CN109311912A

CN109311912A - 具有ampk活化作用的5-取代氮杂苯并咪唑衍生物

Info

Publication number: CN109311912A
Application number: CN201780038415.XA
Authority: CN
Inventors: 田村友亮; 佐佐木义; 佐佐木义一
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2016-04-26
Filing date: 2017-04-26
Publication date: 2019-02-05
Also published as: JPWO2017188288A1; WO2017188288A1; EP3450435A1; CA3021951A1; EP3450435A4; US20190135834A1

Abstract

本发明提供作为AMPK活化剂有用的化合物，其为下式所示的化合物、或其药学上可接受的盐。(式中，L为‑NR¹‑、＝N‑、‑O‑、‑S‑、‑SO₂‑、‑CR²R³‑或＝CR²‑，虚线表示键合的存在或不存在，X为‑CR⁴R⁵‑或‑O‑，Y为取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环基，Z为＝CR⁶‑或＝N‑，R¹为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基等，R²及R³各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基等，R⁴及R⁵各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基等，R⁶为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基等，R⁷、R⁸及R⁹各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基等，R¹⁰及R¹¹各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基等，R¹²为氢、或取代或未取代的烷基。

Description

具有AMPK活化作用的5-取代氮杂苯并咪唑衍生物

技术领域

本发明涉及具有腺苷-磷酸活化蛋白激酶(Adenosine monophosphate-activatedprotein kinase，以下记作AMPK)活化作用、作为药物有用的化合物。

背景技术

AMPK为通过AMP活化的丝氨酸/苏氨酸激酶，具有3个亚单元α、β、γ，各亚单元中存在多个亚型(α1、α2、β1、β2、γ1、γ2、γ3)。

AMPK作为活体内的能量传感器，参与肝脏中的糖异生抑制、脂肪酸合成阻碍、骨骼肌中的糖摄取及脂肪酸过氧化等各种生理功能，作为糖尿病治疗药的靶标分子受到关注。因此，可期待AMPK活化剂作为具有胰岛素非依赖性的血糖降低、脂质改善作用的胰岛素抵抗改善药而表现出对糖尿病治疗的有效性(非专利文献1)。

在专利文献1～26及29～32中，公开了具有AMPK活化作用的各种化合物，但对于本发明化合物这样的杂环衍生物，在任一文献中均未公开。

在专利文献27中，作为具有AMPK活化作用的化合物，公开了以下化合物。

[化学式1]

在专利文献28中，作为具有AMPK活化作用的化合物，公开了以下化合物。

[化学式2]

[化学式3]

在专利文献28中，作为具有AMPK活化作用的化合物，公开了以下化合物的非对映体混合物。

[化学式4]

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2010/036613号小册子

专利文献2：国际公开第2010/047982号小册子

专利文献3：国际公开第2010/051176号小册子

专利文献4：国际公开第2010/051206号小册子

专利文献5：国际公开第2011/106273号小册子

专利文献6：国际公开第2012/116145号小册子

专利文献7：国际公开第2012/033149号小册子

专利文献8：国际公开第2013/011932号小册子

专利文献9：国际公开第2014/031441号小册子

专利文献10：国际公开第2014/031445号小册子

专利文献11：国际公开第2014/031468号小册子

专利文献12：国际公开第2014/031517号小册子

专利文献13：国际公开第2014/031465号小册子

专利文献14：国际公开第2014/031515号小册子

专利文献15：国际公开第2014/069426号小册子

专利文献16：国际公开第2008/096829号小册子

专利文献17：国际公开第2005/082905号小册子

专利文献18：日本特开2012-167027号公报

专利文献19：国际公开第2012/147765号小册子

专利文献20：国际公开2006/017214号小册子

专利文献21：日本特开平5-339224号公报

专利文献22：国际公开第2015/007669号小册子

专利文献23：国际公开第2015/063011号小册子

专利文献24：国际公开第2016/023789号小册子

专利文献25：国际公开第2014/139388号小册子

专利文献26：国际公开第2014/133008号小册子

专利文献27：国际公开第2014/175330号小册子

专利文献28：国际公开第2016/068099号小册子

专利文献29：国际公开第2016/001224号小册子

专利文献30：国际公开第2013/153479号小册子

专利文献31：国际公开第2014/140704号小册子

专利文献32：国际公开第2014/128549号小册子

非专利文献

非专利文献1：Cell Metabolism Vol.9,Issue 5,407-416,2009

发明内容

发明要解决的问题

本发明的目的在于提供优异的AMPK活化剂。

解决问题的方法

本发明人进行了深入研究，结果成功地合成了具有AMPK活化作用的优异的化合物。

本发明涉及以下内容。

(1)

式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐，

[化学式5]

(式中，

L为-NR¹-、＝N-、-O-、-S-、-SO₂-、-CR²R³-或＝CR²-，

虚线表示键合的存在或不存在，

X为-CR⁴R⁵-或-O-，

Y为取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环基，

Z为＝CR⁶-或＝N-，

R¹为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的烯基磺酰基、取代或未取代的炔基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基或取代或未取代的氨磺酰基，

R²及R³各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的杂环氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的芳硫基、取代或未取代的杂芳硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯硫基、取代或未取代的杂环硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或取代或未取代的氨基，

R⁴及R⁵各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的杂环氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的芳硫基、取代或未取代的杂芳硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯硫基、取代或未取代的杂环硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或取代或未取代的氨基，

R⁶为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的杂环氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的芳硫基、取代或未取代的杂芳硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯硫基、取代或未取代的杂环硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或取代或未取代的氨基，

R⁷、R⁸及R⁹各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的杂环氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的芳硫基、取代或未取代的杂芳硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯硫基、取代或未取代的杂环硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的氨基、R^SR^S′(O＝)S＝N-、R^SR^S′(O＝)S＝N-R^2f-、R^SR^S′(O＝)S＝N-C(＝O)-、(R^N)N＝S(＝O)(R^S)-、(R^N)N＝S(＝O)(R^S)-R^2f-、R^SR^S′(R^N′-N＝)S＝N-、((R^N)N＝)₂S(R^S)-、(R^NR^N′)N-C(＝O)-O-、R^OO-C(＝O)-N(R^N)-、R^OO-C(＝O)-O-、R^S(R^NR^N′N)(O＝)S＝N-、R^S(R^NR^N′N)(O＝)S＝N-R^2f-、(R^N″)N＝S(＝O)(NR^NR^N′)-、(R^N″)N＝S(＝O)(NR^NR^N′)-R^2f-、

