JPWO2017188288A1 - Ampk活性化作用を有する5−置換アザベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents
Ampk活性化作用を有する5−置換アザベンズイミダゾール誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2017188288A1 JPWO2017188288A1 JP2018514648A JP2018514648A JPWO2017188288A1 JP WO2017188288 A1 JPWO2017188288 A1 JP WO2017188288A1 JP 2018514648 A JP2018514648 A JP 2018514648A JP 2018514648 A JP2018514648 A JP 2018514648A JP WO2017188288 A1 JPWO2017188288 A1 JP WO2017188288A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- compound
- alkyl
- cyano
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 **CN(CC1)CCS1(=NN)=O Chemical compound **CN(CC1)CCS1(=NN)=O 0.000 description 10
- DIDLUCRZURLAOU-CJTIIQTKSA-N O[C@H](CO[C@@H]12)[C@H]1OC[C@H]2Oc([nH]c1c2)nc1nc(NC(CC1)c(c(F)c3)c1cc3OC1CCOCC1)c2Cl Chemical compound O[C@H](CO[C@@H]12)[C@H]1OC[C@H]2Oc([nH]c1c2)nc1nc(NC(CC1)c(c(F)c3)c1cc3OC1CCOCC1)c2Cl DIDLUCRZURLAOU-CJTIIQTKSA-N 0.000 description 3
- WEEUXEYVYRTHDA-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(CC1)=CCS1(=NN)=O Chemical compound CC(C)C(CC1)=CCS1(=NN)=O WEEUXEYVYRTHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WULAVEUVPLWSRP-UHFFFAOYSA-N CCC(CC1)CCS1(=NN)=O Chemical compound CCC(CC1)CCS1(=NN)=O WULAVEUVPLWSRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUGJBKGWLOYFHR-DKSRAHDKSA-N CCOCCOc1cc(F)c(C(CC2)Nc(nc(c([nH]3)c4)nc3OC(CO[C@@H]35)[C@H]3OC[C@H]5O)c4Cl)c2c1 Chemical compound CCOCCOc1cc(F)c(C(CC2)Nc(nc(c([nH]3)c4)nc3OC(CO[C@@H]35)[C@H]3OC[C@H]5O)c4Cl)c2c1 YUGJBKGWLOYFHR-DKSRAHDKSA-N 0.000 description 1
- OAMLPEYMYFPIPM-GMVVYOHZSA-N COC/C=C/c1cc(F)c(C(CC2)Nc(nc(c([nH]3)c4)nc3OC(CO[C@@H]35)[C@H]3OC[C@H]5O)c4Cl)c2c1 Chemical compound COC/C=C/c1cc(F)c(C(CC2)Nc(nc(c([nH]3)c4)nc3OC(CO[C@@H]35)[C@H]3OC[C@H]5O)c4Cl)c2c1 OAMLPEYMYFPIPM-GMVVYOHZSA-N 0.000 description 1
- WVGJMPMFJLPCPP-FSKBQJLUSA-N COCCNc1cc(CCC2Nc(nc(c([nH]3)c4)nc3O[C@H](COC35)[C@H]3OC[C@H]5O)c4Cl)c2nc1 Chemical compound COCCNc1cc(CCC2Nc(nc(c([nH]3)c4)nc3O[C@H](COC35)[C@H]3OC[C@H]5O)c4Cl)c2nc1 WVGJMPMFJLPCPP-FSKBQJLUSA-N 0.000 description 1
- DETYEYQVWMAPOB-NRMKOYJSSA-N COC[n]1ncc(-c2cc(CC[C@@H]3Nc(nc(c([nH]4)c5)nc4O[C@H](COC46)[C@H]4OC[C@H]6O)c5Cl)c3c(F)c2)c1 Chemical compound COC[n]1ncc(-c2cc(CC[C@@H]3Nc(nc(c([nH]4)c5)nc4O[C@H](COC46)[C@H]4OC[C@H]6O)c5Cl)c3c(F)c2)c1 DETYEYQVWMAPOB-NRMKOYJSSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
AMPK活性化剤として有用な化合物を提供する。
式:
(式中、
Lは−NR1−、=N−、−O−、−S−、−SO2−、−CR2R3−または=CR2−であり、
破線は結合の存在または不存在を示し、
Xは−CR4R5−または−O−であり、
Yは置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Zは=CR6−または=N−であり、
R1は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル等であり、
R2およびR3はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル等であり、
R4およびR5はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル等であり、
R6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル等であり、
R7、R8およびR9はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル等であり
R10およびR11はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル等であり、
R12は水素または置換もしくは非置換のアルキルである。)示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
式:
(式中、
Lは−NR1−、=N−、−O−、−S−、−SO2−、−CR2R3−または=CR2−であり、
破線は結合の存在または不存在を示し、
Xは−CR4R5−または−O−であり、
Yは置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Zは=CR6−または=N−であり、
R1は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル等であり、
R2およびR3はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル等であり、
R4およびR5はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル等であり、
R6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル等であり、
R7、R8およびR9はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル等であり
R10およびR11はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル等であり、
R12は水素または置換もしくは非置換のアルキルである。)示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
Description
本発明は、アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ(Adenosine monophosphate-activated protein kinase、以下AMPKとする。)活性化作用を有し、医薬として有用な化合物に関する。
AMPKはAMP によって活性化するセリン・スレオニンキナーゼで、3つのサブユニットα、β、γを持ち、各サブユニットには複数のアイソフォーム(α1,α2,β1,β2,γ1,γ2,γ3)が存在する。
AMPKは生体内のエネルギーセンサーとして、肝臓での糖新生抑制や脂肪酸合成阻害、骨格筋での糖取り込みおよび脂肪酸酸化亢進等の様々な生理機能に関与しており、糖尿病治療薬のターゲット分子として注目されている。従って、AMPK活性化剤は、インスリン非依存的な血糖低下や脂質改善作用を持つインスリン抵抗性改善薬として糖尿病治療への有効性が期待されている(非特許文献1)。
AMPKは生体内のエネルギーセンサーとして、肝臓での糖新生抑制や脂肪酸合成阻害、骨格筋での糖取り込みおよび脂肪酸酸化亢進等の様々な生理機能に関与しており、糖尿病治療薬のターゲット分子として注目されている。従って、AMPK活性化剤は、インスリン非依存的な血糖低下や脂質改善作用を持つインスリン抵抗性改善薬として糖尿病治療への有効性が期待されている(非特許文献1)。
Cell Metabolism Vol.9, Issue 5, 407-416, 2009
本発明の目的は、優れたAMPK活性化剤を提供することである。
本発明者らは、鋭意研究の結果、AMPK活性化作用を有する優れた化合物の合成に成功した。
本発明は、以下に関する。
(1)
式(I):
(式中、
Lは−NR1−、=N−、−O−、−S−、−SO2−、−CR2R3−または=CR2−であり、
破線は結合の存在または不存在を示し、
Xは−CR4R5−または−O−であり、
Yは置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Zは=CR6−または=N−であり、
R1は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
R2およびR3はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
R4およびR5はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
R6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
R7、R8およびR9はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、RSRS´(O=)S=N−、RSRS´(O=)S=N−R2f−、RSRS´(O=)S=N−C(=O)−、(RN)N=S(=O)(RS)−、(RN)N=S(=O)(RS)−R2f−、RSRS´(RN´−N=)S=N−、((RN)N=)2S(RS)−、(RNRN´)N−C(=O)−O−、ROO−C(=O)−N(RN)−、ROO−C(=O)−O−、RS(RNRN´N)(O=)S=N−、RS(RNRN´N)(O=)S=N−R2f−、(RN´´)N=S(=O)(NRNRN´)−、(RN´´)N=S(=O)(NRNRN´)−R2f−、
ここで、nは、1または2の整数であり、
RSおよびRS´はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
同一の硫黄原子に結合しているRSおよびRS´は当該硫黄原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
R2fは置換もしくは非置換のアルキレンであり、
RNはそれぞれ独立して水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
((RN)N=)2S(RS)−の場合、2つのRNは隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
RN´は水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
同一の窒素原子に結合しているRNおよびRN´は当該窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
RN´´は水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルバモイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
ROは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、ただし、R7、R8およびR9が同時に水素ではない、
R10およびR11はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
R12は水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
ただし、
Zが=CR6−であり、かつ、R6およびR8が同時にフッ素である場合を除く、
以下に示される化合物
および以下に示される化合物のジアステレオマー混合物:
を除く。)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
(2)
Lが−NR1−または−O−である、前記(1)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(3)
Lが−NR1−である、前記(1)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(4)
式(II):
(式中の各置換基は前記(1)に定義したものである。)で示される前記(1)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(5)
R1が水素である、前記(1)から(3)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(6)
Yが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記(1)から(5)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(7)
Yが
(ここで、R13およびR14はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、R15はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、aは0〜6の整数であり、R16およびR17はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、R18はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、bは0〜5の整数であり、cは0〜7の整数であり、dは0〜9の整数である。)である、前記(6)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(8)
Xが−CR4R5−である、前記(1)〜(7)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(9)
R4およびR5がいずれも水素である、前記(1)〜(8)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(10)
Zが=CR6−であり、かつ、R6がハロゲンである、前記(1)〜(9)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(11)
Zが=N−である、前記(1)〜(9)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(12)
R7、R8およびR9がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアミノである、前記(1)〜(11)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(13)
R10が水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルである、前記(1)〜(12)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(14)
R10が水素、フルオロ、クロロ、シアノまたは置換アルキルであり、該置換アルキルの置換基はハロゲンである、前記(13)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(15)
R10がフルオロまたはクロロである、前記(13)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(16)
R11が水素である、前記(1)〜(15)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(17)
R12が水素である、前記(1)〜(16)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(18)
化合物(I−1−4)、(I−1−6)、(I−1−7)、(I−1−10)、(I−1−11)、(I−1−13)、(I−1−14)、(I−1−15)、(I−1−19)、(I−1−20)、(I−1−23)、(I−1−24)、(I−1−29)、(I−1−32)、(I−1−35)、(I−1−38)、(I−1−39)、(I−1−42)、(I−1−43)、(I−1−44)、(I−1−45)、(I−1−46)、(I−1−47)、(I−1−48)、(I−1−70)、(I−1−72)、(I−1−74)、(I−1−76)、(I−1−77)、(I−1−79)、(I−1−81)、(I−1−83)、(I−1−86)、(I−1−88)、(I−1−90)、(I−1−91)、(I−1−93)、(I−1−94)、(I−1−95)、(I−1−96)(I−1−97)、(I−1−98)、(I−1−99)、(I−1−100)、(I−1−104)、(I−1−105)、(I−1−106)または(I−1−111)から選択される前記(1)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(19)
式(III):
または式(IV):
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
(20)
化合物(I−2−01)、(I−2−02)、(I−2−03)、(I−2−04)、(I−2−05)、(I−2−06)、(I−2−07)、(I−2−08)、(I−2−09)、(I−2−10)、(I−2−12)、(I−2−13)、(I−2−14)、(I−2−17)、(I−2−18)、(I−2−21)、(I−2−23)、(I−2−26)、(I−2−32)、(I−2−33)、(I−2−34)、(I−2−35、(I−2−36)、(I−2−37)、(I−2−38)、(I−2−39)、(I−2−40)、(I−2−41)、(I−2−42)、(I−2−43)、(I−2−44)、(I−2−45)、(I−2−46)、(I−2−47)、(I−2−48)、(I−2−49)、(I−2−50)、(I−2−51)、(I−2−52)、(I−2−53)、(I−2−54)、(I−2−55)、(I−2−56)、(I−2−57)、(I−2−59)、(I−2−60)、(I−2−61)、(I−2−62)、(I−2−63)、(I−2−64)、(I−2−66)、(I−2−67)、(I−2−68)、(I−2−69)、(I−2−70)、(I−2−71)、(I−2−72)、(I−2−73)、(I−2−74)、(I−2−75)、(I−2−77)または(I−2−78)から選択される前記(1)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(21)
(1)〜(20)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
(22)
アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する、前記(21)記載の医薬組成物。
(23)
糖尿病の治療および/または予防のための、前記(21)または(22)記載の医薬組成物。
(24)
前記(1)〜(20)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法。
(25)
糖尿病の治療および/または予防のための、前記(1)〜(20)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(1A)
式(I):
(式中、Lは−NR1−、=N−、−O−、−S−、−SO2−、−CR2R3−または=CR2−であり、
破線は結合の存在または不存在を示し、
Xは−CR4R5−または−O−であり、
Yは置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Zは=CR6−または=N−であり、
R1は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
R2およびR3はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
R4およびR5はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
R6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
R7、R8およびR9はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、RSRS´(O=)S=N−、RSRS´(O=)S=N−R2f−、RSRS´(O=)S=N−C(=O)−、(RN)N=S(=O)(RS)−、(RN)N=S(=O)(RS)−R2f−、RSRS´(RN´−N=)S=N−、((RN)N=)2S(RS)−、(RNRN´)N−C(=O)−O−、ROO−C(=O)−N(RN)−、ROO−C(=O)−O−、RS(RNRN´N)(O=)S=N−、RS(RNRN´N)(O=)S=N−R2f−、(RN´´)N=S(=O)(NRNRN´)−、または(RN´´)N=S(=O)(NRNRN´)−R2f−、
ここで、nは、1または2の整数であり、
RSおよびRS´はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
同一の硫黄原子に結合しているRSおよびRS´は当該硫黄原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
R2fは置換もしくは非置換のアルキレンであり、
RNはそれぞれ独立して水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
((RN)N=)2S(RS)−の場合、2つのRNは隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
RN´は水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
同一の窒素原子に結合しているRNおよびRN´は当該窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
RN´´は水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルバモイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
ROは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換も
しくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、ただし、R7、R8およびR9が同時に水素ではなく、
R10およびR11はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
R12は水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
ただし、
Zが=CR6−であり、かつ、R6およびR8が同時にフッ素である場合を除く、
以下に示される化合物:
を除く。)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
(2A)
Lが−NR1−または−O−である、前記(1A)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(3A)
R1が水素である、前記(1A)または(2A)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(4A)
Yが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記(1A)から(3A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(5A)
Yが
(ここで、R13およびR14はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、R15はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、aは0〜6の整数であり、R16およびR17はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、R18はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、bは0〜5の整数であり、cは0〜7の整数であり、dは0〜9の整数である。)である、前記(4A)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(6A)
Xが−CR4R5−である、前記(1A)〜(5A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(7A)
R4およびR5がいずれも水素である、前記(1A)〜(6A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(8A)
Zが=CR6−であり、かつ、R6がハロゲンである、前記(1A)〜(7A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(9A)
Zが=N−である、前記(1A)〜(7A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(10A)
R7、R8およびR9がそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアミノである、前記(1A)〜(9A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(11A)
R10が水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルである、前記(1A)〜(10A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(12A)
R10が水素、フルオロ、クロロ、シアノまたは置換アルキルであり、該置換アルキルの置換基はハロゲンである、前記(11A)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(13A)
R10がフルオロまたはクロロである、前記(11A)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(14A)
R11が水素である、前記(1A)〜(13A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(15A)
R12が水素である、前記(1A)〜(14A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(16A)
化合物(I−1−4)、(I−1−6)、(I−1−7)、(I−1−10)、(I−1−11)、(I−1−13)、(I−1−14)、(I−1−15)、(I−1−19)、(I−1−20)、(I−1−23)、(I−1−24)、(I−1−29)、(I−1−32)、(I−1−35)、(I−1−38)、(I−1−39)、(I−1−42)、(I−1−43)、(I−1−44)、(I−1−45)、(I−1−46)、(I−1−47)、(I−1−48)、(I−1−70)、(I−1−72)、(I−1−74)、(I−1−76)、(I−1−77)、(I−1−79)、(I−1−81)、(I−1−83)、(I−1−86)、(I−1−88)、(I−1−90)、(I−1−91)、(I−1−93)、(I−1−94)、(I−1−95)、(I−1−96)(I−1−97)、(I−1−98)、(I−1−99)、(I−1−100)、(I−1−104)、(I−1−105)、(I−1−106)または(I−1−111)から選択される前記(1A)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(17A)
前記(1A)〜(16A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
(18A)
アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する、前記(17A)記載の医薬組成物。
(19A)
前記(1A)〜(16A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法。
(20A)
糖尿病の治療および/または予防のための、前記(1A)〜(16A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(21A)
糖尿病の治療および/または予防のための、前記(17A)または(18A)記載の医薬組成物。
(25A)
前記式(I)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、経口投与のための医薬組成物。
(26A)
錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、前記(25A)記載の医薬組成物。
(27A)
糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、前記(26A)記載の医薬組成物。
(28A)
前記式(I)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
(29A)
経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、(28A)記載の医薬組成物。
(30A)
注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、前記(28A)または(29A)記載の医薬組成物。
(31A)
前記式(I)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
(32A)
前記式(I)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩と、インスリン分泌促進薬、速効型インスリン分泌促進薬、ブドウ糖吸収阻害薬、インスリン抵抗性改善薬、チアゾリジン系誘導体、インスリン製剤、ペプチジルペプチダーゼIV阻害薬、GLP−1受容体アゴニスト、1型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬または2型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬との組み合わせからなる医薬組成物。
(33A)
前記式(I)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、インスリン分泌促進薬、速効型インスリン分泌促進薬、ブドウ糖吸収阻害薬、インスリン抵抗性改善薬、チアゾリジン系誘導体、インスリン製剤、ペプチジルペプチダーゼIV阻害薬、GLP−1受容体アゴニスト、1型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬または2型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬との併用療法のための医薬組成物。
本発明は、以下に関する。
(1)
式(I):
(式中、
Lは−NR1−、=N−、−O−、−S−、−SO2−、−CR2R3−または=CR2−であり、
破線は結合の存在または不存在を示し、
Xは−CR4R5−または−O−であり、
Yは置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Zは=CR6−または=N−であり、
R1は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
R2およびR3はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
R4およびR5はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
R6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
R7、R8およびR9はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、RSRS´(O=)S=N−、RSRS´(O=)S=N−R2f−、RSRS´(O=)S=N−C(=O)−、(RN)N=S(=O)(RS)−、(RN)N=S(=O)(RS)−R2f−、RSRS´(RN´−N=)S=N−、((RN)N=)2S(RS)−、(RNRN´)N−C(=O)−O−、ROO−C(=O)−N(RN)−、ROO−C(=O)−O−、RS(RNRN´N)(O=)S=N−、RS(RNRN´N)(O=)S=N−R2f−、(RN´´)N=S(=O)(NRNRN´)−、(RN´´)N=S(=O)(NRNRN´)−R2f−、
ここで、nは、1または2の整数であり、
RSおよびRS´はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
同一の硫黄原子に結合しているRSおよびRS´は当該硫黄原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
R2fは置換もしくは非置換のアルキレンであり、
RNはそれぞれ独立して水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
((RN)N=)2S(RS)−の場合、2つのRNは隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
RN´は水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
同一の窒素原子に結合しているRNおよびRN´は当該窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
RN´´は水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルバモイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
ROは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、ただし、R7、R8およびR9が同時に水素ではない、
R10およびR11はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
R12は水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
ただし、
Zが=CR6−であり、かつ、R6およびR8が同時にフッ素である場合を除く、
以下に示される化合物
および以下に示される化合物のジアステレオマー混合物:
を除く。)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
(2)
Lが−NR1−または−O−である、前記(1)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(3)
Lが−NR1−である、前記(1)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(4)
式(II):
(式中の各置換基は前記(1)に定義したものである。)で示される前記(1)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(5)
R1が水素である、前記(1)から(3)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(6)
Yが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記(1)から(5)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(7)
Yが
(ここで、R13およびR14はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、R15はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、aは0〜6の整数であり、R16およびR17はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、R18はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、bは0〜5の整数であり、cは0〜7の整数であり、dは0〜9の整数である。)である、前記(6)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(8)
Xが−CR4R5−である、前記(1)〜(7)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(9)
R4およびR5がいずれも水素である、前記(1)〜(8)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(10)
Zが=CR6−であり、かつ、R6がハロゲンである、前記(1)〜(9)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(11)
Zが=N−である、前記(1)〜(9)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(12)
R7、R8およびR9がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアミノである、前記(1)〜(11)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(13)
R10が水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルである、前記(1)〜(12)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(14)
R10が水素、フルオロ、クロロ、シアノまたは置換アルキルであり、該置換アルキルの置換基はハロゲンである、前記(13)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(15)
R10がフルオロまたはクロロである、前記(13)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(16)
R11が水素である、前記(1)〜(15)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(17)
R12が水素である、前記(1)〜(16)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(18)
化合物(I−1−4)、(I−1−6)、(I−1−7)、(I−1−10)、(I−1−11)、(I−1−13)、(I−1−14)、(I−1−15)、(I−1−19)、(I−1−20)、(I−1−23)、(I−1−24)、(I−1−29)、(I−1−32)、(I−1−35)、(I−1−38)、(I−1−39)、(I−1−42)、(I−1−43)、(I−1−44)、(I−1−45)、(I−1−46)、(I−1−47)、(I−1−48)、(I−1−70)、(I−1−72)、(I−1−74)、(I−1−76)、(I−1−77)、(I−1−79)、(I−1−81)、(I−1−83)、(I−1−86)、(I−1−88)、(I−1−90)、(I−1−91)、(I−1−93)、(I−1−94)、(I−1−95)、(I−1−96)(I−1−97)、(I−1−98)、(I−1−99)、(I−1−100)、(I−1−104)、(I−1−105)、(I−1−106)または(I−1−111)から選択される前記(1)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(19)
式(III):
または式(IV):
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
(20)
化合物(I−2−01)、(I−2−02)、(I−2−03)、(I−2−04)、(I−2−05)、(I−2−06)、(I−2−07)、(I−2−08)、(I−2−09)、(I−2−10)、(I−2−12)、(I−2−13)、(I−2−14)、(I−2−17)、(I−2−18)、(I−2−21)、(I−2−23)、(I−2−26)、(I−2−32)、(I−2−33)、(I−2−34)、(I−2−35、(I−2−36)、(I−2−37)、(I−2−38)、(I−2−39)、(I−2−40)、(I−2−41)、(I−2−42)、(I−2−43)、(I−2−44)、(I−2−45)、(I−2−46)、(I−2−47)、(I−2−48)、(I−2−49)、(I−2−50)、(I−2−51)、(I−2−52)、(I−2−53)、(I−2−54)、(I−2−55)、(I−2−56)、(I−2−57)、(I−2−59)、(I−2−60)、(I−2−61)、(I−2−62)、(I−2−63)、(I−2−64)、(I−2−66)、(I−2−67)、(I−2−68)、(I−2−69)、(I−2−70)、(I−2−71)、(I−2−72)、(I−2−73)、(I−2−74)、(I−2−75)、(I−2−77)または(I−2−78)から選択される前記(1)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(21)
(1)〜(20)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
(22)
アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する、前記(21)記載の医薬組成物。
(23)
糖尿病の治療および/または予防のための、前記(21)または(22)記載の医薬組成物。
(24)
前記(1)〜(20)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法。
(25)
糖尿病の治療および/または予防のための、前記(1)〜(20)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(1A)
式(I):
(式中、Lは−NR1−、=N−、−O−、−S−、−SO2−、−CR2R3−または=CR2−であり、
破線は結合の存在または不存在を示し、
Xは−CR4R5−または−O−であり、
Yは置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Zは=CR6−または=N−であり、
R1は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
R2およびR3はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
R4およびR5はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
R6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
R7、R8およびR9はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、RSRS´(O=)S=N−、RSRS´(O=)S=N−R2f−、RSRS´(O=)S=N−C(=O)−、(RN)N=S(=O)(RS)−、(RN)N=S(=O)(RS)−R2f−、RSRS´(RN´−N=)S=N−、((RN)N=)2S(RS)−、(RNRN´)N−C(=O)−O−、ROO−C(=O)−N(RN)−、ROO−C(=O)−O−、RS(RNRN´N)(O=)S=N−、RS(RNRN´N)(O=)S=N−R2f−、(RN´´)N=S(=O)(NRNRN´)−、または(RN´´)N=S(=O)(NRNRN´)−R2f−、
ここで、nは、1または2の整数であり、
RSおよびRS´はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
同一の硫黄原子に結合しているRSおよびRS´は当該硫黄原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
R2fは置換もしくは非置換のアルキレンであり、
RNはそれぞれ独立して水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
((RN)N=)2S(RS)−の場合、2つのRNは隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
RN´は水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
同一の窒素原子に結合しているRNおよびRN´は当該窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
RN´´は水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルバモイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
ROは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換も
しくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、ただし、R7、R8およびR9が同時に水素ではなく、
R10およびR11はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
R12は水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
ただし、
Zが=CR6−であり、かつ、R6およびR8が同時にフッ素である場合を除く、
以下に示される化合物:
を除く。)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
(2A)
Lが−NR1−または−O−である、前記(1A)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(3A)
R1が水素である、前記(1A)または(2A)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(4A)
Yが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記(1A)から(3A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(5A)
Yが
(ここで、R13およびR14はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、R15はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、aは0〜6の整数であり、R16およびR17はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、R18はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、bは0〜5の整数であり、cは0〜7の整数であり、dは0〜9の整数である。)である、前記(4A)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(6A)
Xが−CR4R5−である、前記(1A)〜(5A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(7A)
R4およびR5がいずれも水素である、前記(1A)〜(6A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(8A)
Zが=CR6−であり、かつ、R6がハロゲンである、前記(1A)〜(7A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(9A)
Zが=N−である、前記(1A)〜(7A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(10A)
R7、R8およびR9がそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアミノである、前記(1A)〜(9A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(11A)
R10が水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルである、前記(1A)〜(10A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(12A)
R10が水素、フルオロ、クロロ、シアノまたは置換アルキルであり、該置換アルキルの置換基はハロゲンである、前記(11A)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(13A)
R10がフルオロまたはクロロである、前記(11A)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(14A)
R11が水素である、前記(1A)〜(13A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(15A)
R12が水素である、前記(1A)〜(14A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(16A)
化合物(I−1−4)、(I−1−6)、(I−1−7)、(I−1−10)、(I−1−11)、(I−1−13)、(I−1−14)、(I−1−15)、(I−1−19)、(I−1−20)、(I−1−23)、(I−1−24)、(I−1−29)、(I−1−32)、(I−1−35)、(I−1−38)、(I−1−39)、(I−1−42)、(I−1−43)、(I−1−44)、(I−1−45)、(I−1−46)、(I−1−47)、(I−1−48)、(I−1−70)、(I−1−72)、(I−1−74)、(I−1−76)、(I−1−77)、(I−1−79)、(I−1−81)、(I−1−83)、(I−1−86)、(I−1−88)、(I−1−90)、(I−1−91)、(I−1−93)、(I−1−94)、(I−1−95)、(I−1−96)(I−1−97)、(I−1−98)、(I−1−99)、(I−1−100)、(I−1−104)、(I−1−105)、(I−1−106)または(I−1−111)から選択される前記(1A)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(17A)
前記(1A)〜(16A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
(18A)
アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する、前記(17A)記載の医薬組成物。
(19A)
前記(1A)〜(16A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法。
(20A)
糖尿病の治療および/または予防のための、前記(1A)〜(16A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(21A)
糖尿病の治療および/または予防のための、前記(17A)または(18A)記載の医薬組成物。
(25A)
前記式(I)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、経口投与のための医薬組成物。
(26A)
錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、前記(25A)記載の医薬組成物。
(27A)
糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、前記(26A)記載の医薬組成物。
(28A)
前記式(I)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
(29A)
経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、(28A)記載の医薬組成物。
(30A)
注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、前記(28A)または(29A)記載の医薬組成物。
(31A)
前記式(I)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
(32A)
前記式(I)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩と、インスリン分泌促進薬、速効型インスリン分泌促進薬、ブドウ糖吸収阻害薬、インスリン抵抗性改善薬、チアゾリジン系誘導体、インスリン製剤、ペプチジルペプチダーゼIV阻害薬、GLP−1受容体アゴニスト、1型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬または2型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬との組み合わせからなる医薬組成物。
(33A)
前記式(I)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、インスリン分泌促進薬、速効型インスリン分泌促進薬、ブドウ糖吸収阻害薬、インスリン抵抗性改善薬、チアゾリジン系誘導体、インスリン製剤、ペプチジルペプチダーゼIV阻害薬、GLP−1受容体アゴニスト、1型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬または2型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬との併用療法のための医薬組成物。
本発明化合物はAMPK活性化作用を有するので、本発明化合物を含む医薬組成物は、医薬品、特に、2型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症および/または高血圧の治療および/または予防のための医薬として非常に有用である。その他、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、代謝安定性がよい点、薬物代謝酵素の誘導も少ない点、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害も小さい点、経口吸収性の高い化合物である点、クリアランスが小さい点、半減期が薬効を発現するために十分長い点、酵素活性が強い点、最大活性化率が高い点、タンパク結合率が低い点、標的組織への移行性が高い点、溶解性が高い点、安全性が高い点、エネルギー消費亢進に基づくインスリン抵抗性改善作用を有する点、ヘモグロビンA1C(HbA1c)低下作用を有する点または脂肪肝改善作用を有する点などが含まれる。
以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は単独で使用されている場合も、または他の用語と一緒になって使用されている場合も、同一の意義を有する。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
「アルキル」とは、炭素数1〜10個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数1〜6または1〜4個のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。
「アルケニル」とは、上記「アルキル」に1個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数2〜8個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1,3-ブタジエニル、3-メチル-2-ブテニル等が挙げられる。
「アルキニル」とは、上記「アルキル」に1個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数2〜8個の直鎖状又は分枝状のアルキニルを意味し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル等が挙げられる。さらに二重結合を有してもよい。
「シクロアルキル」とは、炭素数3〜15の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、橋かけ環式炭化水素基、スピロ炭化水素基などが挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、橋かけ環式炭化水素基が挙げられる。
「橋かけ環式炭化水素基」とは、2つ以上の環が2個またはそれ以上の原子を共有している炭素数5〜8の脂肪族環から水素を1つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシクロ[2.1.0]ペンチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチルおよびビシクロ[3.2.1]オクチル、トリシクロ[2.2.1.0]ヘプチルなどが挙げられる。
「スピロ炭化水素基」とは、2つの炭化水素環が1個の炭素原子を共有して構成されている環から水素を1つ除いてできる基を包含する。具体的にはスピロ[3.4]オクチルなどが挙げられる。
「シクロアルケニル」とは、炭素数3〜10の環状の不飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロペニル(例えば、1-シクロプロペニル)、シクロブテニル(例えば、1-シクロブテニル)、シクロペンテニル(例えば、1-シクロペンテン-1-イル、2-シクロペンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル)、シクロヘキセニル(例えば、1-シクロヘキセン-1-イル、2-シクロヘキセン-1-イル、3-シクロヘキセン-1-イル)、シクロヘプテニル(例えば、1-シクロヘプテニル)、シクロオクテニル(例えば、1-シクロオクテニル)等が挙げられる。好ましくはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルである。シクロアルケニルには、環中に不飽和結合を有する橋かけ環式炭化水素基およびスピロ炭化水素基も含む。シクロアルケニルには、上記シクロアルキルにシクロアルケンやベンゼン環が縮合した環式基も包含される。たとえば、以下に示す基も、シクロアルケニルに包含される。
「アリール」とは、単環芳香族炭化水素基(例:フェニル)及び多環芳香族炭化水素基(例:1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントリル、2−アントリル、9−アントリル、1−フェナントリル、2−フェナントリル、3−フェナントリル、4−フェナントリル、9−フェナントリル等)を意味する。好ましくは、フェニル又はナフチル(1−ナフチル、2−ナフチル)が挙げられる。
「ヘテロアリール」とは、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味する。
「単環芳香族複素環式基」とは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に1以上有する5〜8員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
「縮合芳香族複素環式基」は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に1以上有する5〜8員の芳香環が、1〜4個の5〜8員の芳香族炭素環もしくは他の5〜8員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
「単環芳香族複素環式基」とは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に1以上有する5〜8員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
「縮合芳香族複素環式基」は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に1以上有する5〜8員の芳香環が、1〜4個の5〜8員の芳香族炭素環もしくは他の5〜8員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル(例: 2−フリル、3−フリル)、チエニル(例: 2−チエニル、3−チエニル)、ピロリル(例: 1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル)、イミダゾリル(例: 1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル)、ピラゾリル(例: 1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、トリアゾリル(例: 1,2,4−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,4−トリアゾール−4−イル)、テトラゾリル(例:1−テトラゾリル、2−テトラゾリル、5−テトラゾリル)、オキサゾリル(例:2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、イソキサゾリル(例:3−イソキサゾリル、4−イソキサゾリル、5−イソキサゾリル)、チアゾリル(例:2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、チアジアゾリル、イソチアゾリル(例:3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル)、ピリジル(例:2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリダジニル(例:3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、ピリミジニル(例:2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル)、フラザニル(例:3−フラザニル)、ピラジニル(例:2−ピラジニル)、オキサジアゾリル(例:1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)、ベンゾフリル(例:2−ベンゾ[b]フリル、3−ベンゾ[b]フリル、4−ベンゾ[b]フリル、5−ベンゾ[b]フリル、6−ベンゾ[b]フリル、7−ベンゾ[b]フリル)、ベンゾチエニル(例:2−ベンゾ[b]チエニル、3−ベンゾ[b]チエニル、4−ベンゾ[b]チエニル、5−ベンゾ[b]チエニル、6−ベンゾ[b]チエニル、7−ベンゾ[b]チエニル)、ベンゾイミダゾリル(例:1−ベンゾイミダゾリル、2−ベンゾイミダゾリル、4−ベンゾイミダゾリル、5−ベンゾイミダゾリル)、ベンゾピラゾリル、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル(例:2−キノキサリニル、5−キノキサリニル、6−キノキサリニル)、シンノリニル(例:3−シンノリニル、4−シンノリニル、5−シンノリニル、6−シンノリニル、7−シンノリニル、8−シンノリニル)、キナゾリル(例:2−キナゾリニル、4−キナゾリニル、5−キナゾリニル、6−キナゾリニル、7−キナゾリニル、8−キナゾリニル)、キノリル(例:2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、6−キノリル、7−キノリル、8−キノリル)、フタラジニル(例:1−フタラジニル、5−フタラジニル、6−フタラジニル)、イソキノリル(例:1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、6−イソキノリル、7−イソキノリル、8−イソキノリル)、プリル、プテリジニル(例:2−プテリジニル、4−プテリジニル、6−プテリジニル、7−プテリジニル)、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル(例:1−アクリジニル、2−アクリジニル、3−アクリジニル、4−アクリジニル、9−アクリジニル)、インドリル(例:1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル、4−インドリル、5−インドリル、6−インドリル、7−インドリル)、イソインドリル、ファナジニル(例:1−フェナジニル、2−フェナジニル)又はフェノチアジニル(例:1−フェノチアジニル、2−フェノチアジニル、3−フェノチアジニル、4−フェノチアジニル)等が挙げられる。
「ヘテロサイクリル」とは、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を少なくとも1以上環内に有する環、または、そのような環にシクロアルカン(5〜6員が好ましい)、ベンゼン環および/または窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を少なくとも1以上環内に有する環が縮合した環に、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい非芳香族複素環式基を意味する。なお、「非芳香族複素環式基」は、非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。好ましくは5〜10員環である。例えば、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-イミダゾリニル、2-イミダゾリニル、4-イミダゾリニル、1-イミダゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、1-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、4-ピラゾリニル、1-ピラゾリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、ピペリジノ、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-5-イルまたは以下の基等が挙げられる。
さらに、「ヘテロサイクリル」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
さらに、「ヘテロサイクリル」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
「アシル」とは、ホルミル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニルを意味する。「アルキルカルボニル」、「アルケニルカルボニル」、「シクロアルキルカルボニル」、「シクロアルケニルカルボニル」、「アリールカルボニル」、「ヘテロアリールカルボニル」、「ヘテロサイクリルカルボニル」の「アルキル」部分、「アルケニル」部分、「シクロアルキル」部分、「シクロアルケニル」部分、「アリール」部分、「ヘテロアリール」部分、「ヘテロサイクリル」部分は、それぞれ、上記「アルキル」、「アルケニル」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「ヘテロサイクリル」を意味する。
「アルキルオキシ」、「アルキルチオ」および「アルキルスルホニル」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。
「アルケニルスルホニル」の「アルケニル」部分は、上記「アルケニル」を意味する。
「アルキニルスルホニル」の「アルキニル」部分は、上記「アルキニル」を意味する。
「アリールオキシ」、「アリールチオ」および「アリールスルホニル」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールチオ」および「ヘテロアリールスルホニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルチオ」および「シクロアルキルスルホニル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。
「シクロアルケニルオキシ」、「シクロアルケニルチオ」および「シクロアルケニルスルホニル」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」を意味する。
「ヘテロサイクリルオキシ」、「ヘテロサイクリルチオ」および「ヘテロサイクリルスルホニル」のヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」を意味する。
「アルケニルスルホニル」の「アルケニル」部分は、上記「アルケニル」を意味する。
「アルキニルスルホニル」の「アルキニル」部分は、上記「アルキニル」を意味する。
「アリールオキシ」、「アリールチオ」および「アリールスルホニル」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールチオ」および「ヘテロアリールスルホニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルチオ」および「シクロアルキルスルホニル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。
「シクロアルケニルオキシ」、「シクロアルケニルチオ」および「シクロアルケニルスルホニル」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」を意味する。
「ヘテロサイクリルオキシ」、「ヘテロサイクリルチオ」および「ヘテロサイクリルスルホニル」のヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」を意味する。
「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」、「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、「置換ヘテロサイクリル」、「置換アシル」、「置換アルキルスルホニル」、「置換アルケニルスルホニル」、「置換アルキニルスルホニル」、「置換アリールスルホニル」、「置換ヘテロアリールスルホニル」、「置換シクロアルキルスルホニル」、「置換シクロアルケニルスルホニル」、「置換ヘテロサイクリルスルホニル」、「置換アルキルオキシ」、「置換アリールオキシ」、「置換ヘテロアリールオキシ」、「置換シクロアルキルオキシ」、「置換シクロアルケニルオキシ」、「置換ヘテロサイクリルオキシ」、「置換アルキルチオ」、「置換アリールチオ」、「置換ヘテロアリールチオ」、「置換シクロアルキルチオ」、「置換シクロアルケニルチオ」、「置換ヘテロサイクリルチオ」における置換基としては、例えば、
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、
置換もしくは非置換のアルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ(置換基としては、アルキルスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル。)、アリールオキシ、アルキルスルホニル、アシルアミノ、アルキルオキシカルボニル。例:メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、CF3)、
置換もしくは非置換のアルケニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ、アルキルオキシ。例:ビニル)、
置換もしくは非置換のアルキニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ、アルキルオキシ。例:エチニル)、
置換もしくは非置換のアリール(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ(置換基としては、アルキル。)。)、置換もしくは非置換のアルケニル(置換基としては、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、カルボキシ。)、置換もしくは非置換のアルキニル(置換基としては、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノ(置換基としては、アルキル。)、アルキルオキシ、カルボキシ。)、アリール、シクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ(置換基としては、ハロゲン。)、置換もしくは非置換のシクロアルケニル(置換基としては、カルボキシ。)、置換もしくは非置換のヘテロアリール(置換基としては、アルキル、オキソ、ヘテロサイクリルアルキル。)、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル(置換基としては、アルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキルカルボニル、オキソ。)、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ(置換基としては、オキソ、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル。)、
置換もしくは非置換のカルバモイル(置換基としては、アルキル)、スルファモイル、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ(置換基としては、アルキルオキシ、ハロゲン、CF3。)、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル(置換基としては、ハロゲン、アルキル、アルキルスルホニル、アシル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシカルボニル、オキソ。)、置換もしくは非置換のヘテロアリール(置換基としては、アルキル。)、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、オキソ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、カルバモイルアミノ、カルボキシ、シアノ。)、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、SF5、RSRS´(O=)S=N−、RSRS´(O=)S=N−R2f−、RSRS´(O=)S=N−C(=O)−、(RN)N=S(=O)(RS)−、(RN)N=S(=O)(RS)−R2f−、RSRS´(RN´−N=)S=N−、((RN)N=)2S(RS)−、(RNRN´)N−C(=O)−O−、ROO−C(=O)−N(RN)−、ROO−C(=O)−O−、RS(RNRN´N)(O=)S=N−、RS(RNRN´N)(O=)S=N−R2f−、(RN´´)N=S(=O)(NRNRN´)−、(RN´´)N=S(=O)(NRNRN´)−R2f−、
。例:フェニル、ナフチル)、
置換もしくは非置換のシクロアルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ、SF5、RSRS´(O=)S=N−、RSRS´(O=)S=N−R2f−、RSRS´(O=)S=N−C(=O)−、(RN)N=S(=O)(RS)−、(RN)N=S(=O)(RS)−R2f−、RSRS´(RN´−N=)S=N−、((RN)N=)2S(RS)−、(RNRN´)N−C(=O)−O−、ROO−C(=O)−N(RN)−、ROO−C(=O)−O−、RS(RNRN´N)(O=)S=N−、RS(RNRN´N)(O=)S=N−R2f−、(RN´´)N=S(=O)(NRNRN´)−、(RN´´)N=S(=O)(NRNRN´)−R2f−、
。例:シクロプロピル、シクロブチル)、
置換もしくは非置換のシクロアルケニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ、SF5、RSRS´(O=)S=N−、RSRS´(O=)S=N−R2f−、RSRS´(O=)S=N−C(=O)−、(RN)N=S(=O)(RS)−、(RN)N=S(=O)(RS)−R2f−、RSRS´(RN´−N=)S=N−、((RN)N=)2S(RS)−、(RNRN´)N−C(=O)−O−、ROO−C(=O)−N(RN)−、ROO−C(=O)−O−、RS(RNRN´N)(O=)S=N−、RS(RNRN´N)(O=)S=N−R2f−、(RN´´)N=S(=O)(NRNRN´)−、(RN´´)N=S(=O)(NRNRN´)−R2f−、
。例:シクロプロペニル)、
置換もしくは非置換のヘテロアリール(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル(置換基としては、ヒドロキシ、アルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ(置換基としては、アルキルオキシ。)、アリール、カルバモイル、アルキルスルホニルアミノ。)、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルキルカルバモイル、スルファモイル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル。)、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例:モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、SF5、RSRS´(O=)S=N−、RSRS´(O=)S=N−R2f−、RSRS´(O=)S=N−C(=O)−、(RN)N=S(=O)(RS)−、(RN)N=S(=O)(RS)−R2f−、RSRS´(RN´−N=)S=N−、((RN)N=)2S(RS)−、(RNRN´)N−C(=O)−O−、ROO−C(=O)−N(RN)−、ROO−C(=O)−O−、RS(RNRN´N)(O=)S=N−、RS(RNRN´N)(O=)S=N−R2f−、(RN´´)N=S(=O)(NRNRN´)−、(RN´´)N=S(=O)(NRNRN´)−R2f−、
)、
置換もしくは非置換のアルキルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ(置換基としては、アルキル。)、アルキルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニル、RSRS´(O=)S=N−、RSRS´(O=)S=N−R2f−、RSRS´(O=)S=N−C(=O)−、(RN)N=S(=O)(RS)−、(RN)N=S(=O)(RS)−R2f−、RSRS´(RN´−N=)S=N−、((RN)N=)2S(RS)−、(RNRN´)N−C(=O)−O−、ROO−C(=O)−N(RN)−、ROO−C(=O)−O−、RS(RNRN´N)(O=)S=N−、RS(RNRN´N)(O=)S=N−R2f−、(RN´´)N=S(=O)(NRNRN´)−、(RN´´)N=S(=O)(NRNRN´)−R2f−、
。例:メトキシ、エトキシ)、
置換もしくは非置換のアルケニルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例:ビニルオキシ、アリールオキシ)、
置換もしくは非置換のアリールオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例:フェニルオキシ)、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ、アルキルカルボニル。)、
置換もしくは非置換のアリールアルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例:ベンジル)、
置換もしくは非置換のアミノ(例:アルキルアミノ(例:メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ)、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、置換もしくは非置換のアシルアミノ(置換基としては、アルキルオキシ。例:アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ)、アリールアルキルアミノ(例:ベンジルアミノ、トリチルアミノ)、ヒドロキシアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、カルバモイルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルアミノ(置換基としては、ハロゲン。)、アリールスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、シクロアルケニルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロサイクリルスルホニルアミノ)、
置換もしくは非置換のカルバモイル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル(置換基としては、ヘテロサイクリル)、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:アルキルカルバモイル(例:メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、フェニルエチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル)、アルキルスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールアルキルカルバモイル、アルキルオキシカルバモイル。)、
置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のアシル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例:アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、ホルミル、アセチル。)、
置換もしくは非置換のアルキルスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例:メタンスルホニル、エタンスルホニル)、
置換もしくは非置換のアリールスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のアルキルチオ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のアリールチオ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のスルファモイル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、
置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のアリールスルフィニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
ニトロソ、
アジド、
イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、
ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキサロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、オキソ、SF5、RSRS´(O=)S=N−、RSRS´(O=)S=N−R2f−、RSRS´(O=)S=N−C(=O)−、(RN)N=S(=O)(RS)−、(RN)N=S(=O)(RS)−R2f−、RSRS´(RN´−N=)S=N−、((RN)N=)2S(RS)−、(RNRN´)N−C(=O)−O−、ROO−C(=O)−N(RN)−、ROO−C(=O)−O−、RS(RNRN´N)(O=)S=N−、RS(RNRN´N)(O=)S=N−R2f−、(RN´´)N=S(=O)(NRNRN´)−、(RN´´)N=S(=O)(NRNRN´)−R2f−、
等からなる群から選択される基があげられる。1〜4個の当該置換基で置換されていてもよい。
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、
置換もしくは非置換のアルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ(置換基としては、アルキルスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル。)、アリールオキシ、アルキルスルホニル、アシルアミノ、アルキルオキシカルボニル。例:メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、CF3)、
置換もしくは非置換のアルケニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ、アルキルオキシ。例:ビニル)、
置換もしくは非置換のアルキニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ、アルキルオキシ。例:エチニル)、
置換もしくは非置換のアリール(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ(置換基としては、アルキル。)。)、置換もしくは非置換のアルケニル(置換基としては、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、カルボキシ。)、置換もしくは非置換のアルキニル(置換基としては、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノ(置換基としては、アルキル。)、アルキルオキシ、カルボキシ。)、アリール、シクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ(置換基としては、ハロゲン。)、置換もしくは非置換のシクロアルケニル(置換基としては、カルボキシ。)、置換もしくは非置換のヘテロアリール(置換基としては、アルキル、オキソ、ヘテロサイクリルアルキル。)、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル(置換基としては、アルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキルカルボニル、オキソ。)、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ(置換基としては、オキソ、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル。)、
置換もしくは非置換のカルバモイル(置換基としては、アルキル)、スルファモイル、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ(置換基としては、アルキルオキシ、ハロゲン、CF3。)、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル(置換基としては、ハロゲン、アルキル、アルキルスルホニル、アシル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシカルボニル、オキソ。)、置換もしくは非置換のヘテロアリール(置換基としては、アルキル。)、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、オキソ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、カルバモイルアミノ、カルボキシ、シアノ。)、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、SF5、RSRS´(O=)S=N−、RSRS´(O=)S=N−R2f−、RSRS´(O=)S=N−C(=O)−、(RN)N=S(=O)(RS)−、(RN)N=S(=O)(RS)−R2f−、RSRS´(RN´−N=)S=N−、((RN)N=)2S(RS)−、(RNRN´)N−C(=O)−O−、ROO−C(=O)−N(RN)−、ROO−C(=O)−O−、RS(RNRN´N)(O=)S=N−、RS(RNRN´N)(O=)S=N−R2f−、(RN´´)N=S(=O)(NRNRN´)−、(RN´´)N=S(=O)(NRNRN´)−R2f−、
。例:フェニル、ナフチル)、
置換もしくは非置換のシクロアルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ、SF5、RSRS´(O=)S=N−、RSRS´(O=)S=N−R2f−、RSRS´(O=)S=N−C(=O)−、(RN)N=S(=O)(RS)−、(RN)N=S(=O)(RS)−R2f−、RSRS´(RN´−N=)S=N−、((RN)N=)2S(RS)−、(RNRN´)N−C(=O)−O−、ROO−C(=O)−N(RN)−、ROO−C(=O)−O−、RS(RNRN´N)(O=)S=N−、RS(RNRN´N)(O=)S=N−R2f−、(RN´´)N=S(=O)(NRNRN´)−、(RN´´)N=S(=O)(NRNRN´)−R2f−、
。例:シクロプロピル、シクロブチル)、
置換もしくは非置換のシクロアルケニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ、SF5、RSRS´(O=)S=N−、RSRS´(O=)S=N−R2f−、RSRS´(O=)S=N−C(=O)−、(RN)N=S(=O)(RS)−、(RN)N=S(=O)(RS)−R2f−、RSRS´(RN´−N=)S=N−、((RN)N=)2S(RS)−、(RNRN´)N−C(=O)−O−、ROO−C(=O)−N(RN)−、ROO−C(=O)−O−、RS(RNRN´N)(O=)S=N−、RS(RNRN´N)(O=)S=N−R2f−、(RN´´)N=S(=O)(NRNRN´)−、(RN´´)N=S(=O)(NRNRN´)−R2f−、
。例:シクロプロペニル)、
置換もしくは非置換のヘテロアリール(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル(置換基としては、ヒドロキシ、アルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ(置換基としては、アルキルオキシ。)、アリール、カルバモイル、アルキルスルホニルアミノ。)、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルキルカルバモイル、スルファモイル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル。)、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例:モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、SF5、RSRS´(O=)S=N−、RSRS´(O=)S=N−R2f−、RSRS´(O=)S=N−C(=O)−、(RN)N=S(=O)(RS)−、(RN)N=S(=O)(RS)−R2f−、RSRS´(RN´−N=)S=N−、((RN)N=)2S(RS)−、(RNRN´)N−C(=O)−O−、ROO−C(=O)−N(RN)−、ROO−C(=O)−O−、RS(RNRN´N)(O=)S=N−、RS(RNRN´N)(O=)S=N−R2f−、(RN´´)N=S(=O)(NRNRN´)−、(RN´´)N=S(=O)(NRNRN´)−R2f−、
置換もしくは非置換のアルキルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ(置換基としては、アルキル。)、アルキルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニル、RSRS´(O=)S=N−、RSRS´(O=)S=N−R2f−、RSRS´(O=)S=N−C(=O)−、(RN)N=S(=O)(RS)−、(RN)N=S(=O)(RS)−R2f−、RSRS´(RN´−N=)S=N−、((RN)N=)2S(RS)−、(RNRN´)N−C(=O)−O−、ROO−C(=O)−N(RN)−、ROO−C(=O)−O−、RS(RNRN´N)(O=)S=N−、RS(RNRN´N)(O=)S=N−R2f−、(RN´´)N=S(=O)(NRNRN´)−、(RN´´)N=S(=O)(NRNRN´)−R2f−、
。例:メトキシ、エトキシ)、
置換もしくは非置換のアルケニルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例:ビニルオキシ、アリールオキシ)、
置換もしくは非置換のアリールオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例:フェニルオキシ)、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ、アルキルカルボニル。)、
置換もしくは非置換のアリールアルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例:ベンジル)、
