H),4.11(s,3H),4.79(s,2H),7.13(s,1H),7.37-7.52(m,3H),7.60-7.65(m,3H)
於2mL化合物(A-3)(150mg，0.34mmol)之二氯甲烷溶液中，添加1ml三氟乙酸，於室溫下攪拌2小時。減壓餾去溶劑並以己烷清洗析出之固體而得到化合物(A-4)(106 mg，81%)。
化合物(A-4)；
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 4.03(s,3H),4.08(s,2H),4.92(s,2H),7.30(s,1H),7.41(d,J=7.2Hz,1H),7.50(t,J=7.5Hz,2H),7.78(d,J=7.2Hz,2H),7.95(s,1H)
氮氣流下，於3ml化合物(A-4)(95mg，0.25mmol)之二甲基甲醯胺溶液中，依序添加1-aminocyclopropanecarbonitrile hydrochloride(1-胺基環丙腈鹽酸鹽)(38mg，0.32mmol)、HATU(123mg，0.37mmol)、Et3N(0.084mL，0.62mmol)並於室溫下攪拌4小時。於反應液中添加10%小蘇打水(碳酸氫鈉水溶液)並以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水清洗萃取液並以硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶劑，以矽凝膠管柱層析將殘渣予以精製而得到化合物(A-5)(63mg，57%)。
化合物(A-5)；
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.14(dd,J=8.4,5.3 Hz,2H),1.48(dd,J=8.4,5.3 Hz,2H),3.91(s,2H),4.04(s,3H),4.92(s,2H),7.30(s,1H),7.40(t,J=7.2Hz,1H),7.50(t,J=8.1Hz,2H),7.78(d,J=7.2 Hz,2H),7.95(s,1H),9.23(s,1H).
以下所示之化合物亦以相同方式合成。關於各化合物，呈示NMR或LC/MS之測定結果。
又，結構式中，Rac係表示外消旋體。
與上述實施例相同方式亦可合成作為本發明化合物之例如以下的化合物。
其中，可列舉以下取代基作為R3。
其中，可列舉：=CR7-或=N-作為Z。
其中，可列舉：氫、氟、氯、甲基、乙基、氰基、三氟甲基、甲氧基或乙氧基作為R7。
其中，可列舉：氫、氟、氯、甲基、氰基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基作為R4。
其中，可列舉以下取代基作為R5。
其中，可列舉以下取代基作為R6。
關於以下之化合物亦予以合成，並確認Endothelial Lipase(EL；血管內皮脂肪酶)抑制作用。又，以下之化合物可藉由適當組合使用本案所記述之一般合成法及實施例所記述之方法、或習知之方法等而合成。
(試驗例1)
使用人類高密度脂蛋白(HDL)之人類EL抑制作用評價法
於由20mM Tris鹽酸緩衝液(pH7.4)、牛血清白蛋白(0.5%)、氯化鈣(4mM)、氯化鈉(150mM)、及人類HDL(2mg/ml)所組成之反應溶液中，添加以DMSO溶解所製備之本發明化合物且成為10% DMSO後，添加EL酶(總量10μl)。
於37℃下反應2小時後，以市售之測定套組測定因EL而自HDL所生成之游離脂肪酸(NEFA)，並以該NEFA量作為酶活性指標。以不含抑制劑時之酶活性作為對照值，算出本發明化合物於各濃度下相對於對照值之抑制率，並根據該抑制曲線求出本發明化合物之50%抑制濃度(IC50值)。
本發明化合物選擇性抑制EL，且對於HL及LPL具有高選擇性。關於選擇性係藉由以下試驗進行調查。
(試驗例2)
使用人類超低密度脂蛋白(VLDL)之人類HL抑制作用之評價法
於由20mM Tris鹽酸緩衝液(pH7.4)、牛血清白蛋白(0.5%)、氯化鈣(4mM)、氯化鈉(150mM)、及人類VLDL(0.5mg/ml)所組成之反應溶液中，添加以DMSO溶解所製備之抑制劑且成為10% DMSO後，添加HL酶(總量10μl)。
於37℃下反應2小時後，以市售之測定套組測定因HL而自VLDL所生成之游離脂肪酸(NEFA)，並以該NEFA量作為酶活性指標。以不含抑制劑時之酶活性作為對照值，算出抑制劑於各濃度下相對於對照值之抑制率，並根據該抑制曲線求出抑制劑之50%抑制濃度(IC50值)。