[化学式6]

其中，n为1或2的整数，

R^S及R^S′各自独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，

与同一硫原子结合的R^S及R^S′任选与该硫原子共同形成取代或未取代的环，

R^2f为取代或未取代的亚烷基，

R^N各自独立地为氢、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基羰基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基羰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基羰基、或取代或未取代的氨基甲酰基，

((R^N)N＝)₂S(R^S)-的情况下，2个R^N任选与相邻的氮原子共同形成取代或未取代的环，

R^N′为氢、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基羰基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基羰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基羰基、或取代或未取代的氨基甲酰基，

与同一氮原子结合的R^N及R^N′任选与该氮原子共同形成取代或未取代的环，

R^N″为氢、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷基氨基甲酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的芳氧基羰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、或取代或未取代的氨基甲酰基，

R^O为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环基，并且，R⁷、R⁸及R⁹不同时为氢、

R¹⁰及R¹¹各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的杂环氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的芳硫基、取代或未取代的杂芳硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯硫基、取代或未取代的杂环硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或取代或未取代的氨基，

R¹²为氢、或取代或未取代的烷基。

并且，在式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐中，

Z为＝CR⁶-、且R⁶及R⁸同时为氟的情况除外，

以下所示的化合物

[化学式7]

[化学式8]

及以下所示的化合物的非对映体混合物除外，

[化学式9]

(2)

根据上述(1)所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，L为-NR¹-或-O-。

(3)

根据上述(1)所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，L为-NR¹-。

(4)

根据上述(1)所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其以式(II)表示：

[化学式10]

(式中的各取代基为上述(1)中定义的那些)。

(5)

根据上述(1)～(3)中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R¹为氢。

(6)

根据上述(1)～(5)中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，Y为取代或未取代的杂环基。

(7)

根据上述(6)所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，Y为：

[化学式11]

(其中，R¹³及R¹⁴各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或取代或未取代的氨基，R¹⁵各自独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或取代或未取代的氨基，a为0～6的整数，R¹⁶及R¹⁷各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或取代或未取代的氨基，R¹⁸各自独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或取代或未取代的氨基，b为0～5的整数，c为0～7的整数，d为0～9的整数。)。

(8)

根据上述(1)～(7)中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，X为-CR⁴R⁵-。

(9)

根据上述(1)～(8)中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R⁴及R⁵均为氢。

(10)

根据上述(1)～(9)中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，Z为＝CR⁶-，且R⁶为卤素。

(11)

根据上述(1)～(9)中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，Z为＝N-。

(12)

根据上述(1)～(11)中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R⁷、R⁸及R⁹各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的杂环氧基、取代或未取代的烷基磺酰基或取代或未取代的氨基。

(13)

根据上述(1)～(12)中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R¹⁰为氢、卤素、氰基、羧基、取代或未取代的烷基。

(14)

根据上述(13)所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R¹⁰为氢、氟、氯、氰基或取代烷基，该取代烷基的取代基为卤素。

(15)

根据上述(13)所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R¹⁰为氟或氯。

(16)

根据上述(1)～(15)中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R¹¹为氢。

(17)

根据上述(1)～(16)中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R¹²为氢。

(18)

根据上述(1)所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其选自化合物(I-1-4)、(I-1-6)、(I-1-7)、(I-1-10)、(I-1-11)、(I-1-13)、(I-1-14)、(I-1-15)、(I-1-19)、(I-1-20)、(I-1-23)、(I-1-24)、(I-1-29)、(I-1-32)、(I-1-35)、(I-1-38)、(I-1-39)、(I-1-42)、(I-1-43)、(I-1-44)、(I-1-45)、(I-1-46)、(I-1-47)、(I-1-48)、(I-1-70)、(I-1-72)、(I-1-74)、(I-1-76)、(I-1-77)、(I-1-79)、(I-1-81)、(I-1-83)、(I-1-86)、(I-1-88)、(I-1-90)、(I-1-91)、(I-1-93)、(I-1-94)、(I-1-95)、(I-1-96)(I-1-97)、(I-1-98)、(I-1-99)、(I-1-100)、(I-1-104)、(I-1-105)、(I-1-106)或(I-1-111)。

(19)

式(III)：

[化学式12]

或式(IV)：

[化学式13]

所示的化合物、或其药学上可接受的盐。

(20)

根据上述(1)所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其选自化合物(I-2-01)、(I-2-02)、(I-2-03)、(I-2-04)、(I-2-05)、(I-2-06)、(I-2-07)、(I-2-08)、(I-2-09)、(I-2-10)、(I-2-12)、(I-2-13)、(I-2-14)、(I-2-17)、(I-2-18)、(I-2-21)、(I-2-23)、(I-2-26)、(I-2-32)、(I-2-33)、(I-2-34)、(I-2-35、(I-2-36)、(I-2-37)、(I-2-38)、(I-2-39)、(I-2-40)、(I-2-41)、(I-2-42)、(I-2-43)、(I-2-44)、(I-2-45)、(I-2-46)、(I-2-47)、(I-2-48)、(I-2-49)、(I-2-50)、(I-2-51)、(I-2-52)、(I-2-53)、(I-2-54)、(I-2-55)、(I-2-56)、(I-2-57)、(I-2-59)、(I-2-60)、(I-2-61)、(I-2-62)、(I-2-63)、(I-2-64)、(I-2-66)、(I-2-67)、(I-2-68)、(I-2-69)、(I-2-70)、(I-2-71)、(I-2-72)、(I-2-73)、(I-2-74)、(I-2-75)、(I-2-77)或(I-2-78)。

(21)

药物组合物，其含有(1)～(20)中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐。

(22)

根据上述(21)所述的药物组合物，其具有腺苷-磷酸活化蛋白激酶活化作用。

(23)

根据上述(21)或(22)所述的药物组合物，其用于糖尿病的治疗和/或预防。

(24)

糖尿病的预防或治疗方法，其包括：给药上述(1)～(20)中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐。

(25)

根据上述(1)～(20)中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其用于糖尿病的治疗和/或预防。

(1A)

式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐。

[化学式14]