置換もしくは非置換のアミノ(例:アルキルアミノ(例:メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ)、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、置換もしくは非置換のアシルアミノ(置換基としては、アルキルオキシ。例:アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ)、アリールアルキルアミノ(例:ベンジルアミノ、トリチルアミノ)、ヒドロキシアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、カルバモイルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルアミノ(置換基としては、ハロゲン。)、アリールスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、シクロアルケニルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロサイクリルスルホニルアミノ)、
置換もしくは非置換のカルバモイル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル(置換基としては、ヘテロサイクリル)、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:アルキルカルバモイル(例:メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、フェニルエチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル)、アルキルスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールアルキルカルバモイル、アルキルオキシカルバモイル。)、
置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のアシル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例:アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、ホルミル、アセチル。)、
置換もしくは非置換のアルキルスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例:メタンスルホニル、エタンスルホニル)、
置換もしくは非置換のアリールスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のアルキルチオ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のアリールチオ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のスルファモイル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、
置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のアリールスルフィニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
ニトロソ、
アジド、
イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、
ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキサロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、オキソ、SF5、RSRS´(O=)S=N−、RSRS´(O=)S=N−R2f−、RSRS´(O=)S=N−C(=O)−、(RN)N=S(=O)(RS)−、(RN)N=S(=O)(RS)−R2f−、RSRS´(RN´−N=)S=N−、((RN)N=)2S(RS)−、(RNRN´)N−C(=O)−O−、ROO−C(=O)−N(RN)−、ROO−C(=O)−O−、RS(RNRN´N)(O=)S=N−、RS(RNRN´N)(O=)S=N−R2f−、(RN´´)N=S(=O)(NRNRN´)−、(RN´´)N=S(=O)(NRNRN´)−R2f−、
等からなる群から選択される基があげられる。1〜4個の当該置換基で置換されていてもよい。
「置換カルバモイル」、「置換スルファモイル」または「置換アミノ」の置換基としては、好ましくは、
置換もしくは非置換のアルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例:メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、CF3)、
置換もしくは非置換のアルケニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例:ビニル)、
置換もしくは非置換のアリール(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例:フェニル、ナフチル)、
置換もしくは非置換のシクロアルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例:シクロプロピル、シクロブチル)、
置換もしくは非置換のシクロアルケニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例:シクロプロペニル)、
置換もしくは非置換のヘテロアリール(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のアリールアルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のアルキルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例:メトキシ、エトキシ)、
置換もしくは非置換のアリールオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例:フェニルオキシ)、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のアシル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、
置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のスルファモイル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のアルキルスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例:メタンスルホニル、エタンスルホニル)、
置換もしくは非置換のアリールスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のカルバモイル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルケニルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロサイクリルスルフィニル、アミノ、SF5、RSRS´(O=)S=N−、RSRS´(O=)S=N−R2f−、RSRS´(O=)S=N−C(=O)−、(RN)N=S(=O)(RS)−、(RN)N=S(=O)(RS)−R2f−、RSRS´(RN´−N=)S=N−、((RN)N=)2S(RS)−、(RNRN´)N−C(=O)−O−、ROO−C(=O)−N(RN)−、ROO−C(=O)−O−、RS(RNRN´N)(O=)S=N−、RS(RNRN´N)(O=)S=N−R2f−、(RN´´)N=S(=O)(NRNRN´)−、(RN´´)N=S(=O)(NRNRN´)−R2f−、
などが挙げられる。
置換もしくは非置換のアルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例:メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、CF3)、
置換もしくは非置換のアルケニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例:ビニル)、
置換もしくは非置換のアリール(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例:フェニル、ナフチル)、
置換もしくは非置換のシクロアルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例:シクロプロピル、シクロブチル)、
置換もしくは非置換のシクロアルケニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例:シクロプロペニル)、
置換もしくは非置換のヘテロアリール(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のアリールアルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のアルキルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例:メトキシ、エトキシ)、
置換もしくは非置換のアリールオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例:フェニルオキシ)、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のアシル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、
置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のスルファモイル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のアルキルスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例:メタンスルホニル、エタンスルホニル)、
置換もしくは非置換のアリールスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のカルバモイル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルケニルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロサイクリルスルフィニル、アミノ、SF5、RSRS´(O=)S=N−、RSRS´(O=)S=N−R2f−、RSRS´(O=)S=N−C(=O)−、(RN)N=S(=O)(RS)−、(RN)N=S(=O)(RS)−R2f−、RSRS´(RN´−N=)S=N−、((RN)N=)2S(RS)−、(RNRN´)N−C(=O)−O−、ROO−C(=O)−N(RN)−、ROO−C(=O)−O−、RS(RNRN´N)(O=)S=N−、RS(RNRN´N)(O=)S=N−R2f−、(RN´´)N=S(=O)(NRNRN´)−、(RN´´)N=S(=O)(NRNRN´)−R2f−、
などが挙げられる。
「アルキルアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アルキルオキシカルボニルアミノ」、「アルキルスルホニルアミノ」、「アルキルカルバモイル」、「アルキルスルホニルカルバモイル」、「ヘテロアリールアルキルカルバモイル」、「アルキルオキシカルバモイル」、「アルキルオキシカルボニル」および「アリールアルキル」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。
「アルケニルオキシ」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」を意味する。
「アリールアルキル」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールスルホニルアミノ」、「アリールオキシカルボニル」および「アリールスルフィニル」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
「ヘテロアリールアミノ」、「ヘテロアリールスルホニルアミノ」、「ヘテロアリールアルキルカルバモイル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」および「ヘテロアリールスルフィニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
「シクロアルキルアミノ」、「シクロアルキルスルホニルアミノ」、「シクロアルキルオキシカルボニル」および「シクロアルキルスルフィニル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。
「シクロアルケニルアミノ」、「シクロアルケニルスルホニルアミノ」、「シクロアルケニルオキシカルボニル」および「シクロアルケニルスルフィニル」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」を意味する。
「ヘテロサイクリルアミノ」、「ヘテロサイクリルスルホニルアミノ」、「ヘテロサイクリルオキシカルボニル」および「ヘテロサイクリルスルフィニル」のヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」を意味する。
「アルケニルオキシ」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」を意味する。
「アリールアルキル」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールスルホニルアミノ」、「アリールオキシカルボニル」および「アリールスルフィニル」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
「ヘテロアリールアミノ」、「ヘテロアリールスルホニルアミノ」、「ヘテロアリールアルキルカルバモイル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」および「ヘテロアリールスルフィニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
「シクロアルキルアミノ」、「シクロアルキルスルホニルアミノ」、「シクロアルキルオキシカルボニル」および「シクロアルキルスルフィニル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。
「シクロアルケニルアミノ」、「シクロアルケニルスルホニルアミノ」、「シクロアルケニルオキシカルボニル」および「シクロアルケニルスルフィニル」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」を意味する。
「ヘテロサイクリルアミノ」、「ヘテロサイクリルスルホニルアミノ」、「ヘテロサイクリルオキシカルボニル」および「ヘテロサイクリルスルフィニル」のヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」を意味する。
本発明化合物のうち、以下の態様の化合物が好ましい。
Lは−NR1−、=N−、−O−、−S−、−SO2−、−CR2R3−または=CR2−である。
好ましくは、−NR1−、=N−、−O−もしくは=CR2−である。
さらに好ましくは、−NR1−もしくは−O−である。
好ましくは、−NR1−、=N−、−O−もしくは=CR2−である。
さらに好ましくは、−NR1−もしくは−O−である。
R1は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
R2およびR3はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
好ましくは、水素もしくは置換もしくは非置換のアルキルである。
さらに好ましくは、水素である。
R2およびR3はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
好ましくは、水素もしくは置換もしくは非置換のアルキルである。
さらに好ましくは、水素である。
R13およびR14はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
好ましくは、R13およびR14の一方がヒドロキシであり、他方が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
さらに好ましくは、R13およびR14の一方がヒドロキシであり、他方が水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
特に好ましくは、R13およびR14の一方がヒドロキシであり、他方が水素である。
好ましくは、R13およびR14の一方がヒドロキシであり、他方が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
さらに好ましくは、R13およびR14の一方がヒドロキシであり、他方が水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
特に好ましくは、R13およびR14の一方がヒドロキシであり、他方が水素である。
R15はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
aは0〜7の整数である。好ましくは、0または1である。さらに好ましくは、0である。
aは0〜7の整数である。好ましくは、0または1である。さらに好ましくは、0である。
R16およびR17はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
好ましくは、R16およびR17の一方が水素であり、他方が水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
さらに好ましくは、R16およびR17の一方が水素であり、他方が置換もしくは非置換のアルキルである。
好ましくは、R16およびR17の一方が水素であり、他方が水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
さらに好ましくは、R16およびR17の一方が水素であり、他方が置換もしくは非置換のアルキルである。
R18はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、または置換もしくは非置換のアルキルオキシである。
bは0〜5の整数である。好ましくは、0〜2の整数である。
cは0〜7の整数である。好ましくは、0〜2の整数である
dは0〜9の整数である。好ましくは、0〜3の整数である
好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、または置換もしくは非置換のアルキルオキシである。
bは0〜5の整数である。好ましくは、0〜2の整数である。
cは0〜7の整数である。好ましくは、0〜2の整数である
dは0〜9の整数である。好ましくは、0〜3の整数である
Xは−CR4R5−または−O−である。
R4およびR5はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
好ましくは、水素、またはハロゲンである。
好ましくは、水素、またはハロゲンである。
Zは=CR6−または=N−である。
R7、R8およびR9はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、RSRS´(O=)S=N−、RSRS´(O=)S=N−R2f−、RSRS´(O=)S=N−C(=O)−、(RN)N=S(=O)(RS)−、(RN)N=S(=O)(RS)−R2f−、RSRS´(RN´−N=)S=N−、((RN)N=)2S(RS)−、(RNRN´)N−C(=O)−O−、ROO−C(=O)−N(RN)−、ROO−C(=O)−O−、RS(RNRN´N)(O=)S=N−、RS(RNRN´N)(O=)S=N−R2f−、(RN´´)N=S(=O)(NRNRN´)−、(RN´´)N=S(=O)(NRNRN´)−R2f−、
である。
好ましくは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
より好ましくは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
さらに好ましくは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアミノである
である。
好ましくは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
より好ましくは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
さらに好ましくは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアミノである
RSおよびRS´はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。同一の硫黄原子に結合しているRSおよびRS´は、当該硫黄原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよい。
好ましくは、それぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキルである。
好ましくは、それぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキルである。
同一の硫黄原子に結合しているRSおよびRS´が当該硫黄原子と一緒になって形成する環としては、該硫黄原子以外に、酸素原子、窒素原子、及び/又は硫黄原子を環内に1〜4個含んでいてもよい3〜15員の飽和または不飽和のヘテロ環を意味する。非芳香環が好ましく、そのような非芳香環がさらに炭素数1〜4のアルキル鎖で架橋されていてもよく、シクロアルカン(5〜6員が好ましい)やベンゼン環が縮合していてもよい。例えば、以下のものが挙げられる。
R2fは置換もしくは非置換のアルキレンである。
RNはそれぞれ独立して水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルである。
−S(RS)(=N−RN)2の場合、RNは隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよい。
好ましくは、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである。
−S(RS)(=N−RN)2の場合、RNは隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよい。
好ましくは、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである。
−S(RS)(=N−RN)2の場合、RNが隣接する窒素原子と一緒になって形成する環としては、例えば、以下のものが挙げられる。
RN´は水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルである。
好ましくは、水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
好ましくは、水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
ROは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
R10およびR11はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
好ましくは、R10は水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルである
さらに好ましくは、R10は水素、フルオロ、クロロ、シアノまたは置換アルキルであり、該置換アルキルの置換基はハロゲンである。
より好ましくは、R10はフルオロまたはクロロである。
好ましくは、R10は水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルである
さらに好ましくは、R10は水素、フルオロ、クロロ、シアノまたは置換アルキルであり、該置換アルキルの置換基はハロゲンである。
より好ましくは、R10はフルオロまたはクロロである。
好ましくは、R11は水素である。
R12は水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
より好ましくは、水素である。
より好ましくは、水素である。
式(I)で示される化合物の好ましい置換基の組合せとして、以下の1)〜4)が挙げられる。
1)LがNR1であり、R1が水素であり、Xが−CR4R5−であり、R4およびR5がそれぞれ水素またはハロゲンであり、Yが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Zは=CR6−であり、R6は水素またはハロゲンであり、R7は水素であり、R8はハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、R9は水素であり、R10は水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、R11は水素であり、R12は水素である化合物。
2)LがNR1であり、R1が水素であり、Xが−CR4R5−であり、R4およびR5がそれぞれ水素またはハロゲンであり、Yが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Zは=N−であり、R7は水素であり、R8はハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、R9は水素であり、R10は水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、R11は水素であり、R12は水素である化合物。
3)Lが−O−であり、Xが−CR4R5−であり、R4およびR5がそれぞれ水素またはハロゲンであり、Yが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Zは=CR6−であり、R6は水素またはハロゲンであり、R7は水素であり、R8はハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、R9は水素であり、R10は水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、R11は水素であり、R12は水素である化合物。
4)Lが−O−であり、Xが−CR4R5−であり、R4およびR5がそれぞれ水素またはハロゲンであり、Yが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Zは=N−であり、R7は水素であり、R8はハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、R9は水素であり、R10は水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、R11は水素であり、R12は水素である化合物。
1)LがNR1であり、R1が水素であり、Xが−CR4R5−であり、R4およびR5がそれぞれ水素またはハロゲンであり、Yが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Zは=CR6−であり、R6は水素またはハロゲンであり、R7は水素であり、R8はハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、R9は水素であり、R10は水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、R11は水素であり、R12は水素である化合物。
2)LがNR1であり、R1が水素であり、Xが−CR4R5−であり、R4およびR5がそれぞれ水素またはハロゲンであり、Yが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Zは=N−であり、R7は水素であり、R8はハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、R9は水素であり、R10は水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、R11は水素であり、R12は水素である化合物。
3)Lが−O−であり、Xが−CR4R5−であり、R4およびR5がそれぞれ水素またはハロゲンであり、Yが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Zは=CR6−であり、R6は水素またはハロゲンであり、R7は水素であり、R8はハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、R9は水素であり、R10は水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、R11は水素であり、R12は水素である化合物。
4)Lが−O−であり、Xが−CR4R5−であり、R4およびR5がそれぞれ水素またはハロゲンであり、Yが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Zは=N−であり、R7は水素であり、R8はハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、R9は水素であり、R10は水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、R11は水素であり、R12は水素である化合物。
本発明の式(I)の化合物の一つ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の同位体で置換され得る。
例えば、式(I)の化合物は、式(I)の化合物のすべての放射性標識体を包含する。式(I)の化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および/または診断ツールとして有用である。本発明の式(I)の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素が包含される。本発明の放射性標識化合物は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式(I)のトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式(I)の特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばPd/Cの存在下、塩基の存在または非存在下で、式(I)の化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含してもよい。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987年)を参照にできる。14C−標識化合物は、14C炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
例えば、式(I)の化合物は、式(I)の化合物のすべての放射性標識体を包含する。式(I)の化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および/または診断ツールとして有用である。本発明の式(I)の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素が包含される。本発明の放射性標識化合物は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式(I)のトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式(I)の特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばPd/Cの存在下、塩基の存在または非存在下で、式(I)の化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含してもよい。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987年)を参照にできる。14C−標識化合物は、14C炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
本発明化合物の製薬上許容される塩および/または塩としては、以下の塩が含まれる。
塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、ストロンチウム塩等のアルカリ土類金属塩;ベリリウム塩、マグネシウム塩;亜鉛塩などの遷移金属塩;アンモニウム塩;トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩等の脂肪族アミン塩;N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアラルキルアミン塩;ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩;テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第4級アンモニウム塩;アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が含まれる。
酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩;酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩;メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩;アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が含まれる。
塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、ストロンチウム塩等のアルカリ土類金属塩;ベリリウム塩、マグネシウム塩;亜鉛塩などの遷移金属塩;アンモニウム塩;トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩等の脂肪族アミン塩;N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアラルキルアミン塩;ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩;テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第4級アンモニウム塩;アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が含まれる。
酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩;酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩;メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩;アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が含まれる。
本発明の式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物(例えば、水和物等)、共結晶および/または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物、共結晶および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、例えば、式(I)で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子(例えば、水分子等)と配位していてもよい。式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。「共結晶」は、式(I)で示される化合物または塩とカウンター分子が同一結晶格子内に存在することを意味し、任意の数のカウンター分子と形成していてもよい。
本発明の式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式(I)で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式(I)で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばDesign of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えば、CH3COO−、C2H5COO−、tert−BuCOO−、C15H31COO−、PhCOO−、(m−NaOOCPh)COO−、NaOOCCH2CH2COO−、CH3CH(NH2)COO−、CH2N(CH3)2COO−、CH3SO3−、CH3CH2SO3−、CF3SO3−、CH2FSO3−、CF3CH2SO3−、p−CH3O−PhSO3−、PhSO3−、p−CH3PhSO3−が挙げられる。
「活性化」なる用語は、本発明化合物が、AMPKの働きを活性化することを意味する。
「製薬上許容される」なる用語は、予防上又は治療上有害ではないことを意味する。
「製薬上許容される」なる用語は、予防上又は治療上有害ではないことを意味する。
本発明化合物の一般的製造法を以下に例示する。また、抽出、精製などは、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
式(I−1)で示される化合物は、以下のように合成することができる。
(式中、各記号は前記と同意義であり、式(A−1)で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Hal」はハロゲン、Proは保護基を意味する。Proとしては、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、SEM(トリメチルシリルエトキシメチル)、THP(テトラヒドロピラン)、TBS(tert−ブチルジメチルシリル)、TBDPS(tert−ブチルジフェニルシリル)等が挙げられる。)
(式中、各記号は前記と同意義であり、式(A−1)で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Hal」はハロゲン、Proは保護基を意味する。Proとしては、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、SEM(トリメチルシリルエトキシメチル)、THP(テトラヒドロピラン)、TBS(tert−ブチルジメチルシリル)、TBDPS(tert−ブチルジフェニルシリル)等が挙げられる。)
第1工程
式(A−1)で示される化合物から、式(A−2)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、飽和炭化水素類(例、シクロヘキサン、ヘキサンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)、エステル類(例、酢酸メチル、酢酸エチルなど)、ケトン類(例、アセトン、メチルエチルケトンなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)、アルコール類(例、メタノール、エタノール、t−ブタノールなど)、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。
好ましくは、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、N,N−ジメチルホルムアミドまたはエーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)等を用いることができる。
塩基としては、例えば金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)、金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)、金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシドなど)、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、金属アミド、有機アミン(例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、2,6−ルチジンなど)、ピリジン、アルキルリチウム(n−BuLi、sec−BuLi、tert−BuLi)等が挙げられる。
塩基として好ましくは、例えば、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)または金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシドなど)等が挙げられる。
反応は、パラジウム触媒(例:Pd(PPh3)4、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dba)2、Pd2(dba)3等)とホスフィン配位子(例:PPh3、BINAP、Ruphos等)の存在下、行えばよい。
50〜120℃で0.5〜24時間反応させればよい。
マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、80〜200℃で5分〜3時間反応させればよい。
式(A−1)で示される化合物から、式(A−2)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、飽和炭化水素類(例、シクロヘキサン、ヘキサンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)、エステル類(例、酢酸メチル、酢酸エチルなど)、ケトン類(例、アセトン、メチルエチルケトンなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)、アルコール類(例、メタノール、エタノール、t−ブタノールなど)、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。
好ましくは、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、N,N−ジメチルホルムアミドまたはエーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)等を用いることができる。
塩基としては、例えば金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)、金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)、金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシドなど)、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、金属アミド、有機アミン(例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、2,6−ルチジンなど)、ピリジン、アルキルリチウム(n−BuLi、sec−BuLi、tert−BuLi)等が挙げられる。
塩基として好ましくは、例えば、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)または金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシドなど)等が挙げられる。
反応は、パラジウム触媒(例:Pd(PPh3)4、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dba)2、Pd2(dba)3等)とホスフィン配位子(例:PPh3、BINAP、Ruphos等)の存在下、行えばよい。
50〜120℃で0.5〜24時間反応させればよい。
マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、80〜200℃で5分〜3時間反応させればよい。
第2工程
式(A−2)で示される化合物を脱保護し、式(I−1)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)、アルコール類(例、メタノール、エタノール、t−ブタノールなど)、または水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応は、塩酸、PPTs(ピリジニウムp−トルエンスルホン酸)、TFA(トリフルオロ酢酸)またはTBAF(テトラブチルアンモニウムフルオライド)等の存在下、0〜100℃で0.5〜24時間反応させればよい。
式(A−2)で示される化合物を脱保護し、式(I−1)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)、アルコール類(例、メタノール、エタノール、t−ブタノールなど)、または水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応は、塩酸、PPTs(ピリジニウムp−トルエンスルホン酸)、TFA(トリフルオロ酢酸)またはTBAF(テトラブチルアンモニウムフルオライド)等の存在下、0〜100℃で0.5〜24時間反応させればよい。
式(I)で示される化合物のうち、R1が置換もしくは非置換のアルキルである化合物は、例えば、式(I−1)で示される化合物から水素化ナトリウムとアルキルハライドを用いたアルキル化反応により、合成することができる。
式(I−2)で示される化合物は、以下のように合成することができる。
(式中、各記号は前記と同意義であり、式(A−1)で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Hal」はハロゲン、Proは保護基、LGは脱離基を意味する。Proとしては、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、SEM(トリメチルシリルエトキシメチル)、THP(テトラヒドロピラン)、TBS(tert−ブチルジメチルシリル)、TBDPS(tert−ブチルジフェニルシリル)等が挙げられる。LGとしては、パラメトキシベンジルアミン等が挙げられる。)
(式中、各記号は前記と同意義であり、式(A−1)で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Hal」はハロゲン、Proは保護基、LGは脱離基を意味する。Proとしては、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、SEM(トリメチルシリルエトキシメチル)、THP(テトラヒドロピラン)、TBS(tert−ブチルジメチルシリル)、TBDPS(tert−ブチルジフェニルシリル)等が挙げられる。LGとしては、パラメトキシベンジルアミン等が挙げられる。)