(試驗例3)
使用人類超低密度脂蛋白(VLDL)之人類LPL抑制作用之評價法
於由20mM Tris鹽酸緩衝液(pH7.4)、牛血清白蛋白(0.5%)、氯化鈣(4mM)、氯化鈉(150mM)、及人類VLDL(0.5mg/ml)所組成之反應溶液中，添加以DMSO溶解所製備之抑制劑且成為10% DMSO後，添加LPL酶(總量10μl)。
於37℃下反應2小時後，以市售之測定套組測定因LPL而自HDL所生成之游離脂肪酸(NEFA)，並以該NEFA量作為酶活性指標。以不含抑制劑時之酶活性作為對照值，算出抑制劑於各濃度下相對於對照值之抑制率，並根據該抑制曲線求出抑制劑之50%抑制濃度(IC50值)。
將試驗例1、2及3之結果呈示於以下。
試驗例1、2及3之結果，確認本發明化合物選擇性抑制EL，且對於HL及LPL具有高選擇性。
(試驗例4)
使用人類高密度脂蛋白(HDL)之小鼠EL抑制作用之評價法
於由20mM Tris鹽酸緩衝液(pH7.4)、牛血清白蛋白(0.5%)、氯化鈣(4mM)、氯化鈉(150mM)、及人類HDL(2mg/ml)所組成之反應溶液中，添加以DMSO溶解所製備之本發明化合物且成為5% DMSO後，添加EL酶(總量10μl)。
於37℃下反應2小時後，以市售之測定套組測定因EL而自HDL所生成之游離脂肪酸(NEFA)，並以該NEFA量作為酶活性指標。以不含抑制劑時之酶活性作為對照值，算出本發明化合物於各濃度下相對於對照值之抑制率，並根據該抑制曲線求出本發明化合物之50%抑制濃度(IC50值)。
本發明化合物選擇性抑制EL，且對於HL及LPL具有高選擇性。關於選擇性係藉由以下試驗進行調查。
(試驗例5)
使用人類超低密度脂蛋白(VLDL)之小鼠HL抑制作用之評價法
於由20mM Tris鹽酸緩衝液(pH7.4)、牛血清白蛋白(0.5%)、氯化鈣(4mM)、氯化鈉(150mM)、及人類VLDL(0.5mg/ml)所組成之反應溶液中，添加以DMSO溶解所製備之抑制劑且成為5% DMSO後，添加HL酶(總量10μl)。
於37℃下反應2小時後，以市售之測定套組測定因HL而自VLDL所生成之游離脂肪酸(NEFA)，並以該NEFA量作為酶活性指標。以不含抑制劑時之酶活性作為對照值，算出抑制劑於各濃度下相對於對照值之抑制率，並根據該抑制曲線求出抑制劑之50%抑制濃度(IC50值)。
(試驗例6)
使用人類超低密度脂蛋白(VLDL)之小鼠LPL抑制作用之評價法
於由20mM Tris鹽酸緩衝液(pH7.4)、牛血清白蛋白(0.5%)、氯化鈣(4mM)、氯化鈉(150mM)、及人類VLDL(0.5mg/ml)所組成之反應溶液中，添加以DMSO溶解所製備之抑制劑且成為5% DMSO後，添加LPL酶(總量10μl)。
於37℃下反應2小時後，以市售之測定套組測定因LPL而自HDL所生成之游離脂肪酸(NEFA)，並以該NEFA量作為酶活性指標。以不含抑制劑時之酶活性作為對照值，算出抑制劑於各濃度下相對於對照值之抑制率，並根據該抑制曲線求出抑制劑之50%抑制濃度(IC50值)。
試驗例4、5及6之結果呈示於以下。
關於血清HDL膽固醇上升作用，可如下進行調查。
試驗例7：HDL上升作用之藥理試驗
將8～25週齡之C57BL/6J小鼠以一組5～20隻予以分組，並經口施用試驗化合物(20-200mg/kg/day)。對於對照組經口施用介質之0.5%甲纖維素水溶液(10mL/kg)。施用前及施用開始24小時後、3天後或6天後自尾静脈採血，並使用Cholestest N HDL(第一化學藥品股份有限公司)測定血清HDL膽固醇濃度。分組之際，係將動物分成各試驗組之間體重及血清HDL膽固醇值之平均值大致相等。試驗化合物之效果，係藉由對照組與施用組之施用後血清HDL膽固醇值之顯著性檢定(significance test)而判定。
關於作為醫藥品之有用性係藉由以下試驗等而進行調查。
試驗例8：CYP3A4螢光MBI試驗
CYP3A4螢光MBI試驗係經由代謝反應調查本發明化合物增強抑制CYP3A4之試驗。經由CYP3A4酶(表現於大腸菌之酶)7-苄氧基三氟甲基香豆素(7-BFC)被脫苄基化，而產生發出螢光之代謝物7-羥基三氟甲基香豆素(7-HFC)。以7-HFC生成反應作為指標評價對CYP3A4之抑制。
