WO2017146186A1 - Ａｍｐｋ活性化作用を有する５－フェニルアザインドール誘導体 - Google Patents

Ａｍｐｋ活性化作用を有する５－フェニルアザインドール誘導体 Download PDF

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WO2017146186A1
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alkyl
cyano
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友亮 田村
弘貴 小笹
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塩野義製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a compound useful for a medicine having an adenosine monophosphate-activated protein kinase (Adenosine monophosphate-activated protein kinase, hereinafter referred to as AMPK) activating action.
  • AMPK adenosine monophosphate-activated protein kinase
  • AMPK is a serine / threonine kinase that is activated by AMP and has three subunits ⁇ , ⁇ , and ⁇ . Each subunit has multiple isoforms ( ⁇ 1, ⁇ 2, ⁇ 1, ⁇ 2, ⁇ 1, ⁇ 2, and ⁇ 3).
  • AMPK is involved in various physiological functions such as suppression of gluconeogenesis in the liver, inhibition of fatty acid synthesis, glucose uptake in skeletal muscle and enhancement of fatty acid oxidation, as an in vivo energy sensor, and is of interest as a target molecule for antidiabetic drugs Has been. Therefore, the AMPK activator is expected to be effective for the treatment of diabetes as an insulin resistance ameliorating agent having an insulin-independent blood glucose lowering and lipid improving action (Non-patent Document 1).
  • Patent Documents 1 to 16, 19 to 20, and 22 to 26 various compounds having an AMPK activating action are disclosed, and azaindole derivatives such as the compounds of the present invention are disclosed in any of them.
  • Patent Document 17 describes the following compounds as compounds having an AMPK activating action.
  • Patent Document 18 describes the following compounds as compounds having an AMPK activating action.
  • Patent Document 21 describes the following compounds as compounds having an AMPK activating action.
  • An object of the present invention is to provide an excellent AMPK activator.
  • the present invention relates to the following.
  • R 1 And R 2 Except that one of these is hydrogen, the other is hydroxy, and a is 0.
  • Ring A is substituted aryl, substituted heteroaryl, substituted cycloalkyl, substituted cycloalkenyl or substituted heterocyclyl, and ring A may further have a substituent in addition to Y, Y- represents halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, Substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbony
  • X is a substituted or unsubstituted monocyclic heterocyclyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X is (Where R 10 And R 11 Each independently represents hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted Substituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted amino, R 12 Each independently is halogen,
  • R 10 And R 11 Each independently represents hydrogen, halogen, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or The compound according to (3) above, which is unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, or substituted or unsubstituted carbamoyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 10 And R 11 One of is hydrogen, halogen or carboxy, and the other is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted
  • the compound according to the above (3) which is alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl or substituted or unsubstituted carbamoyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 12 Each independently is halogen, hydroxy, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or Unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted amino, b is an integer of 0 to 3, and c is 0 to 3.
  • R 10 And R 11 Is hydrogen, and the other is halogen, hydroxy, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted Substituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, or substituted or unsubstituted amino, b is an integer of 0-3 And c is an integer of 0 to 3, and d is an integer of 0 to 4, or a compound
  • Ring A is substituted aryl, substituted heteroaryl, substituted cycloalkyl, substituted cycloalkenyl or substituted heterocyclyl, and ring A may further have a substituent other than Y, Y- is R Y1 -O- or (R Y2 R Y3 ) N- R Y1 Is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted Cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, (R N R N ' ) N—C ( ⁇ O) — or R O O—C ( ⁇ O) —, R Y2 And
  • R 4 , R 5 , R 6 And R 7 Each independently represents hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl , A substituted or unsubstituted carbamoyl, a substituted or unsubstituted sulfamoyl, or a substituted or unsubstituted amino, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 8 Or a compound according to any one of the above (1) to (12), wherein is hydrogen, halogen, cyano, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, or substituted or unsubstituted carbamoyl, or Its pharmaceutically acceptable salt.
  • R 8 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is hydrogen, fluoro, chloro, cyano or substituted alkyl, and the substituent of the substituted alkyl is halogen.
  • R 9 The compound according to any one of the above (1) to (14), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is hydrogen.
  • a pharmaceutical composition for oral administration comprising the compound represented by the formula (I), the compound according to the above (16) to (21) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition for children or the elderly comprising the compound represented by the formula (I), the compound according to any of (16) to (21) above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising a combination.
  • Insulin secretagogue Insulin secretagogue, rapid-acting insulin secretagogue, glucose absorption inhibitor containing the compound represented by the formula (I), the compound according to the above (16) to (21) or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • Drugs insulin sensitizers, thiazolidine derivatives, insulin preparations, peptidyl peptidase IV inhibitors, GLP-1 receptor agonists, type 1 sodium-dependent glucose transporter inhibitors, type 2 sodium-dependent glucose transporter inhibitors and A pharmaceutical composition for combination therapy.
  • R 1 And R 2 Except that one of these is hydrogen, the other is hydroxy, and a is 0.
  • Ring A is substituted aryl, substituted heteroaryl, substituted cycloalkyl, substituted cycloalkenyl or substituted heterocyclyl, and ring A may further have a substituent in addition to Y, Y- represents halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, Substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbony
  • X is a substituted or unsubstituted monocyclic heterocyclyl.
  • X is (Where R 10 And R 11 Each independently represents hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted Substituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted amino, R 12 Each independently is
  • R 10 And R 11 Each independently represents hydrogen, halogen, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or The compound according to (3A) above, which is unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, or substituted or unsubstituted carbamoyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 10 And R 11 One of is hydrogen, halogen or carboxy, and the other is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted
  • the compound according to (3A) above which is alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, or substituted or unsubstituted carbamoyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 12 Each independently is halogen, hydroxy, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or Unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted amino, b is an integer of 0 to 3, and c is 0 to The compound according to any one of the above (3A) to (5A), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is an integer of 3, and d is an integer of 0 to 4.
  • R 10 And R 11 Is hydrogen, and the other is halogen, hydroxy, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted Substituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, or substituted or unsubstituted amino, b is an integer of 0-3 And c is an integer of 0 to 3, and d is an integer of 0 to 4, or a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof described in (3A) to (6A) above.
  • R 4 , R 5 , R 6 And R 7 Each independently represents hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl , A substituted or unsubstituted carbamoyl, a substituted or unsubstituted sulfamoyl or a substituted or unsubstituted amino, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (1A) to (10A).
  • R 8 Or a compound according to any one of (1A) to (11A), wherein is hydrogen, halogen, cyano, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, or substituted or unsubstituted carbamoyl, or Its pharmaceutically acceptable salt.
  • R 8 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is hydrogen, fluoro, chloro, cyano or substituted alkyl, and the substituent of the substituted alkyl is halogen.
  • R 9 The compound according to any one of (1A) to (13A), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is hydrogen.
  • (16A) A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1A) to (15A) or (15A-1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (17A) The pharmaceutical composition according to the above (16A), which has an adenosine monophosphate activated protein kinase activating action.
  • (18A) The pharmaceutical composition according to the above (16A) or (17A) for the treatment and / or prevention of diabetes.
  • (19A) A method for preventing or treating diabetes, comprising administering the compound according to any one of (1A) to (15A) or (15A-1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (20) The compound according to any one of (1A) to (15A) or (15A-1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment and / or prevention of diabetes.
  • a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention can be used to treat pharmaceuticals, particularly type 2 diabetes, hyperglycemia, metabolic syndrome, obesity, hypercholesterolemia and / or hypertension and It is very useful as a medicine for prevention. In addition, it is a compound having utility as a medicine.
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Alkyl means a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert -Butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl and the like.
  • alkyl having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso Examples include pentyl, neopentyl, n-hexyl, and isohexyl.
  • Alkenyl means a linear or branched alkenyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more double bonds to the above “alkyl”, such as vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1,3-butadienyl, 3-methyl-2-butenyl and the like can be mentioned.
  • Alkynyl means a linear or branched alkynyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more triple bonds to the above “alkyl”, and examples thereof include ethynyl, propynyl, butynyl and the like. Can be mentioned. Furthermore, you may have a double bond.
  • Cycloalkyl means a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 15 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bridged cyclic hydrocarbon group, spiro hydrocarbon. Group and the like.
  • cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and a bridged cyclic hydrocarbon group are used.
  • “Bridged cyclic hydrocarbon group” includes a group formed by removing one hydrogen from an aliphatic ring having 5 to 8 carbon atoms in which two or more rings share two or more atoms. To do. Specifically, bicyclo [2.1.0] pentyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl and bicyclo [3.2.1] octyl, tricyclo [2.2. 1.0] heptyl and the like.
  • the “spiro hydrocarbon group” includes a group formed by removing one hydrogen from a ring in which two hydrocarbon rings share one carbon atom. Specific examples include spiro [3.4] octyl.
  • “Cycloalkenyl” means a cyclic unsaturated aliphatic hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, such as cyclopropenyl (eg, 1-cyclopropenyl), cyclobutenyl (eg, 1-cyclobutenyl), cyclopentenyl.
  • Cycloalkenyl also includes bridged cyclic hydrocarbon groups and spiro hydrocarbon groups having an unsaturated bond in the ring.
  • Aryl means a monocyclic aromatic hydrocarbon group (eg, phenyl) and a polycyclic aromatic hydrocarbon group (eg, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, 9-anthryl, 1 -Phenanthryl, 2-phenanthryl, 3-phenanthryl, 4-phenanthryl, 9-phenanthryl and the like.
  • Heteroaryl refers to monocyclic aromatic heterocyclic groups and fused aromatic heterocyclic groups.
  • the “monocyclic aromatic heterocyclic group” is derived from a 5- to 8-membered aromatic ring having one or more of the same or different heteroatoms arbitrarily selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in the ring. Means a group which may have a bond at any substitutable position.
  • the “fused aromatic heterocyclic group” has 1 to 4 5- to 8-membered aromatic rings having one or more of the same or different heteroatoms arbitrarily selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in the ring. And a group optionally having a bond at any substitutable position, which is condensed with the 5- to 8-membered aromatic carbocycle or other 5- to 8-membered aromatic heterocycle.
  • heteroaryl examples include furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl).
  • Imidazolyl eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl
  • pyrazolyl eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl
  • triazolyl eg, 1,2,4-triazole-1-) Yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,4-triazol-4-yl
  • tetrazolyl eg 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, 5-tetrazolyl
  • oxazolyl eg 2- Oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl
  • isoxazolyl eg 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, -Isoxazolyl
  • thiazolyl eg 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl
  • thiadiazolyl isothiazolyl (eg 3-isothiazo
  • Heterocyclyl means a ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom in the ring, or cycloalkane (preferably 5-6 members), benzene ring and / or such ring
  • a non-aromatic heterocyclic group which may have a bond at any substitutable position on a ring condensed with a ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom in the ring.
  • the “non-aromatic heterocyclic group” may be saturated or unsaturated as long as it is non-aromatic. A 5- to 8-membered ring is preferred.
  • Acyl refers to formyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted cycloalkylcarbonyl, substituted or unsubstituted cycloalkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted arylcarbonyl, It means substituted or unsubstituted heteroarylcarbonyl, substituted or unsubstituted heterocyclylcarbonyl.
  • alkenylcarbonyl alkenylcarbonyl
  • cycloalkylcarbonyl cycloalkenylcarbonyl
  • arylcarbonyl cycloalkenylcarbonyl
  • heteroarylcarbonyl cyclocyclylcarbonyl
  • alkyl moiety, “alkenyl” moiety, The “cycloalkyl” moiety, “cycloalkenyl” moiety, “aryl” moiety, “heteroaryl” moiety, and “heterocyclyl” moiety are the above “alkyl”, “alkenyl”, “cycloalkyl”, “cycloalkenyl”, respectively. ”,“ Aryl ”,“ heteroaryl ”,“ heterocyclyl ”.
  • alkyl part of “alkylthio”, “alkylsulfinyl”, “alkylsulfonyl”, “alkyloxycarbonyl” and “alkyloxy” means the above “alkyl”.
  • the aryl part of “aryloxy”, “arylthio” and “arylsulfonyl” means the above “aryl”.
  • the heteroaryl part of “heteroaryloxy”, “heteroarylthio” and “heteroarylsulfonyl” means the above “heteroaryl”.
  • the cycloalkyl part of “cycloalkyloxy”, “cycloalkylthio” and “cycloalkylsulfonyl” means the above “cycloalkyl”.
  • cycloalkenyl part of “cycloalkenyloxy”, “cycloalkenylthio” and “cycloalkenylsulfonyl” means the above “cycloalkenyl”.
  • the heterocyclyl part of “heterocyclyloxy”, “heterocyclylthio” and “heterocyclylsulfonyl” means the above “heterocyclyl”.
  • Substituted aryl, substituted heteroaryl, substituted cycloalkyl, substituted cycloalkenyl or substituted heterocyclyl of ring A are each substituted with aryl substituted with Y, substituted heteroaryl substituted with Y, substituted cycloalkyl substituted with Y , Substituted cycloalkenyl substituted with Y or substituted heterocyclyl substituted with Y.
  • Ring A may have the substituents described below in addition to Y.
  • substituents in “ring to do” include, for example, halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, Substituted or unsubstituted alkyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino.
  • Substituted or unsubstituted alkenyl include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino, substituted Or unsubstituted acylamino (the substituent is hydroxy), eg vinyl)
  • Substituted or unsubstituted alkynyl include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulf
  • Substituted or unsubstituted aryl substituted or unsubstituted aryl
  • substituted or unsubstituted heteroaryl substituted or unsubstituted heteroaryl
  • substituted or unsubstituted heteroaryl substituted or unsubstituted heteroaryl
  • substituted or unsubstituted heteroaryl substituted or unsubstituted heteroaryl
  • cycloalkyloxy substituted or unsubstituted cycloalkyloxy
  • substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino
  • Substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy substituted halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino
  • Substituted or unsubstituted heteroaryloxy include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkyny
  • benzyl Substituted or unsubstituted amino (eg, alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, dimethylamino), arylamino, cycloalkylamino, cycloalkenylamino, heteroarylamino, heterocyclylamino, acylamino (eg, acetylamino) , Benzoylamino), arylalkylamino (eg, benzylamino, tritylamino), hydroxyamino, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonylamino (halogen as a substituent), carbamoylamino, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino , Cycloalkylsulfonylamino, cycloalkenylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino, heterocycl
  • alkylcarbamoyl (example: Methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, phenylethylcarbamoyl, dimethylaminoethylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, hydroxyethylcarbamoyl), alkylsulfonylcarbamoyl, heteroarylalkylcarbamoyl, alkyloxycarbamoyl.), Substituted or unsubstituted carbamoyloxy (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl), Substituted or unsubstituted acyl (substituents include halogen
  • Substituted or unsubstituted cycloalkylsulfonyl include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino
  • Substituted or unsubstituted heteroarylsulfonyl include hal
  • Substituted or unsubstituted cycloalkenylthio include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino
  • Substituted or unsubstituted heteroarylthio substituted or unsubstituted include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino
  • Substituted or unsubstituted heterocyclylthio include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkyny
  • Substituted or unsubstituted arylsulfinyl substituted or unsubstituted arylsulfinyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino.
  • Substituted or unsubstituted cycloalkylsulfinyl include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino
  • Substituted or unsubstituted heteroarylsulfinyl include hal
  • Substituted carbamoyl “substituted sulfamoyl” or “substituted amino”, preferably Substituted or unsubstituted alkyl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino, alkyl oxy example:.
  • Substituted or unsubstituted alkenyl substituted or unsubstituted alkenyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino.
  • Substituted or unsubstituted aryl substituted or unsubstituted aryl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino.
  • Phenyl, naphthyl Substituted or unsubstituted cycloalkyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino.
  • Substituted or unsubstituted heterocyclyl substituted or unsubstituted heterocyclyl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino ),
  • Substituted or unsubstituted arylalkyl substituted or unsubstituted are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino.
  • Substituted or unsubstituted alkyloxy are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino.
  • cycloalkyloxy substituted or unsubstituted cycloalkyloxy
  • substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino
  • Substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy substituted halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino
  • Substituted or unsubstituted heteroaryloxy include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkyny
  • Substituted or unsubstituted heteroarylsulfonyl include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino
  • Substituted or unsubstituted cycloalkylsulfonyl include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino )
  • Substituted or unsubstituted cycloalkenylsulfonyl include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alken
  • alkylamino means the above “alkyl”.
  • aryl part of “arylalkyl”, “arylamino”, “arylalkylamino”, “arylsulfonylamino”, “aryloxycarbonyl” and “arylsulfinyl” means the above “aryl”.
  • the heteroaryl part of “heteroarylamino”, “heteroarylsulfonylamino”, “heteroarylalkylcarbamoyl”, “heteroaryloxycarbonyl” and “heteroarylsulfinyl” means the above “heteroaryl”.
  • cycloalkyl part of “cycloalkylamino”, “cycloalkylsulfonylamino”, “cycloalkyloxycarbonyl” and “cycloalkylsulfinyl” means the above “cycloalkyl”.
  • the cycloalkenyl part of “cycloalkenylamino”, “cycloalkenylsulfonylamino”, “cycloalkenyloxycarbonyl” and “cycloalkenylsulfinyl” means the above “cycloalkenyl”.
  • heterocyclyl part of “heterocyclylamino”, “heterocyclylsulfonylamino”, “heterocyclyloxycarbonyl” and “heterocyclylsulfinyl” means the above “heterocyclyl”.
  • the following compounds are preferable.
  • X is a substituted or unsubstituted monocyclic heterocyclyl
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or Unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, or substituted or unsubstituted amino
  • R 3 are each independently halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubsti
  • R 10 and R 11 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyl Oxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, or substituted or unsubstituted amino.
  • each independently hydrogen, halogen, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, Substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl or substituted or unsubstituted carbamoyl.
  • either one is hydrogen, halogen or carboxy and the other is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or Unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl or substituted or unsubstituted carbamoyl.
  • Each R 12 is independently halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted Substituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted amino, b is an integer of 0 to 5 C is an integer from 0 to 7, and d is an integer from 0 to 9.
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyl Oxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, or substituted or unsubstituted amino.
  • Each R 3 is independently halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted Substituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, or substituted or unsubstituted amino, and a is an integer of 0 to 7 is there.
  • each independently halogen, hydroxy, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, Substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, or substituted or unsubstituted amino, and a is an integer of 0 to 3.
  • R 4 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio Substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted amino.
  • R 5 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio Substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted amino.
  • R 6 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio Substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted amino.
  • R 7 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio Substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted amino.
  • R 8 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl Substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted heteroaryloxy Substituted or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubsti
  • halogen cyano, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl or substituted or unsubstituted carbamoyl. More preferably, it is halogen, cyano or substituted alkyl, and the substituent of the substituted alkyl is halogen.
  • R 9 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl Substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted heteroaryloxy Substituted or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubsti
  • Ring A is substituted aryl, substituted heteroaryl, substituted cycloalkyl, substituted cycloalkenyl or substituted heterocyclyl.
  • Preferred is substituted aryl, substituted heteroaryl, substituted cycloalkenyl or substituted heterocyclyl. More preferred is substituted aryl, substituted cycloalkenyl or substituted heterocyclyl. More preferably, it is substituted aryl.
  • Y is halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted Or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted Or unsubstituted heteroaryloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted al
  • halogen hydroxy, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted Substituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted heteroaryloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted Or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted arylthio, substituted or unsubstituted hetero
  • R S and R S' are each independently substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl or Substituted or unsubstituted amino.
  • R S and R S ′ bonded to the same sulfur atom may form a substituted or unsubstituted ring together with the sulfur atom.
  • each independently is substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted amino.
  • an oxygen atom, a nitrogen atom, and / or a sulfur atom may be contained in the ring.
  • Non-aromatic rings are preferred, and such non-aromatic rings may be further bridged with an alkyl chain having 1 to 4 carbon atoms, and a cycloalkane (preferably 5 to 6 members) or a benzene ring may be condensed. .
  • a cycloalkane preferably 5 to 6 members
  • R 2f is substituted or unsubstituted alkylene.
  • R N is independently hydrogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl Carbonyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted heterocyclylcarbonyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted arylcarbonyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted hetero Arylcarbonyl or substituted or unsubstituted carbamoyl.
  • R N together with the adjacent nitrogen atom may form a substituted or unsubstituted ring.
  • Preferred is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted carbamoyl.
  • R N is attached to the nitrogen atom of the R N'may form a substituted or unsubstituted ring with the said nitrogen atom.
  • R N ′′ is hydrogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted Substituted alkylcarbamoyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted cycloalkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heteroaryl Cycyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted aryloxycarbonyl, substituted or unsubstituted arylsulfonyl, substitute
  • R 2 O is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted Or unsubstituted cycloalkenyl or substituted or unsubstituted heterocyclyl.
  • Each R P1 and R P2 independently substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted Cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl or substituted or unsubstituted heterocyclyl.
  • each independently is substituted or unsubstituted alkyl.
  • One or more hydrogen, carbon or other atoms of the compounds of formula (I) of the present invention may be replaced with isotopes of hydrogen, carbon or other atoms.
  • the compound of formula (I) encompasses all radiolabeled forms of the compound of formula (I).
  • Such “radiolabeled”, “radiolabeled” and the like of the compounds of formula (I) are each encompassed by the present invention and are useful as research and / or diagnostic tools in metabolic pharmacokinetic studies and binding assays.
  • isotopes that can be incorporated into the compounds of formula (I) of the present invention are 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, respectively.
  • radiolabeled compound of the present invention can be prepared by methods well known in the art.
  • a tritium labeled compound of formula (I) can be prepared by introducing tritium into a specific compound of formula (I) by, for example, catalytic dehalogenation reaction using tritium. This method involves reacting a tritium gas with a suitably halogen-substituted precursor of a compound of formula (I) in the presence of a suitable catalyst, for example Pd / C, in the presence or absence of a base. May be.
  • Suitable methods for preparing other tritium labeled compounds include the document Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987).
  • the 14 C-labeled compound can be prepared by using a raw material having 14 C carbon.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention include the following salts.
  • Examples of basic salts include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and strontium salts; transition metal salts such as beryllium salts and magnesium salts; ammonium salts; trimethylamine salts Aliphatic amine salts such as triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, brocaine salt, meglumine salt, diethanolamine salt or ethylenediamine salt; N, N-dibenzylethylenediamine, venetamine salt, etc.
  • Aralkylamine salts include heterocyclic aromatic amine salts such as pyridine salts, picoline salts, quinoline salts, isoquinoline salts; tetramethylammonium salts, tetraethylammonium salts, benzyltrimethylammonium salts, benzyltriethyl Quaternary ammonium salts such as ammonium salt, benzyltributylammonium salt, methyltrioctylammonium salt and tetrabutylammonium salt; basic amino acid salts such as arginine salt and lysine salt are included.
  • heterocyclic aromatic amine salts such as pyridine salts, picoline salts, quinoline salts, isoquinoline salts
  • tetramethylammonium salts such as tetraethylammonium salts, benzyltrimethylammonium salts, benzyltriethyl Quaternary am
  • the acid salt examples include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, perchlorate; acetate, propionate, lactate, maleate, Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, citrate, ascorbate; sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate; Acidic amino acids such as aspartate and glutamate are included.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, perchlorate; acetate, propionate, lactate, maleate,
  • Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, citrate, ascorbate
  • sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benz
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may form a solvate (for example, hydrate etc.), a co-crystal and / or a crystal polymorph. Also encompasses such various solvates, co-crystals and polymorphs.
  • the “solvate” may be coordinated with an arbitrary number of solvent molecules (for example, water molecules) with respect to the compound represented by the formula (I), for example.
  • solvent molecules for example, water molecules
  • the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof When the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is left in the air, it may absorb moisture and adsorbed water may adhere or form a hydrate. In some cases, the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be recrystallized to form a crystalline polymorph thereof.
  • “Co-crystal” means that the compound or salt represented by the formula (I) and the counter molecule are present in the same crystal
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may form a prodrug, and the present invention includes such various prodrugs.
  • a prodrug is a derivative of a compound of the present invention having a group that can be chemically or metabolically degraded, and is a compound that becomes a pharmaceutically active compound of the present invention by solvolysis or under physiological conditions in vivo.
  • a prodrug is a compound that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. under physiological conditions in vivo to be converted into a compound represented by formula (I), hydrolyzed by gastric acid, etc. The compound etc. which are converted into the compound shown are included. Methods for selecting and producing suitable prodrug derivatives are described, for example, in Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985. Prodrugs may themselves have activity.
  • the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a hydroxyl group
  • prodrugs such as acyloxy derivatives and sulfonyloxy derivatives produced by reacting sulfonyl anhydride and mixed anhydride or reacting with a condensing agent.
  • activation means that the compound of the present invention activates the action of AMPK.
  • pharmaceutically acceptable means not prophylactically or therapeutically harmful.
  • the general production method of the compound of the present invention is exemplified below. Extraction, purification, and the like may be performed in a normal organic chemistry experiment.
  • the compound represented by the formula (I) can be synthesized as follows. (In the formula, each symbol has the same meaning as described above, and the compound represented by the formula (A-1) may be a known compound or a compound derived from a known compound by a conventional method. “Hal” means halogen, Pro means protecting group, and examples of Pro include benzyl group, benzoyl group, SEM (trimethylsilylethoxymethyl) and the like.
  • First Step This is a step for producing a compound represented by the formula (A-2) by halogenating a compound represented by the formula (A-1).
  • Reaction solvents include N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene, etc.), saturated hydrocarbons (eg, cyclohexane, hexane, etc.), halogenated hydrocarbons ( Examples, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), esters (eg, methyl acetate, ethyl acetate, etc.), ketones (Eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.
  • N-dimethylformamide N-dimethylformamide, halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.) or nitriles (Eg, acetonitrile, etc.). More preferably, alcohols (eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.) can be used.
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • nitriles Eg, acetonitrile, etc.
  • alcohols eg, methanol, ethanol
  • Examples of the base include metal hydrides (eg, sodium hydride), metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide), metal carbonates (eg, sodium carbonate) , Calcium carbonate, cesium carbonate, etc.), metal alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.), sodium bicarbonate, metal sodium, metal amide, organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU) 2,6-lutidine, etc.), pyridine, alkyl lithium (n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) and the like.
  • metal hydrides eg, sodium hydride
  • metal hydroxides eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide
  • metal carbonates eg, sodium carbonate
  • Calcium carbonate calcium carbonate
  • a base may be used or not.
  • Preferred examples of the base include metal hydrides (eg, sodium hydride), metal amides (eg, lithium hexamethyldisilazide), alkyl lithium (n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) and the like. It is done. The reaction may be performed at ⁇ 78 to 100 ° C. for 0.5 to 24 hours.
  • As the halogenating agent I 2 , Br 2 , NIS (N-iodosuccinimide), NBS (N-bromosuccinimide) or NCS (N-chlorosuccinimide) may be used.
  • Second Step This is a step for producing a compound represented by the formula (A-3) from a compound represented by the formula (A-2).
  • the solvent described in the first step can be used.
  • N, N-dimethylformamide, ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • nitriles for example, acetonitrile etc.
  • the base the base described in the first step can be used.
  • metal hydride eg, sodium hydride
  • metal sodium e.g, metal sodium
  • organic amine eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2,6-lutidine, etc.
  • pyridine e.g., pyridine, or the like
  • the reaction may be performed at 0 to 100 ° C. for 0.5 to 12 hours.
  • the compound represented by the formula: H—O—X include phenol, methanol, ethanol and the like.
  • the reaction solvent the solvent described in the first step can be used.
  • N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.) and the like can be mentioned.
  • the base described in the first step can be used.
  • metal hydride eg, sodium hydride, etc.
  • metal carbonate eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • metal amide organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2, 6-lutidine, etc.), pyridine, alkyl lithium (n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) and the like.
  • a metal hydride eg, sodium hydride
  • a metal carbonate eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • the reaction may be performed at 0 to 100 ° C. for 0.5 to 12 hours. (When Hal is bromine or iodine) It can be performed using reaction conditions known as the Ullmann reaction.
  • the reaction solvent the solvent described in the first step can be used.
  • N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.) and the like can be mentioned.
  • the base the base described in the first step can be used.
  • metal hydride eg, sodium hydride
  • metal carbonate eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • metal amide organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2, 6-lutidine, etc.), pyridine, alkyl lithium (n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) and the like.
  • a metal carbonate eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • copper iodide may be used as the catalyst.
  • the reaction may be performed at room temperature to 100 ° C. for 0.5 to 12 hours.
  • the reaction solvent the solvent described in the first step can be used.
  • N-dimethylformamide, halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • esters Eg, methyl acetate, ethyl acetate, etc.
  • nitriles eg, acetonitrile, etc.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.
  • the reaction may be performed at 0 to 100 ° C. for 0.5 to 168 hours in the presence of hydrochloric acid, TFA (trifluoroacetic acid) or TBAF (tetraflu
  • Substituents R 4, R 5, R 6, introduction of R 7, R 8 and R 9 can be carried out at any step of the first to fourth steps.
  • a substituent Can be introduced as follows. (In the formula, each symbol has the same meaning as described above, and the compound represented by the formula (A-5) may be a known compound or a compound derived from a known compound by a conventional method. “Hal” means halogen, Pro means protecting group, and examples of Pro include benzyl group, benzoyl group, SEM (trimethylsilylethoxymethyl) and the like.
  • a compound represented by the formula (A-6) is reacted with a compound represented by the formula: R 2 —B (OH) 2 in the presence of a palladium catalyst to produce a compound represented by the formula (A-6). It is a process to do.
  • a boronic acid ester may be used for the compound represented by the formula: R 2 —B (OH) 2 .
  • the solvent the solvent described in the first step can be used.
  • N-dimethylformamide N-dimethylformamide, aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene, etc.) or ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.) may be used.
  • the base the base described in the first step can be used.
  • a metal carbonate eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • an organic amine eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2,6-lutidine, etc.
  • the reaction is used in the presence of a palladium catalyst (eg Pd (PPh 3 ) 4 , PdCl 2 , Pd (OAc) 2 , Pd (dba) 2 etc.) and a phosphine ligand (eg PPh 3 , BINAP etc.)
  • a palladium catalyst eg Pd (PPh 3 ) 4 , PdCl 2 , Pd (OAc) 2 , Pd (dba) 2 etc.
  • a phosphine ligand eg PPh 3 , BINAP etc.
  • the reaction may be performed for 0.5 to 12 hours at a temperature at which the solvent to be refluxed.
  • the reaction may be performed at 80 to 200 ° C. for 5 minutes to 1 hour.
  • Examples of the compound represented by the formula: R 2 —B (OH) 2 include phenylboronic acid.
  • the substituent R 2 is substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, or substituted or unsubstituted.
  • the compound which is heterocyclyloxy can be synthesized by converting the halogen group of the compound represented by the formula (A-5) to a hydroxyl group via a boronic ester, and further by Mitsunobu reaction or alkylation reaction using various halides. it can.
  • the boronic acid ester include pinacol boronic acid ester.
  • the compound represented by the formula (A-2) can also be synthesized by the following method. (In the formula, each symbol has the same meaning as described above, and the compound represented by the formula (A-7) may be a known compound or a compound derived from a known compound by a conventional method. “Hal” means halogen.)
  • Sixth step is a step of producing a compound represented by the formula (A-2) by reacting a compound represented by the formula (A-7) with a halogenating agent.
  • a reaction solvent the solvent described in the first step can be used, but it may not be used.
  • the halogenating agent include phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, oxalyl chloride, thionyl chloride, sulfuryl chloride, or dichlorotriphenylphosphorane. Particularly preferred is phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, oxalyl chloride or thionyl chloride.
  • the reaction may be performed at 0 to 120 ° C. for 0.5 to 24 hours.
  • the various substituents of the compound of the present invention are (1) Alan R. Katriszly et al. , Comprehensive Heterocyclic Chemistry (2) Alan R. Katriszly et al. , Comprehensive Heterocyclic Chemistry II (3) RODD'S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IV HETEROCYLIC COMPOUNDS etc.
  • the compound of the present invention has an excellent AMPK activation action. Therefore, it can be used for the treatment or prevention of diseases involving AMPK, particularly diseases such as type 2 diabetes, hyperglycemia, metabolic syndrome, obesity, hypercholesterolemia and / or hypertension. In particular, it is useful in the treatment or prevention of type 2 diabetes, hyperglycemia, metabolic syndrome and obesity.
  • parenteral administration When administering the pharmaceutical composition of the present invention, it can be administered either orally or parenterally.
  • parenteral administration include transdermal, subcutaneous, intravenous, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, transmucosal, inhalation, nasal, eye drop, ear drop, and intravaginal administration.
  • Oral administration is in accordance with conventional methods, such as solid preparations for internal use (eg, tablets, powders, granules, capsules, pills, films, etc.), liquids for internal use (eg, suspensions, emulsions, elixirs, syrups, Limonade agents, spirits, aromatic liquids, extracts, decoctions, tinctures, etc.) may be prepared and administered.
  • the tablet may be a sugar-coated tablet, a film-coated tablet, an enteric-coated tablet, a sustained-release tablet, a troche tablet, a sublingual tablet, a buccal tablet, a chewable tablet or an orally disintegrating tablet, and the powder and granules are dry syrup.
  • the capsule may be a soft capsule, a microcapsule or a sustained release capsule.
  • Parenteral administration includes injections, drops, external preparations (eg eye drops, nasal drops, ear drops, aerosols, inhalants, lotions, injections, coatings, mouthwashes, enemas, ointments Any of the commonly used dosage forms such as plasters, jelly preparations, cream preparations, patches, poultices, external powders, suppositories, etc. can be suitably administered.
  • the injection may be an emulsion of O / W, W / O, O / W / O, W / O / W type and the like.
  • Various pharmaceutical additives such as excipients, binders, disintegrants, lubricants and the like suitable for the dosage form can be mixed with the effective amount of the compound of the present invention as necessary to obtain a pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition can be obtained by changing the effective amount, dosage form and / or various pharmaceutical additives of the compound of the present invention as appropriate, so that it can be used for pediatric, elderly, critically ill patients or surgery. You can also
  • the pediatric pharmaceutical composition is preferably administered to a patient under the age of 12 or 15 years.
  • the pediatric pharmaceutical composition can be administered to patients less than 27 days after birth, 28 to 23 months after birth, 2 to 11 years old, or 12 to 16 years old or 18 years old.
  • the elderly pharmaceutical composition is preferably administered to a patient over 65 years of age.
  • the dose of the pharmaceutical composition of the present invention is preferably set in consideration of the patient's age, weight, type and degree of disease, route of administration, etc., but when administered orally, usually 0.05 to 100 mg / kg / day, preferably in the range of 0.1 to 10 mg / kg / day.
  • parenteral administration although it varies greatly depending on the administration route, it is usually 0.005 to 10 mg / kg / day, preferably 0.01 to 1 mg / kg / day. This may be administered once to several times a day.
  • the compound of the present invention is an insulin secretagogue (for example, a sulfonylurea (SU) drug), a fast-acting insulin secretagogue (for example, a phenylalanine derivative) for the purpose of enhancing the action of the compound or reducing the dose of the compound.
  • an insulin secretagogue for example, a sulfonylurea (SU) drug
  • a fast-acting insulin secretagogue for example, a phenylalanine derivative
  • the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered to the administration subject at the same time or may be administered with a time difference.
  • the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered as two types of preparations containing each active ingredient, or may be administered as a single preparation containing both active ingredients.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like.
  • the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • CDI 1,1'-carbonyldiimidazole
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • Pd (PPh3) 4 Tetrakistriphenylphosphine palladium
  • POCl3 Phosphorus oxychloride
  • PdCl2 (dtbpf) 1,1'-bis (ditbutylphosphino) ferrocene dichloropalladium
  • NCS N-chlorosuccinimide
  • NBS N-bromosuccinimide
  • NIS N-iodosuccinimide
  • TFA trifluoroacetic acid
  • TBAF tetrabutylammonium fluoride
  • DIAD diisopropyl azodicarboxylate
  • UHP urea hydrogen peroxide mCPBA: HMPA metachloroperbenzoic acid : Hexamethylphosphoric triamide
  • DMAP N, N-dimethyl-4-aminopyridine MTBE
  • Oxalyl chloride (2.5 g, 16 mmol) was dissolved in methylene chloride (100 mL), dimethyl sulfoxide (5.4 ml, 76 mmol) was added at ⁇ 78 ° C., and the mixture was stirred for 1 hr. A methylene chloride solution (20 mL) of compound 19 (7.0 g, 18.9 mmol) was added, followed by stirring for 2 hours. Triethylamine (21 ml, 151 mmol) was added to the reaction solution, followed by stirring at room temperature for 1 hour. Saturated multistory water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Compound 81 was separated by SFC under the following conditions.
  • Trifluoroacetic acid (5 ml) was added to compound 103 (527 mg, 1.54 mmol), and the mixture was stirred at room temperature. The mixture was concentrated under reduced pressure, dissolved in chloroform, and neutralized by adding saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and filtered. The obtained filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain Compound 104.
  • Triethylamine trihydrofluoride (0.6 ml, 3.68 mmol) was added to compound 114 (100 mg, 0.540 mmol), and the mixture was stirred at 100 ° C.
  • the reaction mixture was poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered.
  • the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography to obtain compound 115 (49 mg, 44%).
  • Compound 116 was synthesized from compound 115 in the same manner as compound 98 was synthesized from compound 96.
  • Compound 116; 1H-NMR (CDCl3) ⁇ : 1.47 (s, 9H), 3.48-3.97 (m, 4H), 4.67-4.70 (m, 1H), 5.13-5.26 (m, 1H), 6.86 (d, J 7.6Hz, 2H), 7.40 (m, 2H).
  • Compound (I-2-03) was obtained from Compound 26 by the same method as that for synthesizing Compound (I-1-09) from Compound 26.
  • Compound (I-2-03); Method B LC / MS retention time 1.24 min.
  • MS (ESI) m / z 534.4 (M + H) +.
  • Compound 137 was obtained from compound 136 in the same manner as compound 55 was synthesized from compound 53.
  • Compound (I-2-06) was obtained from compound 137 and compound 135 in the same manner as in the synthesis of compound (I-1-16) from compound 55 and compound 52.
  • Compound (I-2-06); Method B LC / MS retention time 1.08 min.
  • MS (ESI) m / z 467.05 (M + H) +.
  • Compound (I-2-08) was obtained from Compound 55 and Compound 134 in the same manner as in Compound (I-2-06) was synthesized from Compound 137 and Compound 135.
  • Compound (I-2-08); Method B LC / MS retention time 1.05 min.
  • MS (ESI) m / z 495.05 (M + H) +.
  • the compound 160 was obtained from the compound 55 and the compound 155 by the same method as the compound 132 was synthesized from the compound 55 and the compound 131.
  • Compound 160; Method B LC / MS retention time 1.85 min.
  • MS (ESI) m / z 590.35 (M + H) +.
  • Compound 165 was obtained from compound 164 and compound 100 by a method similar to the synthesis of compound 101 from compound 99 and compound 100.
  • Compound 165; Method B LC / MS retention time 2.53 min.
  • MS (ESI) m / z 311.60 (M + H) +
  • Compound 176 was synthesized from compound 60 and compound 175 in the same manner as compound 52 was synthesized from compound 50 and compound 51.
  • Compound 176; Method B LC / MS retention time 1.11 min.
  • MS (ESI) m / z 233.20 (M + H) +.
  • Compound 206 was synthesized from compound 205 and compound 36 in the same manner as compound 102 was synthesized from compound 101 and compound 36.
  • Compound 219 was synthesized according to the method described in the following paper. Heterocycles, 2003, 793-804
  • Benzaldehyde dimethyl acetal (0.076 mL, 0.507 mmol), p-toluenesulfonic acid monohydrate (24.4 mg, 0.128 mmol) was added to a solution of compound 230 (45.3 mg, 0.338 mmol) dehydrated by toluene azeotrope in acetonitrile (2 mL). In addition, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then heated to reflux for 30 minutes. Benzaldehyde dimethyl acetal (0.076 mL, 0.507 mmol) was added, and the mixture was further heated under reflux for 30 minutes.
  • AMP-activated protein kinase (AMPK) activator 50 mM HEPES-NaOH buffer (pH 7.0), 100 mM NaCl, 10 mM magnesium chloride, 0.1% bovine serum albumin, 0.2 mM sodium orthovanadate (V), 1 mM ethylene glycol-bis (2 aminoethyl ether)
  • EGTA N, N, N ', N'-tetraacetic acid
  • EGTA 5
  • HEPES-NaOH buffer 50 mM HEPES-NaOH buffer (pH 7.0), 100 mM NaCl, 10 mM magnesium chloride, 0.1% bovine serum albumin, 0.2 mM sodium orthovanadate (V), 1 mM ethylene glycol-bis (2 aminoethyl) Ether) -N, N, N ', N'-tetraacetic acid (EGTA), 5 mM ⁇ -glycerophosphate disodium, 2 mM dithiothreitol, 0.4 mM ATP, 3 ⁇ M FL-Peptide 7 (Caliper Life Sciences) An equal amount of a substrate solution consisting of 10 ⁇ l in total was added. After reacting at 25 ° C.
  • the reaction solution was applied to a measuring device Caliper Science LabChip EZ Reader II which detects fluorescence using a difference in mobility due to a charge difference.
  • the instrument was set to -1.5 PSI for pressure, -2250 V for upstream voltage, -400 V for downstream voltage, 40 seconds for post-sample buffer ship time, 120 seconds for final delay, and Product First for peak order. .
  • the conversion rate was calculated from the peak heights of the obtained substrate and product, and the concentration dependency curve was plotted plotting the rate of increase in activity relative to the control at each concentration of the compound, with the conversion rate when no compound was included as a control. .
  • the compound concentration showing 150% with respect to the control (100%) was defined as the EC 150 value, and the maximum activity increase rate within the measurement range was defined as Emax.
  • the expression strain was cultured in TB medium, 0.5 mM IPTG was induced, and the cells were collected after culturing at 25 ° C. for 3 hours. After sonication, the supernatant was recovered and applied to a Histrap FF column (GE) and a RESOUECE Q column (GE) to prepare 12.5 mg of a purified sample containing three types of subunits from a 1.8 L culture solution.
  • GE Histrap FF column
  • AMP-activated protein kinase (AMPK) activator Test Example 2 Since human AMPK ⁇ 2 ⁇ 2 ⁇ 1 prepared in E. coli is not phosphorylated and exhibits no activity, phosphorylation was performed as a pretreatment.
  • a compound dissolved in DMSO was added to the phosphorylated enzyme solution so as to have a concentration of 1% DMSO, and allowed to stand for 10 minutes.
  • 50 mM HEPES-NaOH buffer (pH 7.0) 100 mM NaCl, 10 mM magnesium chloride, 0.1% bovine serum albumin, 0.2 mM sodium orthovanadate (V), 1 mM ethylene glycol-bis (2 aminoethyl) Ether) -N, N, N ', N'-tetraacetic acid (EGTA), 5 mM ⁇ -glycerophosphate disodium, 2 mM dithiothreitol, 0.4 mM ATP, 3 ⁇ M FL-Peptide 7 (Caliper Life Sciences) An equal amount of a substrate solution consisting of 10 ⁇ l in total was added.
  • reaction solution was applied to a measuring device Caliper Science LabChip EZ Reader II which detects fluorescence using a difference in mobility due to a charge difference.
  • the instrument was set to -1.5 PSI for pressure, -2250 V for upstream voltage, -400 V for downstream voltage, 40 seconds for post-sample buffer ship time, 120 seconds for final delay, and Product First for peak order. .
  • the conversion rate was calculated from the peak heights of the obtained substrate and product, and the concentration dependency curve was plotted plotting the rate of increase in activity relative to the control at each concentration of the compound, with the conversion rate when no compound was included as a control. .
  • the compound concentration showing 150% with respect to the control (100%) was defined as the EC 150 value, and the maximum activity increase rate within the measurement range was defined as Emax.
  • the compound of the present invention has an excellent activating effect on AMPK ⁇ 1 trimer and / or AMPK ⁇ 2 trimer.
  • AMP-activated protein kinase (AMPK) activator Test Example 3
  • the cell-based assay was performed by a cell-based ELISA method using a myoblast cell line (L6-GLUT4myc) cultured in a 96-well plate or a 384-well plate.
  • myoblast cell line was prepared using the minimum essential medium ( ⁇ -MEM), 10% fetal bovine serum, 100 U / mL penicillin, 100 ⁇ g / mL streptomycin, 2 ⁇ g / mL blasticidin S hydrochloride, 0.5 mg / mL Suspend in a liquid medium consisting of G418 disulfate and inoculate to a cell density of 2 x 10 4 cells / well in a 96-well plate and 3.5 x 10 3 cells / well in a 384-well plate. and cultured for 24 hours under 95% air + 5% CO 2 vent.
  • ⁇ -MEM minimum essential medium
  • 10% fetal bovine serum 100 U / mL penicillin, 100 ⁇ g / mL streptomycin, 2 ⁇ g / mL blasticidin S hydrochloride, 0.5 mg / mL Suspend in a liquid medium consisting of G418 disulfate and inoculate to a cell density
  • the medium was changed to assay medium ( ⁇ -MEM containing 0.1% bovine serum albumin, 100 U / mL penicillin, 100 ⁇ g / mL streptomycin), and after overnight culture, the compound dissolved in DMSO was added to 0.33% DMSO concentration or 4% It added so that it might become 0.33% DMSO density
  • the cells were fixed with ice-cold Tris-buffered saline containing 4% formaldehyde, washed with washing buffer (Tris-buffered saline containing 0.1% or 0.01% Triton X-100), and 0.6.
  • the compound of the present invention has an excellent AMPK activation action in cell systems.
  • CYP3A4 Fluorescence MBI Test This test evaluates the ability of mechanism based inhibition (MBI) from the enhancement by metabolic reaction with respect to CYP3A4 inhibition of the compounds of the present invention. Pooled human liver microsomes were used to evaluate CYP3A4 inhibition using midazolam (MDZ) 1-hydroxylation as an indicator.
  • MBI mechanism based inhibition
  • reaction conditions are as follows: substrate, 10 ⁇ mol / L MDZ; pre-reaction time, 0 or 30 minutes; reaction time, 2 minutes; reaction temperature, 37 ° C .; pooled human liver microsome, pre-reaction 0.5 mg / mL, reaction time 0.05 mg / mL (when diluted 10-fold); concentration at the time of pre-reaction of the compound of the present invention 1, 5, 10, 20 ⁇ mol / L (4 points).
  • a control (100%) was obtained by adding only DMSO, which is a solvent in which the compound of the present invention was dissolved, to the reaction system, and the residual activity (%) when the compound of the present invention was added at each concentration was calculated.
  • IC was calculated by inverse estimation using a logistic model. “IC value at the start of pre-reaction / IC value 30 minutes after the start of pre-reaction” is the Shifted IC value, when the Shifted IC is 1.5 or more (+), and when the Shifted IC is 1.0 or less (-).
  • CYP inhibition test Using commercially available pooled human liver microsomes, O-deethylation of 7-ethoxyresorufin (CYP1A2) as a typical substrate metabolic reaction of human major CYP5 molecular species (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4), Metabolites are generated using tolbutamide methyl-hydroxylation (CYP2C9), mephenytoin 4'-hydroxylation (CYP2C19), dextromethorphan O-demethylation (CYP2D6), and terfenadine hydroxylation (CYP3A4) as indices. The extent to which the amount was inhibited by the test compound was evaluated.
  • Reaction conditions are as follows: substrate, 0.5 ⁇ mol / L ethoxyresorufin (CYP1A2), 100 ⁇ mol / L tolbutamide (CYP2C9), 50 ⁇ mol / L S-mephenytoin (CYP2C19), 5 ⁇ mol / L dextromethorphan (CYP2D6) , 1 ⁇ mol / L terfenadine (CYP3A4); reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 37 ° C .; enzyme, pooled human liver microsomes 0.2 mg protein / mL; test drug concentration, 1, 5, 10, 20 ⁇ mol / L (4 point).
  • resorufin CYP1A2 metabolite
  • CYP1A2 metabolite resorufin in the centrifugation supernatant was analyzed with a fluorescent multilabel counter, tolbutamide hydroxide (CYP2C9 metabolite), mephenytoin 4 ′ hydroxide (CYP2C19 metabolite), Dextrorphan (CYP2D6 metabolite) and terfenadine alcohol (CYP3A4 metabolite) were quantified by LC / MS / MS.
  • the control (100%) was obtained by adding only DMSO, which is a solvent in which the drug was dissolved, to the reaction system, and the residual activity (%) at each concentration of the test drug solution was calculated.
  • the IC 50 was calculated by inverse estimation using a logistic model.
  • FAT test Inoculate 20 ⁇ L of frozen Salmonella typhimurium TA98, TA100 strain into 10 mL liquid nutrient medium (2.5% Oxoid nutrient broth No.2) and incubate at 37 ° C for 10 hours before shaking. .
  • Test substance DMSO solution (maximum dose 50 mg / mL to 8-fold dilution at 2-fold common ratio), DMSO as negative control, 50 ⁇ g / mL 4-nitroquinoline for TA98 strain under non-metabolic activation conditions as positive control -1-oxide DMSO solution, for TA100 strain, 0.25 ⁇ g / mL 2- (2-furyl) -3- (5-nitro-2-furyl) acrylamide DMSO solution, for metabolic activation conditions against TA98 strain 40 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution and for TA100 strain, 20 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution each 12 ⁇ L and test bacterial solution 588 ⁇ L (under metabolic activation conditions, test bacterial solution 498 ⁇ L and S9 mix 90 ⁇ L) and incubate at 37 ° C for 90 minutes with shaking.
  • Metabolic stability test Using commercially available pooled human liver microsomes, the target compound was reacted for a certain period of time, and the residual rate was calculated by comparing the reaction sample with the unreacted sample to evaluate the degree of metabolism in the liver.
  • test compound in the centrifugal supernatant was quantified by LC / MS / MS, and the remaining amount of the test compound after the reaction was calculated with the amount of the compound at 0 minute reaction as 100%.
  • the hydrolysis reaction was performed in the absence of NADPH, the glucuronic acid conjugation reaction was performed in the presence of 5 mM UDP-glucuronic acid instead of NADPH, and the same operation was performed thereafter.
  • hERG test Delayed rectification K that plays an important role in ventricular repolarization process using HEK293 cells expressing human ether-a-go-go related gene (hERG) channel for the purpose of risk assessment of ECG QT interval prolongation Examine the effect on + current (I Kr ).
  • a fully automatic patch clamp system PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.
  • a +40 mV depolarization stimulus is applied for 2 seconds and then -50 Record the I Kr evoked when mV repolarization is applied for 2 seconds.
  • the absolute value of the maximum tail current is measured based on the current value at the holding membrane potential. Furthermore, the inhibition rate with respect to the maximum tail current before application of the test substance is calculated, and compared with the vehicle application group (0.1% dimethyl sulfoxide solution), the effect of the test substance on I Kr is evaluated.
  • Powder solubility test Put an appropriate amount of specimen in a suitable container, JP-1 solution (2.0 g sodium chloride, 7.0 mL hydrochloric acid to 1000 mL), JP-2 solution (pH 6.8 phosphate buffer 500 mL) 500 mL of water was added), and 20 mmol / L TCA (sodium taurocholate) / JP-2 solution (adding water to TCA 1.08 g to make 100 mL) was added 200 ⁇ L at a time. If dissolved after adding the test solution, add bulk powder as appropriate. Seal and shake at 37 ° C for 1 hour. Filter, add 100 ⁇ L of methanol to 100 ⁇ L of each filtrate and dilute twice. Change the dilution factor as necessary. Check for bubbles and deposits, seal and shake. Quantify using HPLC with the absolute calibration curve method.
  • Intravenous administration was carried out from the tail vein using a syringe with an injection needle.
  • the compound of the present invention has excellent bioavailability.
  • Formulation examples are shown below.
  • Formulation Example 1 Tablet A compound of the present invention, lactose and calcium stearate are mixed, crushed and granulated, and dried to obtain granules of an appropriate size. Next, calcium stearate is added and compressed to form tablets.
  • Formulation Example 3 Granules
  • the compound of the present invention, lactose and calcium stearate are mixed, compression-molded, pulverized, sized and sieved to give granules of an appropriate size.
  • Formulation Example 4 Orally disintegrating tablet The compound of the present invention and crystalline cellulose are mixed, granulated, and tableted to obtain an orally disintegrating tablet.
  • Formulation Example 8 Inhalant The compound of the present invention and lactose are mixed and finely pulverized to obtain an inhalant.
  • Formulation Example 9 Ointment
  • the compound of the present invention and petrolatum are mixed to form an ointment.
  • Formulation Example 10 Patch A base such as the compound of the present invention and an adhesive plaster is mixed to obtain a patch.
  • the compound according to the present invention exhibits an AMPK activation action. Therefore, the compound according to the present invention is very useful as a therapeutic agent for type 2 diabetes, hyperglycemia, metabolic syndrome, obesity, hypercholesterolemia and hypertension.