第3工程
式(A−1)で示される化合物から、式(A−3)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、N,N−ジメチルホルムアミドまたはエーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)等を用いることができる。
塩基としては、例えば金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)、金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)、金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシドなど)、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、金属アミド、有機アミン(例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、2,6−ルチジンなど)、ピリジン、アルキルリチウム(n−BuLi、sec−BuLi、tert−BuLi)等が挙げられる。
塩基として好ましくは、例えば、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)または金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシドなど)等が挙げられる。
反応は、パラジウム触媒(例:Pd(PPh3)4、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dba)2、Pd2(dba)3等)とホスフィン配位子(例:PPh3、BINAP、Ruphos等)の存在下、行えばよい。
50〜120℃で0.5〜24時間反応させればよい。
マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、80〜200℃で5分〜3時間反応させればよい。
式:LG−NH2で示される化合物としては、たとえば、パラメトキシベンジルアミンなどが挙げられる。
式(A−1)で示される化合物から、式(A−3)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、N,N−ジメチルホルムアミドまたはエーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)等を用いることができる。
塩基としては、例えば金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)、金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)、金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシドなど)、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、金属アミド、有機アミン(例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、2,6−ルチジンなど)、ピリジン、アルキルリチウム(n−BuLi、sec−BuLi、tert−BuLi)等が挙げられる。
塩基として好ましくは、例えば、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)または金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシドなど)等が挙げられる。
反応は、パラジウム触媒(例:Pd(PPh3)4、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dba)2、Pd2(dba)3等)とホスフィン配位子(例:PPh3、BINAP、Ruphos等)の存在下、行えばよい。
50〜120℃で0.5〜24時間反応させればよい。
マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、80〜200℃で5分〜3時間反応させればよい。
式:LG−NH2で示される化合物としては、たとえば、パラメトキシベンジルアミンなどが挙げられる。
第4工程
式(A−3)で示される化合物を脱保護し、式(A−4)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)、アルコール類(例、メタノール、エタノール、t−ブタノールなど)、または水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応は、塩酸、PPTs(ピリジニウムp−トルエンスルホン酸)またはTFA(トリフルオロ酢酸)等の存在下、0〜100℃で0.5〜24時間反応させればよい。
式(A−3)で示される化合物を脱保護し、式(A−4)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)、アルコール類(例、メタノール、エタノール、t−ブタノールなど)、または水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応は、塩酸、PPTs(ピリジニウムp−トルエンスルホン酸)またはTFA(トリフルオロ酢酸)等の存在下、0〜100℃で0.5〜24時間反応させればよい。
第5工程
式(A−4)で示される化合物から、式(A−5)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)、エステル類(例、酢酸メチル、酢酸エチルなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)、または水等を用いればよい。
塩基としては、第1工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)、金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)、金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシドなど)、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、金属アミド、有機アミン(例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、2,6−ルチジンなど)、ピリジン、アルキルリチウム(n−BuLi、sec−BuLi、tert−BuLi)等が挙げられる。
0〜200℃で0.5〜24時間反応させればよい。
式(A−4)で示される化合物から、式(A−5)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)、エステル類(例、酢酸メチル、酢酸エチルなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)、または水等を用いればよい。
塩基としては、第1工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)、金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)、金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシドなど)、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、金属アミド、有機アミン(例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、2,6−ルチジンなど)、ピリジン、アルキルリチウム(n−BuLi、sec−BuLi、tert−BuLi)等が挙げられる。
0〜200℃で0.5〜24時間反応させればよい。
第6工程
式(A−5)で示される化合物を脱保護し、式(I−2)で示される化合物を製造する工程である。
上記第2工程と同様に反応を行えばよい。
式(A−5)で示される化合物を脱保護し、式(I−2)で示される化合物を製造する工程である。
上記第2工程と同様に反応を行えばよい。
式(I−3)で示される化合物は、以下のように合成することができる。
(式中、各記号は前記と同意義であり、式(A−6)で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Hal」はハロゲン、Proは保護基を意味する。Proとしては、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、SEM(トリメチルシリルエトキシメチル)、THP(テトラヒドロピラン)、TBS(tert−ブチルジメチルシリル)、TBDPS(tert−ブチルジフェニルシリル)等が挙げられる。)
(式中、各記号は前記と同意義であり、式(A−6)で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Hal」はハロゲン、Proは保護基を意味する。Proとしては、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、SEM(トリメチルシリルエトキシメチル)、THP(テトラヒドロピラン)、TBS(tert−ブチルジメチルシリル)、TBDPS(tert−ブチルジフェニルシリル)等が挙げられる。)
第7工程
式(A−6)で示される化合物から、式(A−7)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、N,N−ジメチルホルムアミドまたはエーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)等を用いることができる。
塩基としては、第1工程記載の塩基を用いることができる。塩基として好ましくは、例えば、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)または金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシドなど)等が挙げられる。
反応は、パラジウム触媒(例:Pd(PPh3)4、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dba)2、Pd2(dba)3等)とホスフィン配位子(例:PPh3、BINAP、Ruphos、dppf等)の存在下、行えばよい。
50〜120℃で0.5〜24時間反応させればよい。
マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、80〜200℃で5分〜3時間反応させればよい。
式(A−6)で示される化合物から、式(A−7)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、N,N−ジメチルホルムアミドまたはエーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)等を用いることができる。
塩基としては、第1工程記載の塩基を用いることができる。塩基として好ましくは、例えば、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)または金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシドなど)等が挙げられる。
反応は、パラジウム触媒(例:Pd(PPh3)4、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dba)2、Pd2(dba)3等)とホスフィン配位子(例:PPh3、BINAP、Ruphos、dppf等)の存在下、行えばよい。
50〜120℃で0.5〜24時間反応させればよい。
マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、80〜200℃で5分〜3時間反応させればよい。
第8工程
式(A−7)で示される化合物をハロゲン化し、式(A−8)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N−ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)またはニトリル類(例、アセトニトリルなど)等が挙げられる。更に好ましくは、アルコール類(例、メタノール、エタノール、t−ブタノールなど)を用いることができる。
塩基としては、第1工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)または金属アミド(例、リチウムヘキサメチルジシラジドなど)またはアルキルリチウム(n−BuLi、sec−BuLi、tert−BuLi)等が挙げられる。
−78〜50℃で0.5〜24時間反応させればよい。
ハロゲン化剤としては、I2、Br2、NIS(N−ヨードサクシンイミド)、NBS(N−ブロモサクシンイミド)、NCS(N−クロロサクシンイミド)またはCCl3−CCl3(ヘキサクロロエタン)等を用いればよい。
式(A−7)で示される化合物をハロゲン化し、式(A−8)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N−ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)またはニトリル類(例、アセトニトリルなど)等が挙げられる。更に好ましくは、アルコール類(例、メタノール、エタノール、t−ブタノールなど)を用いることができる。
塩基としては、第1工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)または金属アミド(例、リチウムヘキサメチルジシラジドなど)またはアルキルリチウム(n−BuLi、sec−BuLi、tert−BuLi)等が挙げられる。
−78〜50℃で0.5〜24時間反応させればよい。
ハロゲン化剤としては、I2、Br2、NIS(N−ヨードサクシンイミド)、NBS(N−ブロモサクシンイミド)、NCS(N−クロロサクシンイミド)またはCCl3−CCl3(ヘキサクロロエタン)等を用いればよい。
第9工程
式(A−8)で示される化合物と、式:H−O−Yで示される化合物とを反応させ、式(A−9)で示される化合物を製造する工程である。
式:H−O−Yで示される化合物としては、例えば、フェノール、メタノール、エタノール等が挙げられる。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)またはニトリル類(例、アセトニトリルなど)等が挙げられる。
塩基としては、第1工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)、金属アミド、有機アミン(例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、2,6−ルチジンなど)、ピリジンまたはアルキルリチウム(n−BuLi、sec−BuLi、tert−BuLi)等が挙げられる。
更に好ましくは、金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)または金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)を用いればよい。
0〜100℃で0.5〜12時間反応させればよい。
(Halが臭素またはヨウ素の場合)
ウルマン反応として知られている反応条件を用いて行うことができる。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)またはニトリル類(例、アセトニトリルなど)等が挙げられる。
塩基としては、第1工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)、金属アミド、有機アミン(例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、2,6−ルチジンなど)、ピリジンまたはアルキルリチウム(n−BuLi、sec−BuLi、tert−BuLi)等が挙げられる。
更に好ましくは、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)を用いればよい。
触媒としては、ヨウ化銅を用いればよい。
室温〜100℃で0.5〜12時間反応させればよい。
式(A−8)で示される化合物と、式:H−O−Yで示される化合物とを反応させ、式(A−9)で示される化合物を製造する工程である。
式:H−O−Yで示される化合物としては、例えば、フェノール、メタノール、エタノール等が挙げられる。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)またはニトリル類(例、アセトニトリルなど)等が挙げられる。
塩基としては、第1工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)、金属アミド、有機アミン(例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、2,6−ルチジンなど)、ピリジンまたはアルキルリチウム(n−BuLi、sec−BuLi、tert−BuLi)等が挙げられる。
更に好ましくは、金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)または金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)を用いればよい。
0〜100℃で0.5〜12時間反応させればよい。
(Halが臭素またはヨウ素の場合)
ウルマン反応として知られている反応条件を用いて行うことができる。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)またはニトリル類(例、アセトニトリルなど)等が挙げられる。
塩基としては、第1工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)、金属アミド、有機アミン(例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、2,6−ルチジンなど)、ピリジンまたはアルキルリチウム(n−BuLi、sec−BuLi、tert−BuLi)等が挙げられる。
更に好ましくは、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)を用いればよい。
触媒としては、ヨウ化銅を用いればよい。
室温〜100℃で0.5〜12時間反応させればよい。
第10工程
式(A−9)で示される化合物を脱保護し、式(A−10)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)、エステル類(例、酢酸メチル、酢酸エチルなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)、アルコール類(例、メタノール、エタノール、t−ブタノールなど)または水およびそれらの混合溶媒等を用いればよい。
塩基としては、第1工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)、金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)、金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシドなど)、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、金属アミド、有機アミン(例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、2,6−ルチジンなど)、ピリジン、アルキルリチウム(n−BuLi、sec−BuLi、tert−BuLi)またはヒドロキシルアミン等が挙げられる。
0〜200℃で0.5〜24時間反応させればよい。
式(A−9)で示される化合物を脱保護し、式(A−10)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)、エステル類(例、酢酸メチル、酢酸エチルなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)、アルコール類(例、メタノール、エタノール、t−ブタノールなど)または水およびそれらの混合溶媒等を用いればよい。
塩基としては、第1工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)、金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)、金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシドなど)、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、金属アミド、有機アミン(例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、2,6−ルチジンなど)、ピリジン、アルキルリチウム(n−BuLi、sec−BuLi、tert−BuLi)またはヒドロキシルアミン等が挙げられる。
0〜200℃で0.5〜24時間反応させればよい。
第11工程
式(A−10)で示される化合物から、式(A−11)で示される化合物を製造する工程である。
上記第5工程と同様に反応を行えばよい。
式(A−10)で示される化合物から、式(A−11)で示される化合物を製造する工程である。
上記第5工程と同様に反応を行えばよい。
第12工程
式(A−11)で示される化合物を脱保護し、式(I−3)で示される化合物を製造する工程である。
上記第2工程と同様に反応を行えばよい。
式(A−11)で示される化合物を脱保護し、式(I−3)で示される化合物を製造する工程である。
上記第2工程と同様に反応を行えばよい。
式(I−4)で示される化合物は、以下のように合成することができる。
(式中、各記号は前記と同意義であり、式(A−6)で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Hal」はハロゲン、Proは保護基を意味する。Proとしては、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、SEM(トリメチルシリルエトキシメチル)、THP(テトラヒドロピラン)、TBS(tert−ブチルジメチルシリル)、TBDPS(tert−ブチルジフェニルシリル)等が挙げられる。)
(式中、各記号は前記と同意義であり、式(A−6)で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Hal」はハロゲン、Proは保護基を意味する。Proとしては、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、SEM(トリメチルシリルエトキシメチル)、THP(テトラヒドロピラン)、TBS(tert−ブチルジメチルシリル)、TBDPS(tert−ブチルジフェニルシリル)等が挙げられる。)
第13工程
式(A−6)で示される化合物から、式(A−12)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)またはエステル類(例、酢酸メチル、酢酸エチルなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)等を用いればよい。
塩基としては、第1工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)、金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)、金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシドなど)、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、金属アミド、有機アミン(例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、2,6−ルチジンなど)またはピリジン等が挙げられる。
0〜200℃で0.5〜24時間反応させればよい。
式(A−6)で示される化合物から、式(A−12)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)またはエステル類(例、酢酸メチル、酢酸エチルなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)等を用いればよい。
塩基としては、第1工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)、金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)、金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシドなど)、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、金属アミド、有機アミン(例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、2,6−ルチジンなど)またはピリジン等が挙げられる。
0〜200℃で0.5〜24時間反応させればよい。
第14工程
式(A−12)で示される化合物をハロゲン化し、式(A−13)で示される化合物を製造する工程である。
上記第8工程と同様に反応を行えばよい。
式(A−12)で示される化合物をハロゲン化し、式(A−13)で示される化合物を製造する工程である。
上記第8工程と同様に反応を行えばよい。
第15工程
式(A−13)で示される化合物と、式:H−O−Yで示される化合物とを反応させ、式(A−14)で示される化合物を製造する工程である。
上記第9工程と同様に反応を行えばよい。
式(A−13)で示される化合物と、式:H−O−Yで示される化合物とを反応させ、式(A−14)で示される化合物を製造する工程である。
上記第9工程と同様に反応を行えばよい。
第16工程
式(A−14)で示される化合物を脱保護し、式(I−4)で示される化合物を製造する工程である。
上記第2工程と同様に反応を行えばよい。
式(A−14)で示される化合物を脱保護し、式(I−4)で示される化合物を製造する工程である。
上記第2工程と同様に反応を行えばよい。
式(I−5)で示される化合物は、以下のように合成することができる。
(式中、各記号は前記と同意義であり、「Hal」はハロゲン、Proは保護基を意味する。Proとしては、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、SEM(トリメチルシリルエトキシメチル)、THP(テトラヒドロピラン)、TBS(tert−ブチルジメチルシリル)、TBDPS(tert−ブチルジフェニルシリル)等が挙げられる。)
(式中、各記号は前記と同意義であり、「Hal」はハロゲン、Proは保護基を意味する。Proとしては、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、SEM(トリメチルシリルエトキシメチル)、THP(テトラヒドロピラン)、TBS(tert−ブチルジメチルシリル)、TBDPS(tert−ブチルジフェニルシリル)等が挙げられる。)
第17工程
式(A−14)で示される化合物を酸化し、式(A−15)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)、エステル類(例、酢酸メチル、酢酸エチルなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)またはアルコール類(例、メタノール、エタノール、t−ブタノールなど)等を用いればよい。
酸化剤としては、例えば過酸化水素、mCPBA(メタクロロ過安息香酸)等が挙げられる。
0〜200℃で0.5〜24時間反応させればよい。
式(A−14)で示される化合物を酸化し、式(A−15)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)、エステル類(例、酢酸メチル、酢酸エチルなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)またはアルコール類(例、メタノール、エタノール、t−ブタノールなど)等を用いればよい。
酸化剤としては、例えば過酸化水素、mCPBA(メタクロロ過安息香酸)等が挙げられる。
0〜200℃で0.5〜24時間反応させればよい。
第18工程
式(A−15)で示される化合物を脱保護し、式(I−5)で示される化合物を製造する工程である。
上記第2工程と同様に反応を行えばよい。
式(A−15)で示される化合物を脱保護し、式(I−5)で示される化合物を製造する工程である。
上記第2工程と同様に反応を行えばよい。
式(I)で示される化合物のうち、Xが−O−である化合物は、以下のように合成することができる。
(式中、各記号は前記と同意義である。「Hal」はハロゲン、Proは保護基を意味する。Proとしては、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、SEM(トリメチルシリルエトキシメチル)、THP(テトラヒドロピラン)、TBS(tert−ブチルジメチルシリル)、TBDPS(tert−ブチルジフェニルシリル)等が挙げられる。)
(式中、各記号は前記と同意義である。「Hal」はハロゲン、Proは保護基を意味する。Proとしては、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、SEM(トリメチルシリルエトキシメチル)、THP(テトラヒドロピラン)、TBS(tert−ブチルジメチルシリル)、TBDPS(tert−ブチルジフェニルシリル)等が挙げられる。)
第19工程
式(A−16)で示される化合物と、式:H−O−Yで示される化合物とを反応させ、式(A−17)で示される化合物を製造する工程である。
式:H−O−Yで示される化合物としては、例えば、フェノール、メタノールまたはエタノール等が挙げられる。。
上記第9工程と同様に反応を行えばよい。
式(A−16)で示される化合物と、式:H−O−Yで示される化合物とを反応させ、式(A−17)で示される化合物を製造する工程である。
式:H−O−Yで示される化合物としては、例えば、フェノール、メタノールまたはエタノール等が挙げられる。。
上記第9工程と同様に反応を行えばよい。
第20工程
式(A−17)で示される化合物を脱保護し、式(II−1)で示される化合物を製造する工程である。
上記第2工程と同様に反応を行えばよい。
式(A−17)で示される化合物を脱保護し、式(II−1)で示される化合物を製造する工程である。
上記第2工程と同様に反応を行えばよい。
置換基R10、R11およびR12の導入は、上記第1〜第20工程のいずれの工程でも行うことができる。
本発明化合物の各種の置換基は、(1) Alan R.Katriszly et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry (2) Alan R.Katriszly et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II (3) RODD’S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IV HETEROCYCLIC COMPOUNDS等を参考にして、導入することができる。
本発明化合物は、優れたAMPK活性化作用を有する。従って、AMPKが関与する疾患、特に、1型糖尿病、2型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症および/または高血圧などの疾患の治療または予防に用いることができる。特に、2型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドロームおよび肥満の治療または予防おいては、有用である。
本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。
経口投与は常法に従って、内用固形製剤(例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等)、内用液剤(例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等)等の通常用いられているいずれの剤型に調製して投与してもよい。ここで、錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。
非経口投与は、注射剤、点滴剤、外用剤(例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等)等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。ここで、注射剤は、O/W、W/O、O/W/O、W/O/W型等のエマルジョンであってもよい。
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、該医薬組成物は、本発明化合物の有効量、剤型および/または各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用または手術用の医薬組成物とすることもできる。小児用医薬組成物は、12歳または15歳未満の患者に投与するのが好ましい。また、小児用医薬組成物は、出生後27日未満、出生後28日〜23か月、2歳〜11歳または12歳〜16歳若しくは18歳の患者に投与されうる。高齢者用医薬組成物は、65歳以上の患者に投与するのが好ましい。
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、経口投与する場合、通常0.05〜100mg/kg/日であり、好ましくは0.1〜10mg/kg/日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常0.005〜10mg/kg/日であり、好ましくは0.01〜1mg/kg/日の範囲内である。これを1日1回〜数回に分けて投与すれば良い。
本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、インスリン分泌促進薬(例えば、スルホニル尿素(SU)薬)、速効型インスリン分泌促進薬(例えば、フェニルアラニン誘導体薬)、ブドウ糖吸収阻害薬(例えば、αグルコシダーゼ阻害薬(αGI薬))、インスリン抵抗性改善薬(例えば、ビグアナイド系薬剤(BG薬)、チアゾリジン系誘導体(TZD薬))、インスリン製剤、ペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)阻害薬、GLP−1受容体アゴニスト、1型ナトリウム依存性グルコース輸送体(SGLT1)阻害薬、2型ナトリウム依存性グルコース輸送体(SGLT2)阻害薬等(以下、併用薬剤と略記する)等と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む2種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬剤を0.01〜100重量部用いればよい。
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
本発明化合物およびその中間体のNMRスペクトルデータを示した。各実施例で得られたNMR分析は400MHzで行い、重クロロホルム(CDCl3)またはジメチルスルホキシド(d6−DMSO)を用いて測定した。
本発明化合物およびその中間体のNMRスペクトルデータを示した。各実施例で得られたNMR分析は400MHzで行い、重クロロホルム(CDCl3)またはジメチルスルホキシド(d6−DMSO)を用いて測定した。
LC/MSは以下の条件で測定した。
(Method A)
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18 (1.7μm i.d.2.1x50mm) (Waters)
流速:0.8mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3.5分間で5%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(Method B)
カラム:Shim−pack XR−ODS (2.2μm、i.d.3.0x50mm) (Shimadzu)
流速:1.6mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3分間で10%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(Method C)
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18 (1.7μm i.d.2.1x50mm) (Waters)
流速:0.55 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3分間で5%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(Method A)
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18 (1.7μm i.d.2.1x50mm) (Waters)
流速:0.8mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3.5分間で5%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(Method B)
カラム:Shim−pack XR−ODS (2.2μm、i.d.3.0x50mm) (Shimadzu)
流速:1.6mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3分間で10%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(Method C)
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18 (1.7μm i.d.2.1x50mm) (Waters)
流速:0.55 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3分間で5%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
実施例中の各用語の意味は以下のとおりである。
Ruphos:2-ジシクロへキシルホスフィノ‐2’,6’‐ジイソプロポキシビフェニル
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
NaOt−Bu: ナトリウム tert-ブトキシド
TBAF:テトラブチルアンモニウムフルオリド
THF:テトラヒドロフラン
Pd(OAc)2:酢酸パラジウム(II)
BINAP:2,2‘ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’ビナフチル
TFA:トリフルオロ酢酸
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
PPTS:ピリジニウムp−トルエンスルホン酸
SEM:トリメチルシリルエトキシメチル
TBS:tert−ブチルジメチルシリル
THP:テトラヒドロピラン
BrettPhos:2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2'-4'-6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル
CDI: 1,1'-カルボニルジイミダゾール
Pd(PPh3)4: テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム
POCl3: オキシ塩化リン
PdCl2(dtbpf): 1,1’−ビス(ジtブチルホスフィノ)フェロセン ジクロロパラジウム
NCS: N-クロロスクシンイミド
NBS: N-ブルモスクシンイミド
NIS: N-ヨードスクシンイミド
DIAD: アゾジカルボン酸ジイソプロピル
UHP: 尿素・過酸化水素
mCPBA: メタクロロ過安息香酸
HMPA: ヘキサメチルリン酸トリアミド
DMAP: N,N-ジメチル-4-アミノピリジン
MTBE: メチルtert-ブチルエーテル
TEMPO: 2,2,6,6-テトラメチルピペリジン1-オキシル フリーラジカル
MS4A : モレキュラーシーブ4A
TMEDA : N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン
NFSI : N-フルオロベンゼンスルホンイミド
PdCl2(dppf)CH2Cl2: [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物
NMO : 4-メチルモルホリン N-オキシド
DMSO : ジメチルスルホキシド
DME : 1,2-ジメキシエタン
HOBt : 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
EDC・HCl: 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
HATU: O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
DMT-MM: 4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド
Xantphos: 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
DMEAD: アゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)
X-phos: 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル
NaBH4: 水素化ホウ素ナトリウム
nBuLi: ノルマルブチルリチウム
CMBP: シアノメチレントリブチルフォスフォラン
Ruphos:2-ジシクロへキシルホスフィノ‐2’,6’‐ジイソプロポキシビフェニル
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
NaOt−Bu: ナトリウム tert-ブトキシド
TBAF:テトラブチルアンモニウムフルオリド
THF:テトラヒドロフラン
Pd(OAc)2:酢酸パラジウム(II)
BINAP:2,2‘ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’ビナフチル
TFA:トリフルオロ酢酸
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
PPTS:ピリジニウムp−トルエンスルホン酸
SEM:トリメチルシリルエトキシメチル
TBS:tert−ブチルジメチルシリル
THP:テトラヒドロピラン
BrettPhos:2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2'-4'-6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル
CDI: 1,1'-カルボニルジイミダゾール
Pd(PPh3)4: テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム
POCl3: オキシ塩化リン
PdCl2(dtbpf): 1,1’−ビス(ジtブチルホスフィノ)フェロセン ジクロロパラジウム
NCS: N-クロロスクシンイミド
NBS: N-ブルモスクシンイミド
NIS: N-ヨードスクシンイミド
DIAD: アゾジカルボン酸ジイソプロピル
UHP: 尿素・過酸化水素
mCPBA: メタクロロ過安息香酸
HMPA: ヘキサメチルリン酸トリアミド
DMAP: N,N-ジメチル-4-アミノピリジン
MTBE: メチルtert-ブチルエーテル
TEMPO: 2,2,6,6-テトラメチルピペリジン1-オキシル フリーラジカル
MS4A : モレキュラーシーブ4A
TMEDA : N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン
NFSI : N-フルオロベンゼンスルホンイミド
PdCl2(dppf)CH2Cl2: [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物
NMO : 4-メチルモルホリン N-オキシド
DMSO : ジメチルスルホキシド
DME : 1,2-ジメキシエタン
HOBt : 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
EDC・HCl: 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
HATU: O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
DMT-MM: 4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド
Xantphos: 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
DMEAD: アゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)
X-phos: 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル
NaBH4: 水素化ホウ素ナトリウム
nBuLi: ノルマルブチルリチウム
CMBP: シアノメチレントリブチルフォスフォラン
脱気したトルエン(60 mL)に窒素気流下にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (168 mg, 0.184 mmol)とジフェニルホスフィノフェロセン (306 mg, 0.551 mmol)を加え室温にて10分撹拌した。続いてナトリウムt-ブトキシド(1.41 g, 14.7 mmol), 化合物1 (2.00 g, 7.35 mmol), 化合物2 (1.48 mL, 8.82 mmol)を順次加え80℃で2時間撹拌した。反応液を室温に冷却し水(30 mL)を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、さらに酢酸エチル(2 mL)とヘキサン(10 mL)で晶析し、化合物3 (29.5 mg, 60.5%)を黄色結晶として得た。
化合物3;1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.61-1.66 (4H, m), 1.91 (1H, dd, J = 12.3, 0.8 Hz), 2.03-2.13 (1H, m), 3.59-3.66 (1H, m), 3.96-4.01 (1H, m), 5.50 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.19 (2H, d, J = 15.8 Hz), 7.29 (3H, s), 7.53 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.58-7.65 (1H, m), 7.71-7.80 (2H, m), 8.17 (1H, s), 8.45 (1H, s).