(式中，L为-NR¹-、＝N-、-O-、-S-、-SO₂-、-CR²R³-或＝CR²-，

虚线表示键合的存在或不存在，

X为-CR⁴R⁵-或-O-，

Y为取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环基，

Z为＝CR⁶-或＝N-，

R⁷、R⁸及R⁹各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的杂环氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的芳硫基、取代或未取代的杂芳硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯硫基、取代或未取代的杂环硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的氨基、R^SR^S′(O＝)S＝N-、R^SR^S′(O＝)S＝N-R^2f-、R^SR^S′(O＝)S＝N-C(＝O)-、(R^N)N＝S(＝O)(R^S)-、(R^N)N＝S(＝O)(R^S)-R^2f-、R^SR^S′(R^N′-N＝)S＝N-、((R^N)N＝)₂S(R^S)-、(R^NR^N′)N-C(＝O)-O-、R^OO-C(＝O)-N(R^N)-、R^OO-C(＝O)-O-、R^S(R^NR^N′N)(O＝)S＝N-、R^S(R^NR^N′N)(O＝)S＝N-R^2f-、(R^N″)N＝S(＝O)(NR^NR^N′)-、或(R^N″)N＝S(＝O)(NR^NR^N′)-R^2f-、

[化学式15]

其中，n为1或2的整数，

R^2f为取代或未取代的亚烷基，

R^O为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环基，并且，R⁷、R⁸及R⁹不同时为氢，

R¹²为氢、或取代或未取代的烷基。

并且，在式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐中，

Z为＝CR⁶-、且R⁶及R⁸同时为氟的情况除外，

以下所示的化合物除外：

[化学式16]

[化学式17]

[化学式18]

及

(2A)

根据上述(1A)所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，L为-NR¹-或-O-。

(3A)

根据上述(1A)或(2A)所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R¹为氢。

(4A)

根据上述(1A)～(3A)中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，Y为取代或未取代的杂环基。

(5A)

根据上述(4A)所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，Y为：

[化学式19]

(其中，R¹³及R¹⁴各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或取代或未取代的氨基，R¹⁵各自独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或取代或未取代的氨基，a为0～6的整数，R¹⁶及R¹⁷各自独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或取代或未取代的氨基，R¹⁸各自独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或取代或未取代的氨基，b为0～5的整数，c为0～7的整数，d为0～9的整数。)。

(6A)

根据上述(1A)～(5A)中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，X为-CR⁴R⁵-。

(7A)

根据上述(1A)～(6A)中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R⁴及R⁵均为氢。

(8A)

根据上述(1A)～(7A)中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，Z为＝CR⁶-、且R⁶为卤素。

(9A)

根据上述(1A)～(7A)中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，Z为＝N-。

(10A)

根据上述(1A)～(9A)中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R⁷、R⁸及R⁹各自独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的杂环氧基、取代或未取代的烷基磺酰基或取代或未取代的氨基。

(11A)

根据上述(1A)～(10A)中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R¹⁰为氢、卤素、氰基、羧基、取代或未取代的烷基。

(12A)

根据上述(11A)所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R¹⁰为氢、氟、氯、氰基或取代烷基，该取代烷基的取代基为卤素。

(13A)

根据上述(11A)所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R¹⁰为氟或氯。

(14A)

根据上述(1A)～(13A)中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R¹¹为氢。

(15A)

根据上述(1A)～(14A)中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R¹²为氢。

(16A)

根据上述(1A)所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其选自化合物(I-1-4)、(I-1-6)、(I-1-7)、(I-1-10)、(I-1-11)、(I-1-13)、(I-1-14)、(I-1-15)、(I-1-19)、(I-1-20)、(I-1-23)、(I-1-24)、(I-1-29)、(I-1-32)、(I-1-35)、(I-1-38)、(I-1-39)、(I-1-42)、(I-1-43)、(I-1-44)、(I-1-45)、(I-1-46)、(I-1-47)、(I-1-48)、(I-1-70)、(I-1-72)、(I-1-74)、(I-1-76)、(I-1-77)、(I-1-79)、(I-1-81)、(I-1-83)、(I-1-86)、(I-1-88)、(I-1-90)、(I-1-91)、(I-1-93)、(I-1-94)、(I-1-95)、(I-1-96)(I-1-97)、(I-1-98)、(I-1-99)、(I-1-100)、(I-1-104)、(I-1-105)、(I-1-106)或(I-1-111)。

(17A)

药物组合物，其含有上述(1A)～(16A)中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐。

(18A)

根据上述(17A)所述的药物组合物，其具有腺苷-磷酸活化蛋白激酶活化作用。

(19A)

糖尿病的预防或治疗方法，其包括：给药上述(1A)～(16A)中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐。

(20A)

根据上述(1A)～(16A)中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其用于糖尿病的治疗和/或预防。

(21A)

根据上述(17A)或(18A)所述的药物组合物，其用于糖尿病的治疗和/或预防。

(25A)

用于口服给药的药物组合物，其含有上述式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐。

(26A)

根据上述(25A)所述的药物组合物，其为片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、膜剂、悬浮剂、乳剂、酏剂、糖浆剂、柠檬剂、醑剂、芳香水剂、提取剂、煎剂或酊剂。

(27A)

根据上述(26A)所述的药物组合物，其为糖衣片、膜衣片、肠溶性包衣片、缓释片、含片、舌下片、颊含片、咀嚼片、口腔崩解片、干糖浆、软胶囊剂、微胶囊剂或缓释性胶囊剂。

(28A)

用于非口服给药的药物组合物，其含有上述式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐。

(29A)

根据上述(28A)所述的药物组合物，其用于经皮、皮下、静脉内、动脉内、肌内、腹膜内、经黏膜、吸入、经鼻、滴眼、滴耳或阴道内给药。

(30A)

根据上述(28A)或(29A)所述的药物组合物，其为注射剂、点滴剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、气雾剂、吸入剂、洗剂、注入剂、涂布剂、含漱剂、灌肠剂、软膏剂、硬膏剂、凝胶剂、霜剂、贴剂、糊剂、外用散剂或栓剂。

(31A)

儿童用或老人用的药物组合物，其含有上述式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐。

(32A)