反應條件如下：基質：5.6μmol/L 7-BFC；前反應時間：0或30分；反應時間：15分鐘；反應溫度：25℃(室溫)；CYP3A4含量(表現於大腸菌之酶)：前反應時62.5pmol/mL、反應時6.25pmol/mL(10倍稀釋時)；本發明化合物濃度：0.625、1.25、2.5、5、10、20μmol/L(6點)。
96孔盤中，於作為前反應液之K-Pi緩衝液(pH7.4)中，根據上述前反應之組成添加酶、本發明化合物溶液，將其一部分移至其他96孔盤中且使基質與K-Pi緩衝液稀釋成1/10，並添加輔酶NADPH以開始作為指標之反應(無前反應)，反應指定時間後，藉由添加乙腈/0.5mol/L Tris(參(羥甲)胺甲烷)=4/1(V/V)以停止反應。又亦於剩餘之前反應液中添加NADPH以開始前反應(有前反應)，前反應指定時間後，將一部分移至其他盤中且使基質與K-Pi緩衝液稀釋成1/10，開始作為指標之反應。反應指定時間後，藉由添加乙腈/0.5mol/L Tris(參(羥甲)胺甲烷)=4/1(V/V)以停止反應。將分別進行過指標反應之96孔盤以螢光盤式儀(plate reader)測定代謝物之7-HFC的螢光值(Ex=420nm、Em=535nm)。
將於反應系中僅添加DMSO者作為對照(100%)，該DMSO係將本發明化合物予以溶解之溶劑，算出以各自濃度添加本發明化合物時之殘存活性(%)，並使用濃度與抑制率，經由依據邏輯模式(logistic model)反推算出IC50。將IC50值之差為5μmol/L以上時作為(+)、將3μmol/L以下時作為(-)。
試驗例9：CYP抑制試驗
使用市售之懸浮(pooled)人類肝微粒體(microsome)，並以下列人類主要CYP5分子族系(molecular species)(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)之典型基質代謝反應：7-乙氧基試鹵靈(7-ethoxyresorufin)之O-脫乙基化(CYP1A2)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)之甲基氫氧化(CYP2C9)、美芬妥因(mephenytoin)之4’-氫氧化(CYP2C19)、右甲氧嗎酚(dextromethorphan)之O脫甲基化(CYP2D6)、透非納丁(Terfenadine)之氫氧化(CYP3A4)作為指標，評價由於本發明化合物各自代謝物生成量受抑制之程度。
反應條件如下：基質：0.5μmol/L乙氧基試鹵靈(CYP1A2)、100μmol/L甲苯磺丁脲(CYP2C9)、50μmol/L S-美芬妥因(CYP2C19)、5μmol/L右甲氧嗎酚(CYP2D6)、1μmol/L右甲氧嗎酚(CYP3A4)；反應時間：15分鐘；反應溫度：37℃；酶、懸浮人類肝微粒體：0.2mg蛋白質/mL；本發明化合物濃度：1、5、10、20μmol/L(4點)。
於96孔盤中，添加反應溶液與輔酶NADPH，該反應溶液係於50mmol/L Hepes緩衝液中，以上述組成添加有各5種基質、人類肝微粒體、本發明化合物，以開始作為指標之代謝反應。37℃、反應15分鐘後，藉由添加甲醇/乙腈=1/1(V/V)溶液以停止反應。3000rpm、離心15分鐘後，以螢光多重標定計數器(multilabel counter)定量離心上清液中之試鹵靈(CYP1A2代謝物)、以LC/MS/MS定量甲苯磺丁脲氫氧化物(CYP2C9代謝物)、美芬妥因4’氫氧化物(CYP2C19代謝物)、右羥嗎喃(Dextrorphan)(CYP2D6代謝物)、透非納丁醇化物(CYP3A4代謝物)。
將於反應系中僅添加DMSO者作為對照(100%)，該DMSO係將本發明化合物予以溶解之溶劑，算出殘存活性(%)，並使用濃度與抑制率，經由依據邏輯模式反推算出IC50。
試驗例10：FAT試驗