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Abstract

ＡＭＰＫ活性化剤として有用な化合物を提供する。 式：（式中、 Ｘは置換もしくは非置換の単環ヘテロサイクリル等であり、 環Aは、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニルまたは置換ヘテロサイクリルであり、環AはＹ以外にさらに置換基を有していてもよく、 Ｙ－は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル等であり、 Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、 Ｒ８は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル等であり、 Ｒ９は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル等である。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。

Description

ＡＭＰＫ活性化作用を有する５－フェニルアザインドール誘導体
　本発明は、アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ（Adenosine monophosphate-activated protein kinase、以下ＡＭＰＫとする。）活性化作用を有し、医薬として有用な化合物に関する。
　ＡＭＰＫはＡＭＰ によって活性化するセリン・スレオニンキナーゼで、3つのサブユニットα、β、γを持ち、各サブユニットには複数のアイソフォーム（α1，α2，β1，β2，γ1，γ2，γ3）が存在する。
　ＡＭＰＫは生体内のエネルギーセンサーとして、肝臓での糖新生抑制や脂肪酸合成阻害、骨格筋での糖取り込みおよび脂肪酸酸化亢進等の様々な生理機能に関与しており、糖尿病治療薬のターゲット分子として注目されている。従って、ＡＭＰＫ活性化剤は、インスリン非依存的な血糖低下や脂質改善作用を持つインスリン抵抗性改善薬として糖尿病治療への有効性が期待されている（非特許文献１）。
　特許文献１～１６、１９～２０および２２～２６には、ＡＭＰＫ活性化作用を有する種々の化合物が開示されているが、本発明化合物のようなアザインドール誘導体については、そのいずれにも開示されていない。
　特許文献１７には、ＡＭＰＫ活性化作用を有する化合物として、以下の化合物が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　特許文献１８には、ＡＭＰＫ活性化作用を有する化合物として、以下の化合物が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　特許文献２１には、ＡＭＰＫ活性化作用を有する化合物として、以下の化合物が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
国際公開第２０１０／０３６６１３号パンフレット 国際公開第２０１０／０４７９８２号パンフレット 国際公開第２０１０／０５１１７６号パンフレット 国際公開第２０１０／０５１２０６号パンフレット 国際公開第２０１１／１０６２７３号パンフレット 国際公開第２０１２／１１６１４５号パンフレット 国際公開第２０１２／０３３１４９号パンフレット 国際公開第２０１３／０１１９３２号パンフレット 国際公開第２０１４／０６９４２６号パンフレット 国際公開第２０１４／０３１４４１号パンフレット 国際公開第２０１４／０３１４４５号パンフレット 国際公開第２０１４／０３１４６８号パンフレット 国際公開第２０１４／０３１５１７号パンフレット 国際公開第２０１４／０３１４６５号パンフレット 国際公開第２０１４／０３１５１５号パンフレット 国際公開第２００９／１００１３０号パンフレット 国際公開第２０１４／１３３００８号パンフレット 国際公開第２０１４／１３９３８８号パンフレット 国際公開第２０１５／００７６６９号パンフレット 国際公開第２０１５／０６３０１１号パンフレット 国際出願第２０１６／０３１８４２号パンフレット 国際公開第２０１６／０２３７８９号パンフレット 国際公開第２０１６／００１２２４号パンフレット 国際公開第２０１３／１５３４７９号パンフレット 国際公開第２０１４／１４０７０４号パンフレット 国際公開第２０１４／１２８５４９号パンフレット
Cell Metabolism Vol.9, Issue 5, 407-416, 2009
　本発明の目的は、優れたＡＭＰＫ活性化剤を提供することである。
　本発明者らは、鋭意研究の結果、ＡＭＰＫ活性化作用を有する優れた化合物の合成に成功した。
　本発明は、以下に関する。
（１）
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、
Ｘは置換もしくは非置換の単環ヘテロサイクリルまたは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（ここで、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ａは０～７の整数である。ただし、Ｒ１およびＲ２のいずれか一方が水素であり、他方がヒドロキシであり、かつ、ａが０である場合を除く。）であり、
環Aは、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニルまたは置換ヘテロサイクリルであり、環AはＹ以外にさらに置換基を有していてもよく、
Ｙ－は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルアミノスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（ＲＮ´－Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ－、（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ）－、（ＲＮＲＮ´）Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＮ）－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－Ｒ２ｆ－、ＲＰ１ＲＰ２（Ｏ＝）Ｐ－、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
ここで、ｎは、１または２の整数であり、
ＲＳおよびＲＳ´はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアリール置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアミノであり、
同一の硫黄原子に結合しているＲＳおよびＲＳ´は当該硫黄原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
Ｒ２ｆは置換もしくは非置換のアルキレンであり、
ＲＮはそれぞれ独立して水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ）－の場合、ＲNは隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
ＲＮ´は水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
同一の窒素原子に結合しているＲNおよびＲN´は当該窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
ＲＮ´´は水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルバモイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
ＲＯは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換も
しくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
ＲＰ１およびＲＰ２はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ８は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ９は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、以下に示される化合物：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018