药物组合物，其包含上述式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐与下述药剂的组合：胰岛素分泌促进药、速效型胰岛素分泌促进药、葡萄糖吸收抑制药、胰岛素抵抗改善药、噻唑烷类衍生物、胰岛素制剂、肽基肽酶IV抑制药、GLP-1受体激动剂、1型钠依赖性葡萄糖载体抑制药或2型钠依赖性葡萄糖载体抑制药。

(33A)

用于与下述药剂的组合疗法的药物组合物，其含有上述式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐，所述药剂为：胰岛素分泌促进药、速效型胰岛素分泌促进药、葡萄糖吸收抑制药、胰岛素抵抗改善药、噻唑烷类衍生物、胰岛素制剂、肽基肽酶IV抑制药、GLP-1受体激动剂、1型钠依赖性葡萄糖载体抑制药或2型钠依赖性葡萄糖载体抑制药。

发明的效果

本发明化合物由于具有AMPK活化作用，因此，包含本发明化合物的药物组合物作为医药品，特别是用于治疗和/或预防2型糖尿病、高血糖症、代谢综合症、肥胖、高胆固醇血症和/或高血压的药物是非常有用的。此外，是具备作为药物的有用性的化合物。这里，所谓作为药物的有用性包括下述方面：代谢稳定性良好的方面、药物代谢酶的诱导也少的方面、对代谢其它药剂的药物代谢酶的抑制也小的方面、是口服吸收性高的化合物的方面、清除率低的方面、半衰期对于表现药效而言足够长的方面、酶活性强的方面、最大活化率高的方面、蛋白结合率低的方面、向靶组织的转移性高的方面、溶解性高的方面、安全性高的方面、具有基于能量消耗亢进的胰岛素抵抗改善作用的方面、具有血红蛋白A_1C(HbA1c)降低作用的方面或具有脂肪肝改善作用的方面等。

具体实施方式

以下，对在本说明书中使用的各用语加以说明。需要说明的是，在本说明书中，各用语不论在单独使用的情况下、还是与其它用语共同使用的情况下，均具有相同的意义。

所述“卤素”可列举氟、氯、溴及碘。

所述“烷基”是指碳原子数1～10个的直链状或支链状的烷基，可列举例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。优选为碳原子数1～6或1～4个的烷基，可列举例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基。

所述“烯基”是指在上述“烷基”上具有1个或1个以上双键的碳原子数2～8个的直链状或支链状的烯基，可列举例如：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1,3-丁二烯基、3-甲基-2-丁烯基等。

所述“炔基”是指在上述“烷基”上具有1个或1个以上三键的碳原子数2～8个的直链状或支链状的炔基，可列举例如：乙炔基、丙炔基、丁炔基等。也可以进一步具有双键。

所述“环烷基”是指碳原子数3～15的环状饱和烃基，可列举例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、桥环式烃基、螺环烃基等。可优选列举：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、桥环式烃基。

所述“桥环式烃基”包括从2个以上环共有2个或2个以上原子的碳原子数5～8的脂肪族环除去1个氢而成的基团。具体可列举：二环[2.1.0]戊基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基及二环[3.2.1]辛基、三环[2.2.1.0]庚基等。

所述“螺环烃基”包括从2个烃环共有1个碳原子而构成的环除去1个氢而成的基团。具体可列举：螺[3.4]辛基等。

所述“环烯基”是指碳原子数3～10的环状的不饱和脂肪族烃基，可列举例如：环丙烯基(例如，1-环丙烯基)、环丁烯基(例如，1-环丁烯基)、环戊烯基(例如，1-环戊烯-1-基、2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基)、环己烯基(例如，1-环己烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基)、环庚烯基(例如，1-环庚烯基)、环辛烯基(例如，1-环辛烯基)等。优选为环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基。环烯基也包括在环中具有不饱和键的桥环式烃基及螺环烃基。环烯基还包括在上述环烷基上稠合有环烯烃、苯环的环式基团。例如，以下所示的基团也包括在环烯基中。

[化学式20]

所述“芳基”是指单环芳香族烃基(例如：苯基)及多环芳香族烃基(例如：1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基、9-菲基等)。可优选列举苯基或萘基(1-萘基、2-萘基)。

所述“杂芳基”是指单环芳香族杂环式基团及稠合芳香族杂环式基团。

所述“单环芳香族杂环式基团”是指由在环内具有一个以上从氧原子、硫原子及氮原子中任意选择的相同或不同杂原子的5～8元的芳环所衍生的、任选在能够进行取代的任意位置具有键合臂的基团。

“稠合芳香族杂环式基团”是指在环内具有一个以上从氧原子、硫原子及氮原子中任意选择的相同或不同杂原子的5～8元的芳环与1～4个5～8元的芳香族碳环或其它5～8元的芳香族杂环稠合而成的、任选在能够进行取代的任意位置具有键合臂的基团。

作为“杂芳基”，可列举例如：呋喃基(例如：2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如：2-噻吩基、3-噻吩基)、吡咯基(例如：1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如：1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如：1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、三唑基(例如：1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-4-基)、四唑基(例如：1-四唑基、2-四唑基、5-四唑基)、唑基(例如：2-唑基、4-唑基、5-唑基)、异唑基(例如：3-异唑基、4-异唑基、5-异唑基)、噻唑基(例如：2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、噻二唑基、异噻唑基(例如：3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基)、吡啶基(例如：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、哒嗪基(例如：3-哒嗪基、4-哒嗪基)、嘧啶基(例如：2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、呋咱基(例如：3-呋咱基)、吡嗪基(例如：2-吡嗪基)、二唑基(例如：1,3,4-二唑-2-基)、苯并呋喃基(例如：2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、苯并噻吩基(例如：2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基)、苯并咪唑基(例如：1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基)、苯并吡唑基、二苯并呋喃基、苯并唑基、苯并噻唑基、喹喔啉基(例如：2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基)、噌啉基(例如：3-噌啉基、4-噌啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基)、喹唑啉基(例如：2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基)、喹啉基(例如：2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、酞嗪基(例如：1-酞嗪基、5-酞嗪基、6-酞嗪基)、异喹啉基(例如：1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基)、嘌呤基、喋啶基(例如：2-喋啶基、4-喋啶基、6-喋啶基、7-喋啶基)、咔唑基、菲啶基、吖啶基(例如：1-吖啶基、2-吖啶基、3-吖啶基、4-吖啶基、9-吖啶基)、吲哚基(例如：1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、异吲哚基、吩嗪基(例如：1-吩嗪基、2-吩嗪基)或吩噻嗪基(例如：1-吩噻嗪基、2-吩噻嗪基、3-吩噻嗪基、4-吩噻嗪基)等。