將20μL於冷凍保存中之鼠傷寒桿菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)接種於10 mL液體營養培養基(2.5% Oxoid營養肉汁培養基(Oxoid nutrient broth) No.2)並於37℃下震盪前培養10小時。TA98株係將9mL菌液予以離心(2000×g、10分鐘)去除培養液、將菌懸浮於9mL之Micro F緩衝液(K2HPO4：3.5 g/L、KH2PO4：1g/L、(NH4)2SO4：1g/L、檸檬酸三鈉二水合物：0.25 g/L、MgSO4‧7H20：0.1g/L)中、並添加於110 mL之Exposure培養基(包含生物素：8 μg/mL、組胺酸：0.2 μg/mL、葡萄糖：8 mg/mL之MicroF緩衝液)；TA100株則係對於3.16mL菌液，添加至120mL Exposure培養基中以製備試驗菌液。待驗物質之DMSO溶液(自最高用量50mg/mL以2倍公比(common ratio)進行8分段稀釋)，於以DMSO作為陰性對照、以非代謝活化條件作為陽性對照下，係分別將12 μL之下列溶液：對於TA98株為50 μg/mL之4-硝基喹啉-1-氧化物DMSO溶液，對於TA100株為0.25 μg/mL之2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯醯胺DMSO溶液；於代謝活化條件下則分別將12 μL之下列溶液：對於TA98株為40μg/mL之2-胺基蒽DMSO溶液，對於TA100株為20 μg/mL之2-胺基蒽DMSO溶液，與試驗菌液588μL(代謝活化條件下，係試驗菌液498 μL與S9 mix 90 μL之混合液)混合，並於37℃下震盪培養90分鐘。將460 μL暴露於待驗物質之菌液混合於2300μL之Indicator培養基(含有：生物素：8 μg/mL、組胺酸：0.2 μg/mL、葡萄糖：8 mg/mL、溴甲酚紫：37.5 μg/mL之MicroF緩衝液)，每用量分別注入50 μL於微量盤48孔，並於37℃下靜置培養3天。由於含有經由胺基酸(組胺酸)合成酶基因突變而獲得增殖能力之菌的孔，將因pH變化而自紫色變色為黃色，故計算每1用量的48孔中變色為黃色的菌增殖孔，並與陰性對照組相比較而進行評價。將突變性為陰性者表示為(-)、陽性者表示為(+)。
試驗例11：溶解性試驗
本發明化合物之溶解度係於添加1%DMSO之條件下所決定。以DMSO製備10mmol/L之化合物溶液，並將6μL之本發明化合物溶液添加於594μL之pH6.8的人工腸液(於0.2mol/L之磷酸二氫鉀試液(test solution)250mL中，添加0.2mol/L之NaOH試液118mL、水並使成為1000mL)中。於25℃下靜置16小時後，將混合液予以吸引過濾。以甲醇/水=1/1(V/V)將濾液予以2倍稀釋，並根據絶對校準曲線法(absolute calibration curve method)，使用HPLC或LC/MS/MS測定濾液中濃度。
試驗例12：代謝安定性試驗
使市售之懸浮人類肝微粒體與本發明化合物反應一定時間，經由比較反應樣品與未反應樣品算出殘存率，評價本發明化合物於肝之代謝程度。
於含有人類肝微粒體0.5mg蛋白質/mL之0.2mL的緩衝液(50mmol/L Tris-HCl pH7.4、150mmol/L氯化鉀、10mmol/L氯化鎂)中，1mmol/L NADPH存在下，於37℃、使反應0分鐘或30分鐘(氧化反應)。反應後，於100μL之甲醇/乙腈=1/1(v/v)溶液中添加反應液50μL並予以混合、於3000rpm下離心15分鐘。以LC/MS/MS定量該離心上清液中之本發明化合物，以反應0分鐘時之化合物量為100%，計算反應後之本發明化合物的殘存量。又，水解反應係於NADPH未存在下、葡萄醛酸結合反應(conjugation reaction)係取代NADPH而於5mmol/L UDP-葡萄醛酸存在下進行反應，之後進行相同操作。
試驗例13：hERG試驗
以本發明化合物之心電圖QT間隔延長風險評估為目的，使用表現有human ether-a-go-go related gene(hERG)通道之HEK293細胞，檢討本發明化合物對於心室再極化過程中發揮重要功能之遅延整流K+電流(IKr)的作用。
使用全自動膜片鉗系統(PatchXpress 7000A；Axon Instruments Inc.)，記錄根據全細胞膜片鉗(whole-cell patch clamp)法，將細胞保持於-80mV之膜電位、施予-50mV之漏電位後、+40mV之脫分極刺激2秒鐘、再施予-50mV之再分極刺激2秒鐘之際所誘發之IKr。所產生之電流穩定後，於室溫條件下，將溶解有目的濃度之本發明化合物的細胞外液(NaCl:135 mmol/L、KCl:5.4 mmol/L、NaH2PO4:0.3mmol/L、CaCl2‧2H2O:1.8mmol/L、MgCl2‧6H2O:1mmol/L、葡萄糖：10mmol/L、HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid；4-(2-羥乙基)-1-哌乙磺酸)：10mmol/L、pH=7.4)使用於細胞10分鐘。使用分析軟體(DataXpress ver.2；Molecular Devices Corporation)自所得到之IKr，以保持膜電位時之電流值為基準，測量最大尾電流之絶對值。進一步，算出對於使用本發明化合物前之最大尾電流抑制率，相較於使用介質組(0.1%二甲基亞碸溶液)，以評價本發明化合物對於IKr之影響。