化合物3 (1.00 mg, 2.40 mmol)のTHF(10 mL)溶液にヘキサクロロエタン(596 mg, 2.52 mmol)を加え-50℃に冷却し、ヘキサメチルジシラジドの1mol/Lトルエン溶液(2.64 mL, 2.64 mmol)を10分かけて滴下し、同温にて10分撹拌した。反応液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後濾過して濃縮し,得られた残渣を酢酸エチル(15 mL),ヘキサン(30 mL)にて懸濁精製することで化合物4 (937 mg, 82.5%)を白色粉末として得た。
化合物4;1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.46-1.67 (4H, m), 1.86-1.88 (1H, m), 2.52-2.55 (6H, m), 3.57-3.63 (1H, m), 3.98 (1H, d, J = 11.3 Hz), 5.50 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.16 (2H, s), 7.31 (3H, s), 7.54 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.63 (1H, dt, J = 10.0, 2.2 Hz), 7.77 (2H, d, J = 7.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 5.3 Hz).
化合物4;1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.46-1.67 (4H, m), 1.86-1.88 (1H, m), 2.52-2.55 (6H, m), 3.57-3.63 (1H, m), 3.98 (1H, d, J = 11.3 Hz), 5.50 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.16 (2H, s), 7.31 (3H, s), 7.54 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.63 (1H, dt, J = 10.0, 2.2 Hz), 7.77 (2H, d, J = 7.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 5.3 Hz).
化合物4 (200 mg, 0.443 mmol)並びに化合物5 (150 mg, 0.576 mmol)のTHF(4 mL)溶液にt-ブトキシカリウム(64.6 mg, 0.576 mmol)を加え室温にて2時間撹拌した。同様に,化合物4 (727 mg, 1.61 mmol)並びに化合物5 (545 mg, 2.09 mmol)のTHF(14.5 mL)溶液にt-ブトキシカリウム(235 mg, 2.09 mmol)を加え、室温にて40分撹拌した。2つの反応液を合わせ、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後濾過濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル(2 mL)とヘキサン(4 mL)で懸濁精製し化合物6 (714 mg, 51.5%)を白色結晶として得た。また,母液を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物6 (650.8 mg, 46.9%)を白色粉末として得た。
化合物6;1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.01 (3H, d, J = 5.8 Hz), 0.03 (3H, s), 0.81 (9H, d, J = 4.5 Hz), 0.99-1.85 (5H, m),2.26-2.49 (1H, m), 3.11 (2H, d, J = 5.0 Hz),3.68-3.73 (1H, m), 3.85-3.99 (3H, m), 4.17-4.31 (2H, m), 4.71 (1H, q, J = 5.5 Hz), 5.21-5.25 (1H, m), 5.31-5.34 (1H, m),7.08 (2H, dd, J = 2.5, 2.0 Hz), 7.25 (3H, d, J = 0.5 Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 9.2, 5.1 Hz), 7.69 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.80 (1H, s).
化合物6;1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.01 (3H, d, J = 5.8 Hz), 0.03 (3H, s), 0.81 (9H, d, J = 4.5 Hz), 0.99-1.85 (5H, m),2.26-2.49 (1H, m), 3.11 (2H, d, J = 5.0 Hz),3.68-3.73 (1H, m), 3.85-3.99 (3H, m), 4.17-4.31 (2H, m), 4.71 (1H, q, J = 5.5 Hz), 5.21-5.25 (1H, m), 5.31-5.34 (1H, m),7.08 (2H, dd, J = 2.5, 2.0 Hz), 7.25 (3H, d, J = 0.5 Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 9.2, 5.1 Hz), 7.69 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.80 (1H, s).
化合物6 (214 mg, 0.317 mmol)のメタノール(8 mL)溶液に50%ヒドロキシルアミン水溶液(41.9 mg, 0.635 mmol)を加え室温にて1時間撹拌し、THF(4 mL)とメタノール(1 mL)で希釈し、6時間加熱還流した。さらに反応温度を上げるため、反応液を濃縮し、エタノール(4 mL)を加えて1.5時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物7 (127.2 mg, 78.4%)を黄色粉末として得た。
化合物7;Method C
LC/MS retention time =2.63 min.
MS (ESI) m/z =511.15 (M+H)+.
化合物7;Method C
LC/MS retention time =2.63 min.
MS (ESI) m/z =511.15 (M+H)+.
化合物10 (800mg, 3.47mmol)にジクロロメタンを加え、冷却下でSOCl2 (355uL, 4.86mmol)を加え、0℃で撹拌を行った。反応終了後に反応液をクロロホルムで希釈し、飽和の炭酸水素ナトリウム溶液を加え、分液操作を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過を行った。得られたろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物11(564mg, 64.9%)を得た。
化合物7 (150mg, 0.293 mmol)を窒素雰囲気下でTHF(1mL)に溶解し、-78℃に冷却した後、2.66 mol/Lのn-ブチルリチウム溶液 (110 μL, 0.293 mmol)を加え、しばらく-78℃で撹拌を行った。その後、化合物11 (82mg, 0.352 mmol)を加えた。室温へと昇温し、NaI(132mg, 0.880mmol)を加え、55℃で加熱撹拌を行った。反応終了後に酢酸エチルを加え、水洗を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過を行った。得られたろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物12を未反応の化合物7との混合物として得た。
化合物12 (37μmol相当)及び化合物13 (9.34mg, 45μmol)を1,4-ジオキサン(0.8mL)に溶解し、窒素雰囲気下でPdCl2(dtbpf)(4.87mg, 7.47μmol)及び2mol/Lの炭酸カリウム水溶液(28μL, 56μmol)を加え、55℃で加熱攪拌を行なった。反応終了後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物14 (25.3mg, 97%)を得た。
化合物14 (25mg, 36μmol)をメタノールと水の混合溶媒(9:1, 1ml)に溶解し、PPTS(17.99mg, 72μmol)を加え、85℃で加熱攪拌を行なった。反応終了後に飽和の炭酸水素ナトリウムの水溶液を加え、クロロホルム及びクロロホルムとメタノールの混合溶媒で抽出を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過を行った。得られたろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物I−1−2 (7.2mg, 40.2%)を得た。
化合物I−1−2;Method B
LC/MS retention time =1.17 min.
MS (ESI) m/z =500.35 (M+H)+.
化合物I−1−2;Method B
LC/MS retention time =1.17 min.
MS (ESI) m/z =500.35 (M+H)+.
化合物12から化合物14を合成したのと同様の方法にて、化合物23から化合物24を合成した。化合物24 (95mg, 0.463mmol)とPd/carbone(10 wt%, 20mg)にメタノールを加え、水素雰囲気下で室温撹拌を行った。反応終了後に反応液を濾過し、得られたろ液を減圧濃縮することで化合物25 (78mg, 81.3%)を得た。化合物10から化合物12を合成したのと同様の方法にて、化合物25から化合物27を合成した。化合物12から化合物I−1−1を合成したのと同様の方法にて、化合物27から化合物I−1−8を合成した。
化合物I−1−8;Method B
LC/MS retention time =1.03 min.
MS (ESI) m/z =502.3 (M+H)+.
化合物I−1−8を以下の条件で光学分割を行い、前ピークとして化合物I−1−9を、後ピークとして化合物I−1−10を得た。
・機器:SemiPrep SFC
・カラム:DAICEL社製CHIRALPAK IC/SFC (5μm、i.d.20x250mm)
・移動相:MeOH及び二酸化炭素
・流速:40 mL/分
化合物I−1−9;Method B
LC/MS retention time =0.98 min.
MS (ESI) m/z =502.3 (M+H)+.
化合物I−1−10;Method B
LC/MS retention time =1.01 min.
MS (ESI) m/z =502.3 (M+H)+.
・機器:SemiPrep SFC
・カラム:DAICEL社製CHIRALPAK IC/SFC (5μm、i.d.20x250mm)
・移動相:MeOH及び二酸化炭素
・流速:40 mL/分
化合物I−1−9;Method B
LC/MS retention time =0.98 min.
MS (ESI) m/z =502.3 (M+H)+.
化合物I−1−10;Method B
LC/MS retention time =1.01 min.
MS (ESI) m/z =502.3 (M+H)+.
化合物18 (60mg, 85μmol)及び化合物28(32.3mg, 127μmol)を1,4-ジオキサン(1.0 mL)に溶解し、窒素雰囲気下でPdCl2(dtbpf)(11mg, 17μmol)及び酢酸カリウム(16.7mg, 170μmol)を加え、70℃から75℃で加熱攪拌を行なった。反応終了後に反応液をセライトで濾過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をTHF(1.0 mL)に溶解し、水(0.5 mL)及びNaBO3の水和物(25.4mg, 255μmol)を加えて室温で撹拌を行った。反応液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、クロロホルムとメタノールの混合液で洗浄した。得られたろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物29を得た。化合物29に化合物30 (18mg, 128μmol)をDMFに溶解した溶液(1 mL)を加え、さらに炭酸セシウム (42mg, 128μmol)を加えて室温撹拌を行った。反応液に酢酸エチルを加え、水洗を行った。得られた有機層を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物31を得た。化合物12から化合物I−1−1を合成したのと同様の方法にて、化合物31から化合物I−1−11を合成した。
化合物I−1−11;Method B
LC/MS retention time =1.08 min.
MS (ESI) m/z =504.3 (M+H)+.
化合物I−1−2を以下の条件で光学分割を行い、前ピークとして化合物I−1−12を、後ピークとして化合物I−1−13を得た。
・機器:SemiPrep SFC
・カラム:DAICEL社製CHIRALPAK IA/SFC (5μm、i.d.20x250mm)
・移動相:EtOH及び二酸化炭素
・流速:30 mL/分
化合物I−1−12;Method B
LC/MS retention time =1.15 min.
MS (ESI) m/z =500.35 (M+H)+.
化合物I−1−13;Method B
LC/MS retention time =1.15 min.
MS (ESI) m/z =500.35 (M+H)+.
化合物18 (100mg, 141μmol)に窒素雰囲気下でトルエン(1 mL), Pd2(dba)3 (13mg, 14 μmol), Xantphos (16mg, 28μmol), カリウム tert-ブトキシド(27mg, 283 μmol)、及び化合物32(18μL, 212μmol)を加え、110℃で加熱撹拌を行った。反応液をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄し、得られたろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物33を得た。化合物12から化合物I−1−1を合成したのと同様の方法にて、化合物33から化合物I−1−14を合成した。
化合物I−1−14;Method B
LC/MS retention time =0.97 min.
MS (ESI) m/z =503.3 (M+H)+.
化合物34(100mg, 179μmol)及びトリフェニルホスフィン(70.5mg, 269μmol)をTHF(1 mL)に溶解し、10(46mg, 215μmol)及びDIAD(52.2μL, 269μmol)を加えて室温撹拌を行った。反応終了後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物35を得た。化合物12から化合物16を合成したのと同様の方法にて、化合物35から化合物36を合成した。化合物36 (23.5mg, 31μmol)に1 mol/LのTBAFのTHF溶液(1mL)を加え、80℃で加熱撹拌を行った。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物I−1−15(10.4mg, 65.4%)を得た。
化合物I−1−15;Method B
LC/MS retention time =1.24 min.
MS (ESI) m/z =511.3 (M+H)+.
化合物I−1−17を以下の条件で光学分割を行い、前ピークとして化合物I−1−18を、後ピークとして化合物I−1−19を得た。
・機器:SemiPrep SFC
・カラム:DAICEL社製CHIRALPAK IA/SFC (5μm、i.d.20x250mm)
・移動相:0.1%のジエチルアミンを含むMeOH及び二酸化炭素
・流速:30 mL/分
化合物I−1−18;Method B
LC/MS retention time =1.93 min.
MS (ESI) m/z =518.25 (M+H)+.
化合物I−1−19;Method B
LC/MS retention time =1.93 min.
MS (ESI) m/z =518.25 (M+H)+.
化合物I−1−16を以下の条件で光学分割を行い、前ピークとして化合物I−1−20を、後ピークとして化合物I−1−21を得た。
・機器:SemiPrep SFC
・カラム:DAICEL社製CHIRALPAK IC/SFC (5μm、i.d.20x250mm)
・移動相:0.1%のジエチルアミンを含むEtOH及び二酸化炭素
・流速:30 mL/分
化合物I−1−20;Method B
LC/MS retention time =1.65 min.
MS (ESI) m/z =528.25 (M+H)+.
化合物I−1−21;Method B
LC/MS retention time =1.65 min.
MS (ESI) m/z =528.25 (M+H)+.
化合物15から化合物I−1−16を合成したのと同様の方法にて、化合物41から化合物43を合成した。化合物43を以下の条件で光学分割を行い、前ピークとして化合物I−1−22を、後ピークとして化合物I−1−23を得た。
・機器:SemiPrep SFC
・カラム:DAICEL社製CHIRALPAK ID/SFC (5μm、i.d.20x250mm)
・移動相:0.1%のジエチルアミンを含むMeOH及び二酸化炭素
・流速:20 mL/分
化合物I−1−22;Method B
LC/MS retention time =1.45 min.
MS (ESI) m/z =555.35 (M+H)+.
化合物I−1−23;Method B
LC/MS retention time =1.46 min.
MS (ESI) m/z =555.35 (M+H)+.
化合物I−1−24を以下の条件で光学分割を行い、前ピークとして化合物I−1−26を、後ピークとして化合物I−1−27を得た。
・機器:SemiPrep SFC
・カラム:DAICEL社製CHIRALPAK IA/SFC (5μm、i.d.20x250mm)
・移動相:0.1%のジエチルアミンを含むEtOH及び二酸化炭素
・流速:30 mL/分
化合物I−1−26;Method B
LC/MS retention time =1.913 min.
MS (ESI) m/z =489.30 (M+H)+.
化合物1−1−27;Method B
LC/MS retention time =1.913 min.
MS (ESI) m/z =489.30 (M+H)+.
化合物I−1−25を以下の条件で光学分割を行い、前ピークとして化合物I−1−28を、後ピークとして化合物I−1−29を得た。
・機器:SemiPrep SFC
・カラム:DAICEL社製CHIRALPAK IA/SFC (5μm、i.d.20x250mm)
・移動相:0.1%のジエチルアミンを含むMeOH及び二酸化炭素
・流速:30 mL/分
化合物I−1−28;Method B
LC/MS retention time =1.64 min.
MS (ESI) m/z =499.25 (M+H)+.
化合物I−1−29;Method B
LC/MS retention time =1.64 min.
MS (ESI) m/z =499.5 (M+H)+.
5-ブロモ-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(10g, 54.7 mmol)にメタノール30ml及びTHF 100mlを加え、室温にて3分間撹拌した。続いて氷浴下NaBH4 (2.48 g, 65.5 mmol)を内温5℃以下に保ちつつ、徐々に添加した。続いて氷浴を取り除き、30分間室温で撹拌後、再び氷浴下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物51 (9.98g , 98.9%)を黄色オイルとして得た。
化合物51 (30g, 130 mmol)をジクロロメタン 300mlに溶解後ピリジン(419 μl, 5.19 mmol)を加え氷浴下5分間撹拌した。続いて三臭化リン(6.12 ml, 64.9 mmol)を徐々に添加後30分間氷浴下で撹拌した後、減圧濃縮した.得られた残渣をジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物52 (36.9g , 96.7%)を黄色オイルとして得た。
化合物53 (155mg, 0.278 mmol)に無水THF (1 ml)を加え窒素雰囲気下−78℃で3分間撹拌した。続いてnBuLiヘキサン溶液(2.66M, 146 μl, 0.389 mmol)を加え、5分間撹拌後、室温下化合物52(114mg, 0.389 mmol)のヘキサン溶液500 ulを徐々に滴下し、70℃で2時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物54 (87.4 mg, 40.8%)を黄色オイルとして得た。
脱気した1,4-ジオキサン (516 mL)に化合物54 (20.6g, 26.8 mmol)、酢酸カリウム(7.89g, 80 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(10.2 g, 40.2 mol)、PdCl2(dppf)を溶解させ、窒素雰囲気下90℃で2時間撹拌した。続いて反応液を氷浴下飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で水洗後濃縮し、得られた残渣をジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し化合物55 (21.9 g, 99.9%)を黄色オイルとして得た。
化合物55 (2.30 g, 2.81 mmol)をアセトン(40 ml)に溶解後、水20 mlに溶解させたオキソン (2.24 g, 3.64 mmol)を氷冷下滴下し30分間撹拌後、室温に昇温し、更に30分間撹拌した。続いて、氷浴下反応液に飽和のチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で水洗後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物56を黄色粉末として得た.
化合物56 (70 mg, 0.099 mmol)をDMF (700 μl)に溶解し、(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(42 μl, 0.198 mmol)及び炭酸セシウム(64.5 mg, 0.198 mmol)を加え、55℃で加熱攪拌を行なった。反応終了後、飽和の塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で水洗後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物61 (71.4 mg)を黄色粉末として得た。
1mol/L TBAFテトラヒドロフラン溶液1.49 ml(1.48 mmol)を化合物61 (71.4 mg, 0.082 mmol)に加え、マイクロウェーブ反応チューブ中に封緘後、80℃で20時間加熱撹拌した。反応終了後、飽和の塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で水洗後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物I−1−30 (53.3 mg, 105 mmol)を黄色粉末として得た.
化合物I−1−30;Method B
LC/MS retention time =1.40 min.
MS (ESI) m/z =507.25 (M+H)+.
化合物I−1−30;Method B
LC/MS retention time =1.40 min.
MS (ESI) m/z =507.25 (M+H)+.
化合物I−1−30を以下の条件で光学分割を行い、前ピークとして化合物I−1−31を、後ピークとして化合物I−1−32を得た。
・機器:SemiPrep SFC
・カラム:DAICEL社製CHIRALPAK ID/SFC (5μm、i.d.20x250mm)
・移動相:MeOH及び二酸化炭素
・流速:30 mL/分
化合物I−1−31;Method B
LC/MS retention time =1.47 min.
MS (ESI) m/z =507.00 (M+H)+.
化合物I−1−32;Method B
LC/MS retention time =1.47 min.
MS (ESI) m/z =507.00 (M+H)+.
・機器:SemiPrep SFC
・カラム:DAICEL社製CHIRALPAK ID/SFC (5μm、i.d.20x250mm)
・移動相:MeOH及び二酸化炭素
・流速:30 mL/分
化合物I−1−31;Method B
LC/MS retention time =1.47 min.
MS (ESI) m/z =507.00 (M+H)+.
化合物I−1−32;Method B
LC/MS retention time =1.47 min.
MS (ESI) m/z =507.00 (M+H)+.
化合物56 (50 mg, 0.071 mmol)をTHF (500 μl)に溶解し、テトラヒロドピラン-4-オール(0.141 mmol)及びDMEAD (33.1 mg, 0.141 mmol)を加え、室温で攪拌を行なった.反応終了後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物62 (55.6 mg)を黄色粉末として得た.
化合物61から化合物I−1−31及びI−1−32を合成したのと同様の方法にて、化合物62から化合物I−1−34及びI−1−35を得た.
・機器:SemiPrep SFC
・カラム:DAICEL社製CHIRALPAK ID/SFC (5μm、i.d.20x250mm)
・移動相:0.1%ジエチルアミンを含むMeOH及び二酸化炭素
・流速:30 mL/分
化合物I−1−34;Method B
LC/MS retention time =1.87 min.
MS (ESI) m/z =547.05 (M+H)+
化合物I−1−35;Method B
LC/MS retention time =1.87 min.
MS (ESI) m/z =547.05 (M+H)+.
・機器:SemiPrep SFC
・カラム:DAICEL社製CHIRALPAK ID/SFC (5μm、i.d.20x250mm)
・移動相:0.1%ジエチルアミンを含むMeOH及び二酸化炭素
・流速:30 mL/分
化合物I−1−34;Method B
LC/MS retention time =1.87 min.
MS (ESI) m/z =547.05 (M+H)+
化合物I−1−35;Method B
LC/MS retention time =1.87 min.
MS (ESI) m/z =547.05 (M+H)+.
化合物56 (50 mg, 0.071 mmol)をTHF (500 μl)に溶解し、2-(ピペリジン-1-イル)エタン-1-オール (0.141 mmol)及びCMBP (0.141 mmol)を加え、100℃で加熱攪拌を行なった。反応終了後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物63を黄色オイルとして得た.
化合物61から化合物I−1−31及びI−1−32を合成したのと同様の方法にて、化合物63から化合物I−1−37及びI−1−38を得た.
・機器:SemiPrep SFC
・カラム:DAICEL社製CHIRALPAK ID/SFC (5μm、i.d.20x250mm)
・移動相:0.1%ジエチルアミンを含むMeOH及び二酸化炭素
・流速:30 mL/分
化合物I−1−37;Method B
LC/MS retention time =1.08 min.
MS (ESI) m/z =574.55 (M+H)+.
化合物I−1−38;Method B
LC/MS retention time =1.08 min.
MS (ESI) m/z =574.35 (M+H)+.