所述“杂环基”是指，下述环任选在能够进行取代的任意位置具有键合臂的非芳香族杂环式基团，所述环为在至少一个以上环内具有氮原子、氧原子或硫原子的环、或在这样的环上稠合有环烷烃(优选为5～6元)、苯环和/或在至少一个以上环内具有氮原子、氧原子或硫原子的环而成的环。需要说明的是，“非芳香族杂环式基团”只要是非芳香族即可，可以是饱和的也可以是不饱和的。优选为5～10元环。可列举例如：1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、1-吡唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、2-吗啉基、3-吗啉基、吗啉代、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,3-二氢-2H-异吲哚-5-基或以下的基团等。

[化学式21]

进一步，“杂环基”也包括如下所述地桥连而成的基团、或形成螺环的基团。

[化学式22]

所述“酰基”是指：甲酰基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烯基羰基、取代或未取代的环烷基羰基、取代或未取代的环烯基羰基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基羰基、取代或未取代的杂环基羰基。“烷基羰基”、“烯基羰基”、“环烷基羰基”、“环烯基羰基”、“芳基羰基”、“杂芳基羰基”、“杂环基羰基”的“烷基”部分、“烯基”部分、“环烷基”部分、“环烯基”部分、“芳基”部分、“杂芳基”部分、“杂环基”部分分别指上述“烷基”、“烯基”、“环烷基”、“环烯基”、“芳基”、“杂芳基”、“杂环基”。

“烷氧基”、“烷硫基”及“烷基磺酰基”的烷基部分是指上述“烷基”。

“烯基磺酰基”的“烯基”部分是指上述“烯基”。

“炔基磺酰基”的“炔基”部分是指上述“炔基”。

“芳氧基”、“芳硫基”及“芳基磺酰基”的芳基部分是指上述“芳基”。

“杂芳氧基”、“杂芳硫基”及“杂芳基磺酰基”的杂芳基部分是指上述“杂芳基”。

“环烷氧基”、“环烷硫基”及“环烷基磺酰基”的环烷基部分是指上述“环烷基”。

“环烯氧基”、“环烯硫基”及“环烯基磺酰基”的环烯基部分是指上述“环烯基”。

“杂环氧基”、“杂环硫基”及“杂环基磺酰基”的杂环基部分是指上述“杂环基”。

作为“取代烷基”、“取代烯基”、“取代炔基”、“取代芳基”、“取代杂芳基”、“取代环烷基”、“取代环烯基”、“取代杂环基”、“取代酰基”、“取代烷基磺酰基”、“取代烯基磺酰基”、“取代炔基磺酰基”、“取代芳基磺酰基”、“取代杂芳基磺酰基”、“取代环烷基磺酰基”、“取代环烯基磺酰基”、“取代杂环基磺酰基”、“取代烷氧基”、“取代芳氧基”、“取代杂芳氧基”、“取代环烷氧基”、“取代环烯氧基”、“取代杂环氧基”、“取代烷硫基”、“取代芳硫基”、“取代杂芳硫基”、“取代环烷硫基”、“取代环烯硫基”、“取代杂环硫基”中的取代基，可列举例如选自下组中的基团：

卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、

取代或未取代的烷基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、取代或未取代的氨基(作为取代基，可列举：烷基磺酰基、烷基、烷基羰基)、芳氧基、烷基磺酰基、酰基氨基、烷氧基羰基。例如：甲基、乙基、异丙基、叔丁基、CF₃)、

取代或未取代的烯基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基、烷氧基。例如：乙烯基)、

取代或未取代的炔基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基、烷氧基。例如：乙炔基)、

取代或未取代的芳基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、取代或未取代的烷基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、杂环基、杂环基羰基、取代或未取代的氨基(作为取代基，可列举：烷基))、取代或未取代的烯基(作为取代基，可列举：羟基、烷氧基、氨基、羧基)、取代或未取代的炔基(作为取代基，可列举：羟基、取代或未取代的氨基(作为取代基，可列举：烷基)、烷氧基、羧基)、芳基、环烷基、取代或未取代的环烷氧基(作为取代基，可列举：卤素)、取代或未取代的环烯基(作为取代基，可列举：羧基)、取代或未取代的杂芳基(作为取代基，可列举：烷基、氧代、杂环基烷基。)、取代或未取代的杂环基(作为取代基，可列举：烷基、烷基磺酰基、环烷基羰基、氧代)、取代或未取代的杂环氧基(作为取代基，可列举：氧代、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基。)、

取代或未取代的氨基甲酰基(作为取代基，可列举：烷基)、氨磺酰基、氨基、烷基羰基氨基、取代或未取代的烷氧基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、环烷基、取代或未取代的烷氧基(作为取代基，可列举：烷氧基、卤素、CF₃。)、取代或未取代的杂环基(作为取代基，可列举：卤素、烷基、烷基磺酰基、酰基、羟基烷基、烷氧基羰基、氧代)、取代或未取代的杂芳基(作为取代基，可列举：烷基。)、烷基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氧代、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、羧基、氰基)、烷基磺酰基、烷氧基羰基、SF₅、R^SR^S′(O＝)S＝N-、R^SR^S′(O＝)S＝N-R^2f-、R^SR^S′(O＝)S＝N-C(＝O)-、(R^N)N＝S(＝O)(R^S)-、(R^N)N＝S(＝O)(R^S)-R^2f-、R^SR^S′(R^N′-N＝)S＝N-、((R^N)N＝)₂S(R^S)-、(R^NR^N′)N-C(＝O)-O-、R^OO-C(＝O)-N(R^N)-、R^OO-C(＝O)-O-、R^S(R^NR^N′N)(O＝)S＝N-、R^S(R^NR^N′N)(O＝)S＝N-R^2f-、(R^N″)N＝S(＝O)(NR^NR^N′)-、(R^N″)N＝S(＝O)(NR^NR^N′)-R^2f-、

[化学式1]