を除く。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２）
Ｘが置換もしくは非置換の単環ヘテロサイクリルである、前記（１）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（３）
Ｘが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（ここで、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ｂは０～５の整数であり、ｃは０～７の整数であり、ｄは０～９の整数である。）である、前記（２）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（４）
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである、前記（３）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（５）Ｒ１０およびＲ１１のいずれか一方が水素、ハロゲンまたはカルボキシであり、他方が、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである、前記（３）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（６）
Ｒ１２がそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ｂは０～３の整数であり、ｃは０～３の整数であり、ｄは０～４の整数である、前記（３）～（５）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（７）
Ｒ１０およびＲ１１のいずれか一方が水素であり、他方が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ｂは０～３の整数であり、ｃは０～３の整数であり、ｄは０～４の整数である、前記（３）～（６）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（８）
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（式中、
Ｘは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 （ここで、Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ａは０～７の整数である。）であり、
環Ａは、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニルまたは置換ヘテロサイクリルであり、環AはＹ以外にさらに置換基を有していてもよく、
Ｙ－は、ＲＹ１－Ｏ－または（ＲＹ２ＲＹ３）Ｎ－であり、
ＲＹ１は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、（ＲＮＲＮ´）Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－またはＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
ＲＹ２およびＲＹ３はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、（ＲＮＲＮ´）Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－またはＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
ＲＮはそれぞれ独立して水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
ＲＮ´は水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
同一の窒素原子に結合しているＲNおよびＲN´は当該窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
ＲＯは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換も
しくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ８は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ９は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、以下に示される化合物：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
を除く。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
（９）
環Aが、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルケニルまたは置換ヘテロサイクリルである、前記（１）～（８）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１０）
環Aが、置換アリールである、前記（１）～（９）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１１）
Ｙ－が、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＮ）－、ＲＹ１－Ｏ－、または（ＲＹ２ＲＹ３）Ｎ－である前記（１）～（１０）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１２）
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである、前記（１）～（１１）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１３）
Ｒ８が水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである、前記（１）～（１２）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１４）
Ｒ８が水素、フルオロ、クロロ、シアノまたは置換アルキルであり、該置換アルキルの置換基はハロゲンである、前記（１３）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１５）
Ｒ９が水素である、前記（１）～（１４）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１６）
化合物（Ｉ－１－０１）、（Ｉ－１－０２）、（Ｉ－１－０３）、（Ｉ－１－０４）、（Ｉ－１－０６）、（Ｉ－１－０７）、（Ｉ－１－４６）または（Ｉ－１－４７）から選択される前記（１）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１７）
化合物（Ｉ－１－０８）、（Ｉ－１－１０）、（Ｉ－１－１１）、（Ｉ－１－１２）、（Ｉ－１－１４）、（Ｉ－１－２２）、（Ｉ－１－２３）、（Ｉ－１－２６）、（Ｉ－１－２７）、（Ｉ－１－２８）、（Ｉ－１－３１）、（Ｉ－１－３４）、（Ｉ－１－３５）、（Ｉ－１－３６）、（Ｉ－１－３９）、（Ｉ－１－４０）、（Ｉ－１－４１）、（Ｉ－１－４９）、（Ｉ－１－５０）、（Ｉ－１－６０）、（Ｉ－１－６１）、（Ｉ－１－６２）、（Ｉ－１－６３）、（Ｉ－１－６６）、（Ｉ－１－６８）、（Ｉ－１－６９）、（Ｉ－１－７１）または（Ｉ－１－７２）から選択される前記（８）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１８）
化合物（Ｉ－２－０１）、（Ｉ－２－０２）、（Ｉ－２－０６）、（Ｉ－２－０８）、（Ｉ－２－１９）、（Ｉ－２－２１）、（Ｉ－２－２３）、（Ｉ－２－２５）、（Ｉ－２－２６）、（Ｉ－２－３８）、（Ｉ－２－４２）、（Ｉ－２－４３）、（Ｉ－２－４６）、（Ｉ－２－４９）、（Ｉ－２－５５）、（Ｉ－２－６５）、（Ｉ－２－７３）、（Ｉ－２－７４）、（Ｉ－２－７５）、（Ｉ－２－７８）、（Ｉ－２－７９）、（Ｉ－２－８０）、（Ｉ－２－８１）、（Ｉ－２－８２）、（Ｉ－２－８３）、（Ｉ－２－８６）、（Ｉ－２－８８）、（Ｉ－２－８９）、（Ｉ－２－９０）、（Ｉ－２－９２）、（Ｉ－２－９４）または（Ｉ－２－９７）から選択される前記（１）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１９）
化合物（Ｉ－２－０５）、（Ｉ－２－１０）、（Ｉ－２－１２）、（Ｉ－２－１３）、（Ｉ－２－２４）、（Ｉ－２－２７）、（Ｉ－２－２８）、（Ｉ－２－３１）、（Ｉ－２－３２）、（Ｉ－２－３３）、（Ｉ－２－３４）、（Ｉ－２－３６）、（Ｉ－２－３７）、（Ｉ－２－４０）、（Ｉ－２－４５）、（Ｉ－２－４７）、（Ｉ－２－４８）、（Ｉ－２－５１）、（Ｉ－２－５２）、（Ｉ－２－５４）、（Ｉ－２－５７）、（Ｉ－２－５９）、（Ｉ－２－６０）、（Ｉ－２－６１）、（Ｉ－２－６２）、（Ｉ－２－６３）、（Ｉ－２－６９）、（Ｉ－２－７６）、（Ｉ－２－８４）または（Ｉ－２－８５）から選択される前記（８）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２０）
化合物（Ｉ－１－０９）、（Ｉ－１－１５）、（Ｉ－１－１６）、（Ｉ－１－１７）、（Ｉ－１－１８）、（Ｉ－１－１９）、（Ｉ－１－２０）、（Ｉ－１－３０）、（Ｉ－１－３２）、（Ｉ－１－３３）、（Ｉ－１－３７）、（Ｉ－１－３８）、（Ｉ－１－４２）、（Ｉ－１－４３）、（Ｉ－１－４５）、（Ｉ－１－４８）、（Ｉ－１－５１）、（Ｉ－１－５２）、（Ｉ－１－５３）、（Ｉ－１－５４）、（Ｉ－１－５５）、（Ｉ－１－５７）、（Ｉ－１－５８）、（Ｉ－１－５９）または（Ｉ－１－６４）から選択される化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２１）
化合物（Ｉ－２－０４）、（Ｉ－２－０８）、（Ｉ－２－０９）、（Ｉ－２－１１）、（Ｉ－２－１４）、（Ｉ－２－１５）、（Ｉ－２－１６）、（Ｉ－２－１７）、（Ｉ－２－１８）、（Ｉ－２－２０）、（Ｉ－２－２２）、（Ｉ－２－２９）、（Ｉ－２－３０）、（Ｉ－２－４１）、（Ｉ－２－４４）、（Ｉ－２－５３）、（Ｉ－２－５６）、（Ｉ－２－５８）、（Ｉ－２－６４）、（Ｉ－２－６６）、（Ｉ－２－６７）、（Ｉ－２－７２）、（Ｉ－２－９３）、（Ｉ－２－９５）または（Ｉ－２－９６）から選択される化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２２）
前記（１）～（２１）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
（２３）
アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する、前記（２２）記載の医薬組成物。
（２４）
糖尿病の治療および／または予防のための、前記（２３）記載の医薬組成物。
（２５）
（１）～（２１）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法。
（２６）
糖尿病の治療および／または予防のための、前記（１）～（２１）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２７）
前記式（Ｉ）で示される化合物、または前記（１６）～（２１）に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、経口投与のための医薬組成物。
（２８）
錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、前記（２７）記載の医薬組成物。
（２９）
糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、前記（２８）記載の医薬組成物。
（３０）
前記式（Ｉ）で示される化合物、または（１６）～（２１）に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
（３１）
経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、前記（３０）記載の医薬組成物。
（３２）
注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、前記（３０）または（３１）記載の医薬組成物。
（３３）
前記式（Ｉ）で示される化合物、、または前記（１６）～（２１）に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
（３４）
前記式（Ｉ）で示される化合物、、または前記（１６）～（２１）に記載の化合物またはその製薬上許容される塩と、インスリン分泌促進薬、速効型インスリン分泌促進薬、ブドウ糖吸収阻害薬、インスリン抵抗性改善薬、チアゾリジン系誘導体、インスリン製剤、ペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、１型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬、２型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬との組み合わせからなる医薬組成物。
（３５）
前記式（Ｉ）で示される化合物、または前記（１６）～（２１）に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、インスリン分泌促進薬、速効型インスリン分泌促進薬、ブドウ糖吸収阻害薬、インスリン抵抗性改善薬、チアゾリジン系誘導体、インスリン製剤、ペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、１型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬、２型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬との併用療法のための医薬組成物。
（１Ａ）
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（式中、
Ｘは置換もしくは非置換の単環ヘテロサイクリルまたは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（ここで、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ａは０～７の整数である。ただし、Ｒ１およびＲ２のいずれか一方が水素であり、他方がヒドロキシであり、かつ、ａが０である場合を除く。）であり、
環Aは、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニルまたは置換ヘテロサイクリルであり、環AはＹ以外にさらに置換基を有していてもよく、
Ｙ－は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルアミノスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（ＲＮ´－Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ－、（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ）－、（ＲＮＲＮ´）Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＮ）－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－Ｒ２ｆ－、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
ここで、ｎは、１または２の整数であり、
ＲＳおよびＲＳ´はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
同一の硫黄原子に結合しているＲＳおよびＲＳ´は当該硫黄原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
Ｒ２ｆは置換もしくは非置換のアルキレンであり、
ＲＮはそれぞれ独立して水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ）－の場合、ＲNは隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
ＲＮ´は水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
同一の窒素原子に結合しているＲNおよびＲN´は当該窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
ＲＮ´´は水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルバモイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
ＲＯは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ８は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ９は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、以下に示される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027

を除く。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２Ａ）
Ｘが置換もしくは非置換の単環ヘテロサイクリルである、前記（１Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（３Ａ）
Ｘが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（ここで、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ｂは０～５の整数であり、ｃは０～７の整数であり、ｄは０～９の整数である。）である、前記（２Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（４Ａ）
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである、前記（３Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（５Ａ）
Ｒ１０およびＲ１１のいずれか一方が水素、ハロゲンまたはカルボキシであり、他方が、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである、前記（３Ａ）に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（６Ａ）
Ｒ１２がそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ｂは０～３の整数であり、ｃは０～３の整数であり、ｄは０～４の整数である、前記（３Ａ）～（５Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（７Ａ）
Ｒ１０およびＲ１１のいずれか一方が水素であり、他方が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ｂは０～３の整数であり、ｃは０～３の整数であり、ｄは０～４の整数である、前記（３Ａ）～（６Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（８Ａ）
環Aが、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルケニルまたは置換ヘテロサイクリルである、前記（１Ａ）～（７Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（９Ａ）
環Aが、置換アリールである、前記（１Ａ）～（８Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１０Ａ）
Ｙ－が、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－またはＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＮ）－である前記（１Ａ）～（９Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１１Ａ）
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである、前記（１Ａ）～（１０Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１２Ａ）
Ｒ８が水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである、前記（１Ａ）～（１１Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１３Ａ）
Ｒ８が水素、フルオロ、クロロ、シアノまたは置換アルキルであり、該置換アルキルの置換基はハロゲンである、前記（１２Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１４Ａ）
Ｒ９が水素である、前記（１Ａ）～（１３Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１５Ａ）
化合物（Ｉ－１－０２）、（Ｉ－１－０３）、（Ｉ－１－０４）、（Ｉ－１－０６）、（Ｉ－１－０７）、（Ｉ－１－４６）、（Ｉ－１－４７）から選択される前記（１）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１５Ａ－１）
化合物（Ｉ－１－０８）、（Ｉ－１－０９）、（Ｉ－１－１０）、（Ｉ－１－１２）、（Ｉ－１－１４）、（Ｉ－１－１５）、（Ｉ－１－１７）、（Ｉ－１－１８）、（Ｉ－１－２０）、（Ｉ－１－２２）、（Ｉ－１－２３）、（Ｉ－１－３２）、（Ｉ－１－３６）、（Ｉ－１－３８）、（Ｉ－１－３９）、（Ｉ－１－４０）、（Ｉ－１－４２）、（Ｉ－１－４３）、（Ｉ－１－４５）、（Ｉ－１－４８）、（Ｉ－１－５４）、（Ｉ－１－５８）、（Ｉ－１－６０）、（Ｉ－１－６４）、（Ｉ－１－６６）、（Ｉ－１－６９）から選択される化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１６Ａ）
前記（１Ａ）～（１５Ａ）、または（１５Ａ－１）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
（１７Ａ）
アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する、前記（１６Ａ）記載の医薬組成物。
（１８Ａ）
糖尿病の治療および／または予防のための、前記（１６Ａ）または（１７Ａ）記載の医薬組成物。
（１９Ａ）
前記（１Ａ）～（１５Ａ）、または（１５Ａ－１）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法。
（２０）
糖尿病の治療および／または予防のための、前記（１Ａ）～（１５Ａ）、または（１５Ａ－１）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２１Ａ）
前記式（Ｉ）で示される化合物、化合物（Ｉ－１－０２）、（Ｉ－１－０３）、（Ｉ－１－０４）、（Ｉ－１－０６）、（Ｉ－１－０７）、（Ｉ－１－０８）、（Ｉ－１－０９）、（Ｉ－１－１０）、（Ｉ－１－１２）、（Ｉ－１－１４）、（Ｉ－１－１５）、（Ｉ－１－１７）、（Ｉ－１－１８）、（Ｉ－１－２０）、（Ｉ－１－２２）、（Ｉ－１－２３）、（Ｉ－１－３２）、（Ｉ－１－３６）、（Ｉ－１－３８）、（Ｉ－１－３９）、（Ｉ－１－４０）、（Ｉ－１－４２）、（Ｉ－１－４３）、（Ｉ－１－４５）、（Ｉ－１－４６）、（Ｉ－１－４７）、（Ｉ－１－４８）、（Ｉ－１－５４）、（Ｉ－１－５８）、（Ｉ－１－６０）、（Ｉ－１－６４）、（Ｉ－１－６６）または（Ｉ－１－６９）のいずれかの化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、経口投与のための医薬組成物。
（２２Ａ）
錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、前記（２１Ａ）記載の医薬組成物。
（２３Ａ）
糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、前記（２２Ａ）記載の医薬組成物。
（２４Ａ）
前記式（Ｉ）で示される化合物、化合物（Ｉ－１－０２）、（Ｉ－１－０３）、（Ｉ－１－０４）、（Ｉ－１－０６）、（Ｉ－１－０７）、（Ｉ－１－０８）、（Ｉ－１－０９）、（Ｉ－１－１０）、（Ｉ－１－１２）、（Ｉ－１－１４）、（Ｉ－１－１５）、（Ｉ－１－１７）、（Ｉ－１－１８）、（Ｉ－１－２０）、（Ｉ－１－２２）、（Ｉ－１－２３）、（Ｉ－１－３２）、（Ｉ－１－３６）、（Ｉ－１－３８）、（Ｉ－１－３９）、（Ｉ－１－４０）、（Ｉ－１－４２）、（Ｉ－１－４３）、（Ｉ－１－４５）、（Ｉ－１－４６）、（Ｉ－１－４７）、（Ｉ－１－４８）、（Ｉ－１－５４）、（Ｉ－１－５８）、（Ｉ－１－６０）、（Ｉ－１－６４）、（Ｉ－１－６６）または（Ｉ－１－６９）のいずれかの化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
（２５Ａ）
経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、前記（２４）記載の医薬組成物。
（２６Ａ）
注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、前記（２４Ａ）または（２５Ａ）記載の医薬組成物。
（２７Ａ）
前記式（Ｉ）で示される化合物、化合物（Ｉ－１－０２）、（Ｉ－１－０３）、（Ｉ－１－０４）、（Ｉ－１－０６）、（Ｉ－１－０７）、（Ｉ－１－０８）、（Ｉ－１－０９）、（Ｉ－１－１０）、（Ｉ－１－１２）、（Ｉ－１－１４）、（Ｉ－１－１５）、（Ｉ－１－１７）、（Ｉ－１－１８）、（Ｉ－１－２０）、（Ｉ－１－２２）、（Ｉ－１－２３）、（Ｉ－１－３２）、（Ｉ－１－３６）、（Ｉ－１－３８）、（Ｉ－１－３９）、（Ｉ－１－４０）、（Ｉ－１－４２）、（Ｉ－１－４３）、（Ｉ－１－４５）、（Ｉ－１－４６）、（Ｉ－１－４７）、（Ｉ－１－４８）、（Ｉ－１－５４）、（Ｉ－１－５８）、（Ｉ－１－６０）、（Ｉ－１－６４）、（Ｉ－１－６６）または（Ｉ－１－６９）のいずれかの化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
（２８Ａ）
前記式（Ｉ）で示される化合物、化合物（Ｉ－１－０２）、（Ｉ－１－０３）、（Ｉ－１－０４）、（Ｉ－１－０６）、（Ｉ－１－０７）、（Ｉ－１－０８）、（Ｉ－１－０９）、（Ｉ－１－１０）、（Ｉ－１－１２）、（Ｉ－１－１４）、（Ｉ－１－１５）、（Ｉ－１－１７）、（Ｉ－１－１８）、（Ｉ－１－２０）、（Ｉ－１－２２）、（Ｉ－１－２３）、（Ｉ－１－３２）、（Ｉ－１－３６）、（Ｉ－１－３８）、（Ｉ－１－３９）、（Ｉ－１－４０）、（Ｉ－１－４２）、（Ｉ－１－４３）、（Ｉ－１－４５）、（Ｉ－１－４６）、（Ｉ－１－４７）、（Ｉ－１－４８）、（Ｉ－１－５４）、（Ｉ－１－５８）、（Ｉ－１－６０）、（Ｉ－１－６４）、（Ｉ－１－６６）または（Ｉ－１－６９）のいずれかの化合物、またはその製薬上許容される塩と、インスリン分泌促進薬、速効型インスリン分泌促進薬、ブドウ糖吸収阻害薬、インスリン抵抗性改善薬、チアゾリジン系誘導体、インスリン製剤、ペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、１型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬、２型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬との組み合わせからなる医薬組成物。
（２９Ａ）
前記式（Ｉ）で示される化合物、化合物（Ｉ－１－０２）、（Ｉ－１－０３）、（Ｉ－１－０４）、（Ｉ－１－０６）、（Ｉ－１－０７）、（Ｉ－１－０８）、（Ｉ－１－０９）、（Ｉ－１－１０）、（Ｉ－１－１２）、（Ｉ－１－１４）、（Ｉ－１－１５）、（Ｉ－１－１７）、（Ｉ－１－１８）、（Ｉ－１－２０）、（Ｉ－１－２２）、（Ｉ－１－２３）、（Ｉ－１－３２）、（Ｉ－１－３６）、（Ｉ－１－３８）、（Ｉ－１－３９）、（Ｉ－１－４０）、（Ｉ－１－４２）、（Ｉ－１－４３）、（Ｉ－１－４５）、（Ｉ－１－４６）、（Ｉ－１－４７）、（Ｉ－１－４８）、（Ｉ－１－５４）、（Ｉ－１－５８）、（Ｉ－１－６０）、（Ｉ－１－６４）、（Ｉ－１－６６）または（Ｉ－１－６９）のいずれかの化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、インスリン分泌促進薬、速効型インスリン分泌促進薬、ブドウ糖吸収阻害薬、インスリン抵抗性改善薬、チアゾリジン系誘導体、インスリン製剤、ペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、１型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬、２型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬との併用療法のための医薬組成物。
　本発明化合物はＡＭＰＫ活性化作用を有するので、本発明化合物を含む医薬組成物は、医薬品、特に、２型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症および／または高血圧の治療および／または予防のための医薬として非常に有用である。その他、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、代謝安定性がよい点、薬物代謝酵素の誘導も少ない点、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害も小さい点、経口吸収性の高い化合物である点、クリアランスが小さい点、半減期が薬効を発現するために十分長い点、酵素活性が強い点、最大活性化率が高い点、タンパク結合率が低い点、標的組織への移行性が高い点、溶解性が高い点、安全性が高い点、エネルギー消費亢進に基づくインスリン抵抗性改善作用を有する点、ヘモグロビンA1C（HbA1c）低下作用を有する点または脂肪肝改善作用を有する点などが含まれる。
　以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は単独で使用されている場合も、または他の用語と一緒になって使用されている場合も、同一の意義を有する。
　「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
　「アルキル」とは、炭素数１～１０個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１～６または１～４個のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。
　「アルケニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２～８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1,3-ブタジエニル、3-メチル-2-ブテニル等が挙げられる。
　「アルキニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数２～８個の直鎖状又は分枝状のアルキニルを意味し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル等が挙げられる。さらに二重結合を有してもよい。
　「シクロアルキル」とは、炭素数３～１５の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、橋かけ環式炭化水素基、スピロ炭化水素基などが挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、橋かけ環式炭化水素基が挙げられる。
　「橋かけ環式炭化水素基」とは、２つ以上の環が２個またはそれ以上の原子を共有している炭素数５～８の脂肪族環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよびビシクロ［３．２．１］オクチル、トリシクロ［２．２．１．０］ヘプチルなどが挙げられる。
　「スピロ炭化水素基」とは、２つの炭化水素環が１個の炭素原子を共有して構成されている環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはスピロ［３．４］オクチルなどが挙げられる。
　「シクロアルケニル」とは、炭素数３～１０の環状の不飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロペニル（例えば、1-シクロプロペニル）、シクロブテニル（例えば、1-シクロブテニル）、シクロペンテニル（例えば、1-シクロペンテン-1-イル、2-シクロペンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル）、シクロヘキセニル（例えば、1-シクロヘキセン-1-イル、2-シクロヘキセン-1-イル、3-シクロヘキセン-1-イル）、シクロヘプテニル（例えば、1-シクロヘプテニル）、シクロオクテニル（例えば、1-シクロオクテニル）等が挙げられる。好ましくはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルである。シクロアルケニルには、環中に不飽和結合を有する橋かけ環式炭化水素基およびスピロ炭化水素基も含む。
　「アリール」とは、単環芳香族炭化水素基（例：フェニル）及び多環芳香族炭化水素基（例：１－ナフチル、２－ナフチル、１－アントリル、２－アントリル、９－アントリル、１－フェナントリル、２－フェナントリル、３－フェナントリル、４－フェナントリル、９－フェナントリル等）を意味する。好ましくは、フェニル又はナフチル（１－ナフチル、２－ナフチル）が挙げられる。
　「ヘテロアリール」とは、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味する。
　「単環芳香族複素環式基」とは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する５～８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
　「縮合芳香族複素環式基」は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する５～８員の芳香環が、１～４個の５～８員の芳香族炭素環もしくは他の５～８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
　「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル（例：　２－フリル、３－フリル）、チエニル（例：　２－チエニル、３－チエニル）、ピロリル（例：　１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、イミダゾリル（例：　１－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル）、ピラゾリル（例：　１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、トリアゾリル（例：　１，２，４－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，４－トリアゾール－４－イル）、テトラゾリル（例：１－テトラゾリル、２－テトラゾリル、５－テトラゾリル）、オキサゾリル（例：２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、イソキサゾリル（例：３－イソキサゾリル、４－イソキサゾリル、５－イソキサゾリル）、チアゾリル（例：２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例：３－イソチアゾリル、４－イソチアゾリル、５－イソチアゾリル）、ピリジル（例：２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリダジニル（例：３－ピリダジニル、４－ピリダジニル）、ピリミジニル（例：２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル）、フラザニル（例：３－フラザニル）、ピラジニル（例：２－ピラジニル）、オキサジアゾリル（例：１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）、ベンゾフリル（例：２－ベンゾ［ｂ］フリル、３－ベンゾ［ｂ］フリル、４－ベンゾ［ｂ］フリル、５－ベンゾ［ｂ］フリル、６－ベンゾ［ｂ］フリル、７－ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例：２－ベンゾ［ｂ］チエニル、３－ベンゾ［ｂ］チエニル、４－ベンゾ［ｂ］チエニル、５－ベンゾ［ｂ］チエニル、６－ベンゾ［ｂ］チエニル、７－ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾイミダゾリル（例：１－ベンゾイミダゾリル、２－ベンゾイミダゾリル、４－ベンゾイミダゾリル、５－ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル（例：２－キノキサリニル、５－キノキサリニル、６－キノキサリニル）、シンノリニル（例：３－シンノリニル、４－シンノリニル、５－シンノリニル、６－シンノリニル、７－シンノリニル、８－シンノリニル）、キナゾリル（例：２－キナゾリニル、４－キナゾリニル、５－キナゾリニル、６－キナゾリニル、７－キナゾリニル、８－キナゾリニル）、キノリル（例：２－キノリル、３－キノリル、４－キノリル、５－キノリル、６－キノリル、７－キノリル、８－キノリル）、フタラジニル（例：１－フタラジニル、５－フタラジニル、６－フタラジニル）、イソキノリル（例：１－イソキノリル、３－イソキノリル、４－イソキノリル、５－イソキノリル、６－イソキノリル、７－イソキノリル、８－イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例：２－プテリジニル、４－プテリジニル、６－プテリジニル、７－プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例：１－アクリジニル、２－アクリジニル、３－アクリジニル、４－アクリジニル、９－アクリジニル）、インドリル（例：１－インドリル、２－インドリル、３－インドリル、４－インドリル、５－インドリル、６－インドリル、７－インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例：１－フェナジニル、２－フェナジニル）又はフェノチアジニル（例：１－フェノチアジニル、２－フェノチアジニル、３－フェノチアジニル、４－フェノチアジニル）等が挙げられる。
　「ヘテロサイクリル」とは、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を少なくとも１以上環内に有する環、または、そのような環にシクロアルカン（５～６員が好ましい）、ベンゼン環および／または窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を少なくとも１以上環内に有する環が縮合した環に、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい非芳香族複素環式基を意味する。なお、「非芳香族複素環式基」は、非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。好ましくは５～８員環である。例えば、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-イミダゾリニル、2-イミダゾリニル、4-イミダゾリニル、1-イミダゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、1-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、4-ピラゾリニル、1-ピラゾリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、ピペリジノ、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-5-イルまたは以下の基等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　さらに、「ヘテロサイクリル」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　「アシル」とは、ホルミル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニルを意味する。「アルキルカルボニル」、「アルケニルカルボニル」、「シクロアルキルカルボニル」、「シクロアルケニルカルボニル」、「アリールカルボニル」、「ヘテロアリールカルボニル」、「ヘテロサイクリルカルボニル」の「アルキル」部分、「アルケニル」部分、「シクロアルキル」部分、「シクロアルケニル」部分、「アリール」部分、「ヘテロアリール」部分、「ヘテロサイクリル」部分は、それぞれ、上記「アルキル」、「アルケニル」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「ヘテロサイクリル」を意味する。
「アルキルチオ」、「アルキルスルフィニル」、「アルキルスルホニル」、「アルキルオキシカルボニル」および「アルキルオキシ」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。
「アリールオキシ」、「アリールチオ」および「アリールスルホニル」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールチオ」および「ヘテロアリールスルホニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルチオ」および「シクロアルキルスルホニル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。
「シクロアルケニルオキシ」、「シクロアルケニルチオ」および「シクロアルケニルスルホニル」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」を意味する。
「ヘテロサイクリルオキシ」、「ヘテロサイクリルチオ」および「ヘテロサイクリルスルホニル」のヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」を意味する。
環Aの置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニルまたは置換ヘテロサイクリルは、それぞれ、Ｙで置換されたアリール、Ｙで置換された置換ヘテロアリール、Ｙで置換された置換シクロアルキル、Ｙで置換された置換シクロアルケニルまたはＹで置換された置換ヘテロサイクリルを意味する。環AはＹ以外にさらに以下に記載する置換基を有していてもよい。
　「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」、「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、「置換ヘテロサイクリル」、「置換アシル」、「置換カルバモイル」、「置換アルキルチオ」、「置換アルキルスルフィニル」、「置換アルキルスルホニル」、「置換アルキルオキシカルボニル」、「置換アルキルオキシ」、「置換アリールオキシ」、「置換ヘテロアリールオキシ」、「置換シクロアルキルオキシ」、「置換シクロアルケニルオキシ」、「置換ヘテロサイクリルオキシ」、「置換アリールチオ」、「置換ヘテロアリールチオ」、「置換シクロアルキルチオ」、「置換シクロアルケニルチオ」、「置換ヘテロサイクリルチオ」、「置換アリールスルホニル」、「置換ヘテロアリールスルホニル」、「置換シクロアルキルスルホニル」、「置換シクロアルケニルスルホニル」、「置換ヘテロサイクリルスルホニル」、「置換スルファモイル」、「置換アミノ」、「同一の硫黄原子に結合しているＲＳおよびＲＳ´が当該硫黄原子と一緒になって形成する環」または「（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ）－の場合、ＲNが隣接する窒素原子と一緒になって形成する環」における置換基としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、
置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ＣＦ３）、
置換もしくは非置換のアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ、置換もしくは非置換のアシルアミノ（置換基としては、ヒドロキシ。）。例：ビニル）、
置換もしくは非置換のアルキニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：エチニル）、
置換もしくは非置換のアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、ヒドロキシアルキル。）、ヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基としては、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝）、スルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ（置換基としては、アルキルオキシカルボニル、カルバモイル。）、置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基としては、ジアルキルアミノ。）、アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、置換もしくは非置換のアミノ、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（ＲＮ´－Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ－、（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ）－、（ＲＮＲＮ´）Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＮ）－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－Ｒ２ｆ－、ＲＰ１ＲＰ２（Ｏ＝）Ｐ－、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
。例：フェニル、ナフチル）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ、アシル、置換もしくは非置換のアミノ、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（ＲＮ´－Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ－、（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ）－、（ＲＮＲＮ´）Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＮ）－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－Ｒ２ｆ－、ＲＰ１ＲＰ２（Ｏ＝）Ｐ－、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
。例：シクロプロピル、シクロブチル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基としては、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝）、スルファモイル、アミノ、アシルアミノ、アルキスルスホニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換のアミノ、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（ＲＮ´－Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ－、（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ）－、（ＲＮＲＮ´）Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＮ）－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－Ｒ２ｆ－、ＲＰ１ＲＰ２（Ｏ＝）Ｐ－、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
。例：シクロプロペニル）、
置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ヒドロキシ。）、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ（置換基としては、アルキル、アシル、アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル。）、アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアミノ、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（ＲＮ´－Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ－、（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ）－、（ＲＮＲＮ´）Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＮ）－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－Ｒ２ｆ－、ＲＰ１ＲＰ２（Ｏ＝）Ｐ－、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ、置換もしくは非置換のアシル（置換基としては、ヒドロキシ。）、アリールオキシ、アルキルスルフォニル、アルキルオキシカルボニルアミノ、オキソ、置換もしくは非置換のアミノ、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（ＲＮ´－Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ－、（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ）－、（ＲＮＲＮ´）Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＮ）－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－Ｒ２ｆ－、ＲＰ１ＲＰ２（Ｏ＝）Ｐ－、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
。例：モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、アルキル。）、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル（置換基としては、アルキル。）、カルバモイル、スルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ(置換基としては、置換もしくは非置換のアシル（置換基としては、ヒドロキシ。）。)、アルキルオキシ、アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアミノ、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（ＲＮ´－Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ－、（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ）－、（ＲＮＲＮ´）Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＮ）－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－Ｒ２ｆ－、ＲＰ１ＲＰ２（Ｏ＝）Ｐ－、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
。例：メトキシ、エトキシ）、
置換もしくは非置換のアルケニルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：ビニルオキシ、アリールオキシ）、
置換もしくは非置換のアリールオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：フェニルオキシ）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のアリールアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：ベンジル）、
置換もしくは非置換のアミノ（例：アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アシルアミノ（例：アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ）、アリールアルキルアミノ（例：ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ（置換基としては、ハロゲン。）、カルバモイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、シクロアルケニルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロサイクリルスルホニルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルアミノ（置換基としては、ハロゲン。））、
置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：アルキルカルバモイル（例：メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、フェニルエチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル）、アルキルスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールアルキルカルバモイル、アルキルオキシカルバモイル。）、
置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアシル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルキルオキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、ホルミル、アセチル。）、
置換もしくは非置換のアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：メタンスルホニル、エタンスルホニル）、
置換もしくは非置換のアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のアルキルチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のアリールチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のスルファモイル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アルキルアミノ。）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、
置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のアリールスルフィニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
ニトロソ、
アジド、
イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、
ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキサロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、オキソ、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（ＲＮ´－Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ－、（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ）－、（ＲＮＲＮ´）Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＮ）－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－Ｒ２ｆ－、ＲＰ１ＲＰ２（Ｏ＝）Ｐ－、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
等からなる群から選択される基があげられる。１～４個の当該置換基で置換されていてもよい。
　「置換カルバモイル」、「置換スルファモイル」または「置換アミノ」の置換基としては、好ましくは、
置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ、アルキルオキシ。例：メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ＣＦ３）、
置換もしくは非置換のアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：ビニル）、
置換もしくは非置換のアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：フェニル、ナフチル）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：シクロプロピル、シクロブチル）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：シクロプロペニル）、
置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のアリールアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：メトキシ、エトキシ）、
置換もしくは非置換のアリールオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：フェニルオキシ）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のアシル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、
置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のスルファモイル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：メタンスルホニル、エタンスルホニル）、
置換もしくは非置換のアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルケニルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロサイクリルスルフィニル、アミノ、置換もしくは非置換のアミノ、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（ＲＮ´－Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ－、（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ）－、（ＲＮＲＮ´）Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＮ）－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－Ｒ２ｆ－、ＲＰ１ＲＰ２（Ｏ＝）Ｐ－、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
などが挙げられる。
　「アルキルアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アルキルオキシカルボニルアミノ」、「アルキルスルホニルアミノ」、「アルキルカルバモイル」、「アルキルスルホニルカルバモイル」、「ヘテロアリールアルキルカルバモイル」、「アルキルオキシカルバモイル」、「アリールアルキル」、「ジアルキルアミノ」および「ヒドロキシアルキル」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。
　「アルケニルオキシ」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」を意味する。
　「アリールアルキル」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールスルホニルアミノ」、「アリールオキシカルボニル」および「アリールスルフィニル」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
　「ヘテロアリールアミノ」、「ヘテロアリールスルホニルアミノ」、「ヘテロアリールアルキルカルバモイル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」および「ヘテロアリールスルフィニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
　「シクロアルキルアミノ」、「シクロアルキルスルホニルアミノ」、「シクロアルキルオキシカルボニル」および「シクロアルキルスルフィニル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。
　「シクロアルケニルアミノ」、「シクロアルケニルスルホニルアミノ」、「シクロアルケニルオキシカルボニル」および「シクロアルケニルスルフィニル」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」を意味する。
　「ヘテロサイクリルアミノ」、「ヘテロサイクリルスルホニルアミノ」、「ヘテロサイクリルオキシカルボニル」および「ヘテロサイクリルスルフィニル」のヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」を意味する。
　本発明化合物のうち、以下の態様の化合物が好ましい。
Ｘは置換もしくは非置換の単環ヘテロサイクリル、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（ここで、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ａは０～７の整数である。）である。
　例えば、以下の基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
　好ましくは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである。
　より好ましくは、いずれか一方が水素、ハロゲンまたはカルボキシであり、他方が、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである。
　Ｒ１２はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ｂは０～５の整数であり、ｃは０～７の整数であり、ｄは０～９の整数である。
　好ましくは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ｂは０～３の整数であり、ｃは０～３の整数であり、ｄは０～４の整数である。
　Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
　好ましくは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
　Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ａは０～７の整数である。
　好ましくは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ａは０～３の整数である。
　Ｒ４は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
　好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
　さらに好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルである。
　より好ましくは、水素またはハロゲンである。　
　Ｒ５は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
　好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
　さらに好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルである。
　より好ましくは、水素またはハロゲンである。　
　Ｒ６は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
　好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
　さらに好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルである。
　より好ましくは、水素またはハロゲンである。　
　Ｒ７は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
　好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
　さらに好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルである。
　より好ましくは、水素またはハロゲンである。
　Ｒ８は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
　好ましくは、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである。
　さらに好ましくは、ハロゲン、シアノまたは置換アルキルであり、該置換アルキルの置換基はハロゲンである。
　Ｒ９は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
　好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルである。
　さらに好ましくは、水素またはハロゲンである。
　環Ａは、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニルまたは置換ヘテロサイクリルである。
　好ましくは、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルケニルまたは置換ヘテロサイクリルである。
　さらに好ましくは、置換アリール、置換シクロアルケニルまたは置換ヘテロサイクリルである。
　より好ましくは、置換アリールである。
　Ｙは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、ＲＹ１－Ｏ－、（ＲＹ２ＲＹ３）Ｎ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（ＲＮ´－Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ－、（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ）－、（ＲＮＲＮ´）Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＮ）－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－Ｒ２ｆ－、ＲＰ１ＲＰ２（Ｏ＝）Ｐ－、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
である。
　好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、ＲＹ１－Ｏ－、（ＲＹ２ＲＹ３）Ｎ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（ＲＮ´－Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ－、（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ）－、（ＲＮＲＮ´）Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＮ）－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－Ｒ２ｆ－、ＲＰ１ＲＰ２（Ｏ＝）Ｐ－である。
　さらに好ましくは、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、ＲＹ１－Ｏ－、（ＲＹ２ＲＹ３）Ｎ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－またはＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＮ）－である。
　ＲＹ１は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、（ＲＮＲＮ´）Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－またはＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－である。
　好ましくは、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは（ＲＮＲＮ´）Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－である。
　ＲＹ２およびＲＹ３はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、（ＲＮＲＮ´）Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－またはＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－であり
　好ましくは、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、（ＲＮＲＮ´）Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－またはＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－である。
　ＲＳおよびＲＳ´はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアミノである。同一の硫黄原子に結合しているＲＳおよびＲＳ´は、当該硫黄原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよい。
　好ましくは、それぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
　同一の硫黄原子に結合しているＲＳおよびＲＳ´が当該硫黄原子と一緒になって形成する環としては、該硫黄原子以外に、酸素原子、窒素原子、及び／又は硫黄原子を環内に１～４個含んでいてもよい３～１５員の飽和または不飽和のヘテロ環を意味する。非芳香環が好ましく、そのような非芳香環がさらに炭素数１～４のアルキル鎖で架橋されていてもよく、シクロアルカン（５～６員が好ましい）やベンゼン環が縮合していてもよい。例えば、以下のものが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　Ｒ２ｆは置換もしくは非置換のアルキレンである。
　ＲＮはそれぞれ独立して水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルである。
（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ）－の場合、ＲNは隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよい。
　好ましくは、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである。
（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ）－の場合、ＲNが隣接する窒素原子と一緒になって形成する環としては、例えば、以下のものが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　ＲＮ´は水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルである。
　好ましくは、水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
　同一の窒素原子に結合しているＲNおよびＲN´は当該窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよい。
　ＲＮ´´は水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルバモイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルである。
　ＲＯは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
　ＲＰ１およびＲＰ２はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
　好ましくは、それぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキルである。
　式（Ｉ）で示される化合物の好ましい態様として、以下の１）～４）が挙げられる。
　１）Ｘが置換もしくは非置換の単環ヘテロサイクリルであり、環Ａが置換アリールであり、Ｒ８がハロゲンあり、Ｒ９が水素である化合物、
　２）Ｘが置換もしくは非置換の単環ヘテロサイクリルであり、環Ａが置換アリールであり、Ｙ－が、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（ＲＮ´－Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ－、（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ）－、（ＲＮＲＮ´）Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＮ）－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－Ｒ２ｆ－またはＲＰ１ＲＰ２（Ｏ＝）Ｐ－であり、Ｒ８がハロゲンであり、Ｒ９が水素である化合物、
　３）Ｘが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、ａは０であり、環Ａが置換アリールであり、Ｒ８がハロゲンであり、Ｒ９が水素である化合物、
　４）Ｘが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、ａは０であり、環Ａが置換アリールであり、Ｙ－が、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（ＲＮ´－Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ－、（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ）－、（ＲＮＲＮ´）Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＮ）－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－Ｒ２ｆ－またはＲＰ１ＲＰ２（Ｏ＝）Ｐ－であり、Ｒ８がハロゲンであり、Ｒ９が水素である化合物。
５）Ｘが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
であり、ａは０であり、環Ａが置換アリールであり、Ｙ－がＲＹ１－Ｏ－または（ＲＹ２ＲＹ３）Ｎ－であり、Ｒ８がハロゲンであり、Ｒ９が水素である化合物。
　本発明の式（Ｉ）の化合物の一つ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の同位体で置換され得る。
　例えば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物のすべての放射性標識体を包含する。式（Ｉ）の化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および／または診断ツールとして有用である。本発明の式（Ｉ）の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素が包含される。本発明の放射性標識化合物は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）のトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）の特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在または非存在下で、式（Ｉ）の化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含してもよい。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｐｈｙｓｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，　Ｖｏｌ．　１，　Ｌａｂｅｌｅｄ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　（Ｐａｒｔ　Ａ），　Ｃｈａｐｔｅｒ　６　（１９８７年）を参照にできる。１４Ｃ－標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
　本発明化合物の製薬上許容される塩としては、以下の塩が含まれる。
　塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、ストロンチウム塩等のアルカリ土類金属塩；ベリリウム塩、マグネシウム塩；亜鉛塩などの遷移金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩等の脂肪族アミン塩；N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が含まれる。
　酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が含まれる。
　本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）、共結晶および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物、共結晶および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、例えば、式（Ｉ）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。「共結晶」は、式（Ｉ）で示される化合物または塩とカウンター分子が同一結晶格子内に存在することを意味し、任意の数のカウンター分子と形成していてもよい。
　本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，　Ａｍｓｔｅｒｄａｍ　１９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
　式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えば、ＣＨ３ＣＯＯ－、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ－、ｔｅｒｔ－ＢｕＣＯＯ－、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ－、ＰｈＣＯＯ－、（ｍ－ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ－、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ－、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ－、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ－、ＣＨ３ＳＯ３－、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３－、ＣＦ３ＳＯ３－、ＣＨ２ＦＳＯ３－、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３－、ｐ－ＣＨ３Ｏ－ＰｈＳＯ３－、ＰｈＳＯ３－、ｐ－ＣＨ３ＰｈＳＯ３－が挙げられる。
　「活性化」なる用語は、本発明化合物が、ＡＭＰＫの働きを活性化することを意味する。
　「製薬上許容される」なる用語は、予防上又は治療上有害ではないことを意味する。
　本発明化合物の一般的製造法を以下に例示する。また、抽出、精製などは、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
　式（Ｉ）で示される化合物は、以下のように合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ａ－１）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Ｈａｌ」はハロゲン、Ｐｒｏは保護基を意味する。Ｐｒｏとしては、ベンジル基、ベンゾイル基、ＳＥＭ（トリメチルシリルエトキシメチル）等が挙げられる。）
第１工程
　式（Ａ－１）で示される化合物をハロゲン化し、式（Ａ－２）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、N,N－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。
　好ましくは、N－ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）またはニトリル類（例、アセトニトリルなど）等が挙げられる。更に好ましくは、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノールなど）を用いることができる。
　塩基としては、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ－ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６－ルチジンなど）、ピリジン、アルキルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ、ｓｅｃ－ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ－ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
　塩基を用いてもよいが、用いなくてもよい。塩基として好ましくは、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属アミド（例、リチウムヘキサメチルジシラジドなど）またはアルキルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ、ｓｅｃ－ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ－ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
　－７８～１００℃で０．５～２４時間反応させればよい。
　ハロゲン化剤としては、Ｉ２、Ｂｒ２、NIS（Ｎ－ヨードサクシンイミド）、NBS（Ｎ－ブロモサクシンイミド）またはNCS（Ｎ－クロロサクシンイミド）を用いればよい。
第２工程
　式（Ａ－２）で示される化合物から、式（Ａ－３）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N－ジメチルホルムアミド、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）またはニトリル類（例、アセトニトリルなど）等が挙げられる。
　塩基としては、第１工程記載の塩基を用いることができる。
　好ましくは、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属ナトリウム、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６－ルチジンなど）またはピリジン等を用いればよい。
　０～１００℃で０．５～１２時間反応させればよい。
第３工程
　式（Ａ－３）で示される化合物と、式：Ｈ－Ｏ－Ｘで示される化合物とを反応させ、式（Ａ－４）で示される化合物を製造する工程である。
　式：Ｈ－Ｏ－Ｘで示される化合物としては、たとえば、フェノール、メタノール、エタノール等が挙げられる。
　反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）またはニトリル類（例、アセトニトリルなど）等が挙げられる。
　塩基としては、第１工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、２，６－ルチジンなど）、ピリジンまたはアルキルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ、ｓｅｃ－ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ－ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
　更に好ましくは、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）または金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）を用いればよい。
　０～１００℃で０．５～１２時間反応させればよい。