・機器:SemiPrep SFC
・カラム:DAICEL社製CHIRALPAK ID/SFC (5μm、i.d.20x250mm)
・移動相:0.1%ジエチルアミンを含むMeOH及び二酸化炭素
・流速:30 mL/分
化合物I−1−37;Method B
LC/MS retention time =1.08 min.
MS (ESI) m/z =574.55 (M+H)+.
化合物I−1−38;Method B
LC/MS retention time =1.08 min.
MS (ESI) m/z =574.35 (M+H)+.
化合物54 (50.0 mg, 0.065 mmol)及び1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(23 mg, 0.097 mmol)を1,4-ジオキサン(0.5mL)に溶解し、窒素雰囲気下でPdCl2(dppf)(4.23 mg, 6.49μmmol)及び2mol/Lの炭酸カリウム水溶液(97μL, 0.195 mmol)を加え、80℃で加熱攪拌を行なった。反応終了後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物64を得た。
化合物61から化合物I−1−31及びI−1−32を合成したのと同様の方法にて、化合物64から化合物65及びI−1−40を得た。
・機器:SemiPrep SFC
・カラム:DAICEL社製CHIRALPAK IA/SFC (5μm、i.d.20x250mm)
・移動相:0.1%ジエチルアミンを含むMeOH及び二酸化炭素
・流速:20 mL/分
化合物I−1−40;Method B
LC/MS retention time =1.44 min.
MS (ESI) m/z =554.25 (M+H)+.
・機器:SemiPrep SFC
・カラム:DAICEL社製CHIRALPAK IA/SFC (5μm、i.d.20x250mm)
・移動相:0.1%ジエチルアミンを含むMeOH及び二酸化炭素
・流速:20 mL/分
化合物I−1−40;Method B
LC/MS retention time =1.44 min.
MS (ESI) m/z =554.25 (M+H)+.
化合物54 (50.0 mg, 0.065 mmol)、エチルスルフィン酸ナトリウム (14.9 mg, 0.130 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)(23.5 mg, 0.065 mmol)をDMSO(0.3mL)に溶解し、1,2-エチレンジアミン(14.7 μl, 0.136 mmol)を加え窒素雰囲気下で、120℃で加熱攪拌を行なった。続いて反応液を氷浴下飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で水洗後濃縮し、得られた残渣をジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物66 (12.8 mg, 25.2%)を得た.
化合物61から化合物I−1−30を合成したのと同様の方法にて、化合物66から化合物I−1−41を得た.
化合物I−1−41;Method B
LC/MS retention time =1.52 min.
MS (ESI) m/z =539.25 (M+H)+.
化合物I−1−41;Method B
LC/MS retention time =1.52 min.
MS (ESI) m/z =539.25 (M+H)+.
化合物67(60 mg, 0.077 mmol)をTHF 150 μlとメタノール 150 μlの混液に溶解後、2mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(57.7 μl, 0.115 mmol)を添加し、室温で撹拌した。反応終了後、濃縮に続き、減圧下乾燥した後、THF 600 μlに溶解させた。続いて氷浴下でギ酸イソブチル(22.2 μl, 0.154 mmol)及びトリエチルアミン(21.3 μl, 0.154 mmol)を加え、30分間撹拌した後、氷浴を取り除き、28%アンモニア水溶液(59.3 μl, 0.770 mmol)を加え、更に1時間撹拌した。続いて反応液を氷浴下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で水洗後濃縮し、得られた残渣をジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物68 (30.6 mg, 52.0%)を得た.
1mol/L TBAFテトラヒドロフラン溶液722 μlを化合物68 (30.6 mg)に加え、マイクロウェーブ反応チューブ中に封緘後、80℃で20時間、加熱撹拌した.反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した.抽出液を飽和食塩水で水洗後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物I−1−42及びI−1−43を得た.
化合物I−1−42;Method B
LC/MS retention time =1.25 min.
MS (ESI) m/z =520.30 (M+H)+.
化合物I−1−43;Method B
LC/MS retention time =1.23 min.
MS (ESI) m/z =550.30 (M+H)+.
化合物I−1−42;Method B
LC/MS retention time =1.25 min.
MS (ESI) m/z =520.30 (M+H)+.
化合物I−1−43;Method B
LC/MS retention time =1.23 min.
MS (ESI) m/z =550.30 (M+H)+.
化合物58 (50.0 mg, 0.065 mmol)、アセタミド (5.75 mg, 0.097 mmol)、Xantphos(11.3 mg, 0.019 mmol)、Pd2(dba)3(5.94 mg, 6.49 μmol)を1,4-ジオキサン(0.75mL)に溶解し、窒素雰囲気下100℃で加熱攪拌を行なった。反応終了後、反応液を氷浴下で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で水洗後濃縮し、得られた残渣をジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物70 (48.4 mg, 99%)を得た。
化合物61から化合物I−1−30を合成したのと同様の方法にて、化合物70から化合物I−1−45を得た。
化合物I−1−45;Method B
LC/MS retention time =1.37 min.
MS (ESI) m/z =504.2 (M+H)+.
化合物I−1−45;Method B
LC/MS retention time =1.37 min.
MS (ESI) m/z =504.2 (M+H)+.
窒素雰囲気下で、化合物58 (266mg, 0.345mmol)を1,4-ジオキサン (2.66mL)に溶解し、ビス(ピナコラト)ジボロン(132mg, 0.518mmol)、酢酸カリウム(102mg, 1.036mmol)、PdCl2(dppf)(25.3mg, 0.035mmol)を加え、90℃で2時間撹拌した。冷却後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で水洗し、減圧下で濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン(5.32mL)及びメタノール(2.66mL)を加えた。過酸化水素水(30%, 0.353mL, 3.45mmol)を0℃で加え、室温で撹拌を行った。反応液に飽和のチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物71を得た。化合物71 (30.0mg, 0.042mmol)及び化合物72 (30.1mg, 0.085mmol)にトルエン(0.45mL)及び化合物73 (20.5mg, 0.085mmol)を加え、100℃で撹拌を行った。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物74 (36.3mg, 82.0%)を得た。化合物74 (32mg, 0.031mmol)にTBAF(1mol/L in THF, 0.613mL, 0.613mmol)を加え、加熱還流を行った。反応液を室温に冷却し、分液ロートに移し、酢酸エチルを加え、飽和のクエン酸水溶液及び飽和の塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物(I−2−01)(8.6mg, 50.0%)を得た。
化合物(I−2−01);Method B
LC/MS retention time =1.65 min.
MS (ESI) m/z =561.2 (M+H)+.
窒素雰囲気下で、化合物58 (50mg, 0.0651mmol)を1,4-ジオキサン (0.9mL)に溶解し、2-(2-(メトキシメチル)シクロプロピル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(20.7mg, 0.97mmol)、2 mol/L 酢酸カリウム水溶液(97.3ul, 0.195mmol)、PdCl2(dppf)(4.75mg, 0.00648mmol)を加え、110℃で3時間撹拌した。冷却後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で水洗し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物75 (36mg, 71.5%)を得た。化合物75 (36mg, 0.046mmol)にTBAF(1mol/L in THF, 0.836mL, 0.836mmol)を加え、加熱還流を行った。反応液を室温に冷却し、分液ロートに移し、酢酸エチルを加え、飽和のクエン酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物(I−2−02)(23.9mg, 97.0%)を得た。
化合物(I−2−02);Method B
LC/MS retention time =1.92 min.
MS (ESI) m/z =531.3 (M+H)+.
窒素雰囲気下で、化合物58 (35mg, 0.035mmol)を1,4-ジオキサン (0.35mL)に溶解し、(E)-tert-ブチルジメチル ((3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アリル)オキシ)シラン (20.1mg, 0.068mmol)、2 mol/L 炭酸カリウム水溶液(68.2ul, 0.136mmol)、PdCl2(dppf)(2.96mg, 0.00454mmol)を加え、80℃で2時間撹拌した。冷却後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物76を得た。得られたC-1にTBAF(1mol/L in THF, 0.25mL)を加え、24時間加熱還流を行った。反応液を室温に冷却し、分液ロートに移し、酢酸エチルを加え、飽和のクエン酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物(I−2−03)(2.5mg, 11%)を得た。
化合物(I−2−03);Method B
LC/MS retention time =1.62 min.
MS (ESI) m/z =503.1 (M+H)+.
化合物56 (160 mg, 0.226 mmol)をトルエン(1600 μl)に溶解し、2-[N-[2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル]アミノ]エタノール (93 mg, 0.452 mmol)及びCMBP (109 mg, 0.452 mmol)を加え、100℃で加熱攪拌を行なった。反応終了後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物77 (162 mg, 80.1%)を黄色オイルとして得た.
化合物77(151mg, 0.169 mmol)をTHF(1.5 mL)に溶解し、TBAF(1mol/L in THF, 0.422mL)を加え、室温で90時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、反応液を分液ロートに移し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し得られた有機層を減圧濃縮し、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物78 (99.5 mg, 93%)を得た。
化合物78(20mg, 0.031 mmol)をジクロロメタン(0.4 mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.00654 mL, 0.047 mmol)及びシクロプロパンスルフォニルクロライド(4.92 mg, 0.035 mmol)を加え、室温で撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後濃縮した。得られた残渣にTBAF(1mol/L in THF, 0.566mL)を加え、加熱還流を行った。反応液を室温に冷却し、分液ロートに移し、酢酸エチルを加え、飽和のクエン酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物(I−2−04)(15mg)を得た。
化合物(I−2−04);Method B
LC/MS retention time =1.63 min.
MS (ESI) m/z =610.3 (M+H)+.
化合物(I−2−04);Method B
LC/MS retention time =1.63 min.
MS (ESI) m/z =610.3 (M+H)+.
化合物56 (28.7 mg, 0.041 mmol)をDMF(287 μl)に溶解し、2-(2-ブロモエトキシ)-1,1,1-トリフルオロエタン (10.6μl, 0.081 mmol)及び炭酸セシウム(26.4 mg, 0.081 mmol)を加えて60℃で1時間加熱攪拌を行なった。続いて反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物79 (22.4 mg)を得た.
化合物79 (22.4 mg)にTBAF (1mol/L in THF, 0.484mL)を加え、加熱還流を行った。反応液を室温に冷却し、分液ロートに移し、酢酸エチルを加え、飽和のクエン酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物(I−2−05)を得た。
化合物(I−2−05);Method B
LC/MS retention time =2.00 min.
MS (ESI) m/z =589.3 (M+H)+.
化合物(I−2−05);Method B
LC/MS retention time =2.00 min.
MS (ESI) m/z =589.3 (M+H)+.
化合物80 (25.4 mg)にTBAF(1mol/L in THF, 0.558mL)を加え、加熱還流を行った。反応液を室温に冷却し、分液ロートに移し、酢酸エチルを加え、飽和のクエン酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物(I−2−06)を得た。
化合物(I−2−06);Method B
LC/MS retention time =1.76 min.
MS (ESI) m/z =509.3 (M+H)+.
化合物(I−2−06);Method B
LC/MS retention time =1.76 min.
MS (ESI) m/z =509.3 (M+H)+.
窒素雰囲気下で、化合物58 (30mg, 0.039mmol)を1,4-ジオキサン (0.9mL)に溶解し、(E)-4,4,5,5-テトラメチル-2-(3-((テトラハイドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロペ-1-ン-1-イル)-1,3,2-ヂオキサボロラン(16mg, 0.058mmol)、2 mol/L 炭酸カリウム水溶液(58.4ul, 0.117mmol)、PdCl2(dppf)(2.54mg, 0.00389mmol)を加え、80℃で2時間撹拌した。冷却後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物81(28.4mg, 87%)を得た。
メタノール(2.5ml)中、化合物81(83mg, 0.100mmol)にPPTS(7.52mg, 0.030mmol)を加えて60℃で1時間撹拌した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物82 (52.9 mg, 70.9%)を得た。
化合物82 (33 mg)をDMF(0.4 mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%, 3.53 mg, 0.088 mmol)及びヨウ化エチル(0.0107 mL, 0.132 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。冷却後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物83 (18.9 mg, 55.2%)を得た。
化合物76から化合物(I−2−03)を得たのと同様の方法で化合物83から化合物(I−2−07)を得た。
化合物(I−2−07);Method B
LC/MS retention time = 2.03 min.
MS (ESI) m/z = 531.15 (M+H)+.
化合物(I−2−07);Method B
LC/MS retention time = 2.03 min.
MS (ESI) m/z = 531.15 (M+H)+.
窒素雰囲気下で、化合物58 (30mg, 0.039mmol)を1,4-ジオキサン (0.3 mL)に溶解し、イミノジメチルスルファノン (5.08 mg, 0.055 mmol)、炭酸セシウム (17.8 mg, 0.055 mmol)、Xantphos (3.38 mg、0.00584 mmol)、Pd2(dba)3 (1.78 mg、0.00195 mmol)を加え100℃で3時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物84 (30.3mg、99%)を得た。
化合物76から化合物(I−2−03)を得たのと同様の方法で化合物84から化合物(I−2−08)を得た。
化合物(I−2−08);Method B
LC/MS retention time = 1.30 min.
MS (ESI) m/z = 538.10 (M+H)+.
化合物(I−2−08);Method B
LC/MS retention time = 1.30 min.
MS (ESI) m/z = 538.10 (M+H)+.
化合物56 (40 mg, 0.057 mmol)をDMF(400 μl)に溶解し、2,2-ジメチルオキシラン(100 μl、1.13 mmol)及び炭酸セシウム(36.8 mg、0.113 mmol)を加え100℃で3時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で水洗後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物85 (17.4 mg)を得た.
化合物76から化合物(I−2−03)を得たのと同様の方法で化合物85から化合物(I−2−09)を得た。
化合物(I−2−09);Method B
LC/MS retention time =1.66 min.
MS (ESI) m/z =535.35 (M+H)+.
化合物(I−2−09);Method B
LC/MS retention time =1.66 min.
MS (ESI) m/z =535.35 (M+H)+.
化合物86(30 mg、0.057 mmol)をDMA (0.3 mL)に溶解し、シアン化亜鉛(10.5 mg、0.086 mmol)、亜鉛(5.6 mg、0.086 mmol)及びビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(8.75 mg、0.017 mmol)を加え、マイクロウェーブで160℃で1時間撹拌した。1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水及び飽和食塩水で水洗後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物(I−2−10) (9.4 mg、34.9%)を得た.
化合物(I−2−10);Method B
LC/MS retention time = 1.65 min.
MS (ESI) m/z = 471.95 (M+H)+.
化合物(I−2−10);Method B
LC/MS retention time = 1.65 min.
MS (ESI) m/z = 471.95 (M+H)+.
化合物87をトルエン(6 mL)に溶解し、トシル酸一水和物(33.2 mg, 0.175 mmol)及びエタンジチオール(88 μl、 01.048 mmol)を加え8時間還流した。室温に冷却後反応液に次亜塩素酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸で抽出した。抽出液を飽和食塩水で水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物88 (218 mg、81.6%)を得た.
1,3-ブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(817 mg、2.86 mmol)を塩化メチレン(0.5 mL)に溶解し、−78℃でフッ化水素ピリジン(0.827 ml, 6.43 mmol)及び化合物88を加え、2時間撹拌した。0℃に昇温後、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、塩化メチレンで抽出した。抽出液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物89 (177 mg、75.1%)を黄色オイルとして得た。
化合物89(177 mg、0.536 mmol)を塩化メチレン(0.7 mL)に溶解し、DBU(0.121 mL、0.805 mmol)を加え、室温で撹拌した。反応終了後、0.1 mol/L 塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で水洗後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物90を得た。得られた化合物90をアセトニトリル(4.4 mL)に溶解し、氷浴下2-ニトロベンゼンスルフォニルクロライド(238mg、1.07 mmol)及びヒドラジン一水和物(104 μl、2.15 mmol)を加え、室温で20時間撹拌した。析出した固体を濾過し、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物91を黄色オイルとして得た。
化合物91(50 mg、0.199 mmol)を水(0.5 mL)に溶解し、亜臭酸ナトリウム(60.1 mg、0.398 mmol)水溶液(0.5 mL)及び亜硫酸水素ナトリウム(41.4 mg、0.398 mmol)水溶液(0.5 mL)を加え、3時間撹拌した。さらに亜臭酸ナトリウム(90.0 mg、0.597 mmol)及び亜硫酸水素ナトリウム(62.2 mg、0.597 mmol)を加え、2時間撹拌した。さらに亜臭酸ナトリウム(60.1 mg、0.398 mmol)及び亜硫酸水素ナトリウム(41.4 mg、0.398 mmol)を加え、0.5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物92(53 mg, 80.7%)を黄色オイルとして得た。
化合物92;1H-NMR (CDCl3) δ: 7.55-7.52 (1H, m), 7.41-7.37 (1H, m), 5.45-5.39 (1H, m), 3.31-3.15 (1H, m), 3.11-3.00 (1H, m).
化合物92;1H-NMR (CDCl3) δ: 7.55-7.52 (1H, m), 7.41-7.37 (1H, m), 5.45-5.39 (1H, m), 3.31-3.15 (1H, m), 3.11-3.00 (1H, m).
化合物52から化合物54を得たのと同様の方法で、化合物92から化合物93を得た。
化合物58から化合物(I−2−03)を得たのと同様の方法で、化合物93から化合物(I−2−11)を得た。
化合物(I−2−11);Method B
LC/MS retention time = 1.75 min.
MS (ESI) m/z = 567.10 (M+H)+.
化合物(I−2−11);Method B
LC/MS retention time = 1.75 min.
MS (ESI) m/z = 567.10 (M+H)+.
3,3-ジフルオロブタン-1-オール(21.9 μl、0.121 mmol)をTHF(500 μl)に溶解し、MsCl(24.8 μl、0.318 mmol)及びトリエチルアミン(58.8 μl、0.424 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で水洗後、濃縮した。得られた残渣を化合物56 (50 mg, 0.071 mmol)と共にDMF(500 μl)に溶解し、炭酸カリウム(39.1 mg、0.283 mmol)を加え、80℃で3時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で水洗後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物95 (38.6 mg、68.3%)を得た。
化合物76から化合物(I−2−03)を得たのと同様の方法で、化合物95から化合物(I−2−12)を得た。
化合物(I−2−12);Method B
LC/MS retention time =2.05 min.
MS (ESI) m/z =555.10 (M+H)+.
化合物(I−2−12);Method B
LC/MS retention time =2.05 min.
MS (ESI) m/z =555.10 (M+H)+.
化合物82 (30mg, 0.040mmol)をエタノール(5 mL)に溶解し、5%パラジウム-炭素(52 mg)を加えた後、水素雰囲気下で40分間撹拌した。反応液を濾過し、減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物96(13.9 mg, 46.2%)を得た。
化合物96 (13.9mg, 0.019mmol)をDMF(0.14 mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(60%、1.85 mg、0.046 mmol)及びヨウ化メチル(3.13μl、0.050 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物97(5.6 mg, 39.5%)を得た。
化合物76から化合物(I−2−03)を得たのと同様の方法で、化合物97から化合物(I−2−13)を得た。
化合物(I−2−13);Method B
LC/MS retention time = 1.94 min.
MS (ESI) m/z = 519.15 (M+H)+.
化合物(I−2−13);Method B
LC/MS retention time = 1.94 min.
MS (ESI) m/z = 519.15 (M+H)+.
化合物79から化合物(I−2−05)を得たのと同様の手法で、化合物98から化合物(I−2−14)を得た。
化合物(I−2−14);Method B
LC/MS retention time =1.90 min.
MS (ESI) m/z = 557.15 (M+H)+.
化合物(I−2−14);Method B
LC/MS retention time =1.90 min.
MS (ESI) m/z = 557.15 (M+H)+.
窒素雰囲気下で、化合物58 (250 mg, 0.325mmol)をDMF (2.5 mL)に溶解し、アクリル酸ブチル(79 ul、0.552 mmol)、炭酸カリウム(53.8 mg、0.389 mmol)、酢酸パラジウム(7.29 mg、0.032 mmol)、DABCO(3.64 mg、0.032 mmol)を加え、120℃で1.5時間撹拌した。冷却後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物99(196.1 mg、73.9%)を得た。
化合物82から化合物96を得たのと同様の手法で、化合物99から化合物100を得た。
窒素雰囲気下で、化合物100 (30 mg, 0.037mmol)をTHF (0.2 mL)に溶解し、メチルマグネシウムブロマイド(3 mol/Lジエチルエーテル溶液、48.8 ul、0.146mmol)を加え室温で6時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で水洗後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物101(11.9 mg、41.8%)を得た。
化合物79から化合物(I−2−05)を得たのと同様の手法で、化合物101から化合物(I−2−15)を得た。
化合物(I−2−15);Method B
LC/MS retention time = 1.74 min.
MS (ESI) m/z =533.20 (M+H)+.
化合物(I−2−15);Method B
LC/MS retention time = 1.74 min.
MS (ESI) m/z =533.20 (M+H)+.
化合物86(20 mg、0.038 mmol)を1,2-ジオキサン(0.2 mL)に溶解し、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミヂン-2-カルボニトリル(11.4 mg、0.049 mmol)、PdCl2(dtbpf)(2.48 mg、0.0038 mmol)、2 mol/L 炭酸カリウム水溶液(38.0 ul, 0.076mmol)を加え、100℃で2時間撹拌した。冷却後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物(I−2−16)(5.9 mg、0.0107mmol)を得た。
化合物(I−2−16);Method B
LC/MS retention time = 1.82 min.
MS (ESI) m/z = 550.35 (M+H)+.
窒素雰囲気下で、化合物104 (16 mg, 0.021mmol)をDMF (0.16 mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%、2.54 mg、0.064mmol)及びMOMCl(3.85 ul、0.050mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で水洗後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物105(13.1 mg)を得た。
化合物79から化合物(I−2−05)を得たのと同様の手法で、化合物105から化合物(I−2−17)を得た。
化合物(I−2−17);Method B
LC/MS retention time = 1.66 min.
MS (ESI) m/z =557.15 (M+H)+.
化合物(I−2−17);Method B
LC/MS retention time = 1.66 min.
MS (ESI) m/z =557.15 (M+H)+.
化合物86(20 mg、0.038 mmol)をDMF (0.3 mL)に溶解し、塩化銅(1.44 mg, 0.00761mmol)、PdCl2(PPh3)2(5.34mg、0.00761mmol)3-メトキシプロピ-1-レン(6.42 ul、0.076mmol)を加え、マイクロウェーブで80℃、1時間撹拌した。さらに塩化銅(1.44 mg, 0.00761mmol)、PdCl2(PPh3)2(5.34mg、0.00761mmol)3-メトキシプロピ-1-レン(6.42 ul、0.076mmol)を加え、100℃で1時間撹拌した。冷却後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物(I−2−18)(8.4 mg、42.9%)を得た。
化合物(I−2−18);Method B
LC/MS retention time = 1.90 min.
MS (ESI) m/z = 515.10 (M+H)+.
化合物82 (68 mg, 0.091mmol)を塩化メチレン (0.68 mL)に溶解し、三臭化リン(25.7μl、0.273 mmol)を加え、氷冷下で30分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮を行った。得られた残渣をDMF(1.7 mL)に溶解し、メタンスルフィン酸ナトリウム(13.9 mg、0.136mmol)を加え90℃で30分間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物105(34 mg、46.2%)を得た。
化合物82から化合物96を得たのと同様の方法で、化合物105から化合物106を得た。
化合物79から化合物(I−2−05)を得たのと同様の手法で、化合物106から化合物(I−2−19)を得た。
化合物(I−2−19);Method B
LC/MS retention time =1.55 min.
MS (ESI) m/z =567.2 (M+H)+.
以下に示した化合物も同様にして合成した。各化合物については、NMRまたはLC/MSの測定結果を示した。
化合物(I−2−19);Method B
LC/MS retention time =1.55 min.
MS (ESI) m/z =567.2 (M+H)+.