例如：苯基、萘基)、

取代或未取代的环烷基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基、SF₅、R^SR^S′(O＝)S＝N-、R^SR^S′(O＝)S＝N-R^2f-、R^SR^S′(O＝)S＝N-C(＝O)-、(R^N)N＝S(＝O)(R^S)-、(R^N)N＝S(＝O)(R^S)-R^2f-、R^SR^S′(R^N′-N＝)S＝N-、((R^N)N＝)₂S(R^S)-、(R^NR^N′)N-C(＝O)-O-、R^OO-C(＝O)-N(R^N)-、R^OO-C(＝O)-O-、R^S(R^NR^N′N)(O＝)S＝N-、R^S(R^NR^N′N)(O＝)S＝N-R^2f-、(R^N″)N＝S(＝O)(NR^NR^N′)-、(R^N″)N＝S(＝O)(NR^NR^N′)-R^2f-、

[化学式2]

例如：环丙基、环丁基)、

取代或未取代的环烯基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基、SF₅、R^SR^S′(O＝)S＝N-、R^SR^S′(O＝)S＝N-R^2f-、R^SR^S′(O＝)S＝N-C(＝O)-、(R^N)N＝S(＝O)(R^S)-、(R^N)N＝S(＝O)(R^S)-R^2f-、R^SR^S′(R^N′-N＝)S＝N-、((R^N)N＝)₂S(R^S)-、(R^NR^N′)N-C(＝O)-O-、R^OO-C(＝O)-N(R^N)-、R^OO-C(＝O)-O-、R^S(R^NR^N′N)(O＝)S＝N-、R^S(R^NR^N′N)(O＝)S＝N-R^2f-、(R^N″)N＝S(＝O)(NR^NR^N′)-、(R^N″)N＝S(＝O)(NR^NR^N′)-R^2f-、

[化学式3]

例如：环丙烯基)、

取代或未取代的杂芳基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、取代或未取代的烷基(作为取代基，可列举：羟基、烷基、取代或未取代的烷氧基(作为取代基，可列举：烷氧基。)、芳基、氨基甲酰基、烷基磺酰基氨基。)、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环氧基、杂环基烷基、杂环基烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基、烷基氨基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基烷基)、

取代或未取代的杂环基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。例如：吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、SF₅、R^SR^S′(O＝)S＝N-、R^SR^S′(O＝)S＝N-R^2f-、R^SR^S′(O＝)S＝N-C(＝O)-、(R^N)N＝S(＝O)(R^S)-、(R^N)N＝S(＝O)(R^S)-R^2f-、R^SR^S′(R^N′-N＝)S＝N-、((R^N)N＝)₂S(R^S)-、(R^NR^N′)N-C(＝O)-O-、R^OO-C(＝O)-N(R^N)-、R^OO-C(＝O)-O-、R^S(R^NR^N′N)(O＝)S＝N-、R^S(R^NR^N′N)(O＝)S＝N-R^2f-、(R^N″)N＝S(＝O)(NR^NR^N′)-、(R^N″)N＝S(＝O)(NR^NR^N′)-R^2f-、

[化学式4]

取代或未取代的烷氧基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、取代或未取代的氨基(作为取代基，可列举：烷基。)、烷氧基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基、R^SR^S′(O＝)S＝N-、R^SR^S′(O＝)S＝N-R^2f-、R^SR^S′(O＝)S＝N-C(＝O)-、(R^N)N＝S(＝O)(R^S)-、(R^N)N＝S(＝O)(R^S)-R^2f-、R^SR^S′(R^N′-N＝)S＝N-、((R^N)N＝)₂S(R^S)-、(R^NR^N′)N-C(＝O)-O-、R^OO-C(＝O)-N(R^N)-、R^OO-C(＝O)-O-、R^S(R^NR^N′N)(O＝)S＝N-、R^S(R^NR^N′N)(O＝)S＝N-R^2f-、(R^N″)N＝S(＝O)(NR^NR^N′)-、(R^N″)N＝S(＝O)(NR^NR^N′)-R^2f-、

[化学式5]

例如：甲氧基、乙氧基)、

取代或未取代的烯氧基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。例如：乙烯氧基、芳氧基)、

取代或未取代的芳氧基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。例如：苯氧基)、

取代或未取代的环烷氧基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)、

取代或未取代的环烯氧基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)、

取代或未取代的杂芳氧基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)、

取代或未取代的杂环氧基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基、烷基羰基。)、

取代或未取代的芳基烷基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。例如：苄基)、

取代或未取代的氨基(例如：烷基氨基(例如：甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基)、芳基氨基、环烷基氨基、环烯基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、取代或未取代的酰基氨基(作为取代基，可列举：烷氧基。例如：乙酰基氨基、苯甲酰基氨基)、芳基烷基氨基(例如：苄基氨基、三苯甲基氨基)、羟基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基甲酰基氨基、取代或未取代的烷基磺酰基氨基(作为取代基，可列举：卤素)、芳基磺酰基氨基、环烷基磺酰基氨基、环烯基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基)、

取代或未取代的氨基甲酰基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、取代或未取代的烷基(作为取代基，可列举：杂环基)、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。例如：烷基氨基甲酰基(例如：甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、苯基乙基氨基甲酰基、二甲基氨基乙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、羟基乙基氨基甲酰基)、烷基磺酰基氨基甲酰基、杂芳基烷基氨基甲酰基、烷氧基氨基甲酰基。)、

取代或未取代的氨基甲酰氧基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。)、

取代或未取代的酰基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羟基烷基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。例如：烷基羰基、芳基羰基、环烷基羰基、环烯基羰基、杂芳基羰基、杂环基羰基、甲酰基、乙酰基。)、

取代或未取代的烷基磺酰基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。例如：甲磺酰基、乙磺酰基)、

取代或未取代的芳基磺酰基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)、

取代或未取代的环烷基磺酰基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)、

取代或未取代的环烯基磺酰基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)、

取代或未取代的杂芳基磺酰基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)、

取代或未取代的杂环基磺酰基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)、

取代或未取代的烷硫基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)、

取代或未取代的芳硫基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)、

取代或未取代的环烷硫基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)、

取代或未取代的环烯硫基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)、

取代或未取代的杂芳硫基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)、

取代或未取代的杂环硫基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)、

取代或未取代的氨磺酰基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。)、取代或未取代的烷氧基羰基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。例如：甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基)、