試驗例14：粉末溶解度試驗
於適當之容器中置入適量之本發明化合物，並於各容器中分別添加200μL之JP-1液(於2.0g氯化鈉、7.0mL鹽酸中添加水並使成為1000mL)、JP-2液(於500mL之pH6.8的磷酸鹽緩衝液中添加500mL之水)、20mmol/L之牛膽酸鈉(TCA)/JP-2液(於TCA1.08g中添加JP-2液並使成為100mL)。添加試驗液後，全量溶解時可適當追加本發明化合物。使密閉並於37℃震盪1小時後予以過濾，並於各100μL濾液中添加100μL之甲醇以進行2倍稀釋。稀釋倍率因應必要而變更。確認無氣泡及析出物、予以密閉震盪。根據絕對校準曲線法使用HPLC定量本發明化合物。
試驗例15：BA試驗
經口吸收性之檢討實驗材料與方法
(1)使用動物：使用SD大鼠。
(2)飼養條件：使SD大鼠自由攝取固形飼料及自來水。
(3)施用量、分組之設定：根據指定施用量進行經口施用、静脈內施用。如以下方式設定組別。
經口施用1mg/kg(n=2)
静脈內施用0.5mg/kg(n=2)
(4)施用液之製備：經口施用係施用溶液或懸浮液。静脈內施用係經可溶化後進行施用。
(5)施用方法：經口施用係經由經口餵食器強制施用至胃內。静脈內施用係經由安裝有注射針之注射器自尾静脈施用。
(6)評價項目：以歷時方式採血並使用LC/MS/MS測定血漿中之本發明化合物濃度。
(7)統計分析：關於血漿中之本發明化合物濃度的推移係使用藥物動力學分析軟體WinNonlin(註冊商標)算出血漿中濃度-時間曲線下面積(AUC)，自經口施用組與静脈內施用組之AUC算出本發明化合物之生物利用率(bioavailability；BA)。
試驗例16：Fluctuation Ames Test(波動安姆氏測試)
評價本發明化合物之突變性。
將20μL於冷凍保存中之鼠傷寒桿菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)接種於10 mL液體營養培養基(2.5% Oxoid nutrient broth No.2)並於37℃下震盪前培養10小時。TA98株係將9mL菌液予以離心(2000×g、10分鐘)去除培養液。將菌懸浮於9mL之Micro F緩衝液(K2HPO4：3.5 g/L、KH2PO4：1g/L、(NH4)2SO4：1g/L、檸檬酸三鈉二水合物：0.25 g/L、MgSO4‧7H20：0.1g/L)中、並添加於110 mL之Exposure培養基(包含生物素：8 μg/mL、組胺酸：0.2 μg/mL、葡萄糖：8 mg/mL之MicroF緩衝液)；TA100株則係對於3.16mL菌液，添加至120mL Exposure培養基中以製備試驗菌液。本發明化合物之DMSO溶液(自最高用量50mg/mL以2～3倍公比(common ratio)進行數分段稀釋)，於以DMSO作為陰性對照、以非代謝活化條件作為陽性對照下，係分別將12 μL之下列溶液：對於TA98株為50 μg/mL之4-硝基喹啉-1-氧化物DMSO溶液，對於TA100株為0.25 μg/mL之2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯醯胺DMSO溶液；於代謝活化條件下則分別將12 μL之下列溶液：對於TA98株為40μg/mL之2-胺基蒽DMSO溶液，對於TA100株為20μg/mL之2-胺基蒽DMSO溶液，與試驗菌液588μL(代謝活化條件下，係試驗菌液498 μL與S9 mix 90 μL之混合液)混合，並於37℃下震盪培養90分鐘。將460 μL暴露於本發明化合物之菌液混合於2300μL之Indicator培養基(含有：生物素：8 μg/mL、組胺酸：0.2 μg/mL、葡萄糖：8 mg/mL、溴甲酚紫：37.5 μg/mL之MicroF緩衝液)，每用量分別注入50 μL於微量盤48孔，並於37℃下靜置培養3天。由於含有經由胺基酸(組胺酸)合成酶基因突變而獲得增殖能力之菌的孔，將因pH變化而自紫色變色為黃色，故計算每1用量的48孔中變色為黃色的菌增殖孔，並與陰性對照組相比較而進行評價。將突變性為陰性者表示為(-)、陽性者表示為(+)。