以下に示した化合物も同様にして合成した。各化合物については、NMRまたはLC/MSの測定結果を示した。
AMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)活性化剤の評価法
(試験例1)
50 mM HEPES-NaOH緩衝液(pH 7.0)、100 mM NaCl、 10 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス(2アミノエチルエーテル)-N,N,N’,N’-四酢酸(EGTA)、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、2 mM ジチオスレイトールからなる緩衝液に2時間反応で約10 %の転換率を与える量のヒトAMPKα1β1γ1酵素(カルナバイオサイエンス社製)を添加し、DMSOに溶解した化合物を1 % DMSO濃度になるように加え、10分間静置した。
その液に50 mM HEPES-NaOH緩衝液(pH 7.0)、100 mM NaCl, 10 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス(2アミノエチルエーテル)-N,N,N’,N’-四酢酸(EGTA)、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、2 mM ジチオスレイトール、0.4 mM ATP、3μM FL-Peptide 7(キャリパーライフサイエンス社製)からなる基質溶液を等量加えた(全量で10μl)。25℃で2時間反応させた後、20 mM EDTAを10μl添加し反応を停止させた。
リン酸化された蛍光基質を検出するために電荷差による移動度の差を利用して蛍光検出する測定器キャリパーサイエンス社製LabChip EZ Reader IIに反応液を供した。装置の設定条件は圧力を-1.5 PSI、アップストリーム電圧を-2250 V、ダウンストリーム電圧を-400 V、ポストサンプルバッファーシップタイムを40秒、ファイナルディレイを120秒、ピークオーダーをProduct Firstと設定した。
得られた基質と生成物のピーク高から転換率を算出し、化合物を含まない時の転換率をコントロールとし、化合物の各濃度でのコントロールに対する活性上昇率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。コントロール(100 %)に対して150%を示す化合物濃度をEC150値とし、測定範囲内で最大の活性上昇率をEmaxとした。
(試験例1)
50 mM HEPES-NaOH緩衝液(pH 7.0)、100 mM NaCl、 10 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス(2アミノエチルエーテル)-N,N,N’,N’-四酢酸(EGTA)、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、2 mM ジチオスレイトールからなる緩衝液に2時間反応で約10 %の転換率を与える量のヒトAMPKα1β1γ1酵素(カルナバイオサイエンス社製)を添加し、DMSOに溶解した化合物を1 % DMSO濃度になるように加え、10分間静置した。
その液に50 mM HEPES-NaOH緩衝液(pH 7.0)、100 mM NaCl, 10 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス(2アミノエチルエーテル)-N,N,N’,N’-四酢酸(EGTA)、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、2 mM ジチオスレイトール、0.4 mM ATP、3μM FL-Peptide 7(キャリパーライフサイエンス社製)からなる基質溶液を等量加えた(全量で10μl)。25℃で2時間反応させた後、20 mM EDTAを10μl添加し反応を停止させた。
リン酸化された蛍光基質を検出するために電荷差による移動度の差を利用して蛍光検出する測定器キャリパーサイエンス社製LabChip EZ Reader IIに反応液を供した。装置の設定条件は圧力を-1.5 PSI、アップストリーム電圧を-2250 V、ダウンストリーム電圧を-400 V、ポストサンプルバッファーシップタイムを40秒、ファイナルディレイを120秒、ピークオーダーをProduct Firstと設定した。
得られた基質と生成物のピーク高から転換率を算出し、化合物を含まない時の転換率をコントロールとし、化合物の各濃度でのコントロールに対する活性上昇率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。コントロール(100 %)に対して150%を示す化合物濃度をEC150値とし、測定範囲内で最大の活性上昇率をEmaxとした。
ヒトAMPKα2β2γ1の調製法
ヒトAMPKβ2 (NM_005399.3)とヒトAMPKα2 (NM_006252.3)の全長cDNAをpETDuet-1ベクターのMCS1、MCS2へ挿入し、ヒトAMPKβ2とヒトAMPKα2(5'末端に6xHisタグ付加)発現プラスミドを作製した。ヒトAMPKγ1(NM_002733.3)全長cDNAをpET28b(+)へ挿入した発現プラスミドと合わせてBL21 CodonPlus(DE3)-RILへ共導入し、発現菌株を得た。発現菌株をTB培地で培養後、0.5mM IPTG誘導し、25℃ 3時間培養後、集菌した。超音波破砕後、上清を回収しHistrap FFカラム(GE)、RESOUECE Qカラム(GE)に供し、1.8L培養液から3種のサブユニットを含む精製試料12.5mgを調製した。
ヒトAMPKβ2 (NM_005399.3)とヒトAMPKα2 (NM_006252.3)の全長cDNAをpETDuet-1ベクターのMCS1、MCS2へ挿入し、ヒトAMPKβ2とヒトAMPKα2(5'末端に6xHisタグ付加)発現プラスミドを作製した。ヒトAMPKγ1(NM_002733.3)全長cDNAをpET28b(+)へ挿入した発現プラスミドと合わせてBL21 CodonPlus(DE3)-RILへ共導入し、発現菌株を得た。発現菌株をTB培地で培養後、0.5mM IPTG誘導し、25℃ 3時間培養後、集菌した。超音波破砕後、上清を回収しHistrap FFカラム(GE)、RESOUECE Qカラム(GE)に供し、1.8L培養液から3種のサブユニットを含む精製試料12.5mgを調製した。
AMPKに活性を付与するために使用するヒトCaMKK2の調製法
ヒトCAMKKβ全長cDNA (NM_172226.1)をpGEX-6P-3に挿入した発現ベクターをBL21 Star(DE3)へ導入した。発現菌株をTB培地で培養後、0.5mM IPTG誘導し、25℃ 3時間培養後、集菌した。超音波破砕後、上清を回収し、GSTrapFFカラム(GE)に供し、720ml培養液から、14mgのGST融合CAMKKβを調製した。
ヒトCAMKKβ全長cDNA (NM_172226.1)をpGEX-6P-3に挿入した発現ベクターをBL21 Star(DE3)へ導入した。発現菌株をTB培地で培養後、0.5mM IPTG誘導し、25℃ 3時間培養後、集菌した。超音波破砕後、上清を回収し、GSTrapFFカラム(GE)に供し、720ml培養液から、14mgのGST融合CAMKKβを調製した。
AMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)活性化剤の評価法
(試験例2)
大腸菌で調製されたヒトAMPKα2β2γ1はリン酸化されておらず活性を示さないため、前処理としてリン酸化処理を行った。
2時間反応で約10 %の転換率を与える量のヒトAMPKα2β2γ1と1時間でAMPKに十分活性を付与できる量のCaMKK2を50 mM HEPES-NaOH緩衝液(pH 7.0)、100 mM NaCl, 5 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス(2アミノエチルエーテル)-N,N,N’,N’-四酢酸(EGTA)、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、1 mM ジチオスレイトール、0.2 mM ATPからなる緩衝液中に混合し、25℃で1〜1.5時間静置し、十分にAMPKのリン酸化を行なった。
次にリン酸化処理を行なった酵素液にDMSOに溶解した化合物を1 % DMSO濃度になるように加え、10分間静置した。
その液に50 mM HEPES-NaOH緩衝液(pH 7.0)、100 mM NaCl, 10 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス(2アミノエチルエーテル)-N,N,N’,N’-四酢酸(EGTA)、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、2 mM ジチオスレイトール、0.4 mM ATP、3μM FL-Peptide 7(キャリパーライフサイエンス社製)からなる基質溶液を等量加えた(全量で10μl)。25℃で2時間反応させた後、20 mM EDTAを10μl添加し反応を停止させた。
リン酸化された蛍光基質を検出するために電荷差による移動度の差を利用して蛍光検出する測定器キャリパーサイエンス社製LabChip EZ Reader IIに反応液を供した。装置の設定条件は圧力を-1.5 PSI、アップストリーム電圧を-2250 V、ダウンストリーム電圧を-400 V、ポストサンプルバッファーシップタイムを40秒、ファイナルディレイを120秒、ピークオーダーをProduct Firstと設定した。
得られた基質と生成物のピーク高から転換率を算出し、化合物を含まない時の転換率をコントロールとし、化合物の各濃度でのコントロールに対する活性上昇率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。コントロール(100 %)に対して150%を示す化合物濃度をEC150値とし、測定範囲内で最大の活性上昇率をEmaxとした。
(試験例2)
大腸菌で調製されたヒトAMPKα2β2γ1はリン酸化されておらず活性を示さないため、前処理としてリン酸化処理を行った。
2時間反応で約10 %の転換率を与える量のヒトAMPKα2β2γ1と1時間でAMPKに十分活性を付与できる量のCaMKK2を50 mM HEPES-NaOH緩衝液(pH 7.0)、100 mM NaCl, 5 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス(2アミノエチルエーテル)-N,N,N’,N’-四酢酸(EGTA)、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、1 mM ジチオスレイトール、0.2 mM ATPからなる緩衝液中に混合し、25℃で1〜1.5時間静置し、十分にAMPKのリン酸化を行なった。
次にリン酸化処理を行なった酵素液にDMSOに溶解した化合物を1 % DMSO濃度になるように加え、10分間静置した。
その液に50 mM HEPES-NaOH緩衝液(pH 7.0)、100 mM NaCl, 10 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス(2アミノエチルエーテル)-N,N,N’,N’-四酢酸(EGTA)、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、2 mM ジチオスレイトール、0.4 mM ATP、3μM FL-Peptide 7(キャリパーライフサイエンス社製)からなる基質溶液を等量加えた(全量で10μl)。25℃で2時間反応させた後、20 mM EDTAを10μl添加し反応を停止させた。
リン酸化された蛍光基質を検出するために電荷差による移動度の差を利用して蛍光検出する測定器キャリパーサイエンス社製LabChip EZ Reader IIに反応液を供した。装置の設定条件は圧力を-1.5 PSI、アップストリーム電圧を-2250 V、ダウンストリーム電圧を-400 V、ポストサンプルバッファーシップタイムを40秒、ファイナルディレイを120秒、ピークオーダーをProduct Firstと設定した。
得られた基質と生成物のピーク高から転換率を算出し、化合物を含まない時の転換率をコントロールとし、化合物の各濃度でのコントロールに対する活性上昇率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。コントロール(100 %)に対して150%を示す化合物濃度をEC150値とし、測定範囲内で最大の活性上昇率をEmaxとした。
試験例2の結果を以下に示す。
化合物(I−1−4):EC150=11nM、Emax=547%
化合物(I−1−6):EC150=6.8nM、Emax=516%
化合物(I−1−7):EC150=1.6nM、Emax=614%
化合物(I−1−10):EC150=8.4nM、Emax=608%
化合物(I−1−11):EC150=9.8nM、Emax=606%
化合物(I−1−13):EC150=2nM、Emax=604%
化合物(I−1−14):EC150=33nM、Emax=371%
化合物(I−1−15):EC150=10nM、Emax=388%
化合物(I−1−19):EC150=3.5nM、Emax=404%
化合物(I−1−20):EC150=4.3nM、Emax=403%
化合物(I−1−23):EC150=1.3nM、Emax=454%
化合物(I−1−24):EC150=25nM、Emax=423%
化合物(I−1−29):EC150=1.9nM、Emax=426%
化合物(I−1−32):EC150=2.3nM、Emax=389%
化合物(I−1−35):EC150=4.3nM、Emax=402%
化合物(I−1−38):EC150=8nM、Emax=392%
化合物(I−1−39):EC150=2.9nM、Emax=384%
化合物(I−1−42):EC150=2.1nM、Emax=391%
化合物(I−1−43):EC150=6.5nM、Emax=392%
化合物(I−1−44):EC150=5.6nM、Emax=422%
化合物(I−1−45):EC150=4.7nM、Emax=435%
化合物(I−1−46):EC150=54nM、Emax=381%
化合物(I−1−47):EC150=14nM、Emax=390%
化合物(I−1−48):EC150=15nM、Emax=393%
化合物(I−1−70):EC150=21nM、Emax=384%
化合物(I−1−72):EC150=13nM、Emax=375%
化合物(I−1−74):EC150=9.9nM、Emax=373%
化合物(I−1−76):EC150=15nM、Emax=378%
化合物(I−1−77):EC150=3.3nM、Emax=386%
化合物(I−1−79):EC150=4.2nM、Emax=385%
化合物(I−1−81):EC150=1.6nM、Emax=387%
化合物(I−1−83):EC150=2.2nM、Emax=414%
化合物(I−1−86):EC150=28nM、Emax=379%
化合物(I−1−88):EC150=5.9nM、Emax=376%
化合物(I−1−90):EC150=11nM、Emax=382%
化合物(I−1−91):EC150=1.2nM、Emax=466%
化合物(I−1−93):EC150=4nM、Emax=444%
化合物(I−1−94):EC150=5.6nM、Emax=416%
化合物(I−1−95):EC150=1.3nM、Emax=424%
化合物(I−1−96):EC150=3.6nM、Emax=430%
化合物(I−1−97):EC150=2.1nM、Emax=433%
化合物(I−1−98):EC150=3.6nM、Emax=434%
化合物(I−1−99):EC150=4.6nM、Emax=422%
化合物(I−1−100):EC150=3.5nM、Emax=441%
化合物(I−1−104):EC150=2.3nM、Emax=423%
化合物(I−1−105):EC150=4.1nM、Emax=434%
化合物(I−1−106):EC150=1.4nM、Emax=462%
化合物(I−1−111):EC150=4.5nM、Emax=424%
化合物(I−2−01):EC150=1.8nM、Emax=646%
化合物(I−2−02):EC150=2.4nM、Emax=557%
化合物(I−2−03):EC150=1.6nM、Emax=678%
化合物(I−2−04):EC150=2.4nM、Emax=736%
化合物(I−2−05):EC150=6nM、Emax=680%
化合物(I−2−06):EC150=3.6nM、Emax=707%
化合物(I−2−07):EC150=2nM、Emax=727%
化合物(I−2−08):EC150=3.5nM、Emax=688%
化合物(I−2−09):EC150=3.9nM、Emax=633%
化合物(I−2−10):EC150=3.4nM、Emax=642%
化合物(I−2−12):EC150=25nM、Emax=690%
化合物(I−2−13):EC150=1.6nM、Emax=711%
化合物(I−2−14):EC150=5.6nM、Emax=594%
化合物(I−2−17):EC150=1.4nM、Emax=720%
化合物(I−2−18):EC150=5nM、Emax=650%
化合物(I−2−21):EC150=4.9nM、Emax=650%
化合物(I−2−23):EC150=12nM、Emax=709%
化合物(I−2−26):EC150=7.1nM、Emax=669%
化合物(I−2−32):EC150=9nM、Emax=714%
化合物(I−2−33):EC150=3nM、Emax=704%
化合物(I−2−34):EC150=6.6nM、Emax=719%
化合物(I−2−35):EC150=10nM、Emax=679%
化合物(I−2−36):EC150=3.9nM、Emax=698%
化合物(I−2−37):EC150=3.2nM、Emax=645%
化合物(I−2−38):EC150=3.1nM、Emax=725%
化合物(I−2−39):EC150=11nM、Emax=583%
化合物(I−2−40):EC150=4.1nM、Emax=604%
化合物(I−2−41):EC150=10nM、Emax=604%
化合物(I−2−42):EC150=9.1nM、Emax=600%
化合物(I−2−43):EC150=31nM、Emax=612%
化合物(I−2−44):EC150=3.8nM、Emax=595%
化合物(I−2−45):EC150=2.1nM、Emax=711%
化合物(I−2−46):EC150=3.3nM、Emax=708%
化合物(I−2−47):EC150=2.3nM、Emax=724%
化合物(I−2−48):EC150=6.2nM、Emax=737%
化合物(I−2−49):EC150=3.4nM、Emax=667%
化合物(I−2−50):EC150=1.9nM、Emax=678%
化合物(I−2−51):EC150=4.7nM、Emax=688%
化合物(I−2−52):EC150=3.7nM、Emax=629%
化合物(I−2−53):EC150=4nM、Emax=637%
化合物(I−2−54):EC150=1.5nM、Emax=643%
化合物(I−2−55):EC150=3.6nM、Emax=637%
化合物(I−2−56):EC150=0.81nM、Emax=681%
化合物(I−2−57):EC150=11nM、Emax=636%
化合物(I−2−59):EC150=4.5nM、Emax=634%
化合物(I−2−60):EC150=6.7nM、Emax=634%
化合物(I−2−61):EC150=3.1nM、Emax=649%
化合物(I−2−62):EC150=9.4nM、Emax=638%
化合物(I−2−63):EC150=3.9nM、Emax=653%
化合物(I−2−64):EC150=9.3nM、Emax=676%
化合物(I−2−66):EC150=8.6nM、Emax=711%
化合物(I−2−67):EC150=29nM、Emax=683%
化合物(I−2−68):EC150=1.8nM、Emax=600%
化合物(I−2−69):EC150=3nM、Emax=598%
化合物(I−2−70):EC150=5.2nM、Emax=583%
化合物(I−2−71):EC150=8.6nM、Emax=590%
化合物(I−2−72):EC150=1.8nM、Emax=592%
化合物(I−2−73):EC150=1.4nM、Emax=608%
化合物(I−2−74):EC150=1.5nM、Emax=609%
化合物(I−2−75):EC150=2.7nM、Emax=581%
化合物(I−2−77):EC150=3.8nM、Emax=650%
化合物(I−2−78):EC150=2.5nM、Emax=692%
化合物(I−1−4):EC150=11nM、Emax=547%
化合物(I−1−6):EC150=6.8nM、Emax=516%
化合物(I−1−7):EC150=1.6nM、Emax=614%
化合物(I−1−10):EC150=8.4nM、Emax=608%
化合物(I−1−11):EC150=9.8nM、Emax=606%
化合物(I−1−13):EC150=2nM、Emax=604%
化合物(I−1−14):EC150=33nM、Emax=371%
化合物(I−1−15):EC150=10nM、Emax=388%
化合物(I−1−19):EC150=3.5nM、Emax=404%
化合物(I−1−20):EC150=4.3nM、Emax=403%
化合物(I−1−23):EC150=1.3nM、Emax=454%
化合物(I−1−24):EC150=25nM、Emax=423%
化合物(I−1−29):EC150=1.9nM、Emax=426%
化合物(I−1−32):EC150=2.3nM、Emax=389%
化合物(I−1−35):EC150=4.3nM、Emax=402%
化合物(I−1−38):EC150=8nM、Emax=392%
化合物(I−1−39):EC150=2.9nM、Emax=384%
化合物(I−1−42):EC150=2.1nM、Emax=391%
化合物(I−1−43):EC150=6.5nM、Emax=392%
化合物(I−1−44):EC150=5.6nM、Emax=422%
化合物(I−1−45):EC150=4.7nM、Emax=435%
化合物(I−1−46):EC150=54nM、Emax=381%
化合物(I−1−47):EC150=14nM、Emax=390%
化合物(I−1−48):EC150=15nM、Emax=393%
化合物(I−1−70):EC150=21nM、Emax=384%
化合物(I−1−72):EC150=13nM、Emax=375%
化合物(I−1−74):EC150=9.9nM、Emax=373%
化合物(I−1−76):EC150=15nM、Emax=378%
化合物(I−1−77):EC150=3.3nM、Emax=386%
化合物(I−1−79):EC150=4.2nM、Emax=385%
化合物(I−1−81):EC150=1.6nM、Emax=387%
化合物(I−1−83):EC150=2.2nM、Emax=414%
化合物(I−1−86):EC150=28nM、Emax=379%
化合物(I−1−88):EC150=5.9nM、Emax=376%
化合物(I−1−90):EC150=11nM、Emax=382%
化合物(I−1−91):EC150=1.2nM、Emax=466%
化合物(I−1−93):EC150=4nM、Emax=444%
化合物(I−1−94):EC150=5.6nM、Emax=416%
化合物(I−1−95):EC150=1.3nM、Emax=424%
化合物(I−1−96):EC150=3.6nM、Emax=430%
化合物(I−1−97):EC150=2.1nM、Emax=433%
化合物(I−1−98):EC150=3.6nM、Emax=434%
化合物(I−1−99):EC150=4.6nM、Emax=422%
化合物(I−1−100):EC150=3.5nM、Emax=441%
化合物(I−1−104):EC150=2.3nM、Emax=423%
化合物(I−1−105):EC150=4.1nM、Emax=434%
化合物(I−1−106):EC150=1.4nM、Emax=462%
化合物(I−1−111):EC150=4.5nM、Emax=424%
化合物(I−2−01):EC150=1.8nM、Emax=646%
化合物(I−2−02):EC150=2.4nM、Emax=557%
化合物(I−2−03):EC150=1.6nM、Emax=678%
化合物(I−2−04):EC150=2.4nM、Emax=736%
化合物(I−2−05):EC150=6nM、Emax=680%
化合物(I−2−06):EC150=3.6nM、Emax=707%
化合物(I−2−07):EC150=2nM、Emax=727%
化合物(I−2−08):EC150=3.5nM、Emax=688%
化合物(I−2−09):EC150=3.9nM、Emax=633%
化合物(I−2−10):EC150=3.4nM、Emax=642%
化合物(I−2−12):EC150=25nM、Emax=690%
化合物(I−2−13):EC150=1.6nM、Emax=711%
化合物(I−2−14):EC150=5.6nM、Emax=594%
化合物(I−2−17):EC150=1.4nM、Emax=720%
化合物(I−2−18):EC150=5nM、Emax=650%
化合物(I−2−21):EC150=4.9nM、Emax=650%
化合物(I−2−23):EC150=12nM、Emax=709%
化合物(I−2−26):EC150=7.1nM、Emax=669%
化合物(I−2−32):EC150=9nM、Emax=714%
化合物(I−2−33):EC150=3nM、Emax=704%
化合物(I−2−34):EC150=6.6nM、Emax=719%
化合物(I−2−35):EC150=10nM、Emax=679%
化合物(I−2−36):EC150=3.9nM、Emax=698%
化合物(I−2−37):EC150=3.2nM、Emax=645%
化合物(I−2−38):EC150=3.1nM、Emax=725%
化合物(I−2−39):EC150=11nM、Emax=583%
化合物(I−2−40):EC150=4.1nM、Emax=604%
化合物(I−2−41):EC150=10nM、Emax=604%
化合物(I−2−42):EC150=9.1nM、Emax=600%
化合物(I−2−43):EC150=31nM、Emax=612%
化合物(I−2−44):EC150=3.8nM、Emax=595%
化合物(I−2−45):EC150=2.1nM、Emax=711%
化合物(I−2−46):EC150=3.3nM、Emax=708%
化合物(I−2−47):EC150=2.3nM、Emax=724%
化合物(I−2−48):EC150=6.2nM、Emax=737%
化合物(I−2−49):EC150=3.4nM、Emax=667%
化合物(I−2−50):EC150=1.9nM、Emax=678%
化合物(I−2−51):EC150=4.7nM、Emax=688%
化合物(I−2−52):EC150=3.7nM、Emax=629%
化合物(I−2−53):EC150=4nM、Emax=637%
化合物(I−2−54):EC150=1.5nM、Emax=643%
化合物(I−2−55):EC150=3.6nM、Emax=637%
化合物(I−2−56):EC150=0.81nM、Emax=681%
化合物(I−2−57):EC150=11nM、Emax=636%
化合物(I−2−59):EC150=4.5nM、Emax=634%
化合物(I−2−60):EC150=6.7nM、Emax=634%
化合物(I−2−61):EC150=3.1nM、Emax=649%
化合物(I−2−62):EC150=9.4nM、Emax=638%
化合物(I−2−63):EC150=3.9nM、Emax=653%
化合物(I−2−64):EC150=9.3nM、Emax=676%
化合物(I−2−66):EC150=8.6nM、Emax=711%
化合物(I−2−67):EC150=29nM、Emax=683%
化合物(I−2−68):EC150=1.8nM、Emax=600%
化合物(I−2−69):EC150=3nM、Emax=598%
化合物(I−2−70):EC150=5.2nM、Emax=583%
化合物(I−2−71):EC150=8.6nM、Emax=590%
化合物(I−2−72):EC150=1.8nM、Emax=592%
化合物(I−2−73):EC150=1.4nM、Emax=608%
化合物(I−2−74):EC150=1.5nM、Emax=609%
化合物(I−2−75):EC150=2.7nM、Emax=581%
化合物(I−2−77):EC150=3.8nM、Emax=650%
化合物(I−2−78):EC150=2.5nM、Emax=692%
本発明化合物は、AMPKα1トリマーおよび/またはAMPKα2トリマーに対して優れた活性化作用を有する。
医薬としての有用性については、以下の試験などで調べることができる。
CYP3A4蛍光MBI試験
本発明化合物のCYP3A4阻害に関して代謝反応による増強からMechanism based inhibition(MBI)能を評価する試験である。プールドヒト肝ミクロソームを用いてミダゾラム(MDZ)の1−水酸化反応を指標としてCYP3A4阻害を評価した。
本発明化合物のCYP3A4阻害に関して代謝反応による増強からMechanism based inhibition(MBI)能を評価する試験である。プールドヒト肝ミクロソームを用いてミダゾラム(MDZ)の1−水酸化反応を指標としてCYP3A4阻害を評価した。
反応条件は以下のとおり:基質、10μmol/L MDZ;プレ反応時間、0または30分;反応時間、2分;反応温度、37℃;プールドヒト肝ミクロソーム、プレ反応時0.5mg/mL、反応時0.05mg/mL(10倍希釈時);本発明化合物プレ反応時の濃度、1、5、10、20μmol/L(4点)。
96穴プレートにプレ反応液としてK−Pi緩衝液(pH7.4)中にプールドヒト肝ミクロソーム、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の96穴プレートに基質とK−Pi緩衝液で1/10希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるNADPHを添加して指標とする反応を開始し(プレ反応無)、所定の時間反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1(V/V)溶液を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもNADPHを添加しプレ反応を開始し(プレ反応有)、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とK−Pi緩衝液で1/10希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1(V/V)溶液を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを3000rpm、15分間の遠心後、遠心上清中の1−水酸化ミダゾラム をLC/MS/MSで定量した。
本発明化合物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、本発明化合物をそれぞれの濃度添加したときの残存活性(%)を算出し、濃度と阻害率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりICを算出した。「プレ反応開始時のIC値/プレ反応開始30分後のIC値」を、Shifted IC値とし、Shifted ICが1.5以上の場合を(+)、Shifted ICが1.0以下の場合を(−)とした。
CYP阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル−水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの4’−水酸化(CYP2C19)、 デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル−水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの4’−水酸化(CYP2C19)、 デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。
反応条件は以下のとおり:基質、0.5 μmol/L エトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100 μmol/L トルブタミド(CYP2C9)、50 μmol/L S-メフェニトイン(CYP2C19)、5μmol/L デキストロメトルファン(CYP2D6)、1 μmol/L テルフェナジン(CYP3A4);反応時間、15分;反応温度、37℃;酵素、プールドヒト肝ミクロソーム 0.2mg タンパク質/mL;被検薬物濃度、1、5、10、20 μmol/L(4点)。
96穴プレートに反応溶液として、50mM Hepes 緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検薬物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始し、37℃、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル=1/1(v/v)溶液を添加することで反応を停止させた。3000rpm、15分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体 (CYP2C9代謝物)、メフェニトイン4’水酸化体(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール体(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量した。
薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりIC50を算出した。
FAT試験
凍結保存しているネズミチフス菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)20 μLを10 mL液体栄養培地(2.5% Oxoid nutrient broth No.2)に接種し37℃にて10 時間、振盪前培養した。TA98株は9mLの菌液を遠心(2000×g、10 分間)して培養液を除去し、9mLのMicro F緩衝液(K2HPO4:3.5 g/L、 KH2PO4:1 g/L、 (NH4)2SO4:1g/L、 クエン酸三ナトリウム二水和物:0.25 g/L、 MgSO4・7H20:0.1g/L)に菌を懸濁し、110 mLのExposure培地(ビオチン:8 μg/mL、ヒスチジン:0.2 μg/mL、 グルコース:8 mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製した。被験物質DMSO溶液(最高用量50mg/mLから2倍公比で8段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50 μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、 TA100株に対しては0.25 μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミド DMSO溶液、 代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、 TA100株に対しては20 μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12 μL と試験菌液588μL(代謝活性化条件では試験菌液498 μLとS9 mix 90 μLの混合液)を混和し、37℃にて90分間、振盪培養した。被験物質を暴露した菌液460 μLを、Indicator培地(ビオチン:8 μg/mL、ヒスチジン:0.2 μg/mL、グルコース:8 mg/mL、ブロモクレゾールパープル:37.5 μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50 μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて 3日間、 静置培養した。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。