取代或未取代的芳氧基羰基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)、

取代或未取代的环烷氧基羰基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)、

取代或未取代的环烯氧基羰基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)、

取代或未取代的杂芳氧基羰基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)、

取代或未取代的杂环氧基羰基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)、

取代或未取代的烷基亚磺酰基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)、

取代或未取代的芳基亚磺酰基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)、

取代或未取代的环烷基亚磺酰基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)、

取代或未取代的环烯基亚磺酰基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)、

取代或未取代的杂芳基亚磺酰基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)、

取代或未取代的杂环基亚磺酰基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)、

亚硝基、

叠氮基、

异氰基、异氰酸基、硫氰酸基、异硫氰酸基、巯基、

甲酰氧基、卤代甲酰基、草酰基、硫代甲酰基、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨基甲酰基、亚磺基、磺基、磺基氨基、肼基、脲基、脒基、胍基、邻苯二甲酰亚胺基、氧代、SF₅、R^SR^S′(O＝)S＝N-、R^SR^S′(O＝)S＝N-R^2f-、R^SR^S′(O＝)S＝N-C(＝O)-、(R^N)N＝S(＝O)(R^S)-、(R^N)N＝S(＝O)(R^S)-R^2f-、R^SR^S′(R^N′-N＝)S＝N-、((R^N)N＝)₂S(R^S)-、(R^NR^N′)N-C(＝O)-O-、R^OO-C(＝O)-N(R^N)-、R^OO-C(＝O)-O-、R^S(R^NR^N′N)(O＝)S＝N-、R^S(R^NR^N′N)(O＝)S＝N-R^2f-、(R^N″)N＝S(＝O)(NR^NR^N′)-、(R^N″)N＝S(＝O)(NR^NR^N′)-R^2f-、

[化学式6]

等等。也可以被1～4个该取代基取代。

作为“取代氨基甲酰基”、“取代氨磺酰基”或“取代氨基”的取代基，可优选列举：

取代或未取代的烷基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。例如：甲基、乙基、异丙基、叔丁基、CF₃)、

取代或未取代的烯基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。例如：乙烯基)、

取代或未取代的芳基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。例如：苯基、萘基)、

取代或未取代的环烷基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。例如：环丙基、环丁基)、

取代或未取代的环烯基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。例如：环丙烯基)、

取代或未取代的杂芳基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)、

取代或未取代的杂环基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)、

取代或未取代的芳基烷基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)、

取代或未取代的烷氧基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。例如：甲氧基、乙氧基)、

取代或未取代的杂环氧基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)、

取代或未取代的酰基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)、

取代或未取代的烷氧基羰基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。例如：甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基)、

取代或未取代的氨磺酰基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。)、取代或未取代的烷基磺酰基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。例如：甲磺酰基、乙磺酰基)、

取代或未取代的氨基甲酰基(作为取代基，可列举：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。)、卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烯基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、氨基、SF₅、R^SR^S′(O＝)S＝N-、R^SR^S′(O＝)S＝N-R^2f-、R^SR^S′(O＝)S＝N-C(＝O)-、(R^N)N＝S(＝O)(R^S)-、(R^N)N＝S(＝O)(R^S)-R^2f-、R^SR^S′(R^N′-N＝)S＝N-、((R^N)N＝)₂S(R^S)-、(R^NR^N′)N-C(＝O)-O-、R^OO-C(＝O)-N(R^N)-、R^OO-C(＝O)-O-、R^S(R^NR^N′N)(O＝)S＝N-、R^S(R^NR^N′N)(O＝)S＝N-R^2f-、(R^N″)N＝S(＝O)(NR^NR^N′)-、(R^N″)N＝S(＝O)(NR^NR^N′)-R^2f-、

[化学式7]

等等。

“烷基氨基”、“芳基烷基氨基”、“烷氧基羰基氨基”、“烷基磺酰基氨基”、“烷基氨基甲酰基”、“烷基磺酰基氨基甲酰基”、“杂芳基烷基氨基甲酰基”、“烷氧基氨基甲酰基”、“烷氧基羰基”及“芳基烷基”的烷基部分是指上述“烷基”。

“烯氧基”的烯基部分是指上述“烯基”。

“芳基烷基”、“芳基氨基”、“芳基烷基氨基”、“芳基磺酰基氨基”、“芳氧基羰基”及“芳基亚磺酰基”的芳基部分是指上述“芳基”。

“杂芳基氨基”、“杂芳基磺酰基氨基”、“杂芳基烷基氨基甲酰基”、“杂芳氧基羰基”及“杂芳基亚磺酰基”的杂芳基部分是指上述“杂芳基”。

“环烷基氨基”、“环烷基磺酰基氨基”、“环烷氧基羰基”及“环烷基亚磺酰基”的环烷基部分是指上述“环烷基”。

“环烯基氨基”、“环烯基磺酰基氨基”、“环烯氧基羰基”及“环烯基亚磺酰基”的环烯基部分是指上述“环烯基”。

“杂环基氨基”、“杂环基磺酰基氨基”、“杂环氧基羰基”及“杂环基亚磺酰基”的杂环基部分是指上述“杂环基”。

本发明化合物中，优选以下实施方式的化合物。

L为-NR¹-、＝N-、-O-、-S-、-SO₂-、-CR²R³-或＝CR²-。

优选为-NR¹-、＝N-、-O-或＝CR²-。

进一步优选为-NR¹-或-O-。

R²及R³各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的杂环氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的芳硫基、取代或未取代的杂芳硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯硫基、取代或未取代的杂环硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或取代或未取代的氨基。

优选为氢或取代或未取代的烷基。

进一步优选为氢。

Y为取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环基。

优选为取代或未取代的杂环基。

进一步优选为：

[化学式8]

R¹³及R¹⁴各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或取代或未取代的氨基。

优选R¹³及R¹⁴中的一者为羟基，另一者为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或取代或未取代的氨基。

进一步优选R¹³及R¹⁴中的一者为羟基、另一者为氢或取代或未取代的烷基。

特别优选R¹³及R¹⁴中的一者为羟基、另一者为氢。

R¹⁵各自独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或取代或未取代的氨基。

a为0～7的整数。优选为0或1。进一步优选为0。

R¹⁶及R¹⁷各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或取代或未取代的氨基。

优选R¹⁶及R¹⁷中的一者为氢、另一者为氢或取代或未取代的烷基。

进一步优选R¹⁶及R¹⁷中的一者为氢、另一者为取代或未取代的烷基。

R¹⁸各自独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或取代或未取代的氨基。

优选为卤素、羟基、或取代或未取代的烷氧基。

b为0～5的整数。优选为0～2的整数。

c为0～7的整数。优选为0～2的整数

d为0～9的整数。优选为0～3的整数。

X为-CR⁴R⁵-或-O-。

R⁴及R⁵各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的杂环氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的芳硫基、取代或未取代的杂芳硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯硫基、取代或未取代的杂环硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或取代或未取代的氨基。