(製劑例1)
硬質明膠膠囊係使用以下成分所製造：
(製劑例2)
錠劑係使用下述成分所製造：
將成分予以混合、壓縮成為各重量665mg之錠劑。
(製劑例3)
製造含有以下成分之氣溶膠(aerosol)溶液：
將活性成分與乙醇予以混合，將該混合物添加於噴射劑22之一部分，冷卻至-30℃並移至填充裝置。接著將必要量供予不銹鋼容器，並以剩餘之噴射劑予以稀釋。將氣閥組件安裝於容器。
(製劑例4)
含有活性成分60mg之錠劑係以如下方式製造：
活性成分、澱粉、及纖維素係通過No.45網孔U.S.之網篩並予以充分混合。將含有聚乙稀吡咯啶酮之水溶液與所得到之粉末混合，接著將混合物通過No.14網孔U.S.網篩。將如此所得到之顆粒於50℃下乾燥並通過No.18網孔U.S.之網篩。將預先已通過No.60網孔U.S.網篩之鈉羧甲基澱粉、硬脂酸鎂、及滑石添加於此顆粒，經混合後，以打錠機予以壓縮而得到各重量150mg之錠劑。
(製劑例5)
含有活性成分80mg之膠囊劑係以如下方式製造：
將活性成分、澱粉、纖維素、及硬脂酸鎂予以混合、通過No.45網孔U.S.之網篩並分別填充200mg於硬質明膠膠囊。
(製劑例6)
含有活性成分225mg之塞劑係以如下方式製造：
將活性成分通過No.60網孔U.S.之網篩，並懸浮於經預先加熱溶解之最低所需的飽和脂肪酸甘油酯。接著將此混合物，填入外觀2g之模具並予以冷卻。
(製劑例7)
含有活性成分50mg之懸浮劑係以如下方式製造：
將活性成分通過No.45網孔U.S.之網篩，與鈉羧甲基纖維素及糖漿混合並使成為滑潤之糊漿。以部分的水稀釋苯甲酸溶液及香料、並予以添加、攪拌。接著添加足夠量的水並使成為所需體積。
(製劑例8)
静脈用製劑係以如下方式製造：
上述成分之溶液通常係以每分鐘1ml的速度靜脈內施用於病患。
產業上利用之可能性
如以上之試驗例表明：本發明相關之化合物顯示EL抑制作用。因此，本發明相關之化合物作為脂質代謝異常症治療藥、高脂血症治療藥、及動脈硬化症治療藥非常有用。

Claims (18)

  1. 一種式(I)所示之化合物、其製藥上可接受之鹽或此等之溶劑合物， (式中，X為=CR4-或=N-；Y為-CR5=或-N=；Z為=CR7-或=N-；R4及R7為各自獨立之氫、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基或經取代或未經取代之炔氧基；當X為=CR4-、Y為-CR5=、且Z為=CR7-時，R4及R7不同時為氫；當X為=CR4-、Z為=CR7-、且R4為鹵素時，R7不為氫；R5及R6為各自獨立之氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之胺甲醯基；R1及R2為各自獨立之氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之烷氧基；R3為式：-(CR8R9)m-R10所示之基；R8為各自獨立之氫、鹵素、羥基、羧基、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之烷氧基；R9為各自獨立之氫、鹵素、羥基、羧基、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之烷氧基；m為0～3之整數；R10為羧基、經取代或未經取代之烷氧羰基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之胺基或式：-(C=O)-NR11-(CR12R13)n-R14所示之基；R11為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基或經取代或未經取代之雜環基；R12為各自獨立之氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之烷氧基；R13為各自獨立之氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之烷氧基，鍵結於相同碳原子之R12與R13亦可與該碳原子共同形成經取代或未經取代之環；n為0或1；R14為氰基、羧基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之胺甲醯基或經取代或未經取代之烷氧羰基；n為0時，R11與R14亦可與相鄰之氮原子共同形成經取代或未經取代之環。