（Ｈａｌが臭素またはヨウ素の場合）
　ウルマン反応として知られている反応条件を用いて行うことができる。
　反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）またはニトリル類（例、アセトニトリルなど）等が挙げられる。
　塩基としては、第１工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６－ルチジンなど）、ピリジンまたはアルキルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ、ｓｅｃ－ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ－ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
　更に好ましくは、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）を用いればよい。
　触媒としては、ヨウ化銅を用いればよい。
　室温～１００℃で０．５～１２時間反応させればよい。
第４工程
　式（Ａ－４）で示される化合物を脱保護し、式（Ｉ）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N－ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）またはアルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノールなど）等が挙げられる。
　反応は、塩酸、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）またはＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオライド）等の存在下、０～１００℃で０．５～１６８時間反応させればよい。
　置換基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の導入は、上記第１～第４工程のいずれの工程でも行うことができる。
　例えば、置換基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
は、以下の様にして導入することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ａ－５）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Ｈａｌ」はハロゲン、Ｐｒｏは保護基を意味する。Ｐｒｏとしては、ベンジル基、ベンゾイル基、ＳＥＭ（トリメチルシリルエトキシメチル）等が挙げられる。）
第５工程
　式（Ａ－５）で示される化合物と、式：Ｒ２－Ｂ（ＯＨ）２で示される化合物とをパラジウム触媒下で反応させ、式（Ａ－６）で示される化合物を製造する工程である。なお、式：Ｒ２－Ｂ（ＯＨ）２で示される化合物については、ボロン酸エステルを用いてもよい。
　溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N－ジメチルホルムアミド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）またはエーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）を用いればよい。
　塩基としては、第１工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）または有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６－ルチジンなど）を用いればよい。
　反応は、パラジウム触媒（例：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｂａ）２等）とホスフィン配位子（例：ＰＰｈ３、ＢＩＮＡＰ等）の存在下、使用する溶媒が還流する温度で０．５～１２時間反応させればよい。
　マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、８０～２００℃で５分～１時間反応させればよい。
　式：Ｒ２－Ｂ（ＯＨ）２で示される化合物としては、たとえば、フェニルボロン酸などが挙げられる。
　式（Ａ－６）で示される化合物のうち、置換基Ｒ２が、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシである化合物は、式（Ａ－５）で示される化合物のハロゲン基をボロン酸エステル経由で水酸基に変換し、更に光延反応または各種ハライドを用いたアルキル化反応により合成することができる。
　ボロン酸エステルとしては、例えば、ピナコールボロン酸エステルなどが挙げらる。
　式（Ａ－２）で示される化合物は、以下の方法でも合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ａ－７）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Ｈａｌ」はハロゲンを意味する。）
第６工程
　式（Ａ－７）で示される化合物と、ハロゲン化剤とを反応させ、、式（Ａ－２）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができるが、用いなくても良い。
　ハロゲン化剤としては、オキシ塩化リン、五塩化リン、オキザリルクロライド、塩化チオニル、スルフリルクロライドまたはジクロロトリフェニルホスホランなどが挙げられる。特に好ましくは、オキシ塩化リン、五塩化リン、オキザリルクロライドまたは塩化チオニルである。
　０℃～１２０℃で０．５～２４時間反応させればよい。
　本発明化合物の各種の置換基は、（１）　Ａｌａｎ　Ｒ．Ｋａｔｒｉｓｚｌｙ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　（２）　Ａｌａｎ　Ｒ．Ｋａｔｒｉｓｚｌｙ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ＩＩ　　（３）　ＲＯＤＤ’Ｓ　ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　ＯＦ　ＣＡＲＢＯＮ　ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ　ＶＯＬＵＭＥ　ＩＶ　ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＩＣ　ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ等を参考にして、導入することができる。
　本発明化合物は、優れたＡＭＰＫ活性化作用を有する。従って、ＡＭＰＫが関与する疾患、特に、２型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症および／または高血圧などの疾患の治療または予防に用いることができる。特に、２型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドロームおよび肥満の治療または予防おいては、有用である。
　本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。
　経口投与は常法に従って、内用固形製剤（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等）、内用液剤（例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等）等の通常用いられているいずれの剤型に調製して投与してもよい。ここで、錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。
　非経口投与は、注射剤、点滴剤、外用剤（例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等）等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。ここで、注射剤は、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型等のエマルジョンであってもよい。
　本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、該医薬組成物は、本発明化合物の有効量、剤型および／または各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用または手術用の医薬組成物とすることもできる。小児用医薬組成物は、１２歳または１５歳未満の患者に投与するのが好ましい。また、小児用医薬組成物は、出生後２７日未満、出生後２８日～２３か月、２歳～１１歳または１２歳～１６歳若しくは１８歳の患者に投与されうる。高齢者用医薬組成物は、６５歳以上の患者に投与するのが好ましい。
　本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、経口投与する場合、通常０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１～１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５～１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１～１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回～数回に分けて投与すれば良い。
　本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、インスリン分泌促進薬（例えば、スルホニル尿素（SU）薬）、速効型インスリン分泌促進薬（例えば、フェニルアラニン誘導体薬）、ブドウ糖吸収阻害薬（例えば、αグルコシダーゼ阻害薬（αＧＩ薬））、インスリン抵抗性改善薬（例えば、ビグアナイド系薬剤（ＢＧ薬）、チアゾリジン系誘導体（ＴＺＤ薬））、インスリン製剤、ペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ－ＩＶ）阻害薬、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、１型ナトリウム依存性グルコース輸送体（ＳＧＬＴ１）阻害薬、２型ナトリウム依存性グルコース輸送体（ＳＧＬＴ２）阻害薬等（以下、併用薬剤と略記する）等と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。 
　併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１００重量部用いればよい。
　以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
　本発明化合物およびその中間体のＮＭＲスペクトルデータを示した。各実施例で得られたＮＭＲ分析は４００ＭＨｚで行い、ＣＤＣｌ３、重メタノール（ＭｅＯＤ）またはジメチルスルホキシド（ｄ６－ＤＭＳＯ）を用いて測定した。
　ＬＣ／ＭＳは以下の条件で測定した。
（Method A）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　Ｃ１８　（１．７μｍ　ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）　（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３．５分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。

（Method B）
カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ　ＸＲ－ＯＤＳ　（２．２μｍ、ｉ．ｄ．３．０ｘ５０ｍｍ）　（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。

（Method C）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ　Ｃ１８　（１．７μｍ　ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）　（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．５５　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。