凍結保存しているネズミチフス菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)20 μLを10 mL液体栄養培地(2.5% Oxoid nutrient broth No.2)に接種し37℃にて10 時間、振盪前培養した。TA98株は9mLの菌液を遠心(2000×g、10 分間)して培養液を除去し、9mLのMicro F緩衝液(K2HPO4:3.5 g/L、 KH2PO4:1 g/L、 (NH4)2SO4:1g/L、 クエン酸三ナトリウム二水和物:0.25 g/L、 MgSO4・7H20:0.1g/L)に菌を懸濁し、110 mLのExposure培地(ビオチン:8 μg/mL、ヒスチジン:0.2 μg/mL、 グルコース:8 mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製した。被験物質DMSO溶液(最高用量50mg/mLから2倍公比で8段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50 μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、 TA100株に対しては0.25 μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミド DMSO溶液、 代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、 TA100株に対しては20 μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12 μL と試験菌液588μL(代謝活性化条件では試験菌液498 μLとS9 mix 90 μLの混合液)を混和し、37℃にて90分間、振盪培養した。被験物質を暴露した菌液460 μLを、Indicator培地(ビオチン:8 μg/mL、ヒスチジン:0.2 μg/mL、グルコース:8 mg/mL、ブロモクレゾールパープル:37.5 μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50 μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて 3日間、 静置培養した。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。
溶解性試験
化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10mM化合物溶液を調製し、化合物溶液6 μLをpH 6.8 人工腸液(0.2 mol/L リン酸二水素カリウム試液 250 mL に 0.2 mol/L NaOH 試液 118 mL、水を加えて 1000 mL とした) 594 μLに添加した。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール/水= 1/1にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いてろ液中濃度を測定した。
化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10mM化合物溶液を調製し、化合物溶液6 μLをpH 6.8 人工腸液(0.2 mol/L リン酸二水素カリウム試液 250 mL に 0.2 mol/L NaOH 試液 118 mL、水を加えて 1000 mL とした) 594 μLに添加した。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール/水= 1/1にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いてろ液中濃度を測定した。
代謝安定性試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価した。
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価した。
ヒト肝ミクロソーム0.5mg タンパク質/mLを含む0.2 mLの緩衝液(50mmol/L tris-HCl pH7.4、 150mmol/L 塩化カリウム、 10 mmol/L 塩化マグネシウム)中で、1mmol/L NADPH存在下で37℃、0分あるいは30分間反応させた(酸化的反応)。反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1(v/v)溶液の100μLに反応液50 μLを添加、混合し、3000rpmで15分間遠心した。その遠心上清中の試験化合物をLC/MS/MSにて定量し、反応後の試験化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100%として計算した。なお、加水分解反応はNADPH非存在下で、グルクロン酸抱合反応はNADPHに換えて5mM UDP-グルクロン酸の存在下で反応を行い、以後同じ操作を実施した。
hERG試験
心電図QT間隔延長のリスク評価を目的として、human ether-a-go-go related gene (hERG) チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流 (IKr) への作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム (PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.) を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80 mVの膜電位に保持した後、+40mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50 mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録した。発生する電流が安定した後、被検物質を目的の濃度で溶解させた細胞外液 (NaCl: 135 mmol/L、 KCl: 5.4 mmol/L、NaH2PO4: 0.3 mmol/L、CaCl2・2H2O: 1.8 mmol/L、 MgCl2・6H2O: 1 mmol/L、 グルコース: 10 mmol/L、 HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid、4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸): 10 mmol/L、 pH = 7.4) を室温条件下で、10分間細胞に適用させた。得られたIKrから、解析ソフト (DataXpress ver. 1、 Molecular Devices Corporation) を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、被検物質適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群 (0.1 % ジメチルスルホキシド溶液) と比較して、被検物質のIKrへの影響を評価した。
心電図QT間隔延長のリスク評価を目的として、human ether-a-go-go related gene (hERG) チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流 (IKr) への作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム (PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.) を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80 mVの膜電位に保持した後、+40mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50 mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録した。発生する電流が安定した後、被検物質を目的の濃度で溶解させた細胞外液 (NaCl: 135 mmol/L、 KCl: 5.4 mmol/L、NaH2PO4: 0.3 mmol/L、CaCl2・2H2O: 1.8 mmol/L、 MgCl2・6H2O: 1 mmol/L、 グルコース: 10 mmol/L、 HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid、4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸): 10 mmol/L、 pH = 7.4) を室温条件下で、10分間細胞に適用させた。得られたIKrから、解析ソフト (DataXpress ver. 1、 Molecular Devices Corporation) を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、被検物質適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群 (0.1 % ジメチルスルホキシド溶液) と比較して、被検物質のIKrへの影響を評価した。
粉末溶解度試験
適当な容器に検体を適量入れ、JP-1液(塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとする)、JP-2液(pH6.8のリン酸塩緩衝液500mLに水500mLを加える)、20mmol/L TCA(タウロコール酸ナトリウム)/JP-2液(TCA 1.08gに水を加え100mLとする)を200μLずつ添加した。試験液添加後に溶解した場合には、適宜原末を追加した。密閉し37℃で1時間振とうした。濾過し、各濾液100μLにメタノール100μLを添加して2倍希釈を行った。希釈倍率は、必要に応じて変更した。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうした。絶対検量線法によりHPLCを用いて定量を行った。
適当な容器に検体を適量入れ、JP-1液(塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとする)、JP-2液(pH6.8のリン酸塩緩衝液500mLに水500mLを加える)、20mmol/L TCA(タウロコール酸ナトリウム)/JP-2液(TCA 1.08gに水を加え100mLとする)を200μLずつ添加した。試験液添加後に溶解した場合には、適宜原末を追加した。密閉し37℃で1時間振とうした。濾過し、各濾液100μLにメタノール100μLを添加して2倍希釈を行った。希釈倍率は、必要に応じて変更した。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうした。絶対検量線法によりHPLCを用いて定量を行った。
BA試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
(1)使用動物:マウスあるいはラットを使用した。
(2)飼育条件:マウス及びラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
(3)投与量、群分けの設定:経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。(化合物ごとで投与量は変更有)
経口投与 1〜30mg/kg(n=2〜3)
静脈内投与 0.5〜10mg/kg(n=2〜3)
(4)投与液の調製:経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
(5)投与方法:経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
(6)評価項目:経時的に採血し、血漿中薬物濃度をLC/MS/MSを用いて測定した。
(7)統計解析:血漿中濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムWinNonlin(登録商標)を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積(AUC)を算出し、経口投与群と静脈内投与群のAUCからバイオアベイラビリティ(BA)を算出した。
経口吸収性の検討実験材料と方法
(1)使用動物:マウスあるいはラットを使用した。
(2)飼育条件:マウス及びラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
(3)投与量、群分けの設定:経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。(化合物ごとで投与量は変更有)
経口投与 1〜30mg/kg(n=2〜3)
静脈内投与 0.5〜10mg/kg(n=2〜3)
(4)投与液の調製:経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
(5)投与方法:経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
(6)評価項目:経時的に採血し、血漿中薬物濃度をLC/MS/MSを用いて測定した。
(7)統計解析:血漿中濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムWinNonlin(登録商標)を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積(AUC)を算出し、経口投与群と静脈内投与群のAUCからバイオアベイラビリティ(BA)を算出した。
以下に製剤例を示す。
製剤例1 錠剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
製剤例1 錠剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
製剤例2 カプセル剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
製剤例3 顆粒剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
製剤例4 口腔内崩壊錠
本発明化合物および結晶セルロースを混合し、造粒後、打錠して口腔内崩壊錠とする。
本発明化合物および結晶セルロースを混合し、造粒後、打錠して口腔内崩壊錠とする。
製剤例5 ドライシロップ
本発明化合物および乳糖を混合し、粉砕、整粒、篩別して適当な大きさのドライシロップとする。
本発明化合物および乳糖を混合し、粉砕、整粒、篩別して適当な大きさのドライシロップとする。
製剤例6 注射剤
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。
製剤例7 点滴剤
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。
製剤例8 吸入剤
本発明化合物および乳糖を混合し細かく粉砕することにより、吸入剤とする。
本発明化合物および乳糖を混合し細かく粉砕することにより、吸入剤とする。
製剤例9 軟膏剤
本発明化合物およびワセリンを混合し、軟膏剤とする。
本発明化合物およびワセリンを混合し、軟膏剤とする。
製剤例10 貼付剤
本発明化合物および粘着プラスターなどの基剤を混合し、貼付剤とする。
本発明化合物および粘着プラスターなどの基剤を混合し、貼付剤とする。
以上の試験例から明らかなように、本発明に係る化合物はAMPK活性化作用を示す。従って、本発明に係る化合物は、1型糖尿病、2型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症および高血圧治療薬として非常に有用である。
Claims (25)
- 式(I):
(式中、
Lは−NR1−、=N−、−O−、−S−、−SO2−、−CR2R3−または=CR2−であり、
破線は結合の存在または不存在を示し、
Xは−CR4R5−または−O−であり、
Yは置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Zは=CR6−または=N−であり、
R1は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
R2およびR3はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
R4およびR5はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
R6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
R7、R8およびR9はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、RSRS´(O=)S=N−、RSRS´(O=)S=N−R2f−、RSRS´(O=)S=N−C(=O)−、(RN)N=S(=O)(RS)−、(RN)N=S(=O)(RS)−R2f−、RSRS´(RN´−N=)S=N−、((RN)N=)2S(RS)−、(RNRN´)N−C(=O)−O−、ROO−C(=O)−N(RN)−、ROO−C(=O)−O−、RS(RNRN´N)(O=)S=N−、RS(RNRN´N)(O=)S=N−R2f−、(RN´´)N=S(=O)(NRNRN´)−、(RN´´)N=S(=O)(NRNRN´)−R2f−、
ここで、nは、1または2の整数であり、
RSおよびRS´はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
同一の硫黄原子に結合しているRSおよびRS´は当該硫黄原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
R2fは置換もしくは非置換のアルキレンであり、
RNはそれぞれ独立して水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
((RN)N=)2S(RS)−の場合、2つのRNは隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
RN´は水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
同一の窒素原子に結合しているRNおよびRN´は当該窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
RN´´は水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルバモイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
ROは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換も
しくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、ただし、R7、R8およびR9が同時に水素ではない、
R10およびR11はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
R12は水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
ただし、
Zが=CR6−であり、かつ、R6およびR8が同時にフッ素である場合を除く、
以下に示される化合物
および以下に示される化合物のジアステレオマー混合物:
を除く。)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。 - Lが−NR1−または−O−である、請求項1記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- Lが−NR1−である、請求項1記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- R1が水素である、請求項1から3のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- Yが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、請求項1から5のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- Yが
(ここで、R13およびR14はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、R15はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、aは0〜6の整数であり、R16およびR17はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、R18はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、bは0〜5の整数であり、cは0〜7の整数であり、dは0〜9の整数である。)である、請求項6記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。 - Xが−CR4R5−である、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- R4およびR5がいずれも水素である、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- Zが=CR6−であり、かつ、R6がハロゲンである、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- Zが=N−である、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- R7、R8およびR9がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアミノである、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- R10が水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルである、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- R10が水素、フルオロ、クロロ、シアノまたは置換アルキルであり、該置換アルキルの置換基はハロゲンである、請求項13記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- R10がフルオロまたはクロロである、請求項13記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- R11が水素である、請求項1〜15のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- R12が水素である、請求項1〜16のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- 化合物(I−1−4)、(I−1−6)、(I−1−7)、(I−1−10)、(I−1−11)、(I−1−13)、(I−1−14)、(I−1−15)、(I−1−19)、(I−1−20)、(I−1−23)、(I−1−24)、(I−1−29)、(I−1−32)、(I−1−35)、(I−1−38)、(I−1−39)、(I−1−42)、(I−1−43)、(I−1−44)、(I−1−45)、(I−1−46)、(I−1−47)、(I−1−48)、(I−1−70)、(I−1−72)、(I−1−74)、(I−1−76)、(I−1−77)、(I−1−79)、(I−1−81)、(I−1−83)、(I−1−86)、(I−1−88)、(I−1−90)、(I−1−91)、(I−1−93)、(I−1−94)、(I−1−95)、(I−1−96)(I−1−97)、(I−1−98)、(I−1−99)、(I−1−100)、(I−1−104)、(I−1−105)、(I−1−106)または(I−1−111)から選択される請求項1記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- 化合物(I−2−01)、(I−2−02)、(I−2−03)、(I−2−04)、(I−2−05)、(I−2−06)、(I−2−07)、(I−2−08)、(I−2−09)、(I−2−10)、(I−2−12)、(I−2−13)、(I−2−14)、(I−2−17)、(I−2−18)、(I−2−21)、(I−2−23)、(I−2−26)、(I−2−32)、(I−2−33)、(I−2−34)、(I−2−35、(I−2−36)、(I−2−37)、(I−2−38)、(I−2−39)、(I−2−40)、(I−2−41)、(I−2−42)、(I−2−43)、(I−2−44)、(I−2−45)、(I−2−46)、(I−2−47)、(I−2−48)、(I−2−49)、(I−2−50)、(I−2−51)、(I−2−52)、(I−2−53)、(I−2−54)、(I−2−55)、(I−2−56)、(I−2−57)、(I−2−59)、(I−2−60)、(I−2−61)、(I−2−62)、(I−2−63)、(I−2−64)、(I−2−66)、(I−2−67)、(I−2−68)、(I−2−69)、(I−2−70)、(I−2−71)、(I−2−72)、(I−2−73)、(I−2−74)、(I−2−75)、(I−2−77)または(I−2−78)から選択される請求項1記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- 請求項1〜20のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
- アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する、請求項21記載の医薬組成物。
- 糖尿病の治療および/または予防のための、請求項21または22記載の医薬組成物。
- 請求項1〜20のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法。
- 糖尿病の治療および/または予防のための、請求項1〜20のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2016088041 | 2016-04-26 | ||
JP2016088041 | 2016-04-26 | ||
PCT/JP2017/016452 WO2017188288A1 (ja) | 2016-04-26 | 2017-04-26 | Ampk活性化作用を有する5-置換アザベンズイミダゾール誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2017188288A1 true JPWO2017188288A1 (ja) | 2019-02-28 |
Family
ID=60159664
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018514648A Pending JPWO2017188288A1 (ja) | 2016-04-26 | 2017-04-26 | Ampk活性化作用を有する5−置換アザベンズイミダゾール誘導体 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20190135834A1 (ja) |
EP (1) | EP3450435A4 (ja) |
JP (1) | JPWO2017188288A1 (ja) |
CN (1) | CN109311912A (ja) |
CA (1) | CA3021951A1 (ja) |
WO (1) | WO2017188288A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017146186A1 (ja) | 2016-02-26 | 2017-08-31 | 塩野義製薬株式会社 | Ampk活性化作用を有する5-フェニルアザインドール誘導体 |
US10406140B2 (en) | 2016-05-20 | 2019-09-10 | Shionogi & Co., Ltd. | 5-substituted benzimidazole and 5-substituted azabenzimidazole derivative both having AMPK activation effect |
JP2023525047A (ja) | 2020-05-06 | 2023-06-14 | エイジャックス セラピューティクス, インコーポレイテッド | Jak2阻害薬としての6-ヘテロアリールオキシベンゾイミダゾール及びアザベンゾイミダゾール |
MX2022014505A (es) | 2020-05-19 | 2022-12-13 | Kallyope Inc | Activadores de la ampk. |
JP2023531726A (ja) | 2020-06-26 | 2023-07-25 | キャリーオペ,インク. | Ampkアクチベーター |
WO2022140527A1 (en) * | 2020-12-23 | 2022-06-30 | Ajax Therapeutics, Inc. | 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors |
CA3234638A1 (en) | 2021-11-09 | 2023-05-19 | Ajax Therapeutics, Inc. | 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US123994A (en) * | 1872-02-27 | Improvement in spring bed-bottoms | ||
CN101318962A (zh) * | 2003-09-17 | 2008-12-10 | 詹森药业有限公司 | 稠合杂环化合物 |
US20080213759A1 (en) * | 2005-01-05 | 2008-09-04 | Shionogi & Co., Ltd. | Novel Angiogenesis Inhibitor |
AU2008319418B2 (en) * | 2007-10-29 | 2013-08-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
RU2635662C2 (ru) * | 2010-09-10 | 2017-11-15 | Сионоги Энд Ко., Лтд. | Конденсированное с гетерокольцом имидазольное производное, обладающее активирующим амрк действием |
US20120074258A1 (en) * | 2010-09-23 | 2012-03-29 | Be Intellectual Property, Inc. | Integrated aircraft interior |
CA2826649C (en) * | 2011-02-25 | 2016-07-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
KR20140040801A (ko) * | 2011-07-15 | 2014-04-03 | 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 | Ampk 활성화 작용을 갖는 아자벤즈이미다졸 유도체 |
WO2014133008A1 (ja) * | 2013-02-27 | 2014-09-04 | 塩野義製薬株式会社 | Ampk活性化作用を有するインドールおよびアザインドール誘導体 |
WO2014175330A1 (ja) * | 2013-04-24 | 2014-10-30 | 塩野義製薬株式会社 | Ampk活性化作用を有する5-オキシベンズイミダゾールおよび5-オキシアザベンズイミダゾール誘導体 |
RU2017107543A (ru) * | 2014-08-27 | 2018-10-02 | Шионоги Энд Ко., Лтд. | Производное азаиндола с аmpk-активирующим действием |
EP3214076A4 (en) * | 2014-10-28 | 2018-07-25 | Shionogi & Co., Ltd. | Heterocyclic derivative having ampk activating effect |
WO2017146186A1 (ja) * | 2016-02-26 | 2017-08-31 | 塩野義製薬株式会社 | Ampk活性化作用を有する5-フェニルアザインドール誘導体 |
US10406140B2 (en) * | 2016-05-20 | 2019-09-10 | Shionogi & Co., Ltd. | 5-substituted benzimidazole and 5-substituted azabenzimidazole derivative both having AMPK activation effect |
-
2017
- 2017-04-26 JP JP2018514648A patent/JPWO2017188288A1/ja active Pending
- 2017-04-26 CN CN201780038415.XA patent/CN109311912A/zh active Pending
- 2017-04-26 EP EP17789570.3A patent/EP3450435A4/en not_active Withdrawn
- 2017-04-26 WO PCT/JP2017/016452 patent/WO2017188288A1/ja active Application Filing
- 2017-04-26 US US16/096,811 patent/US20190135834A1/en not_active Abandoned
- 2017-04-26 CA CA3021951A patent/CA3021951A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20190135834A1 (en) | 2019-05-09 |
CA3021951A1 (en) | 2017-11-02 |
WO2017188288A1 (ja) | 2017-11-02 |
CN109311912A (zh) | 2019-02-05 |
EP3450435A1 (en) | 2019-03-06 |
EP3450435A4 (en) | 2019-09-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6292692B2 (ja) | Ampk活性化作用を有するアザベンズイミダゾール誘導体 | |
JP6037572B2 (ja) | Ampk活性化作用を有するヘテロ環縮合イミダゾール誘導体 | |
JP6372891B2 (ja) | Ampk活性化作用を有する5−オキシベンズイミダゾールおよび5−オキシアザベンズイミダゾール誘導体 | |
JPWO2017188288A1 (ja) | Ampk活性化作用を有する5−置換アザベンズイミダゾール誘導体 | |
JP6278472B2 (ja) | Ampk活性化作用を有するインドールおよびアザインドール誘導体 | |
US10478425B2 (en) | 5-phenylazaindole derivative having AMPK-activating activity | |
JP6579550B2 (ja) | Ampk活性化作用を有するアザインドール誘導体 | |
JPWO2016068099A1 (ja) | Ampk活性化作用を有する複素環誘導体 | |
WO2017200068A1 (ja) | Ampk活性化作用を有する5-置換ベンズイミダゾールおよび5-置換アザベンズイミダゾール誘導体 | |
WO2014069426A1 (ja) | Ampk活性化作用を有するベンズイミダゾールおよびアザベンズイミダゾール誘導体 | |
WO2012081563A1 (ja) | 血管内皮リパーゼ阻害活性を有するベンゾチアゾールおよびアザベンゾチアゾール誘導体 | |
WO2012173099A1 (ja) | 血管内皮リパーゼ阻害活性を有するアミノ誘導体 |