其中，以下所示之化合物除外 )。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物、其製藥上可接受之鹽或此等之溶劑合物，其中R1及R2為氫。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物、其製藥上可接受之鹽或此等之溶劑合物，其中m為1。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物、其製藥上可接受之鹽或此等之溶劑合物，其中R6為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物、其製藥上可接受之鹽或此等之溶劑合物，其中R10為式：-(C=O)-NR11-(CR12R13)n-R14(式中，R11、R12、R13、n、及R14係與申請專利範圍第1項相同意義)所示之基。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物、其製藥上可接受之鹽或此等之溶劑合物，其中R11為氫。
  7. 如申請專利範圍第5或6項之化合物、其製藥上可接受之鹽或此等之溶劑合物，其中n為1、且R12與R13係與相鄰之碳原子共同形成經取代或未經取代之環。
  8. 如申請專利範圍第5或6項之化合物、其製藥上可接受之鹽或此等之溶劑合物，其中n為1、且R12及R13為氫。
  9. 如申請專利範圍第5至8項中任一項之化合物、其製藥上可接受之鹽或此等之溶劑合物，其中R14為氰基。
  10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物、其製藥上可接受之鹽或此等之溶劑合物，其中X為=CR4-、R4為氫、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之烷氧基。
  11. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物、其製藥上可接受之鹽或此等之溶劑合物，其中Z為=CR7-、R7為氫、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之烷氧基。
  12. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物、其製藥上可接受之鹽或此等之溶劑合物，其中X為=CR4-、Y為-CR5=、Z為=CR7-、R7為鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯氧基或經取代或未經取代之炔氧基。
  13. 如申請專利範圍第12項之化合物、其製藥上可接受之鹽或此等之溶劑合物，其中R7為鹵素、R4為氫。
  14. 如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物、其製藥上可接受之鹽或此等之溶劑合物，其中X為=CR4-、Y為-CR5=、Z為=CR7-、R4為經取代或未經取代之烷氧基、R7為氫。
  15. 如申請專利範圍第12項之化合物、其製藥上可接受之鹽或此等之溶劑合物，其中R7為鹵素、R4為經取代或未經取代之烷氧基。
  16. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物、其製藥上可接受之鹽或此等之溶劑合物，其中X為=CR4-、Z為=N-。
  17. 一種醫藥組成物，其係含有如申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物、其製藥上可接受之鹽或此等之溶劑合物。
  18. 一種具有血管內皮脂肪酶抑制活性之醫藥組成物，其係含有如申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物、其製藥上可接受之鹽或此等之溶劑合物。
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