　なお、実施例中の各用語の意味は以下のとおりである。
ＣＤＩ：　1,1'-カルボニルジイミダゾール  
ＤＭＦ：　N,N-ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：　テトラヒドロフラン
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：　テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム
ＰＯＣｌ３：　オキシ塩化リン
ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）：　1,1’－ビス（ジtブチルホスフィノ）フェロセン　ジクロロパラジウム
ＮＣＳ：　N-クロロスクシンイミド
ＮＢＳ：　N-ブルモスクシンイミド
ＮＩＳ：　N-ヨードスクシンイミド
ＴＦＡ：　トリフルオロ酢酸
ＴＢＡＦ：　テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＤＩＡＤ：　アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＵＨＰ：　尿素・過酸化水素
ｍＣＰＢＡ：　メタクロロ過安息香酸
ＨＭＰＡ：　ヘキサメチルリン酸トリアミド
ＤＭＡＰ：　N,N-ジメチル-4-アミノピリジン
ＭＴＢＥ：　メチルtert-ブチルエーテル
ＴＥＭＰＯ：　2,2,6,6-テトラメチルピペリジン1-オキシル フリーラジカル
ＭＳ４Ａ : 　モレキュラーシーブ４Ａ
ＴＭＥＤＡ　: N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン
ＮＦＳＩ　: N-フルオロベンゼンスルホンイミド
RuPhos : 2-ジシクロへキシルホスフィノ-2’，6’-ジイソプロポキシビフェニル
PdCl2(dppf)CH2Cl2 : [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物
NMO : 4-メチルモルホリン N-オキシド
DMSO : ジメチルスルホキシド
Pd2(dba)3 : トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
DME : 1,2-ジメキシエタン
HOBt : 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
EDC・HCl：1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
HATU：O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
DMT-MM：4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド
Xantphos: 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
DMEAD: アゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)
X-phos:2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル
Pd(PPh3)4: テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　60 Wt %の水素化ナトリウム(1.062g, 26.6mmol)をDMF(20ml)に希釈し、氷冷下で化合物１ (3.92g, 17.7mmol)をDMF(20ml)に溶解した溶液を加えた。その後、化合物２ (3.20g, 26.6mmol)を加え、撹拌を行った。反応終了後に氷及び水を加え、酢酸エチルで抽出を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物３(4.50g, 83.2%)を得た。
化合物３；Method B
LC/MS retention time =2.79 min.
MS (ESI) m/z =305.00(M+H)+.
　化合物３(1.00g, 3.27mmol)及び化合物４(0.951g, 10.8mmol)をDMF(5ml)に溶解し、60 Wt %の水素化ナトリウム(0.196g, 4.91mmol)を加えて室温撹拌を行った。反応終了後に酢酸エチルを加え、塩酸水溶液及び水で洗浄を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物５(1.10g, 94.3%)を得た。
化合物５；Method B
LC/MS retention time =2.24 min.
MS (ESI) m/z =357.15(M+H)+.
　化合物５ (300mg, 0.794mmol)及び化合物６(383mg, 1.032mmol )をDMF(2ml)に溶解し、 窒素雰囲気下で85℃まで加熱を行った後、PdCl2(dtbpf)(103mg, 0.159mmol)及び2mol/Lの炭酸カリウム水溶液(0.595ml, 1.19mmol)を加え、85℃で攪拌を行なった。反応終了後に酢酸エチルを加え、水で洗浄を行った。得られた有機層を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物７(145mg, 32.3%)を得た。
化合物７；Method B
LC/MS retention time =1.85 min.
MS (ESI) m/z =566.30(M+H)+.
　化合物７ (135mg, 0.245mmol)にTFA(2ml)を加え、室温で撹拌を行った。反応終了後に減圧濃縮によりTFAを留去した。得られた残渣をMeOHで希釈し炭酸水素ナトリウムの水溶液に加えて中和を行った。クロロホルムにより抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物（Ｉ－１－０１）(58.6mg, 49.7%)を得た。
化合物（Ｉ－１－０１）；Method B
LC/MS retention time =1.24 min.
MS (ESI) m/z =482.50(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　化合物８ (1.10g, 3.13mmol)をDMF(5.5ml)に溶解し、化合物９(1.409g, 3.91mmol)及び60 Wt %の水素化ナトリウム(0.188g, 4.69mmol)を加え、室温で撹拌を行った。反応終了後に塩化アンモニウムの飽和水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行った。得られた有機層を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１０(1.9543g, 86.4%)を得た。
化合物１０；Method B
LC/MS retention time =3.35 min.
MS (ESI) m/z =676.10(M+H)+.
　化合物５から化合物（Ｉ－１－０１）を合成した同様の方法で、化合物１０から化合物（Ｉ－１－０２）を合成した。
化合物（Ｉ－１－０２）；Method B
LC/MS retention time =1.17 min.
MS (ESI) m/z =512.3(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　化合物１１(100mg, 0.300mmol)、化合物９ (130mg, 0.360mmol)、 18-クラウン6-エーテル(475mg, 1.799mmol)及びフッ化カリウム(52.2mg, 0.899mmol)にDMF(0.5ml)を加え、窒素雰囲気下で60 Wt %の水素化ナトリウム(16.8mg, 0.420mmol)を加え室温で撹拌を行った。反応終了後に、酢酸エチルを加え、塩酸水溶液及び水で洗浄を行った。得られた有機層を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１２ (188.2m g, 95.4%)を得た。
化合物１２；Method B
LC/MS retention time =3.11 min.
MS (ESI) m/z =657.30(M+H)+.
　化合物５から化合物７を合成した同様の方法で、化合物１２から化合物１４を合成した。
化合物１４；Method B
LC/MS retention time =2.62 min.
MS (ESI) m/z =811.60(M+H)+.
　化合物７から化合物（Ｉ－１－０１）を合成した同様の方法で、化合物１４から化合物（Ｉ－１－０３）を合成した。
化合物（Ｉ－１－０３）；Method B
LC/MS retention time =1.08 min.
MS (ESI) m/z =485.35(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　化合物９から化合物１０を合成した同様の方法で、化合物１５から化合物１６を合成した。
化合物１６；Method B
LC/MS retention time =2.72 min.
MS (ESI) m/z =535.10(M+H)+.
　化合物５から化合物（Ｉ－１－０１）を合成した同様の方法で、化合物１６から化合物（Ｉ－１－０４）を合成した。
化合物（Ｉ－１－０４）；Method B
LC/MS retention time =1.09 min.
MS (ESI) m/z =526.35(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　化合物１５から化合物（Ｉ－１－０４）を合成した同様の方法で、化合物１７から化合物（Ｉ－１－０５）を合成した。
化合物（Ｉ－１－０５）；Method B
LC/MS retention time =0.96 min.
MS (ESI) m/z =526.5(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　化合物１８（１１．６g、６６．４ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．　１９９８，　６３,　８１３３-８１４４）を塩化メチレン(１１６ｍＬ)に溶解させ、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルクロライド（２０．５ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（６．８g、１００ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１mol/L塩酸と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン(１１６ｍＬ)およびメタノール(５８ｍＬ)に溶解させ、２mol/L水酸化ナトリウム(１００ｍＬ)を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物１９（１７．３g、収率７０％）を得た。
化合物１９；1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (s, 9H), 1.56 (m, 1H) , 1.64-1.73 (m, 2H) , 1.94 (m, 1H), 2.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.57 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.59 (dd, J =5.6, 10.4 Hz, 1H), 3.72 (dd, J =5.6, 10.8 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.85 (ddd, J = 2.4, 2.4, 12.0 Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 6H), 7.69-7.65 (m, 4H).
　オキザリルクロライド（２．５g、１６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解させ、ジメチルスルホキシド（５．４ｍｌ、７６ｍｍｏｌ）を－７８℃下で加えた後、１時間攪拌した。化合物１９（７．０g、１８．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２０ｍＬ）を加えた後、２時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン（２１ｍｌ、１５１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和重層水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物２０（１３．１g、収率９４％）を得た。
化合物２０；1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (s, 9H), 1.95 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.47 (ddd, J = 6.8,10.8, 16.8 Hz, 1H), 2.60 (ddd, J = 4.8, 4.8, 16.8 Hz, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.94 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.46-7.36 (m, 6H), 7.69-7.66 (m, 4H).
　化合物２０（８．０g、２１．７ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２４０ｍＬ）に溶解させ、水素化リチウムアルミニウム（０．９９g、２６ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃で０．５時間撹拌した。反応液に水(２．９７ｍＬ)と２mol/L水酸化ナトリウム(０．９９ｍＬ)を加えて、室温下で１時間撹拌した。反応液に無水硫酸ナトリウム(３０ｇ)を加えて、濾過した。得られたろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物２１（８．０ｇ、収率９９．５％）を得た。
化合物２１；1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (s, 9H), 1.36-1.42 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), , 3.09 (dd, J =10.4, 10.4 Hz, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 5.6, 10.4 Hz, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.72 (dd, J =5.6, 10.4 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J = 2.0, 4.8, 10.4 Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 6H), 7.69-7.64 (m, 4H).
　化合物２１（１２．５ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２５ｍＬ）に溶解させ、ベンジルブロミド（４．８１ｍｌ、４０．５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（２．０ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をＴＨＦ（１２５ｍＬ）に溶解させ、１mol/Lテトラブチルアンモニウムフロリド（５０．６ｍＬ、５０．６ｍｍｏｌ）を加えて、１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物２２（６．８４ｇ、収率８８％）を得た。
化合物２２；1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32-1.53 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), , 3.22 (dd, J =10.4, 10.4 Hz, 1H), 3.36-3.52 (m, 3H), 3.60 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.11 (ddd, J = 2.0, 4.4, 10.8 Hz, 1H) , 4.54 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 5H).
　化合物２２ （310mg, 1.395mmol)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン (235mg, 2.79mmol)にジクロロメタン (3ml)を加え、氷冷下で撹拌した。反応液にパラトルエンスルホン酸ピリジニウム (17.5mg, 0.070mmol)を加え室温で撹拌を行った。反応終了後に、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで粗生成物 ２３ (420mg, 85%)を得た。粗生成物２３ (364 mg, 1.188mmol)をメタノール(1.5 ml)とテトラヒドロフラン (1.5 ml)に溶かし、50% wet水酸化パラジウム (100 mg, 0.712mmol)を加えた。反応液を水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応液をろ過、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで粗生成物２４ (57mg, 22%)を得た。化合物９から化合物１２を合成した同様の方法で、化合物２４から化合物２５を合成した。
化合物２５；Method A
LC/MS retention time =2.66 min.
MS (ESI) m/z =513.1(M+H)+.
　化合物５から化合物（Ｉ－１－０１）を合成した同様の方法で、化合物２５から化合物（Ｉ－１－０６）を合成した。
化合物（Ｉ－１－０６）；Method A
LC/MS retention time =1.26 min.
MS (ESI) m/z =510.2(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
化合物２６(150mg, 0.338mmol)をDMF(0.5ml)に溶解し、氷冷下で60 Wt %の水素化ナトリウム(16.2mg, 0.406mmol)及びヨウ化メチル(57.6mg, 0.406mmol)を加え、室温で撹拌を行った。反応終了後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物２７ (124mg, 80.1%)を得た。
化合物２７；Method B
LC/MS retention time =1.99 min.
MS (ESI) m/z =457.15(M+H)+.
　化合物５から化合物（Ｉ－１－０１）を合成した同様の方法で、化合物２７から化合物（Ｉ－１－０７）を合成した。
化合物（Ｉ－１－０７）；Method B
LC/MS retention time =1.17 min.
MS (ESI) m/z =538.35(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
化合物２８ (80mg, 0.131mmol)を1,4-ジオキサン(1ml)に溶解し、化合物２９ (35.9mg, 0.157mmol )を加え窒素雰囲気下で80℃まで加熱を行った後、PdCl2(dtbpf)(17.02mg, 0.026mmol)及び2mol/Lの炭酸カリウム水溶液(0.131ml, 0.261mmol)を加え、80℃で攪拌を行なった。反応終了後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物３０ (82.3mg, 99.3%)を得た。
化合物３０；Method B
LC/MS retention time =2.05 min.
MS (ESI) m/z =635.45(M+H)+.
　化合物７から化合物（Ｉ－１－０１）を合成した同様の方法で、化合物３０から化合物（Ｉ－１－０８）を合成した。
化合物（Ｉ－１－０８）；Method B
LC/MS retention time =1.13 min.
MS (ESI) m/z =505.30(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
化合物２６ (7.00g, 15.79mmol)及び化合物３１ (4.85g, 18.95mmol )をDMF(60ml)に溶解し、 窒素雰囲気下で100℃まで加熱を行った後、PdCl2(dtbpf)(1.029g, 1.579mmol)及び2mol/Lの炭酸カリウム水溶液(13.42ml, 26.8mmol)を加え、100℃で攪拌を行なった。反応終了後に減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、水で洗浄を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物３２ (6.85g, 75.5%)を得た。
化合物３２；Method A
LC/MS retention time =2.47 min.
MS (ESI) m/z =575.2 (M+H)+.
　化合物３２ (6.849g, 11.92mmol)をメタノール(40ml)に溶解し、2 mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液(13.11ml, 26.2mmol)を加え、室温撹拌を行った。反応終了後に2 mol/Lの塩酸水溶液(13.11ml, 26.2mmol)を加え、析出した固体をろ過により分離し、クロロホルムとメタノールの混合溶液に溶解させ、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮を行うこで化合物３３ (5.90g,88.3%)を得た 。
化合物３３；Method A
LC/MS retention time =1.77 min.
MS (ESI) m/z =561.5 (M+H)+.
　化合物３３(55mg, 0.098mmol)をDMF(1ml)に溶解し、ピロリジン(12.29μl, 0.147mmol)及びトリエチルアミン(20.4μl, 0.147mmol)を加えた。氷冷下でHATU(44.8mg, 0.118mmol)を加え、室温で撹拌を行った。反応終了後に酢酸エチルを加え、塩酸水溶液及び水で洗浄を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物３４を得た。
化合物３４；Method B
LC/MS retention time =1.90 min.
MS (ESI) m/z =614.40 (M+H)+.
　化合物７から化合物（Ｉ－１－０１）を合成した同様の方法で、化合物３４から化合物（Ｉ－１－０９）を合成した。
化合物（Ｉ－１－０９）；Method B
LC/MS retention time =1.35 min.
MS (ESI) m/z =530.35(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　化合物３５ (3.46g, 9.82mmol)を1,4-ジオキサン(70ml)に溶解し、PdCl2(dppf)CH2Cl2 (0.802g、0.982mmol), 化合物３６ (2.99g, 11.79mmol)及び酢酸カリウム(2.89g, 29.5mmol)を加え、80℃で撹拌を行った。反応途中でPdCl2(dppf)CH2Cl2 (0.802g、0.982mmol)を追加し、さらに80℃で撹拌を行った。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物３７ (3.43g, 86.8%)を得た。
　化合物３７(130mg, 0.323mmol)をクロロホルム(3ml)に溶解し、TFA(0.5ml)を加えて室温撹拌を行った。反応終了後に減圧濃縮し、残渣をクロロホルムで希釈した。飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮を行うことで化合物３８(83.2mg, 85.2%)を得た。
化合物３８；Method B
LC/MS retention time =1.27 min.
MS (ESI) m/z =303.25(M+H)+.
　化合物３８ (83mg, 0.275mmol)をTHF(1ml)に溶解し、ピリジン(33.3μl, 0.412mmol)及び化合物３９ (31.4μl, 0.330mmol)を加えて室温撹拌を行った。さらにピリジン(99.9μl, 1.236mmol)、化合物３９(94.2μl, 0.990mmol)及びTHF(0.5ml)を追加し、室温で撹拌を行った。反応液に酢酸エチルを加え、塩酸水溶液、水及び飽和の塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮を行うことで化合物４０(58.0mg, 56.4%)を得た。
化合物４０；Method B
LC/MS retention time =2.27 min.
MS (ESI) m/z =375.10(M+H)+.
　化合物６から化合物（Ｉ－１－０１）を合成した同様の方法で、化合物４０から化合物（Ｉ－１－１０）を合成した。
化合物（Ｉ－１－１０）；Method B
LC/MS retention time =1.21 min.
MS (ESI) m/z =527.4(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　化合物３８ (0.040g, 0.132mmol)をTHF(0.5ml)に溶解し、ピリジン(21.37μl, 0.265mmol)及び化合物４１ (32.3mg, 0.199mmol)を加えて室温撹拌を行った。反応液に酢酸エチルを加え、塩酸水溶液、水及び飽和の塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮を行うことで化合物４２(46.5mg, 82.0%)を得た。
化合物４２；Method B
LC/MS retention time =2.48 min.
MS (ESI) m/z =429.40(M+H)+.
　化合物６から化合物（Ｉ－１－０１）を合成した同様の方法で、化合物４２から化合物（Ｉ－１－１１）を合成した。
化合物（Ｉ－１－１１）；Method B
LC/MS retention time =1.40 min.
MS (ESI) m/z =581.35(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　化合物３８から化合物４２を合成したと同様の方法で、化合物３８から化合物４４を合成した。
化合物４４；Method B
LC/MS retention time =1.88 min.
MS (ESI) m/z =359.40(M+H)+.
　化合物６から化合物（Ｉ－１－０１）を合成した同様の方法で、化合物４４から化合物（Ｉ－１－１２）を合成した。
化合物（Ｉ－１－１２）；Method B
LC/MS retention time =0.97 min.
MS (ESI) m/z =511.4(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　化合物４５(100mg, 0.381mmol)にTHF(1ml)及びトリエチエルアミン(106μl, 0.762mmol)を加え、さらに二炭酸ジ-tert-ブチル(125mg, 0.571mmol)を加えて室温で撹拌を行った。反応終了後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物４６ (96.3mg, 77.5%)を得た。
　化合物３５から化合物（Ｉ－１－１０）を合成した同様の方法で、化合物４６から化合物（Ｉ－１－１３）を合成した。
化合物（Ｉ－１－１３）；Method B
LC/MS retention time =1.23 min.
MS (ESI) m/z =497.2(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　化合物３８から化合物（Ｉ－１－１０）を合成した同様の方法で、化合物４７から化合物（Ｉ－１－１４）を合成した。
化合物（Ｉ－１－１４）；Method B
LC/MS retention time =1.35 min.
MS (ESI) m/z =526.35(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　化合物３２ (92mg, 0.147mmol)をTHF(0.7ml)及びメタノール(0.7ml)の混合溶媒に溶解し、2mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液(147μl, 0.295mmol)を加え室温で撹拌を行った。その後、2mol/Lの塩酸水溶液、化合物４８ (45.3mg, 0.221mmol)、DMT-MM(84 Wt %, 72.8mg, 0.221mmol)、及びトリエチルアミン(122μl, 0.884mmol)を加え室温で撹拌を行った。反応終了後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物４９ (32mg, 39.4%)を得た。化合物７から化合物（Ｉ－１－０１）を合成した同様の方法で、化合物４９から化合物（Ｉ－１－１５）を合成した。
化合物（Ｉ－１－１５）；Method B
LC/MS retention time =1.10 min.
MS (ESI) m/z =502.3(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　化合物５０(300mg, 1.01mmol)、炭酸セシウム(461mg, 1.41mmol)、化合物５１ (113mg, 1.21mmol)及びXantphos(43.8mg, 0.076mmol) に、1,4-ジオキサン(3ml)を加えた。さらにPd2(dba)3(23.1mg, 0.025mmol)を加え、105℃で攪拌を行なった。反応液をセライトで濾過し、ろ液の減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物５２ (259mg, 98%)を得た。
化合物５２；Method A
LC/MS retention time =1.60 min.
MS (ESI) m/z =261.8(M+H)+.
　窒素雰囲気下で化合物５３ (1.0g, 2.26mmol)及び化合物５４(2.23g, 6.77mmol) に、DMF(25ml)を加え、100℃に昇温した。その後、PdCl2(dtbpf)(250mg, 0.384mmol)及び2mol/Lの炭酸カリウム水溶液(2.26ml, 4.51mmol)を加え、100℃で攪拌を行なった。反応終了後に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物５５ (510mg, 40%)を得た。
化合物５５；Method A
LC/MS retention time =2.30 min.
MS (ESI) m/z =567.5(M+H)+.
　化合物５５ (250mg, 0.441mmol)を1,4-ジオキサン(2.5ml)に溶解し、化合物５２(139mg, 0.530mmol)、2mol/Lの炭酸カリウム水溶液(0.441ml, 0.883mmol)およびPdCl2(dtbpf)(57.5mg, 0.088mmol)を加え窒素雰囲気下で80℃で撹拌を行った。反応終了後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物５６ (170mg, 62%)を得た。
化合物５６；Method A
LC/MS retention time =1.73 min.
MS (ESI) m/z =622.2(M+H)+.
　化合物７から化合物（Ｉ－１－０１）を合成した同様の方法で、化合物５６から化合物（Ｉ－１－１６）を合成した。
化合物（Ｉ－１－１６）；Method A
LC/MS retention time =1.22 min.
MS (ESI) m/z =538.2(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　化合物５７ (250mg, 0.836mmol)をTHF(2.5ml)に溶かし、0℃で撹拌した。そこへメタンスルホニルクロリド (97μl, 1.253mmol)、ピリジン(101μl, 1.253mmol)およびトリメチルアミン塩酸塩(4mg, 0.042mmol)を加え、室温で撹拌を行った。反応終了後に飽和塩化アンモニウムクロリド水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物５８ (139mg, 44%)を得た。
化合物５８；Method A
LC/MS retention time =2.32 min.
MS (ESI) m/z =378.3(M+H)+.
　化合物６から化合物（Ｉ－１－０１）を合成した同様の方法で、化合物５８から化合物（Ｉ－１－１７）を合成した。
化合物（Ｉ－１－１７）；Method A
LC/MS retention time =1.26 min.
MS (ESI) m/z =530.3(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　化合物５０から化合物５２を合成した同様の方法で、化合物６０から化合物６２を合成した。
化合物６２；Method A
LC/MS retention time =2.02 min.
MS (ESI) m/z =310.1(M+H)+.
　化合物２９から化合物（Ｉ－１－０８）を合成した同様の方法で、化合物６２から化合物（Ｉ－１－１８）を合成した。
化合物（Ｉ－１－１８）；Method A
LC/MS retention time =1.57 min.
MS (ESI) m/z =586.3(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　化合物５０から化合物５２を合成したと同様の方法で、化合物６０から化合物６４を合成した。
化合物６４；Method A
LC/MS retention time =2.02 min.
MS (ESI) m/z =310.1(M+H)+.
　化合物２９から化合物（Ｉ－１－０８）を合成したと同様の方法で、化合物６４から化合物（Ｉ－１－１９）を合成した。
化合物（Ｉ－１－１９）；Method A
LC/MS retention time =1.58 min.
MS (ESI) m/z =586.3(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　化合物５０から化合物５２を合成した同様の方法で、化合物６０から化合物６６を合成した。
化合物６６；Method A
LC/MS retention time =1.64 min.
MS (ESI) m/z =273.8(M+H)+.
　化合物３５から化合物３７を合成したと同様の方法で、化合物６６から化合物６７を合成した。
化合物６７；Method A
LC/MS retention time =1.86 min.
MS (ESI) m/z =321.3(M+H)+.
　化合物６７ (120mg, 0.374mmol)を1,4-ジオキサン(1ml)に溶解し、化合物６８ (164mg, 0.523mmol)、2mol/Lの炭酸カリウム水溶液(0.374ml, 0.747mmol)およびPdCl2(dtbpf)(48.7mg, 0.075mmol)を加え窒素雰囲気下で80℃にて、撹拌を行った。反応終了後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物６９ (56mg, 39%)を得た。
化合物６９；Method A
LC/MS retention time =2.17 min.
MS (ESI) m/z =380.1(M+H)+.
　化合物３５から化合物３７を合成したと同様の方法で、化合物６９から化合物７０を合成した。
化合物７０；Method A
LC/MS retention time =2.19 min.
MS (ESI) m/z =428.1(M+H)+.
　化合物６から化合物（Ｉ－１－０１）を合成した同様の方法で、化合物７０から化合物（Ｉ－１－２０）を合成した。
化合物（Ｉ－１－２０）；Method A
LC/MS retention time =1.25 min.
MS (ESI) m/z =580.3(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　化合物５０から化合物５２を合成したと同様の方法で、化合物６０から化合物７３を合成した。
化合物７３；Method A
LC/MS retention time =1.58 min.
MS (ESI) m/z =290.0(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　化合物７４ (600mg, 1.704mmol)をTHF(1ml)に溶かし、0℃で撹拌した。そこへピリジン(550 μl, 6.82mmol)、クロロギ酸メチル (262μl, 3.41mmol)およびトリメチルアミン塩酸塩(4mg, 0.043mmol)を加え、室温で撹拌を行った。反応終了後に飽和塩化アンモニウムクロリド水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物７５ (361mg, 64%)を得た。
化合物７５；Method A
LC/MS retention time =2.32 min.
MS (ESI) m/z =296.0(M+H)+.
　化合物３５から化合物３７を合成した同様の方法で、化合物７５から化合物７６を合成した。
化合物７６；Method A
LC/MS retention time =2.52 min.
MS (ESI) m/z =344.2(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　化合物９から化合物１０を合成した同様の方法で、化合物７７から化合物７８を合成した。
化合物７８；Method B
LC/MS retention time =2.94 min.
MS (ESI) m/z =419.20(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　化合物７９ (3.0g, 7.51mmol)に、ジクロロメタン (12ml)及び TFA(11.58ml, 150mmol)を加え室温で攪拌を行なった。反応終了後に減圧濃縮によりTFAを留去した。得られた残渣をクロロホルムに溶解させ、飽和重曹水にて中和を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去することで化合物８０を得た。
化合物８０；Method A
LC/MS retention time =1.51 min.
MS (ESI) m/z =300.5(M+H)+.
　化合物８０ (1.0g, 3.34mmol)をTHF(15ml)に溶解し、氷冷下でクロロギ酸メチル(0.513ml, 6.68mmol)及びピリジン(0.540ml, 6.68mmol)を加え、室温で撹拌を行った。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出を行った。得られた有機層を飽和の食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。得られたろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物８１を得た。
化合物８１；Method A
LC/MS retention time =2.49 min.
MS (ESI) m/z =358.3(M+H)+.
　下記条件にて、化合物８１をSFCにより分離した。
機器：SemiPrep SFC(セミ分取超臨界流体クロマトグラフ)
カラム：CHIRALPAK　IF/SFC　（5μｍ、ｉ．ｄ．20ｘ250ｍｍ）（DAICEL）2本直列で使用
流速：40　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：220ｎｍ
背圧：8MPa
分析条件：MeOH / CO2=25/75の組成比を維持して、32分間送液した。
溶出時間：第１ピーク15.2分(化合物８２)，第２ピーク19.3分(化合物８３)
　化合物６から化合物（Ｉ－１－０１）を合成した同様の方法で、化合物８２から化合物（Ｉ－１－２２）を合成した。
化合物（Ｉ－１－２２）；Method A
LC/MS retention time =1.38 min.
MS (ESI) m/z =510.3(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　化合物６から化合物（Ｉ－１－０１）を合成した同様の方法で、化合物８３から化合物（Ｉ－１－２３）を合成した。
化合物（Ｉ－１－２３）；Method A
LC/MS retention time =1.36 min.
MS (ESI) m/z =510.3(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　化合物６６から化合物６７を合成した同様の方法で、化合物８４から化合物８５を合成した。
化合物８５；Method A
LC/MS retention time =1.66 min.
MS (ESI) m/z =296.5(M+H)+.
　化合物６７から化合物６９を合成した同様の方法で、化合物８５から化合物８７を合成した。
化合物８７；Method A
LC/MS retention time =2.21 min.
MS (ESI) m/z =338.1(M+H)+.
　化合物６９から化合物７０を合成した同様の方法で、化合物８７から化合物８８を合成した。
化合物８８；Method A
LC/MS retention time =2.43 min.
MS (ESI) m/z =386.3(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　化合物１１および化合物１５から化合物（Ｉ－１－０４）を合成した同様の方法で、化合物１１から化合物（Ｉ－１－２４）を合成した。
化合物（Ｉ－１－２４）；Method A
LC/MS retention time =1.36 min.
MS (ESI) m/z =480.2(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　化合物１１および化合物１５から化合物（Ｉ－１－０４）を合成した同様の方法で、化合物１１から化合物（Ｉ－１－２５）を合成した。
化合物（Ｉ－１－２５）；Method A
LC/MS retention time =1.37 min.
MS (ESI) m/z =480.2(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　化合物７４ (500mg, 1.42mmol)にDCM(4ml)、トリエチルアミン(1.18ml, 8.52mmol)を加え、0℃で撹拌した。そこへ化合物９１ (0.154ml, 1.704mmol)およびTHF(2ml)を加え、室温で撹拌を行った。反応終了後に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することで化合物９２ (367mg, 84%)を得た。
化合物９２；Method A
LC/MS retention time =1.46 min.
MS (ESI) m/z =307.4(M+H)+.
　化合物３５から化合物３７を合成した同様の方法で、化合物９２から化合物９３を合成した。
化合物９３；Method A
LC/MS retention time =1.76 min.
MS (ESI) m/z =355.2(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　化合物５０から化合物５２を合成した同様の方法で、化合物９４から化合物９５を合成した。
化合物９５；Method A
LC/MS retention time =1.39 min.
MS (ESI) m/z =278.2(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　化合物９６ (600mg, 3.20mmol)をTHF(6ml)に溶解し、化合物９７(665mg, 3.85mmol)、トリフェニルホスフィン(1.0g, 3.85mmol)およびDMEAD(901mg, 3.85mmol)を加え、室温で撹拌を行った。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出を行った。得られた有機層を飽和の食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。得られたろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物９８ (1.1g, 100%)を得た。
化合物９８；Method A
LC/MS retention time =2.57 min.
MS (ESI) m/z =342.0(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　窒素雰囲気下、化合物９９ (200mg, 0.826mmol)をDMF(2ml)に溶解し、60 Wt %の水素化ナトリウム(56.2mg, 1.40mmol)を加え、室温で撹拌を行った。そこへ化合物１００ (0.132 ml, 1.40mmol)およびヨウ化ナトリウム(12.38mg, 0.083mmol)を加え、室温で撹拌を行った。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出を行った。得られた有機層を飽和の食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。得られたろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１０１ (109mg, 44%)を得た。
化合物１０１；Method A
LC/MS retention time =2.24 min.
MS (ESI) m/z =300.0(M+H)+.
　化合物１０１ (103mg, 0.343mmol)を1,4-ジオキサン(70ml)に溶解し、Pd2(dba)3 (31.4mg, 0.034mmol)、X-phos(32.7mg, 0.069mmol)、化合物３６ (131mg, 0.515mmol)及び酢酸カリウム(135mg, 1.37mmol)を加え、100℃で撹拌を行った。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１０２ (120mg, 100%)を得た。
化合物１０２；Method A
LC/MS retention time =2.32 min.
MS (ESI) m/z =348.5(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083

　化合物１０３ (527mg, 1.54mmol)にトリフルオロ酢酸(5ml)を加え、室温で撹拌を行った。減圧濃縮し、クロロホルムに溶かし、飽和重曹水を加え中和を行った。有機層を飽和の食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。得られたろ液を減圧下で濃縮し化合物１０４を得た。
化合物１０４；Method A
LC/MS retention time =1.16 min.
MS (ESI) m/z =241.9(M+H)+.
　化合物５２から化合物５６を合成したと同様の方法で、化合物１０４から化合物１０５を合成した。
化合物１０５；Method A
LC/MS retention time =1.65 min.
MS (ESI) m/z =602.2(M+H)+.
　化合物１０５ (36mg, 0.060mmol)をメタノール(450μl)に溶解し、36%ホルムアルデヒド溶液(45.8μl, 0.598mmol)、酢酸(45 μl)および2-ピコリンボラン(9.6 mg, 0.090mmol)を加え、室温で撹拌を行った。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出を行った。得られた有機層を飽和の食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。得られたろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１０６(12mg, 33%)を得た。
化合物１０６；Method A
LC/MS retention time =1.73 min.
MS (ESI) m/z =616.1(M+H)+.
　化合物７から化合物（Ｉ－１－０１）を合成した同様の方法で、化合物１０６から化合物（Ｉ－１－２６）を合成した。
化合物（Ｉ－１－２６）；Method A
LC/MS retention time =1.21 min.
MS (ESI) m/z =532.2(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　化合物１０５ (44mg, 0.073mmol)をピリジン(500μl)に溶解し、無水酢酸(7.26μl, 0.077mmol)を加え、室温で撹拌を行った。反応液に2 mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行った。得られた有機層を飽和の食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。得られたろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１０７(40mg, 85%)を得た。
化合物１０７；Method A
LC/MS retention time =1.33 min.
MS (ESI) m/z =644.2(M+H)+.
　化合物７から化合物（Ｉ－１－０１）を合成した同様の方法で、化合物１０７から化合物（Ｉ－１－２７）を合成した。
化合物（Ｉ－１－２７）；Method A
LC/MS retention time =1.37 min.
MS (ESI) m/z =560.6(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　化合物２９から化合物３０を合成した同様の方法で、化合物１０８から化合物１０９を合成した。
化合物１０９；Method A
LC/MS retention time =2.50 min.
MS (ESI) m/z =635.2(M+H)+.
　化合物１０９ (30mg, 0.047mmol)に1 mol/L TBAFテトラヒドロフラン溶液(189μl, 0.189mmol)およびエチレンジアミン(6.38μl, 0.095mmol)を加え、70℃で撹拌を行った。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出を行った。得られた有機層を飽和の食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。得られたろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物（Ｉ－１－２８）(9.4mg, 39%)を得た。
化合物（Ｉ－１－２８）；Method A
LC/MS retention time =1.49 min.
MS (ESI) m/z =505.1(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　化合物１１０ (160mg, 1.58mmol)をTHF(5ml)に溶解し、化合物９７ (329mg, 1.90mmol)、トリフェニルホスフィン(623mg, 2.37mmol)およびDIAD(0.462ml, 2.37mmol)を加え、室温で撹拌を行った。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製後、ジエチルエーテルで洗浄することで化合物１１１ (60mg, 15%)を得た。
化合物１１１；Method A
LC/MS retention time =1.47 min.
MS (ESI) m/z =255.9(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　化合物２９から化合物３０を合成した同様の方法で、化合物１１２から化合物１１３を合成した。

化合物１１３；Method A
LC/MS retention time =2.67 min.
MS (ESI) m/z =708.4(M+H)+.
　化合物１０９から化合物（Ｉ－１－２８）を合成した同様の方法で、化合物１１３から化合物（Ｉ－１－２９）を合成した。
化合物（Ｉ－１－２９）；Method A
LC/MS retention time =1.67 min.
MS (ESI) m/z =578.1(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　化合物１１４ (100mg, 0.540mmol)にトリエチルアミン三フッ化水素酸塩(0.6ml, 3.68mmol)加え、100℃で撹拌を行った。反応液を飽和重曹水にあけて、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和の食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。得られたろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１１５(49mg, 44%)を得た。
化合物１１５；1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (s, 9H), 1.80 (m, 1H), 3.43-3.73 (m, 4H), 4.40-4.42 (m, 1H), 4.86-4.98 (m, 1H).
　化合物９６から化合物９８を合成した同様の方法で、化合物１１５から化合物１１６を合成した。
化合物１１６；1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (s, 9H), 3.48-3.97 (m, 4H), 4.67-4.70 (m, 1H), 5.13-5.26 (m, 1H), 6.86 (d, J = 7.6Hz, 2H), 7.40 (m, 2H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　化合物１２(150mg, 0.228mmol)及び化合物８１(98mg, 0.274mmol)をDMF(1mL)に溶解し、窒素雰囲気下でPdCl2(dtbpf)(29.7mg, 0.046mmol)及び2mol/Lの炭酸カリウム水溶液(0.171mL, 0.342mmol)を加え、100℃で攪拌を行なった。反応終了後に酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒を加え、水で洗浄を行った。得られた有機層を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１１７(56.4mg, 30.6%)を得た。
化合物１１７；Method B
LC/MS retention time =3.07 min.
MS (ESI) m/z =808.55(M+H)+.
　化合物１１７(55mg, 0.068mmol)をTFA(1mL)に溶解し、50℃で撹拌を行った。反応終了後に減圧濃縮し、残渣をメタノール及びTHFに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液に加えた。室温で撹拌を行った後、クロロホルムとメタノールの混合溶媒で抽出を行い、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物（Ｉ－２－０１）(20.1mg, 61.3%)を得た。
化合物（Ｉ－２－０１）；Method B
LC/MS retention time =1.22 min.
MS (ESI) m/z =482.85(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　化合物１１８(European Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 337 - 344を参照, 567mg, 2.454mmol)を１，４-ジオキサン(11mL)に溶解し、化合物５４(2429mg, 7.36mmol)を加えて100℃で溶解した。反応液にPdCl2(dtbpf)(320mg, 0.491mmol)及び2mol/Lの炭酸カリウム水溶液(2.45mL, 4.91mmol)を加え、100℃で撹拌を行った。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出を行った。得られた有機層を水及び飽和の塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１１９ (535mg, 61.6%)を得た。
　化合物８１から化合物（I－２－０１）を合成したのと同様の方法により、化合物１１９から化合物（I－２－０２）を得た。
化合物（I－２－０２）；Method B
LC/MS retention time =1.39 min.
MS (ESI) m/z =479.85(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　化合物26から化合物（I－１－０９）を合成したのと同様の方法により、化合物２６から化合物（I－２－０３）を得た。
化合物（I－２－０３）；Method B
LC/MS retention time =1.24 min.
MS (ESI) m/z =534.4(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　化合物１１８から化合物（I－２－０２）を合成したのと同様の方法により、化合物１２６から化合物（I－２－０４）を得た。
化合物（I－２－０４）；Method B
LC/MS retention time =0.99 min.
MS (ESI) m/z =539.3(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　化合物１３０(145mg, 1.395mmol)にジクロロメタン(2mL)を加え、窒素雰囲気下でオキサリルクロリド(0.122mL, 1.395mmol)を加えた。反応液にDMF(0.025mL)を加え、室温で5分間撹拌を行った後、反応液を0℃に冷却した。反応液に化合物１２９(200mg, 1.163mmol)のジクロロメタン溶液(1mL)を加え、0℃で撹拌を行った後、ピリジン(0.469mL, 5.81mmol)を加え、0℃で撹拌を行った。反応液に酢酸エチルを加え、水で洗浄を行った。得られた有機層を減圧濃縮し、残渣をシリ逆相クロマトグラフィーにて精製することで化合物１３１(219mg, 73.0%)を得た。化合物５５から化合物（I－１－１６）を合成したのと同様の方法により、化合物55から化合物（I－２－０５）を得た。
化合物（I－２－０５）；Method B
LC/MS retention time =1.21 min.
MS (ESI) m/z =534.3(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　化合物１３３を以下の条件で光学分割を行い、先に溶出したピークとして化合物１３４を、後に溶出したピークとして化合物１３５を得た（＊は、光学分割済みであることを示す、以下、同様。）。
・機器：321 PUMP(GILSON), 215 LIQUID HANDLER(GILSON), UV/VIS-155(GILSON)
・カラム：DAICEL社製CHIRALPAK IA （5μｍ、20ｘ250ｍｍ）
・移動相：酢酸エチル：ヘキサン＝50:50
・流速：11.4　ｍＬ／分
　化合物１２(12.5g, 19.0mmol)をTHF(50mL)に溶解し、メタノール(50mL)を加え、0℃まで冷却した後、アセチルクロリド(4.07mL, 57.0mmol)を滴下した。反応液を室温にし撹拌を行った後、10℃まで冷却し、2mol/Lの炭酸カリウム水溶液を加え、中和を行った。析出した塩を溶解するために水を加え、クロロホルム及びメタノールの混合溶媒で抽出を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１３６(5.923g, 75.0%)を得た。
化合物１３６；Method B
LC/MS retention time =1.81 min.
MS (ESI) m/z =414.95(M+H)+.
　化合物５３から化合物５５を合成したのと同様の方法により、化合物１３６から化合物１３７を得た。化合物５５及び化合物５２から化合物（I－１－１６）を合成したのと同様の方法により、化合物１３７及び化合物１３５から化合物（I－２－０６）を得た。
化合物（I－２－０６）；Method B
LC/MS retention time =1.08 min.
MS (ESI) m/z =467.05(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　化合物１３７及び化合物１３５から化合物（I－２－０６）を合成したのと同様の方法により、化合物１３７及び化合物１３４から化合物（I－２－０７）を得た。
化合物（I－２－０７）；Method B
LC/MS retention time =1.08 min.
MS (ESI) m/z =467.00(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　化合物１３７及び化合物１３５から化合物（I－２－０６）を合成したのと同様の方法により、化合物５５及び化合物１３４から化合物（I－２－０８）を得た。
化合物（I－２－０８）；Method B
LC/MS retention time =1.05 min.
MS (ESI) m/z =495.05(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　化合物１３７及び化合物１３５から化合物（I－２－０６）を合成したのと同様の方法により、化合物５５及び化合物１３５から化合物（I－２－０９）を得た。
化合物（I－２－０９）；Method B
LC/MS retention time =1.05 min.
MS (ESI) m/z =495.10(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　化合物１２９(1000mg, 5.81mmol)をTHF(10mL)に溶解し、ピリジン(0.938mL, 11.63mmol)を加え、窒素雰囲気下で0℃に冷却した。その後、化合物１４２(0.584mL, 6.39mmol)を加え、0℃で撹拌を行った。反応液に水および2 mol/Lの塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を水及び飽和の塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び減圧濃縮を行った。得られた残渣にヘキサンを加え、濾過することで化合物１４３ (1.24g, 87.4%)を得た。化合物５５及び化合物１３１から化合物（I－２－０５）を合成したのと同様の方法により、化合物５５及び化合物１４３から化合物（I－２－１０）を得た。
化合物（I－２－１０）；Method B
LC/MS retention time =1.19 min.
MS (ESI) m/z =520.15(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　化合物５５及び化合物１３１から化合物１３２を合成したのと同様の方法により、化合物５５及び化合物１４５から化合物１４６を得た。
化合物１４６；Method B
LC/MS retention time =2.27 min.
MS (ESI) m/z =719.05(M+H)+.
　化合物１４６(55 mg, 0.077mmol)にTFA(1ml)を加え、60℃で撹拌を行った。4時間後に減圧濃縮によりTFAを留去した。得られた残渣をMeOHで希釈し炭酸水素ナトリウムの水溶液に加えて中和を行った。クロロホルムで抽出し、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をMeOH（1 mL）に溶かし、2 mol/LのNa2CO3水溶液（77 uL, 0.153 mmol）を加え室温で撹拌を行った。反応終了後にクロロホルムで抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物（I－２－１１）(28 mg, 68%)を得た。
化合物（I－２－１１）；Method B
LC/MS retention time =1.15 min.
MS (ESI) m/z =539.25(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　化合物９６及び化合物９７から化合物９８を合成したのと同様の方法により、化合物１４７及び化合物97から化合物１４８を得た。
化合物１４８；Method A
LC/MS retention time =2.43 min.
MS (ESI) m/z =344.0(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　化合物115(350 mg, 1.71 mmol)をTHF(7 mL)に溶解し窒素雰囲気下で0℃に冷却した。その後、60 wt%の水素化ナトリウム(82 mg, 2.05 mmol)を加え、0℃で30分撹拌を行った。化合物１４９(313 mg, 2.22 mmol)を加え、さらに室温で撹拌を行った。反応終了後、反応液に飽和の塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を水及び飽和の塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１５０ (497 mg, 89%)を得た。
化合物１５０；Method A
LC/MS retention time =2.33 min.
MS (ESI) m/z =327.3(M+H)+.
　化合物１５０ (485 mg, 1.49 mmol)をエタノール(12 mL)及び水(4 mL)に溶解し、鉄(415mg, 7.43 mmol)および塩化アンモニウム(795 mg, 14.86 mmol)を加え、80℃で2時間撹拌を行った。反応液をセライトでろ過し、ろ液をクロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和の塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び減圧濃縮を行い粗生成物１５１ (471 mg)を得た。
化合物１５１；Method A
LC/MS retention time =1.31 min.
MS (ESI) m/z =297.0(M+H)+.
　臭化銅(II) (90 mg, 0.405 mmol)及び亜硝酸tert-ブチル(52 mg, 0.506 mmol)にアセトニトリル(1 mL)を加え、0℃で撹拌を行った。化合物１５１ (100 mg, 0.0337 mmol)のアセトニトリル溶液（1 ml）を加え、0℃で撹拌を行った。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和の塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１５２ (55 mg, 45%)を得た。
化合物１５２；Method A
LC/MS retention time =2.57 min.
MS (ESI) m/z =360.1(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　化合物１５４ (1.5 g, 7.47 mmol)、酢酸銅(II) (74.6 mg, 0.373 mmol)およびＭＳ４Ａ(2 g)にジクロロメタン(30 mL)を加え、 室温で攪拌を行った。化合物１５３ (281 mg, 3.73 mmol)を加え、40℃で終夜撹拌を行った。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１５５ (375 mg, 44%)を得た。
化合物１５５；Method A
LC/MS retention time =1.81 min.
MS (ESI) m/z =230.2 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　窒素雰囲気下、化合物111 (30 mg, 0.117 mmol)をTHF(1 ml)に溶解し、60wt%の水素化ナトリウム(14.1 mg, 0.351 mmol)を加え、室温で撹拌を行った。そこへヨウ化メチル (0.037 ml, 0.586 mmol)を加え、室温で撹拌を行った。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出を行った。得られた有機層を飽和の食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。得られたろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物１５６ (39 mg)を得た。
化合物１５６；Method A
LC/MS retention time =1.58 min.
MS (ESI) m/z =270.2 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
　化合物９９及び化合物１００から化合物１０１を合成したのと同様の方法により、化合物１５７及び化合物１００から化合物１５８を得た。
化合物１５８；Method A
LC/MS retention time =1.65 min.
MS (ESI) m/z =314.0 (M+H)+
　化合物１０１及び化合物３６から化合物１０２を合成したのと同様の方法により、化合物１５８及び化合物３６から化合物１５９を得た。
化合物１５９；Method B
LC/MS retention time =2.19 min.
MS (ESI) m/z =362.0 (M+H)+
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
　化合物５５及び化合物１３１から化合物１３２を合成したのと同様の方法により、化合物５５及び化合物１５５から化合物１６０を得た。
化合物１６０；Method B
LC/MS retention time =1.85 min.
MS (ESI) m/z =590.35 (M+H)+.
　化合物１０５から化合物１０６を合成したのと同様の方法で、化合物１６０から化合物１６１を合成した。
化合物１６１；Method B
LC/MS retention time =2.03 min.
MS (ESI) m/z =604.40 (M+H)+.
　化合物７から化合物（Ｉ－１－０１）を合成したのと同様の方法で、化合物１６１から化合物（Ｉ－２－１２）を合成した。
化合物（Ｉ－２－１２）；Method B
LC/MS retention time =1.40 min.
MS (ESI) m/z =520.35 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
　窒素雰囲気下、化合物１５５ (54 mg, 0.235 mmol)をジクロロメタン(0.5 ml)に溶解し、ピリジン(0.028 mL, 0.352 mmol)を加え、0℃で撹拌を行った。そこへ塩化アセチル (0.025 ml, 0.352 mmol)を加え、0℃で撹拌を行った。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出を行った。得られた有機層を飽和の食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。得られたろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物１６２ (61 mg, 96%)を得た。
化合物１６２；Method B
LC/MS retention time =1.65 min.
MS (ESI) m/z =272.00 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
　窒素雰囲気下、化合物１６３ (1.3 g, 5.18 mmol)をMeOH(30 ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム (392 mg, 10.35 mmol)を加え室温で撹拌を行った。反応液に飽和の塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行った。得られた有機層を飽和の食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣にヘキサンを加え、濾過することで化合物１６４ (668 mg, 51%)を得た。
化合物１６４；Method A
LC/MS retention time =2.02 min.
MS (ESI) m/z =252.9 (M+H)+.
　化合物９９及び化合物１００から化合物１０１を合成したのと同様の方法により、化合物１６４及び化合物１００から化合物１６５を得た。
化合物１６５；Method B
LC/MS retention time =2.53 min.
MS (ESI) m/z =311.60 (M+H)+
　化合物１０１及び化合物３６から化合物１０２を合成したのと同様の方法により、化合物１６５及び化合物３６から化合物１６６を得た。
化合物１６６；Method B
LC/MS retention time =2.70 min.
MS (ESI) m/z =359.3 (M+H)+
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
　化合物６０ (2 g, 7.07 mmol)、化合物１６７ (3.14 g, 14.1 mmol)、2-(ジメチルアミノ)エタノール(2.34 mL, 23.3 mmol)、ヨウ化銅(135 mg, 0.707 mmol)、およびリン酸三カリウム(4.50 g, 21.2 mmol)をDMF(18 mL)に溶解し、窒素雰囲気下で100℃にて攪拌を行なった。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和の塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１６８ (340 mg, 14%)を得た。
化合物１６８；Method B
LC/MS retention time =2.80 min.
MS (ESI) m/z =340.15(M+H)+.
　化合物１０１及び化合物３６から化合物１０２を合成したのと同様の方法により、化合物１６８及び化合物３６から化合物１６９を得た。
化合物１６９；Method B
LC/MS retention time =2.91 min.
MS (ESI) m/z =388.05 (M+H)+
　化合物１６９ (200 mg, 0.516 mmol)をジクロロメタン (2 mL)に溶解し、TFA (3 mL)を加え、室温で30分撹拌を行った。反応液を濃縮し、得られた残渣にDMF (2 mL)、ジイソプロピルエチルアミン (0.565 mL, 3.23 mmol)、ピロリジン (0.134 mL, 1.617 mmol)を加え、0℃で撹拌を行った。そこへHATU (492 mg, 1.29 mmol)を加え室温で5時間撹拌を行った。反応液に飽和の塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を水及び飽和の塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１７０ (17 mg, 9%)を得た。
化合物１７０；Method A
LC/MS retention time =1.88 min.
MS (ESI) m/z =385.2(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　化合物５及び６から化合物７を合成したのと同様の方法で、化合物２６および化合物１７１から化合物１７２を合成した。
化合物１７２；Method A
LC/MS retention time =1.79 min.
MS (ESI) m/z =533.2 (M+H)+.
　化合物１７２ (32 mg, 0.060 mmol)をジクロロメタン (1 mL)に溶解し、0℃で撹拌した。そこへピリジン (9.70 uL, 0.120 mmol)およびトリフルオロメタン無水物(0.015 mL, 0.090 mmol)を加え、室温で撹拌を行った。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を水及び飽和の塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１７３ (13 mg, 32%)を得た。
化合物１７３；Method A
LC/MS retention time =2.65 min.
MS (ESI) m/z =665.1(M+H)+.
　化合物７から化合物（Ｉ－１－０１）を合成したのと同様の方法で、化合物１７３から化合物１７４を合成した。
化合物１７４；Method A
LC/MS retention time =2.19 min.
MS (ESI) m/z =581.1 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
化合物５０及び化合物５１から化合物５２を合成したのと同様の方法で、化合物６０および化合物１７５から化合物１７６を合成した。
化合物１７６；Method B
LC/MS retention time =1.11 min.
MS (ESI) m/z =233.20(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
　化合物５０及び化合物５１から化合物５２を合成したのと同様の方法で、化合物６０および化合物１７７から化合物１７８を合成した。
化合物１７８；Method B
LC/MS retention time =2.59 min.
MS (ESI) m/z =425.15(M+H)+.
　化合物１０１及び化合物３６から化合物１０２を合成したのと同様の方法により、化合物１７８及び化合物３６から化合物１７９を合成した。
化合物１７９；Method B
LC/MS retention time =2.69 min.
MS (ESI) m/z =473.35 (M+H)+
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
　化合物５０及び化合物５１から化合物５２を合成したのと同様の方法で、化合物６０および化合物１８０から化合物１８１を合成した。
化合物１８１；Method A
LC/MS retention time =1.30 min.
MS (ESI) m/z =313.1 (M+H)+.
　化合物１０１及び化合物３６から化合物１０２を合成したのと同様の方法により、化合物１８１及び化合物３６から化合物１８２を合成した。
化合物１８２；Method A
LC/MS retention time =1.57 min.
MS (ESI) m/z =361.5 (M+H)+
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
　化合物５及び化合物６から化合物７を合成したのと同様の方法で、化合物１８３および化合物１７１から化合物１８４を合成した。
化合物１８４；Method A
LC/MS retention time =3.02 min.
MS (ESI) m/z =647.6 (M+H)+.
　化合物１８４ (52 mg, 0.080 mmol)をDMF (0.5 mL)に溶解し、炭酸セシウム(79 mg, 0.241mmol)および化合物１８５ (0.217 mL, 2.412 mmol)を加え、100℃で撹拌を行った。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１８６ (46 mg, 95%)を得た。
化合物１８６；Method B
LC/MS retention time =1.92 min.
MS (ESI) m/z =605.25 (M+H)+.
　化合物７から化合物（Ｉ－１－０１）を合成したのと同様の方法で、化合物１８６から化合物（Ｉ－２－１３）を合成した。
化合物（Ｉ－２－１３）；Method Ｂ
LC/MS retention time =1.34 min.
MS (ESI) m/z =521.15 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
　化合物５０及び化合物５１から化合物５２を合成したのと同様の方法で、化合物６０および化合物１８７から化合物１８８を合成した。
化合物１８８；Method A
LC/MS retention time =1.88 min.
MS (ESI) m/z =317.4 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
　化合物１８９ (100 mg, 0.575 mmol)をTHF (1 mL)に溶解し、0℃で撹拌した。そこへ4-ジメチルアミノピリジン (7.0 mg, 0.057 mmol)および二炭酸ジ-tert-ブチル(0.200 mL, 0.862 mmol)を加え、室温で撹拌を行った。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を水及び飽和の塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１９０ (72 mg, 46%)を得た。
化合物１９０；Method B
LC/MS retention time =1.99 min.
MS (ESI) m/z =274.05 (M+H)+.
　化合物１４３から化合物（I－２－１０）を合成したのと同様の方法で、化合物１９０から化合物１９１を合成した。
化合物１９１；Method A
LC/MS retention time =0.89 min.
MS (ESI) m/z =450.30(M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
　化合物５０及び化合物５１から化合物５２を合成したのと同様の方法で、化合物６０および化合物１９２から化合物１９３を合成した。
化合物１９３；Method B
LC/MS retention time =1.40 min.
MS (ESI) m/z =260.90 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
　化合物60 (200 mg, 0.707 mmol)を1,4-ジオキサン(2 ml)に溶解し、化合物１９４ (165 mg, 0.778 mmol)、PdCl2(dtbpf)(92 mg, 0.141 mmol)および2mol/Lの炭酸カリウム水溶液(0.707 ml, 1.41 mmol)を加え、窒素雰囲気下にて60℃で加熱攪拌を行なった。反応終了後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１９５ (45 mg, 26%)を得た。化合物１０１及び化合物３６から化合物１０２を合成したのと同様の方法により、化合物１９５及び化合物３６から化合物１９６を得た。
化合物１９６；Method B
LC/MS retention time =2.24 min.
MS (ESI) m/z =288.90 (M+H)+.
　化合物１２及び化合物８１から化合物１１７を合成したのと同様の方法で、化合物５９と化合物１９６から化合物１９７を合成した。
化合物１９７；Method A
LC/MS retention time =2.22 min.
MS (ESI) m/z =571.4 (M+H)+.
　化合物１０９から化合物（Ｉ－１－２８）を合成したのと同様の方法で、化合物１９７から化合物（Ｉ－２－１４）を合成した。
化合物（Ｉ－２－１４）；Method B
LC/MS retention time =1.06 min.
MS (ESI) m/z =441.05 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
　化合物１７４ (17 mg, 0.029 mmol)をDMF (0.4 ml)に溶解し、化合物１９４(12 mg, 0.059mmol)、2mol/Lの炭酸カリウム水溶液(0.029 ml, 0.059 mmol)およびPdCl2(dtbpf)(7.6 mg, 0.012 mmol)を加え、窒素雰囲気下にて60℃で加熱撹拌を行った。反応終了後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物（Ｉ－２－１５） (8.8 mg, 58%)を得た。
化合物（Ｉ－２－１５）；Method B
LC/MS retention time =1.46 min.
MS (ESI) m/z =517.40 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
　化合物１９８ (200 mg, 0.809 mmol)をジクロロメタン (2 ml)に溶解し、0℃で撹拌を行った。そこへ3-クロロ過安息香酸(180 mg, 0.728 mmol)を加え、室温で撹拌を行った。反応終了後、反応液に飽和のチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出を行った。有機層を飽和の塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１９９ (178 mg, 84%)を得た。
化合物１９９；Method B
LC/MS retention time =1.38 min.
MS (ESI) m/z =262.90 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
　化合物１３７及び化合物１３５から化合物（Ｉ－２－６）を合成したのと同様の方法により、化合物５５及び化合物１９８から化合物（Ｉ－２－１６）を合成した。
化合物（Ｉ－２－１６）；Method B
LC/MS retention time =1.29 min.
MS (ESI) m/z =509.35 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
　化合物１９９ (98 mg, 0.372 mmol)をMeOH (1 ml)に溶解し、ヨードベンゼンジアセタート(360 mg, 1.117 mmol)およびカルバミン酸アンモニウム(116 mg, 1.49 mmol)を加え、室温で撹拌を行った。反応終了後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物２０１ (78 mg, 75%)を合成した。
化合物２０１；Method B
LC/MS retention time =1.21 min.
MS (ESI) m/z =277.95 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
　化合物１０１及び化合物３６から化合物１０２を合成したのと同様の方法により、化合物２０２及び化合物３６から化合物２０３を合成した。
化合物２０３；Method B
LC/MS retention time =2.40 min.
MS (ESI) m/z =303.55 (M+H)+
　化合物５９と化合物５８から化合物（Ｉ－１－１７）を合成したのと同様の方法で、化合物５９と化合物２０３から化合物（Ｉ－２－１７）を合成した。
化合物（Ｉ－２－１７）；Method B
LC/MS retention time =1.20 min.
MS (ESI) m/z =455.10 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
　化合物２０２ (118 mg, 0.462 mmol)を酢酸エチル (4 ml)に溶解し、2-ヨードキシ安息香酸(647 mg, 2.31 mmol)を加え、85℃で加熱撹拌を行った。反応終了後に反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をTHF (1 mL)に溶解し、0℃で撹拌した。そこへ1 mol/LのカリウムヘキサメチルジシラジドのTHF溶液 (0.699 mL, 0.699 mmol)を加え室温で撹拌を行った。反応終了後、反応液に飽和の塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を飽和の塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物２０５ (44 mg, 37%)を得た。
化合物２０５
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.42 (3H, m), 1.61-1.70 (3H, m), 1.87-2.04 (3H, m), 2.68-2.71 (1H, m), 4.00 (1H, brs), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.4 Hz).
　化合物１０１及び化合物３６から化合物１０２を合成したのと同様の方法により、化合物２０５及び化合物３６から化合物２０６を合成した。
化合物２０６
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24-1.27 (2H, m), 1.34 (12H, s), 1.36-1.40 (1H, m), 1.64-1.71 (3H, m), 1.88-2.11 (3H, m), 2.75-2.78 (1H, m), 4.02 (1H, brs), 7.28 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.0 Hz).
　化合物２８と化合物１０８から化合物（Ｉ－１－２８）を合成したのと同様の方法で、化合物５９と化合物２０６から化合物（Ｉ－２－１８）を合成した。
化合物（Ｉ－２－１８）；Method B
LC/MS retention time =1.24 min.
MS (ESI) m/z =455.10 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
　化合物１０４ (92 mg, 0.38 mmol)をTHF (1 ml)に溶解し、ピリジン(0.046 mL, 0.57 mmol)およびクロロギ酸メチル (0.044 mL, 0.57 mmol)を加え室温で撹拌を行った。反応終了後、反応液に飽和の塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を飽和の塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物２０８ (58 mg, 51%)を得た。
化合物２０８；Method A
LC/MS retention time =2.04 min.
MS (ESI) m/z =299.9 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
　化合物２０９ (75 mg, 0.311 mmol)をTHF (1 ml)に溶解し、0℃で撹拌を行った。そこへ60wt%の水素化ナトリウム(15 mg, 0.37 mmol)を加え、0℃で30分撹拌を行った。その後、ヨウ化メチル(0.025 mL, 0.040 mmol)を加え室温で撹拌を行った。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を飽和の塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び減圧濃縮を行い、化合物２１０ (82 mg)を得た。
化合物２１０；Method A
LC/MS retention time =1.70 min.
MS (ESI) m/z =255.3 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
化合物２１１ (200 mg, 0.816 mmol)をDMF (2 ml)に溶解し、メチルアミン塩酸塩(110 mg, 1.63 mmol)、N-メチルモルホリン(0.269 mL, 2.25 mmol)およびHATU (465 mg, 1.22 mmol)を加え室温で撹拌を行った。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を飽和の塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び減圧濃縮を行い、化合物２１２ (238 mg)を得た。
化合物２１２；Method A
LC/MS retention time =1.49 min.
MS (ESI) m/z =258.3 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
　化合物５０及び化合物５１から化合物５２を合成したのと同様の方法で、化合物６０および化合物２１３から化合物２１４を合成した。
化合物２１４；Method C
LC/MS retention time =2.81 min.
MS (ESI) m/z =439.45 (M+H)+.
　化合物１０１及び化合物３６から化合物１０２を合成したのと同様の方法により、化合物２１４及び化合物３６から化合物２１５を得た。
化合物２１５；Method C
LC/MS retention time =2.78 min.
MS (ESI) m/z =487.35 (M+H)+
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
　化合物６０ (324 mg, 1.15 mmol)をトリエチルアミン (1 ml)に溶解し、化合物２１６(200 mg, 0.956 mmol)、ヨウ化銅(I) (18.2 mg, 0.096 mmol)およびPd(PPh3)4 (110 mg, 0.096 mmol)を加え、窒素雰囲気下にて90℃で撹拌を行った。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を水および飽和の塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物２１７ (251 mg, 72%)を得た。
化合物２１７；Method A
LC/MS retention time =3.00 min.
MS (ESI) m/z =364.0 (M+H)+.
　化合物１０１及び化合物３６から化合物１０２を合成したのと同様の方法により、化合物２１７および化合物３６から化合物２１８を合成した。
化合物２１８；Method A
LC/MS retention time =3.15 min.
MS (ESI) m/z =412.3 (M+H)+
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
　化合物２１９は、以下の論文に記載の方法に従い、合成した。
Heterocycles, 2003, 793 - 804
　化合物２１９（6.16 g, 5.20 mmol)のアセトニトリル(62 mL)溶液にヘキサクロロエタン(8.52 g，36.0 mmol)、トリエチルアミン (6.66 ml, 48.0 mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.67 g, 6.35 mmol)を加え、80 ℃で2時間、撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル及び水を加え、分液操作を行った。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル（20 mL)及びヘキサン (20 mL)を加え、不溶物をろ過した。母液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物２２０（5.85 g，95.6 %）を得た。
化合物２２０；
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.64 (1H, t, J = 8.3 Hz), 3.91 (1H, t, J = 8.3 Hz), 4.07-4.15 (1H, m), 4.15 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.21 (1H, d, J = 10.0 Hz), 4.32 (1H, s), 4.57 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.61 (1H, s), 4.78 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.80 (1H, s), 7.26-7.40 (6H, m).
　化合物２２０(772 mg, 3.03 mmol)のDMSO (15 mL)溶液に、t-ブトキシカリウム (340 mg, 3.03 mmol)を加え、室温で30分撹拌を行った。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物２２１（649.3 mg，98.1 %）を得た。
化合物２２１；
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.31 (1H, dd, J = 9.8, 8.5 Hz), 3.88 (1H, dd, J = 8.5, 6.5 Hz), 4.09 (1H, dt, J = 11.0, 5.1 Hz), 4.62 (1H, d, J = 11.9 Hz), 4.76 (1H, d, J = 11.9 Hz), 4.80 (1H, d, J = 5.8 Hz), 5.05 (1H, t, J = 2.6 Hz), 5.35 (1H, dd, J = 6.3, 2.6 Hz), 6.70 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.28-7.42 (5H, m).
　化合物２２１ (3.03 g, 13.9 mmol)の ジクロロメタン (121 mL) 及び メタノール (24 mL)混合溶液に炭酸水素ナトリウム(1.17 g, 13.9 mmol)を加え、-78℃に冷却し、オゾンガスを通気した。反応終了後、酸素ガスを通気し、水素化ホウ素ナトリウム (1.58 g, 41.6 mmol)を加え、氷冷下にて撹拌を行った。反応終了後、2 mol/Lの塩酸水溶液 (27 mL)を加え、クロロホルムで抽出操作を行った。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物２２２（3.43 g， 97.9 %）を得た。
化合物２２２；
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.58-3.65 (1H, m), 3.83-4.21 (7H, m), 4.55-4.62 (2H, m), 4.74 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.27-7.42 (5H, m).
　化合物２２２ (3.43 g, 13.4mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液を-78℃に冷却し、1.03 mol/L のDIBAL-Hヘキサン溶液（29.6 ml, 30.5 mmol）を滴下し、-78℃にて撹拌を行った。反応終了後、水(30mL)を加え、反応液をヘキサン、酢酸エチルで希釈し、析出した固体をろ過した。母液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物２２３（2.50 g，80.4 %）を得た。
化合物２２３；
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.48 (1H, t, J = 6.2 Hz), 3.06 (1H, d, J = 6.0 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 9.7, 5.5 Hz), 3.87 (2H, dd, J = 6.2, 4.3 Hz), 3.92 (1H, dd, J = 9.7, 4.6 Hz), 3.95 (1H, q, J = 4.5 Hz), 4.13 (1H, q, J = 5.1 Hz), 4.39 (1H, q, J = 5.6 Hz), 4.64 (2H, t, J = 12.4 Hz), 7.30-7.41 (5H, m)
　化合物２２３ (2.50 g, 11.2 mmol)のジクロロメタン(25mL)溶液を氷冷し、トリエチルアミン(1.85 mL, 13.4 mmol)、DMAP (0.136 g, 1.115 mmol)、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル クロライド (3.01 mL, 11.7 mmol)を加え、室温にて撹拌を行った。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル、水を加えて分液操作を行った。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物２２４（4.17 g，80.9 %）を得た。
化合物２２４；
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (9H, s), 3.81-3.96 (4H, m), 4.02 (1H, dd, J = 10.3, 5.5 Hz), 4.15 (1H, dd, J = 11.5, 6.7 Hz), 4.30 (1H, q, J = 4.4 Hz), 4.57 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.65 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.31-7.43 (11H, m), 7.69 (4H, td, J = 7.6, 1.4 Hz).
　化合物２２４(88.2 mg, 0.191 mmol)のジクロロメタン（１２ｍL）溶液を-78℃に冷却し、DAST (0.151 ml, 1.14 mmol)を加え、室温で撹拌を行った。反応終了後、炭酸水素ナトリウム、水を加えて中和し、酢酸エチルで抽出操作を行った。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物２２５（48.3 mg，54.5 %）を得た。
化合物２２５；
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (9H, s), 3.75 (1H, dd, J = 10.4, 7.5 Hz), 3.81 (1H, ddd, J = 10.4, 5.5, 1.8 Hz), 3.94-4.02 (2H, m), 4.07-4.24 (2H, m), 4.51 (1H, d, J = 11.8 Hz), 4.57 (1H, d, J = 11.8 Hz), 5.17 (1H, dt, J = 52.4, 1.7 Hz), 7.26-7.44 (11H, m), 7.64-7.68 (4H, m).
　化合物２２５ (59.2 mg, 0.127 mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液を-78℃に冷却し、1.0 mol/Lの三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液(0.510 ml, 0.510 mmol)を加え、-78℃にて撹拌を行った。反応終了後、炭酸水素ナトリウム(161 mg, 1.91 mmol)及び水を加えて中和し、酢酸エチルで抽出操作を行った。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物２２６（32.1 mg，67.3 %）を得た。
化合物２２６；
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (10H, s), 3.75 (1H, dd, J = 11.3, 1.8 Hz), 3.86 (1H, dd, J = 11.3, 2.8 Hz), 3.93-4.02 (2H, m), 4.04-4.15 (2H, m), 4.28 (1H, td, J = 11.0, 2.5 Hz), 5.06 (1H, d, J = 52.1 Hz), 7.39-7.49 (6H, m), 7.65-7.72 (4H, m).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
　化合物２２４ (919 mg, 1.99 mmol)、4-ニトロ安息香酸(0.498 g, 2.98 mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.782 g, 2.98 mmol)のTHF (10 mL)溶液を氷冷し、1.9 mol/Lの DIADのトルエン溶液(1.57 mL, 2.98 mmol)を滴下し、室温にて3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物２２７(1.15 g，94.8 %)を得た。
化合物２２７；
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04 (9H, s), 3.87 (1H, dd, J = 10.5, 7.1 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 10.4, 5.6 Hz), 4.03 (2H, d, J = 3.5 Hz), 4.14-4.20 (2H, m), 4.59 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.71 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.64 (1H, s), 7.29-7.41 (11H, m), 7.67 (4H, d, J = 6.7 Hz), 8.20 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.31 (2H, d, J = 8.8 Hz).
　化合物２２７ (1.15 g, 1.89 mmol)のジクロロメタン(11mL)溶液を-78℃に冷却し、1.0 mol/Lの三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(2.83 mL, 2.83 mmol)を加え、-78℃にて撹拌を行った。反応終了後、炭酸水素ナトリウム(161 mg, 1.91 mmol)及び水を加えて中和し、酢酸エチルで抽出操作を行った。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物２２８（773 mg，78.6 %）を得た。
化合物２２８；
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (9H, s), 3.88-3.98 (2H, m), 4.00-4.19 (4H, m), 4.37 (1H, d, J = 10.0 Hz), 5.39 (1H, s), 7.40-7.46 (6H, m), 7.73 (4H, t, J = 6.7 Hz), 8.18 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.30 (2H, d, J = 8.5 Hz).
　化合物２２８(721 mg, 1.38 mmol)のTHF(7mL)溶液にTBAF(1.0MのTHF溶液, 1.66 mL, 1.66 mmol)を加え、室温にて撹拌を行った。反応終了後、反応液を濃縮して得られた残渣に水及び酢酸エチルを加え抽出操作を行った。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物２２９（106 mg，27.0 %）を得た。
化合物２２９； Method C 
LC/MS retention time =1.18 min.
MS (ESI) m/z =284.10 (M+H)+.
　化合物２２９(100 mg, 0.354 mmol)のTHF(2mL)及びMeOH (1mL)の混合溶液に2.0 mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液(0.354 mL, 0.708 mmol)を加え、室温にて撹拌を行った。反応終了後、2.0 mol/Lの塩酸水溶液(0.354 ml, 0.708 mmol)を加え、反応液を濃縮して得られた残渣を酢酸エチル及びTHFで希釈し，固形物をろ過により除去した。得られたろ液を濃縮し、粗生成物として化合物２３０を得た。
　トルエン共沸により脱水した化合物２３０ (45.3 mg, 0.338 mmol)のアセトニトリル(2mL)溶液にベンズアルデヒドジメチルアセタール (0.076mL, 0.507 mmol),p-トルエンスルホン酸一水和物 (24.4 mg, 0.128 mmol)を加え、室温にて1時間撹拌後，30分加熱還流を行った。ベンズアルデヒドジメチルアセタール (0.076mL, 0.507 mmol)を追加しさらに30分加熱還流し，再びベンズアルデヒドジメチルアセタール (0.076mL, 0.507 mmol)を追加し、1時間加熱還流を行った．反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し，酢酸エチルで抽出操作を行った。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物２３１（29.0 mg，38.6 %）を得た。
化合物２３１； Method C 
LC/MS retention time =1.37 min.
MS (ESI) m/z =223.15 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
　化合物２２４ (158 mg, 0.342 mmol)のDMF (1.58 mL)溶液を氷冷し、ヨウ化メチル(0.214 mL, 3.42 mmol)，水素化ナトリウム（60wt%, 20.5 mg, 0.512 mmol）を加え室温にて1時間撹拌した。反応液に水を加え，酢酸エチルで抽出操作を行った。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物２３２（154 mg，94.8 %）を得た。
化合物２３２； Method C 
LC/MS retention time =3.03 min.
MS (ESI) m/z =477.15 (M+H)+.
　化合物２３２ (146 mg, 0.307 mmol)の四塩化炭素 (3 mL)、アセトニトリル (3 mL)、および水 (4.5 mL)の混合溶液に，過ヨウ素酸ナトリウム(276 mg, 1.29 mmol)および酸化ルテニウム(IV)水和物（1.8 mg, 0.012 mmol）を加え、室温にて撹拌した。反応液に水を加え，酢酸エチルで抽出操作を行った。有機層をろ過し、減圧濃縮して化合物２３３（109 mg，72.6%）と未反応の化合物２３２ (31.2 mg, 21.2%)の混合物を得た。両化合物の比率は1H NMRにて決定した．
化合物２３３； Method C 
LC/MS retention time =3.02 min.
MS (ESI) m/z =513.13 (M+Na)+.
　化合物２３３ (107 mg, 0.219 mmol)と化合物２３２(30.5 mg, 0.064 mmol)のTHF (2 mL)及びメタノール (1 mL)の混合溶液に2.0 mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液(0.354 mL, 0.708 mmol)を加え、室温にて撹拌を行った。反応終了後、反応液に水を加え，酢酸エチルで抽出操作を行った。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物２３４（62.4 mg，73.7 %）を得た。
化合物２３４；
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (9H, s), 3.53 (3H, s), 3.68-3.77 (2H, m), 3.83-3.95 (2H, m), 3.98-4.09 (2H, m), 4.20 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.26-4.34 (1H, m), 7.35-7.47 (6H, m), 7.74 (4H, d, J = 6.5 Hz).
　化合物２３４ (61.7 mg, 0.160 mmol)のTHF(1 mL)溶液にTBAF(1.0 mol/LのＴＨＦ溶液, 0.239 mL, 0.239 mmol)を加え、室温にて撹拌を行った。反応終了後、反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物２３５（23.0 mg，97.3 %）を得た。
化合物２３５； 
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.37 (1H, br s), 3.50 (3H, s), 3.53 (1H, br s), 3.70-3.82 (3H, m), 3.95 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.01-4.13 (2H, m), 4.28 (1H, d, J = 0.8 Hz).
　化合物２３５(22.0 mg, 0.148 mmol)及びトリフェニルメチルクロライド (45.5 g, 0.163 mmol)のジクロロメタン(2 mL)溶液に、トリエチルアミン(0.031 ml, 0.223 mmol)、DMAP (1.8 mg, 0.015 mmol)を加え、室温にて撹拌を行った。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し化合物２３６（16.4 g, 79.0 %）を得た。
化合物２３６;
1H-NMR (CDCl3) δ: 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.29 (1H, s), 3.30 (2H, d, J = 8.0 Hz), 3.35 (3H, s), 3.80 (1H, dd, J = 9.7, 3.8 Hz), 3.86 (1H, d, J = 5.1 Hz), 3.89 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.11-4.15 (1H, m), 4.28-4.34 (1H, m), 7.23 (3H, t, J = 7.3 Hz), 7.30 (6H, t, J = 7.5 Hz), 7.47 (6H, d, J = 7.4 Hz).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
　化合物２２３(10.0 g, 44.6 mmol)及びトリフェニルメチルクロライド (14.3 g, 51.3 mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液に、トリエチルアミン(8.65 ml, 62.4 mmol)、DMAP (0.545 g, 4.46 mmol)を加え、室温にて撹拌を行った。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル、水を加えて分液操作を行った。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。さらに酢酸エチル及びヘキサンより晶析を行い、化合物２３７（16.4 g, 79.0 %）を得た。
化合物２３７;
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.66 (1H, d, J = 4.8 Hz), 3.36 (1H, dd, J = 9.8, 6.3 Hz), 3.43 (1H, dd, J = 9.8, 5.0 Hz), 3.85 (1H, dd, J = 9.2, 6.3 Hz), 3.91 (1H, dd, J = 9.2, 6.7 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 10.3, 4.9 Hz), 4.15 (1H, dd, J = 11.6, 6.2 Hz), 4.26 (1H, q, J = 4.6 Hz), 4.56 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.63 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.21 (3H, t, J = 7.2 Hz), 7.24-7.38 (10H, m), 7.47 (6H, d, J = 7.4 Hz).
　化合物２３７ (6.00 g, 12.9 mmol)、4-ニトロ安息香酸(3.22 g, 19.3 mmol)およびトリフェニルホスフィン(5.06 g, 19.3 mmol)のTHF (60 mL)溶液を氷冷し、DIAD(1.9 mol/Lのトルエン溶液, 10.2 mL, 19.3 mmol)を滴下し、室温にて撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物２３８(7.89 g，99.6 %)を得た。
化合物２３８； Method C 
LC/MS retention time =3.11 min.
MS (ESI) m/z =638.45 (M+Na)+.
　化合物２３８ (1.25 g, 2.03 mmol)のTHF (12 mL)およびメタノール (6 mL)の混合溶液に2.0 mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液(2.03 mL, 4.06 mmol)を加え、室温にて撹拌を行った。反応終了後、反応液に水を加え，酢酸エチルで抽出操作を行った。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をイソプロピルエーテル及びヘキサンより晶析を行い、化合物２３９（912 mg, 96.2 %）を得た。
化合物２３９;
1H-NMR (CDCl3) δ: 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.18-3.25 (1H, m), 3.39-3.46 (1H, m), 3.82-3.95 (2H, m), 4.00-4.06 (2H, m), 4.21 (1H, s), 4.50 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.56 (1H, d, J = 11.5 Hz), 7.18-7.33 (17H, m), 7.44 (6H, d, J = 7.0 Hz).
　化合物２３９ (500 mg, 1.07 mmol)のDMF (2 mL)溶液に、ヨウ化メチル(0.134 mL, 2.14 mmol)，水素化ナトリウム（60wt%, 64.3 mg, 1.61 mmol）を加え、室温にて撹拌した。反応液に水を加え，酢酸エチルで抽出操作を行った。有機層を減圧濃縮して得られた化合物２４０は、精製することなく次の工程に使用した。
　化合物２４０ (512 mg, 1.07 mmol)と臭素酸ナトリウム (485 mg, 3.22 mmol)を、酢酸エチル (5.2 mL)および水 (3.1 mL)の混合溶液に溶解し, 亜ジチオン酸ナトリウム (75%, 497 mg, 2.14 mmol)の水溶液（1 ｍL）を滴下し、室温にて撹拌した。反応終了後、反応液に飽和のチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出操作を行った。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物２４１ (105 mg，25.1 %)を得た。
化合物２４１； 
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.20 (1H, d, J = 10.3 Hz), 3.31 (3H, s), 3.34 (1H, d, J = 10.3 Hz), 3.57-3.65 (2H, m), 3.83-3.90 (2H, m), 3.98 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.12-4.16 (1H, m), 7.29 (9H, dt, J = 30.8, 5.9 Hz), 7.21-7.28 (5H, m), 7.32 (6H, t, J = 7.3 Hz), 7.44 (6H, d, J = 7.5 Hz).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
　化合物２２４から化合物２２５を合成した方法と同様にして、化合物２３７から化合物２４２を合成した。
化合物２４２；Method C 
LC/MS retention time =2.84 min.
MS (ESI) m/z =491.05 (M+Na)+.
　化合物２４２(282.0 mg, 0.602 mmol)の四塩化炭素(5.6mL)、アセトニトリル（5.1mL）および蒸留水(7.2mL)の混合溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(282.0 mg, 0.602 mmol)および酸化ルテニウム（IV）水和物(14.6 mg, 0.097 mmol)を加え、室温にて撹拌を行った。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルと水を加え、分液操作を行った。得られた有機層をろ過し、減圧濃縮した。化合物２４３を含む残渣をTHF (2 mL) およびメタノール（１ｍL）で希釈し、室温にて2mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液(451 μl, 0.903 mmol)を加え、室温にて撹拌を行った。反応終了後、反応液を濃縮し、得られた残渣に水と酢酸エチルを加えて分液操作を行った。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し化合物２４４（129.6 mg，46.0 %）を得た。
化合物２４４；
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.25 (1H, dd, J = 10.4, 2.1 Hz), 3.53 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.61-3.66 (1H, m), 3.93-3.99 (1H, m), 4.04-4.15 (2H, m), 4.22-4.30 (1H, m), 4.84 (1H, d, J = 52.2 Hz), 7.23-7.29 (8H, m), 7.33 (6H, t, J = 7.4 Hz), 7.42 (6H, d, J = 7.9 Hz).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
　デス-マーチンペルヨージナン(2.73 g, 6.43 mmol)のジクロロメタン(80 ｍL)溶液に，化合物２３７ (2.00 g, 4.29 mmol)を加え、室温にて撹拌を行った。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル及びヘキサン(1:1)で希釈し、固形物をろ別した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物２４５(1.80 g，90.2 %)を得た。
化合物２４５；
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.36 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.49 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.07 (1H, s), 4.19 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.29 (1H, t, J = 8.8 Hz), 4.38 (1H, t, J = 8.8 Hz), 4.71 (1H, d, J = 11.8 Hz), 5.00 (1H, d, J = 11.8 Hz), 7.19-7.46 (20H, m).
化合物２４５；Method C 
LC/MS retention time =2.77 min.
MS (ESI) m/z =487.30 (M+Na)+.
　化合物２４５ (638 mg, 1.37 mmol)の1,2-ジクロロエタン(6.4ｍL)溶液にDAST (0.725 ml, 5.49 mmol)を加え、80℃にて4時間、加熱還流した。室温まで冷却した反応液を炭酸水素ナトリウム (2.31 g, 27.5 mmol)と氷水の混合物に注ぎ，酢酸エチルを加えて分液操作を行った。得られた有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物２４６ (450 mg，67.4 %)を得た．
化合物２４６；Method C 
LC/MS retention time =2.86 min.
MS (ESI) m/z =509.00 (M+Na)+.
　化合物２４６ (449 mg, 0.922 mmol)の四塩化炭素 (9 mL)、アセトニトリル (9 mL)、および水 (13.5 mL)の混合溶液に，過ヨウ素酸ナトリウム(986 mg, 4.61 mmol)および酸化ルテニウム(IV)水和物（7.0 mg, 0.046 mmol）を加え、室温にて1時間、撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出操作を行った。有機層をろ過し、ろ液を減圧濃縮することで粗生成物として化合物２４７を得た。
　化合物２４７ (461 mg, 0.922 mmol)のTHF (2 mL)及びメタノール (1 mL)の混合溶液に2.0 mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液(0.692 mL, 1.38 mmol)を加え、室温にて撹拌を行った。反応終了後、反応液に水を加え，酢酸エチルで抽出操作を行った。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物２４８（37.7 mg，10.3 %）を得た。
化合物２４８；
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.25 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.52 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.00-4.21 (4H, m), 7.22-7.28 (3H, m), 7.32 (6H, t, J = 7.2 Hz), 7.45 (6H, d, J = 7.4 Hz).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
化合物２３９(504 mg, 1.08 mmol)の1,2-ジクロロエタン(5mL)溶液にDAST (0.570 mL, 4.32 mmol)を加え，80℃にて3.5時間、加熱撹拌した．反応液を氷に注ぎ、2.0 mol/Lの炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルを加えて分液操作を行った。得られた有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物２４９(393 mg, 77.8%)を得た。
化合物２４９；Method C 
LC/MS retention time =2.86 min.
MS (ESI) m/z =509.00 (M+Na)+.
　化合物２４９ (780 mg, 1.90 mmol)と臭素酸ナトリウム (429 mg, 2.84 mmol)の酢酸エチル (17.8 mL)懸濁液に亜ジチオン酸ナトリウム (75%, 440 mg, 1.90 mmol)の水溶液（4 mL）を滴下し、室温にて撹拌した。反応終了後、反応液にチオ硫酸ナトリウム5水和物 (470 mg, 1.90 mmol)を加え、2.0 mol/Lの炭酸ナトリウム水溶液 (1.90 mL, 3.79 mmol)で中和した後、酢酸エチルで抽出操作を行った。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物２５０ (242 mg, 33.6%)を得た。
化合物２５０；
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.39 (1H, t, J = 3.1 Hz), 3.44 (1H, dd, J = 10.2, 3.5 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 10.2, 5.6 Hz), 4.03-4.09 (1H, m), 4.15-4.20 (1H, m), 4.22-4.27 (1H, m), 4.42 (1H, d, J = 9.8 Hz), 5.05 (1H, dd, J = 51.8, 3.2 Hz), 7.22-7.36 (9H, m), 7.41-7.46 (6H, m).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
　化合物２２３(500mg, 2.230mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、2,2-ジメトキシプロパン(0.546mL, 4.46mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(85mg, 0.446mmol)を加え、室温で撹拌した。反応液にトリエチルアミン(0.309mL,  2.230mmol)を加え、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物２５１ (490.7 mg, 83.3%)を得た。
化合物２５１；
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (3H, s), 1.48 (3H, s), 3.77 (1H, q, J = 2.9 Hz), 3.86 (1H, dd, J = 12.9, 2.6 Hz), 3.93-4.01 (3H, m), 4.12 (1H, ddd, J = 9.4, 7.5, 3.9 Hz), 4.26 (1H, dd, J = 3.6, 3.1 Hz), 4.60 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.65 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.29-7.39 (5H, m).
　化合物２５１(490.7mg, 1.856mmol)をTHF(10mL)に溶解し、Pd/C(5%, 250mg)を加え、水素雰囲気下で、室温撹拌を行った。反応液を濾過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物２５２ (168.8mg, 52.2%)を得た。化合物９から化合物１２を合成したのと同様の方法にて、化合物２５２から化合物２５３を得た。
化合物２５３；Method C 
LC/MS retention time =2.32 min.
MS (ESI) m/z =471.20 (M+H)+.
　化合物２５３(107.9mg, 0.229mmol)、化合物６(102mg, 0.275mmol)およびPd(PPh3)4(26.5mg, 0.023mmol)に、1,4-ジオキサン(1.079ml)を加え、さらに2 mol/Lの炭酸カリウム水溶液(0.458mL, 0.916mmol)を加え、マイクロ波照射下にて130℃で撹拌を行った。反応液に酢酸エチル及びヘキサンを加えて希釈し、ろ過を行った。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた化合物２５４にメタノール(4mL)及びp-トルエンスルホン酸一水和物(47.9mg, 0.252mmol)を加え、室温で撹拌した。反応液に2mol/Lの炭酸ナトリウム水溶液を加え、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物２５５ (16.7mg, 12.2%)を得た。
化合物２５５；Method C 
LC/MS retention time =1.62 min.
MS (ESI) m/z =596.25 (M+H)+.
　化合物２５５ (16.7mg, 0.028mmol)にTFA(1.00mL)を加え、60℃で撹拌を行った。反応液を減圧濃縮し、THF及びメタノールで希釈し、2 mol/Lの炭酸ナトリウム水溶液を加え、室温で撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル及び水を加えて分液操作を行った。得られた有機層を水で洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物（Ｉ－２－１９）(3.8mg, 26.5%)を得た。
化合物（Ｉ－２－１９）；Method C 
LC/MS retention time =1.20 min.
MS (ESI) m/z =512.20 (M+H)+.
　以下に示した化合物も同様にして合成した。各化合物については、ＮＭＲまたはＬＣ／ＭＳの測定結果を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000137
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000138
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000139
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000140
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000141
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000142
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000143
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000144
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000145
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000146
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000147
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000148
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000149
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000150
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000151
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000152
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000153
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000154
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000155
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000156
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000157
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000158
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000159
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000160
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000161
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000162
AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）活性化剤の評価法
（試験例１）
　50 mM HEPES-NaOH緩衝液（pH 7.0）、100 mM NaCl、 10 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス（2アミノエチルエーテル）-N,N,N’,N’-四酢酸（EGTA）、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、2 mM ジチオスレイトールからなる緩衝液に2時間反応で約10 ％の転換率を与える量のヒトAMPKα1β1γ1酵素（カルナバイオサイエンス社製）を添加し、DMSOに溶解した化合物を1 ％ DMSO濃度になるように加え、10分間静置した。
　その液に50 mM HEPES-NaOH緩衝液（pH 7.0）、100 mM NaCl, 10 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス（2アミノエチルエーテル）-N,N,N’,N’-四酢酸（EGTA）、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、2 mM ジチオスレイトール、0.4 mM ATP、3μM FL-Peptide 7（キャリパーライフサイエンス社製）からなる基質溶液を等量加えた（全量で10μl）。25℃で2時間反応させた後、20 ｍM EDTAを10μl添加し反応を停止させた。
　リン酸化された蛍光基質を検出するために電荷差による移動度の差を利用して蛍光検出する測定器キャリパーサイエンス社製LabChip EZ Reader IIに反応液を供した。装置の設定条件は圧力を-1.5 PSI、アップストリーム電圧を-2250 V、ダウンストリーム電圧を-400 V、ポストサンプルバッファーシップタイムを40秒、ファイナルディレイを120秒、ピークオーダーをProduct Firstと設定した。
　得られた基質と生成物のピーク高から転換率を算出し、化合物を含まない時の転換率をコントロールとし、化合物の各濃度でのコントロールに対する活性上昇率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。コントロール（100 %）に対して150%を示す化合物濃度をEC150値とし、測定範囲内で最大の活性上昇率をEmaxとした。
ヒトAMPKα2β2γ1の調製法
　ヒトAMPKβ2 (NM_005399.3)とヒトAMPKα2 (NM_006252.3)の全長cDNAをpETDuet-1ベクターのMCS1、MCS2へ挿入し、ヒトAMPKβ2とヒトAMPKα2（5'末端に6xHisタグ付加）発現プラスミドを作製した。ヒトAMPKγ1(NM_002733.3)全長cDNAをpET28b(+)へ挿入した発現プラスミドと合わせてBL21 CodonPlus(DE3)-RILへ共導入し、発現菌株を得た。発現菌株をTB培地で培養後、0.5mM IPTG誘導し、25℃ 3時間培養後、集菌した。超音波破砕後、上清を回収しHistrap FFカラム（GE）、RESOUECE Qカラム（GE）に供し、1.8L培養液から3種のサブユニットを含む精製試料12.5mgを調製した。
AMPKに活性を付与するために使用するヒトCaMKK2の調製法
　ヒトCAMKKβ全長cDNA (NM_172226.1)をpGEX-6P-3に挿入した発現ベクターをBL21 Star(DE3)へ導入した。発現菌株をTB培地で培養後、0.5mM IPTG誘導し、25℃ 3時間培養後、集菌した。超音波破砕後、上清を回収し、GSTrapFFカラム（GE）に供し、720ml培養液から、14mgのGST融合CAMKKβを調製した。
AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）活性化剤の評価法
（試験例２）
　大腸菌で調製されたヒトAMPKα2β2γ1はリン酸化されておらず活性を示さないため、前処理としてリン酸化処理を行った。
　2時間反応で約10 ％の転換率を与える量のヒトAMPKα2β2γ1と1時間でAMPKに十分活性を付与できる量のCaMKK2を50 mM HEPES-NaOH緩衝液（pH 7.0）、100 mM NaCl, 5 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス（2アミノエチルエーテル）-N,N,N’,N’-四酢酸（EGTA）、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、1 mM ジチオスレイトール、0.2 mM ATPからなる緩衝液中に混合し、25℃で1～1.5時間静置し、十分にAMPKのリン酸化を行なった。
　次にリン酸化処理を行なった酵素液にDMSOに溶解した化合物を1 ％ DMSO濃度になるように加え、10分間静置した。
　その液に50 mM HEPES-NaOH緩衝液（pH 7.0）、100 mM NaCl, 10 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス（2アミノエチルエーテル）-N,N,N’,N’-四酢酸（EGTA）、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、2 mM ジチオスレイトール、0.4 mM ATP、3μM FL-Peptide 7（キャリパーライフサイエンス社製）からなる基質溶液を等量加えた（全量で10μl）。25℃で2時間反応させた後、20 mM EDTAを10μl添加し反応を停止させた。
　リン酸化された蛍光基質を検出するために電荷差による移動度の差を利用して蛍光検出する測定器キャリパーサイエンス社製LabChip EZ Reader IIに反応液を供した。装置の設定条件は圧力を-1.5 PSI、アップストリーム電圧を-2250 V、ダウンストリーム電圧を-400 V、ポストサンプルバッファーシップタイムを40秒、ファイナルディレイを120秒、ピークオーダーをProduct Firstと設定した。
　得られた基質と生成物のピーク高から転換率を算出し、化合物を含まない時の転換率をコントロールとし、化合物の各濃度でのコントロールに対する活性上昇率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。コントロール（100 %）に対して150%を示す化合物濃度をEC150値とし、測定範囲内で最大の活性上昇率をEmaxとした。
　試験例２の結果を以下に示す。
化合物（Ｉ－１－０１）：ＥＣ１５０＝２４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２８２％
化合物（Ｉ－１－０２）：ＥＣ１５０＝２．２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５１０％
化合物（Ｉ－１－０３）：ＥＣ１５０＝９．８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５５６％
化合物（Ｉ－１－０４）：ＥＣ１５０＝６．２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３３２％
化合物（Ｉ－１－０６）：ＥＣ１５０＝１９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２６３％
化合物（Ｉ－１－０７）：ＥＣ１５０＝１５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝１８９％
化合物（Ｉ－１－０８）：ＥＣ１５０＝４．７ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４４４％
化合物（Ｉ－１－０９）：ＥＣ１５０＝４．８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４７５％
化合物（Ｉ－１－１０）：ＥＣ１５０＝１３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４９０％
化合物（Ｉ－１－１１）：ＥＣ１５０＝３１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４９７％
化合物（Ｉ－１－１２）：ＥＣ１５０＝８．３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５２３％
化合物（Ｉ－１－１４）：ＥＣ１５０＝２４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５１３％
化合物（Ｉ－１－１５）：ＥＣ１５０＝０．５８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５２５％
化合物（Ｉ－１－１６）：ＥＣ１５０＝２３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４１８％
化合物（Ｉ－１－１７）：ＥＣ１５０＝３．４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４８３％
化合物（Ｉ－１－１８）：ＥＣ１５０＝１９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４１５％
化合物（Ｉ－１－１９）：ＥＣ１５０＝５．８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４７７％
化合物（Ｉ－１－２０）：ＥＣ１５０＝８．３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４５７％
化合物（Ｉ－１－２２）：ＥＣ１５０＝３．８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４２２％
化合物（Ｉ－１－２３）：ＥＣ１５０＝２．９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４３６％
化合物（Ｉ－１－２６）：ＥＣ１５０＝１．５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３５３％
化合物（Ｉ－１－２７）：ＥＣ１５０＝５．８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３３２％
化合物（Ｉ－１－２８）：ＥＣ１５０＝１５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５９６％
化合物（Ｉ－１－３０）：ＥＣ１５０＝１．７ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５００％
化合物（Ｉ－１－３１）：ＥＣ１５０＝９．５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５３９％
化合物（Ｉ－１－３２）：ＥＣ１５０＝８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４５６％
化合物（Ｉ－１－３３）：ＥＣ１５０＝６．５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４６４％
化合物（Ｉ－１－３４）：ＥＣ１５０＝８．６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５１８％
化合物（Ｉ－１－３５）：ＥＣ１５０＝５．９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４３２％
化合物（Ｉ－１－３６）：ＥＣ１５０＝１．７ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４３７％
化合物（Ｉ－１－３７）：ＥＣ１５０＝６．５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４０５％
化合物（Ｉ－１－３８）：ＥＣ１５０＝０．９９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４７０％
化合物（Ｉ－１－３９）：ＥＣ１５０＝１３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５５２％
化合物（Ｉ－１－４０）：ＥＣ１５０＝２９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５４１％
化合物（Ｉ－１－４１）：ＥＣ１５０＝７．８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５６２％
化合物（Ｉ－１－４２）：ＥＣ１５０＝５．３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４７２％
化合物（Ｉ－１－４３）：ＥＣ１５０＝７ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５１４％
化合物（Ｉ－１－４５）：ＥＣ１５０＝１９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４８２％
化合物（Ｉ－１－４６）：ＥＣ１５０＝６．６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２７６％
化合物（Ｉ－１－４７）：ＥＣ１５０＝０．９６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５４２％
化合物（Ｉ－１－４８）：ＥＣ１５０＝２．９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５７６％
化合物（Ｉ－１－４９）：ＥＣ１５０＝１９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５５１％
化合物（Ｉ－１－５０）：ＥＣ１５０＝２３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５３９％
化合物（Ｉ－１－５１）：ＥＣ１５０＝１２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４８６％
化合物（Ｉ－１－５２）：ＥＣ１５０＝２．２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４６９％
化合物（Ｉ－１－５３）：ＥＣ１５０＝１．６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５３３％
化合物（Ｉ－１－５４）：ＥＣ１５０＝３．３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４１６％
化合物（Ｉ－１－５５）：ＥＣ１５０＝０．３４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４３１％
化合物（Ｉ－１－５７）：ＥＣ１５０＝３２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５５０％
化合物（Ｉ－１－５８）：ＥＣ１５０＝１．３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４９４％
化合物（Ｉ－１－５９）：ＥＣ１５０＝２．９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４７０％
化合物（Ｉ－１－６０）：ＥＣ１５０＜０．０５１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４８６％
化合物（Ｉ－１－６１）：ＥＣ１５０＝２．３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３８３％
化合物（Ｉ－１－６２）：ＥＣ１５０＝２１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３９２％
化合物（Ｉ－１－６３）：ＥＣ１５０＝３．２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３６１％
化合物（Ｉ－１－６４）：ＥＣ１５０＝１．６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３７５％
化合物（Ｉ－１－６６）：ＥＣ１５０＝８．５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３３３％
化合物（Ｉ－１－６８）：ＥＣ１５０＝２．５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３６０％
化合物（Ｉ－１－６９）：ＥＣ１５０＝１．６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３５９％
化合物（Ｉ－１－７１）：ＥＣ１５０＝４．３３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３４０％
化合物（Ｉ－１－７２）：ＥＣ１５０＝３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３５３％
化合物（Ｉ－２－０１）：ＥＣ１５０＝１４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３７６％
化合物（Ｉ－２－０２）：ＥＣ１５０＝２．９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５３７％
化合物（Ｉ－２－０４）：ＥＣ１５０＝０．６７ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６３８％
化合物（Ｉ－２－０５）：ＥＣ１５０＝６．８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６３２％
化合物（Ｉ－２－０６）：ＥＣ１５０＝０．４６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６２１％
化合物（Ｉ－２－０７）：ＥＣ１５０＝０．６８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６３８％
化合物（Ｉ－２－０８）：ＥＣ１５０＝１．６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５９８％
化合物（Ｉ－２－０９）：ＥＣ１５０＝１．９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５９８％
化合物（Ｉ－２－１０）：ＥＣ１５０＝２．９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６３６％
化合物（Ｉ－２－１１）：ＥＣ１５０＝２．１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４０８％
化合物（Ｉ－２－１２）：ＥＣ１５０＝６．９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３６７％
化合物（Ｉ－２－１３）：ＥＣ１５０＝３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６５２％
化合物（Ｉ－２－１４）：ＥＣ１５０＝９．９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５０７％
化合物（Ｉ－２－１５）：ＥＣ１５０＝１１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５０５％
化合物（Ｉ－２－１６）：ＥＣ１５０＝１．８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６２３％
化合物（Ｉ－２－１７）：ＥＣ１５０＝１５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６００％
化合物（Ｉ－２－１８）：ＥＣ１５０＝１２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６１８％
化合物（Ｉ－２－１９）：ＥＣ１５０＝６７ｎＭ、Ｅｍａｘ＝１９２％
化合物（Ｉ－２－２０）：ＥＣ１５０＝２．３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３７５％
化合物（Ｉ－２－２１）：ＥＣ１５０＝１３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２４９％
化合物（Ｉ－２－２２）：ＥＣ１５０＝５．９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３４８％
化合物（Ｉ－２－２３）：ＥＣ１５０＝２８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２２４％
化合物（Ｉ－２－２４）：ＥＣ１５０＝１１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３６４％
化合物（Ｉ－２－２５）：ＥＣ１５０＝１．９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４２６％
化合物（Ｉ－２－２６）：ＥＣ１５０＝８．６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２９８％
化合物（Ｉ－２－２７）：ＥＣ１５０＝３．７ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３７５％
化合物（Ｉ－２－２８）：ＥＣ１５０＝４．４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３９８％
化合物（Ｉ－２－２９）：ＥＣ１５０＝４８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３６７％
化合物（Ｉ－２－３０）：ＥＣ１５０＝４．３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６０５％
化合物（Ｉ－２－３１）：ＥＣ１５０＝６．８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４７８％
化合物（Ｉ－２－３２）：ＥＣ１５０＝１．３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３７９％
化合物（Ｉ－２－３３）：ＥＣ１５０＝２０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３６２％
化合物（Ｉ－２－３４）：ＥＣ１５０＝２０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４２５％
化合物（Ｉ－２－３６）：ＥＣ１５０＝４３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３８５％
化合物（Ｉ－２－３７）：ＥＣ１５０＝４．５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４１５％
化合物（Ｉ－２－３８）：ＥＣ１５０＝９．２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５９７％
化合物（Ｉ－２－４０）：ＥＣ１５０＝１６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３８４％
化合物（Ｉ－２－４１）：ＥＣ１５０＝０．８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６３４％
化合物（Ｉ－２－４２）：ＥＣ１５０＝２．６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６４７％
化合物（Ｉ－２－４３）：ＥＣ１５０＝６．２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５１４％
化合物（Ｉ－２－４４）：ＥＣ１５０＝３５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６６１％
化合物（Ｉ－２－４５）：ＥＣ１５０＝５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６１３％
化合物（Ｉ－２－４６）：ＥＣ１５０＝２．８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６９９％
化合物（Ｉ－２－４７）：ＥＣ１５０＝２．２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６３５％
化合物（Ｉ－２－４８）：ＥＣ１５０＝１．１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６３５％
化合物（Ｉ－２－４９）：ＥＣ１５０＝０．８８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６８４％
化合物（Ｉ－２－５１）：ＥＣ１５０＝９．７ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５９０％
化合物（Ｉ－２－５２）：ＥＣ１５０＝７．２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５３２％
化合物（Ｉ－２－５３）：ＥＣ１５０＝４．２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６３８％
化合物（Ｉ－２－５４）：ＥＣ１５０＝１．７ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６３３％
化合物（Ｉ－２－５５）：ＥＣ１５０＝１９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５０７％
化合物（Ｉ－２－５６）：ＥＣ１５０＝１．６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６１８％
化合物（Ｉ－２－５７）：ＥＣ１５０＝２６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６０１％
化合物（Ｉ－２－５８）：ＥＣ１５０＝５６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５１４％
化合物（Ｉ－２－５９）：ＥＣ１５０＝４０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４５８％
化合物（Ｉ－２－６０）：ＥＣ１５０＝２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５６４％
化合物（Ｉ－２－６１）：ＥＣ１５０＝５．１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５６２％
化合物（Ｉ－２－６２）：ＥＣ１５０＝４７ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５１４％
化合物（Ｉ－２－６３）：ＥＣ１５０＝２１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５２０％
化合物（Ｉ－２－６４）：ＥＣ１５０＝１６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５３６％
化合物（Ｉ－２－６５）：ＥＣ１５０＝０．６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６７３％
化合物（Ｉ－２－６６）：ＥＣ１５０＝１．１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５８０％
化合物（Ｉ－２－６７）：ＥＣ１５０＝２２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５５５％
化合物（Ｉ－２－６９）：ＥＣ１５０＝１３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５５７％
化合物（Ｉ－２－７２）：ＥＣ１５０＝２．７ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５９１％
化合物（Ｉ－２－７３）：ＥＣ１５０＝４．２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６８１％
化合物（Ｉ－２－７４）：ＥＣ１５０＝１．２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６５６％
化合物（Ｉ－２－７６）：ＥＣ１５０＝２０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４９０％
化合物（Ｉ－２－７８）：ＥＣ１５０＝１．５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５７３％
化合物（Ｉ－２－７９）：ＥＣ１５０＝０．６９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５９１％
化合物（Ｉ－２－８０）：ＥＣ１５０＝２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５５８％
化合物（Ｉ－２－８１）：ＥＣ１５０＝０．７８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５９１％
化合物（Ｉ－２－８２）：ＥＣ１５０＝０．５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５９１％
化合物（Ｉ－２－８３）：ＥＣ１５０＝０．７３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５８１％
化合物（Ｉ－２－８４）：ＥＣ１５０＝４．３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５１４％
化合物（Ｉ－２－８５）：ＥＣ１５０＝１．５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５００％
化合物（Ｉ－２－８６）：ＥＣ１５０＝０．５３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５９２％
化合物（Ｉ－２－８８）：ＥＣ１５０＝０．６２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６８３％
化合物（Ｉ－２－８９）：ＥＣ１５０＝０．９４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５５６％
化合物（Ｉ－２－９０）：ＥＣ１５０＝１．９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４０６％
化合物（Ｉ－２－９２）：ＥＣ１５０＝０．８７ｎＭ、Ｅｍａｘ＝７０２％
化合物（Ｉ－２－９３）：ＥＣ１５０＝１．１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６５２％
化合物（Ｉ－２－９４）：ＥＣ１５０＝０．９９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６５２％
化合物（Ｉ－２－９５）：ＥＣ１５０＝２．６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６３４％
化合物（Ｉ－２－９６）：ＥＣ１５０＝２．９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６３１％
化合物（Ｉ－２－９７）：ＥＣ１５０＝４．６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５２７％
　本発明化合物は、AMPKα1トリマーおよび／またはAMPKα２トリマーに対して優れた活性化作用を有する。
AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）活性化剤の評価法
（試験例３）
細胞系アッセイは、96穴プレートあるいは384穴プレートに培養した筋芽細胞株（L6-GLUT4myc）を用いたcell-based ELISA法により実施した。すなわち、筋芽細胞株を、最小必須培地（α-MEM）、10% ウシ胎児血清、100 U/mL ペニシリン、100 μg/mL ストレプトマイシン、2 μg/mL ブラストサイジンS塩酸塩、0.5 mg/mL G418二硫酸塩からなる液体培地に懸濁し、96穴プレートには2 x 104 cells/well、384穴プレートには3.5 x 103 cells/wellの細胞密度となるように播種し、37℃、95% 空気＋5% CO2通気下で24時間培養した。その後、アッセイ培地（0.1% ウシ血清アルブミン、100 U/mL ペニシリン、100 μg/mL ストレプトマイシンを含むα-MEM）に交換し、一昼夜培養した後、DMSOに溶解した化合物を0.33% DMSO濃度もしくは4% ウシ血清アルブミンを含む0.33% DMSO濃度となるように添加し、室温で3時間反応させた。反応終了後、氷冷した4% ホルムアルデヒドを含むトリス緩衝生理食塩水で細胞を固定した後、洗浄緩衝液（0.1%または0.01% トリトン X-100を含むトリス緩衝生理食塩水）で洗浄し、0.6% 過酸化水素を含む洗浄緩衝液で自家蛍光を消光し、ブロッキング（Blocking One P、ナカライテスク社製）した後、抗リン酸化ACC (Ser79）一次抗体と4℃で一昼夜反応させた。続いて、HRP標識二次抗体と反応させた後、発光試薬（イムノスター（登録商標）LD、和光純薬社製）を添加し、ルミノメーター（ViewLuxあるいはARVO、パーキンエルマー社製）にて測定した。化合物の各処置濃度の測定値は、化合物非存在下の測定値に対する変化率として算出し濃度依存性曲線を作成した。コントロール（100%）に対して150%を示す化合物濃度をEC150値とし、測定範囲内で最大の活性上昇率をEmaxとした。
　試験例３の結果を以下に示す。
化合物（Ｉ－１－０２）：ＥＣ１５０＝１１．３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝９６８％
化合物（Ｉ－１－２７）：ＥＣ１５０＝１６８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４７３％
化合物（Ｉ－１－４７）：ＥＣ１５０＝３．９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５４７％
化合物（Ｉ－１－６０）：ＥＣ１５０＝１９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４９５％
化合物（Ｉ－１－６４）：ＥＣ１５０＝２１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５０９％
化合物（Ｉ－１－６６）：ＥＣ１５０＝１０３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６３５％
化合物（Ｉ－１－７０）：ＥＣ１５０＝１５６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５１２％
化合物（Ｉ－２－１３）：ＥＣ１５０＝１６０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６５０％
化合物（Ｉ－２－１８）：ＥＣ１５０＝１６４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６１２％
化合物（Ｉ－２－３１）：ＥＣ１５０＝１３４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６５６％
化合物（Ｉ－２－３２）：ＥＣ１５０＝８６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５３１％
化合物（Ｉ－２－８４）：ＥＣ１５０＝７９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６８４％
　本発明化合物は、細胞系において優れたAMPK活性化作用を有する。
ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験
　本発明化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害に関して代謝反応による増強からＭｅｃｈａｎｉｓｍ　ｂａｓｅｄ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（ＭＢＩ）能を評価する試験である。プールドヒト肝ミクロソームを用いてミダゾラム（ＭＤＺ）の１－水酸化反応を指標としてＣＹＰ３Ａ４阻害を評価した。
　反応条件は以下のとおり：基質、１０μｍｏｌ／Ｌ　ＭＤＺ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、２分；反応温度、３７℃；プールドヒト肝ミクロソーム、プレ反応時０．５ｍｇ／ｍＬ、反応時０．０５ｍｇ／ｍＬ（１０倍希釈時）；本発明化合物プレ反応時の濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。
　９６穴プレートにプレ反応液としてＫ－Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中にプールドヒト肝ミクロソーム、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中の１－水酸化ミダゾラム　をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量した。
　本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、本発明化合物をそれぞれの濃度添加したときの残存活性（％）を算出し、濃度と阻害率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣを算出した。「プレ反応開始時のＩＣ値／プレ反応開始３０分後のＩＣ値」を、Ｓｈｉｆｔｅｄ　ＩＣ値とし、Ｓｈｉｆｔｅｄ　ＩＣが１．５以上の場合を（＋）、Ｓｈｉｆｔｅｄ　ＩＣが１．０以下の場合を（－）とした。
ＣＹＰ阻害試験
　市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル－水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの４’－水酸化(CYP2C19)、 デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。
　反応条件は以下のとおり：基質、0.5 μｍｏｌ／Ｌ　エトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100 μｍｏｌ／Ｌ　トルブタミド(CYP2C9)、50 μｍｏｌ／Ｌ　S-メフェニトイン(CYP2C19)、5μｍｏｌ／Ｌ　デキストロメトルファン(CYP2D6)、1 μｍｏｌ／Ｌ　テルフェナジン(CYP3A4)；反応時間、15分；反応温度、37℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム　0.2mg タンパク質/mL；被検薬物濃度、1、5、10、20 μｍｏｌ／Ｌ(４点)。
　96穴プレートに反応溶液として、50mM　Hepes 緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検薬物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始し、37℃、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液を添加することで反応を停止させた。3000rpm、15分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体 (CYP2C9代謝物)、メフェニトイン４’水酸化体(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール体(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量した。
　薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。
ＦＡＴ試験
　凍結保存しているネズミチフス菌（Salmonella typhimurium TA98株、TA100株）20 μLを10 mL液体栄養培地（2.5% Oxoid nutrient broth No.2）に接種し37℃にて10 時間、振盪前培養する。TA98株は9mLの菌液を遠心（2000×g、10 分間）して培養液を除去し、9mLのMicro F緩衝液(K2HPO4：3.5 g/L、 KH2PO4：1 g/L、 (NH4)2SO4：1g/L、 クエン酸三ナトリウム二水和物：0.25 g/L、 MgSO4・7H20：0.1g/L)に菌を懸濁し、110 mLのExposure培地(ビオチン：8 μg/mL、ヒスチジン：0.2 μg/mL、 グルコース：8 mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製する。被験物質DMSO溶液（最高用量50mg/mLから2倍公比で8段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50 μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、 TA100株に対しては0.25 μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミド DMSO溶液、 代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、 TA100株に対しては20 μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12 μL と試験菌液588μL（代謝活性化条件では試験菌液498 μLとS9 mix 90 μLの混合液）を混和し、37℃にて90分間、振盪培養する。被験物質を暴露した菌液460 μLを、Indicator培地(ビオチン：8 μg/mL、ヒスチジン：0.2 μg/mL、グルコース：8 mg/mL、ブロモクレゾールパープル：37.5 μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50 μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて 3日間、 静置培養する。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。
溶解性試験
　化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10mM化合物溶液を調製し、化合物溶液6 μLをpH 6.8 人工腸液（0.2 mol/L リン酸二水素カリウム試液 250 mL に 0.2 mol/L　NaOH 試液 118 mL、水を加えて 1000 mL とした） 594 μLに添加した。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール/水= 1/1にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いてろ液中濃度を測定した。
代謝安定性試験
　市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価した。
　ヒト肝ミクロソーム0.5mg タンパク質/mLを含む0.2 mLの緩衝液（50ｍｍｏｌ／Ｌ tris-HCl　pH7.4、 150ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化カリウム、 10 ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ　NADPH存在下で37℃、0分あるいは30分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液の100μＬに反応液50 μLを添加、混合し、3000rpmで15分間遠心した。その遠心上清中の試験化合物をLC/MS/MSにて定量し、反応後の試験化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100%として計算した。なお、加水分解反応はNADPH非存在下で、グルクロン酸抱合反応はNADPHに換えて5mM UDP-グルクロン酸の存在下で反応を行い、以後同じ操作を実施した。
ｈＥＲＧ試験
　心電図QT間隔延長のリスク評価を目的として、human ether-a-go-go related gene (hERG) チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流 (IKr) への作用を検討する。
　全自動パッチクランプシステム (PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.) を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80 mVの膜電位に保持した後、+40mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50 mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録する。発生する電流が安定した後、被検物質を目的の濃度で溶解させた細胞外液 (NaCl: 135 mmol/L、 KCl: 5.4 mmol/L、NaH2PO4: 0.3 mmol/L、CaCl2・2H2O: 1.8 mmol/L、 MgCl2・6H2O: 1 mmol/L、 グルコース: 10 mmol/L、 HEPES（4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid、４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）: 10 mmol/L、 pH = 7.4) を室温条件下で、10分間細胞に適用させる。得られたIKrから、解析ソフト (DataXpress ver. 1、 Molecular Devices Corporation) を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測する。さらに、被検物質適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群 (0.1 % ジメチルスルホキシド溶液) と比較して、被検物質のIKrへの影響を評価する。
粉末溶解度試験
　適当な容器に検体を適量入れ、JP-1液(塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとする)、JP-2液(pH6.8のリン酸塩緩衝液500mLに水500mLを加えた)、20mmol/L TCA(タウロコール酸ナトリウム)/JP-2液(TCA 1.08gに水を加え100mLとする)を200μLずつ添加する。試験液添加後に溶解した場合には、適宜原末を追加する。密閉し37℃で1時間振とうする。濾過し、各濾液100μLにメタノール100μLを添加して2倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりHPLCを用いて定量を行う。
ＢＡ試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウスあるいはラットを使用した。
（２）飼育条件：マウス及びラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。（化合物ごとで投与量は変更有）
　経口投与 １～３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
　静脈内投与 ０.５～１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中薬物濃度をＬＣ/ＭＳ/ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣからバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出した。
ＢＡ試験の結果（ラット）を以下に示す。
化合物（Ｉ－１－２７）：１９．６％
化合物（Ｉ－１－６４）：１７．８％
化合物（Ｉ－１－６６）：３８．８％
化合物（Ｉ－１－７０）：２５．５％
化合物（Ｉ－２－１３）：５９．０％
化合物（Ｉ－２－１８）：１８．６％
化合物（Ｉ－２－３１）：４０．５％
化合物（Ｉ－２－３２）：２８．６％
化合物（Ｉ－２－８４）：５２．１％
　本発明化合物は、優れたバイオアベイラビリティを有する。
　以下に製剤例を示す。
製剤例１　錠剤
　本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
製剤例２　カプセル剤
　本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
製剤例３　顆粒剤
　本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
製剤例４　口腔内崩壊錠
　本発明化合物および結晶セルロースを混合し、造粒後、打錠して口腔内崩壊錠とする。
製剤例５　ドライシロップ
　本発明化合物および乳糖を混合し、粉砕、整粒、篩別して適当な大きさのドライシロップとする。
製剤例６　注射剤
　本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。
製剤例７　点滴剤
　本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。
製剤例８　吸入剤
　本発明化合物および乳糖を混合し細かく粉砕することにより、吸入剤とする。
製剤例９　軟膏剤
　本発明化合物およびワセリンを混合し、軟膏剤とする。
製剤例１０　貼付剤
　本発明化合物および粘着プラスターなどの基剤を混合し、貼付剤とする。
　以上の試験例から明らかなように、本発明に係る化合物はＡＭＰＫ活性化作用を示す。従って、本発明に係る化合物は、２型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症および高血圧治療薬として非常に有用である。

Claims (26)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、
    Ｘは置換もしくは非置換の単環ヘテロサイクリルまたは
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （ここで、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ａは０～７の整数である。ただし、Ｒ１およびＲ２のいずれか一方が水素であり、他方がヒドロキシであり、かつ、ａが０である場合を除く。）であり、
    環Aは、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニルまたは置換ヘテロサイクリルであり、環AはＹ以外にさらに置換基を有していてもよく、
    Ｙ－は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルアミノスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（ＲＮ´－Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ－、（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ）－、（ＲＮＲＮ´）Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＮ）－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－Ｒ２ｆ－、ＲＰ１ＲＰ２（Ｏ＝）Ｐ－、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    ここで、ｎは、１または２の整数であり、
    ＲＳおよびＲＳ´はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
    同一の硫黄原子に結合しているＲＳおよびＲＳ´は当該硫黄原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
    Ｒ２ｆは置換もしくは非置換のアルキレンであり、
    ＲＮはそれぞれ独立して水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
    （（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ）－の場合、ＲNは隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
    ＲＮ´は水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
    同一の窒素原子に結合しているＲNおよびＲN´は当該窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
    ＲＮ´´は水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルバモイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
    ＲＯは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換も
    しくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
    ＲＰ１およびＲＰ２はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
    Ｒ８は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
    Ｒ９は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
    但し、以下に示される化合物：

    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005

    を除く。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
  2. Ｘが置換もしくは非置換の単環ヘテロサイクリルである、請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  3. Ｘが
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    （ここで、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ｂは０～５の整数であり、ｃは０～７の整数であり、ｄは０～９の整数である。）である、請求項２記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  4. Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである、請求項３記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  5. Ｒ１０およびＲ１１のいずれか一方が水素、ハロゲンまたはカルボキシであり、他方が、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである、請求項３記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  6. Ｒ１２がそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ｂは０～３の整数であり、ｃは０～３の整数であり、ｄは０～４の整数である、請求項３～５のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  7. Ｒ１０およびＲ１１のいずれか一方が水素であり、他方が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ｂは０～３の整数であり、ｃは０～３の整数であり、ｄは０～４の整数である、請求項３～６記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  8. 式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    （式中、
    Ｘは、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    （ここで、Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ａは０～７の整数である。）であり、
    環Ａは、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニルまたは置換ヘテロサイクリルであり、環AはＹ以外にさらに置換基を有していてもよく、
    Ｙ－は、ＲＹ１－Ｏ－または（ＲＹ２ＲＹ３）Ｎ－であり、
    ＲＹ１は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、（ＲＮＲＮ´）Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－またはＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
    ＲＹ２およびＲＹ３はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、（ＲＮＲＮ´）Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－またはＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
    ＲＮはそれぞれ独立して水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
    ＲＮ´は水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
    同一の窒素原子に結合しているＲNおよびＲN´は当該窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
    ＲＯは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換も
    しくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
    Ｒ８は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
    Ｒ９は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
    但し、以下に示される化合物：

    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    を除く。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
  9. 環Aが、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルケニルまたは置換ヘテロサイクリルである、請求項１～８のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  10. 環Aが、置換アリールである、請求項１～９のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  11. Ｙ－が、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＮ）－、ＲＹ１－Ｏ－または（ＲＹ２ＲＹ３）Ｎ－である請求項１～１０のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  12. Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである、請求項１～１１のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  13. Ｒ８が水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである、請求項１～１２のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  14. Ｒ８が水素、フルオロ、クロロ、シアノまたは置換アルキルであり、該置換アルキルの置換基はハロゲンである、請求項１３記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  15. Ｒ９が水素である、請求項１～１４のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  16. 化合物（Ｉ－１－０１）、（Ｉ－１－０２）、（Ｉ－１－０３）、（Ｉ－１－０４）、（Ｉ－１－０６）、（Ｉ－１－０７）、（Ｉ－１－４６）または（Ｉ－１－４７）から選択される請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  17. 化合物（Ｉ－１－０８）、（Ｉ－１－１０）、（Ｉ－１－１１）、（Ｉ－１－１２）、（Ｉ－１－１４）、（Ｉ－１－２２）、（Ｉ－１－２３）、（Ｉ－１－２６）、（Ｉ－１－２７）、（Ｉ－１－２８）、（Ｉ－１－３１）、（Ｉ－１－３４）、（Ｉ－１－３５）、（Ｉ－１－３６）、（Ｉ－１－３９）、（Ｉ－１－４０）、（Ｉ－１－４１）、（Ｉ－１－４９）、（Ｉ－１－５０）、（Ｉ－１－６０）、（Ｉ－１－６１）、（Ｉ－１－６２）、（Ｉ－１－６３）、（Ｉ－１－６６）、（Ｉ－１－６８）、（Ｉ－１－６９）、（Ｉ－１－７１）または（Ｉ－１－７２）から選択される請求項８記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  18. 化合物（Ｉ－２－０１）、（Ｉ－２－０２）、（Ｉ－２－０６）、（Ｉ－２－０８）、（Ｉ－２－１９）、（Ｉ－２－２１）、（Ｉ－２－２３）、（Ｉ－２－２５）、（Ｉ－２－２６）、（Ｉ－２－３８）、（Ｉ－２－４２）、（Ｉ－２－４３）、（Ｉ－２－４６）、（Ｉ－２－４９）、（Ｉ－２－５５）、（Ｉ－２－６５）、（Ｉ－２－７３）、（Ｉ－２－７４）、（Ｉ－２－７５）、（Ｉ－２－７８）、（Ｉ－２－７９）、（Ｉ－２－８０）、（Ｉ－２－８１）、（Ｉ－２－８２）、（Ｉ－２－８３）、（Ｉ－２－８６）、（Ｉ－２－８８）、（Ｉ－２－８９）、（Ｉ－２－９０）、（Ｉ－２－９２）、（Ｉ－２－９４）または（Ｉ－２－９７）から選択される請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  19. 化合物（Ｉ－２－０５）、（Ｉ－２－１０）、（Ｉ－２－１２）、（Ｉ－２－１３）、（Ｉ－２－２４）、（Ｉ－２－２７）、（Ｉ－２－２８）、（Ｉ－２－３１）、（Ｉ－２－３２）、（Ｉ－２－３３）、（Ｉ－２－３４）、（Ｉ－２－３６）、（Ｉ－２－３７）、（Ｉ－２－４０）、（Ｉ－２－４５）、（Ｉ－２－４７）、（Ｉ－２－４８）、（Ｉ－２－５１）、（Ｉ－２－５２）、（Ｉ－２－５４）、（Ｉ－２－５７）、（Ｉ－２－５９）、（Ｉ－２－６０）、（Ｉ－２－６１）、（Ｉ－２－６２）、（Ｉ－２－６３）、（Ｉ－２－６９）、（Ｉ－２－７６）、（Ｉ－２－８４）または（Ｉ－２－８５）から選択される請求項８記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  20. 化合物（Ｉ－１－０９）、（Ｉ－１－１５）、（Ｉ－１－１６）、（Ｉ－１－１７）、（Ｉ－１－１８）、（Ｉ－１－１９）、（Ｉ－１－２０）、（Ｉ－１－３０）、（Ｉ－１－３２）、（Ｉ－１－３３）、（Ｉ－１－３７）、（Ｉ－１－３８）、（Ｉ－１－４２）、（Ｉ－１－４３）、（Ｉ－１－４５）、（Ｉ－１－４８）、（Ｉ－１－５１）、（Ｉ－１－５２）、（Ｉ－１－５３）、（Ｉ－１－５４）、（Ｉ－１－５５）、（Ｉ－１－５７）、（Ｉ－１－５８）、（Ｉ－１－５９）または（Ｉ－１－６４）から選択される化合物、またはその製薬上許容される塩。
  21. 化合物（Ｉ－２－０４）、（Ｉ－２－０８）、（Ｉ－２－０９）、（Ｉ－２－１１）、（Ｉ－２－１４）、（Ｉ－２－１５）、（Ｉ－２－１６）、（Ｉ－２－１７）、（Ｉ－２－１８）、（Ｉ－２－２０）、（Ｉ－２－２２）、（Ｉ－２－２９）、（Ｉ－２－３０）、（Ｉ－２－４１）、（Ｉ－２－４４）、（Ｉ－２－５３）、（Ｉ－２－５６）、（Ｉ－２－５８）、（Ｉ－２－６４）、（Ｉ－２－６６）、（Ｉ－２－６７）、（Ｉ－２－７２）、（Ｉ－２－９３）、（Ｉ－２－９５）または（Ｉ－２－９６）から選択される化合物、またはその製薬上許容される塩。
  22. 請求項１～２１のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
  23. アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する、請求項２２記載の医薬組成物。
  24. 糖尿病の治療および／または予防のための、請求項２２または２３記載の医薬組成物。
  25. 請求項１～２１のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法。
  26. 糖尿病の治療および／または予防のための、請求項１～２１のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
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