优选为氢或卤素。

Z为＝CR⁶-或＝N-。

[化学式9]

优选各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的杂环氧基、取代或未取代的烷基磺酰基或取代或未取代的氨基。

更优选各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的杂环氧基、取代或未取代的烷基磺酰基或取代或未取代的氨基。

进一步优选各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的杂环氧基、取代或未取代的烷基磺酰基或取代或未取代的氨基。

R^S及R^S′各自独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。与同一硫原子结合的R^S及R^S′也可以与该硫原子共同形成取代或未取代的环。

优选各自独立地为取代或未取代的烷基。

作为与同一硫原子结合的R^S及R^S′与该硫原子共同形成的环，是指除了该硫原子以外，在环内任选含有1～4个氧原子、氮原子和/或硫原子的3～15元的饱和或不饱和的杂环。优选为非芳环，也可以是这样的非芳环进一步通过碳原子数1～4的烷基链而发生了桥连，还可以稠合有环烷烃(优选为5～6元)、或苯环。例如，可列举以下基团。

[化学式10]

R^2f为取代或未取代的亚烷基。

R^N各自独立地为氢、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基羰基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基羰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基羰基、或取代或未取代的氨基甲酰基。

-S(R^S)(＝N-R^N)₂的情况下，R^N也可以与相邻的氮原子共同形成取代或未取代的环。

优选为氢、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的氨基甲酰基。

-S(R^S)(＝N-R^N)₂的情况下，作为R^N与相邻的氮原子共同形成的环，可列举例如以下基团。

[化学式11]

R^N′为氢、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基羰基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基羰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基羰基、或取代或未取代的氨基甲酰基。

优选为氢、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。

R^O为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环基。

R¹⁰及R¹¹各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的杂环氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的芳硫基、取代或未取代的杂芳硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯硫基、取代或未取代的杂环硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或取代或未取代的氨基。

优选R¹⁰为氢、卤素、氰基、羧基、取代或未取代的烷基。

进一步优选R¹⁰为氢、氟、氯、氰基或取代烷基、且该取代烷基的取代基为卤素。

更优选R¹⁰为氟或氯。

优选R¹¹为氢。

R¹²为氢、或取代或未取代的烷基。

更优选为氢。

作为式(I)所示的化合物的优选取代基的组合，可列举以下的1)～4)。

1)L为NR¹，R¹为氢，X为-CR⁴R⁵-，R⁴及R⁵分别为氢或卤素，Y为取代或未取代的杂环基，Z为＝CR⁶-，R⁶为氢或卤素，R⁷为氢，R⁸为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的杂环氧基、取代或未取代的烷基磺酰基或取代或未取代的氨基，R⁹为氢，R¹⁰为氢、卤素或取代或未取代的烷基，R¹¹为氢，R¹²为氢的化合物。

2)L为NR¹，R¹为氢，X为-CR⁴R⁵-，R⁴及R⁵分别为氢或卤素，Y为取代或未取代的杂环基，Z为＝N-，R⁷为氢，R⁸为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的杂环氧基、取代或未取代的烷基磺酰基或取代或未取代的氨基，R⁹为氢，R¹⁰为氢、卤素或取代或未取代的烷基，R¹¹为氢，R¹²为氢的化合物。

3)L为-O-，X为-CR⁴R⁵-，R⁴及R⁵分别为氢或卤素，Y为取代或未取代的杂环基，Z为＝CR⁶-，R⁶为氢或卤素，R⁷为氢，R⁸为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的杂环氧基、取代或未取代的烷基磺酰基或取代或未取代的氨基，R⁹为氢，R¹⁰为氢、卤素或取代或未取代的烷基，R¹¹为氢，R¹²为氢的化合物。

4)L为-O-，X为-CR⁴R⁵-，R⁴及R⁵分别为氢或卤素，Y为取代或未取代的杂环基，Z为＝N-，R⁷为氢，R⁸为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的杂环氧基、取代或未取代的烷基磺酰基或取代或未取代的氨基，R⁹为氢，R¹⁰为氢、卤素或取代或未取代的烷基，R¹¹为氢，R¹²为氢的化合物。

本发明的式(I)的化合物的一个以上的氢、碳或其它原子可以被氢、碳或其它原子的同位素取代。

例如，式(I)的化合物包括式(I)的化合物的全部放射性标记物。式(I)的化合物的这样的“放射性标记化”、“放射性标记物”等分别包含于本发明中，作为代谢药物动力学研究以及结合分析中的研究和/或诊断工具而有用。作为可导入本发明的式(I)的化合物中的同位素的例子，可包含分别如²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、及³⁶Cl那样的氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、及氯。本发明的放射性标记化合物可以利用该技术领域中众所周知的方法制备。例如，式(I)的氚标记化合物例如可通过利用使用了氚的催化性脱卤反应向式(I)的特定的化合物导入氚而制备。该方法也可以包括：在适当的催化剂、例如Pd/C的存在下，在碱的存在或非存在下，使式(I)的化合物适当地被卤素取代而成的前体与氚气发生反应。作为用于制备其它氚标记化合物的适当方法，可以参考文献Isotopes in thePhysical and Biomedical Sciences,Vol.1,Labeled Compounds(Part A),Chapter 6(1987年)。¹⁴C-标记化合物可以通过使用具有¹⁴C碳的原料来制备。

作为本发明化合物的药学上可接受的盐和/或盐，包括以下的盐。

作为碱式盐，包括例如：钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、锶盐等碱土金属盐；铍盐、镁盐；锌盐等过渡金属盐；铵盐；三甲胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、布洛卡因盐、葡甲胺盐、二乙醇胺盐或乙二胺盐等脂肪族胺盐；N,N-二苄基乙二胺、苯乙苄胺盐等芳烷基胺盐；吡啶盐、甲基吡啶盐、喹啉盐、异喹啉盐等杂环芳香族胺盐；四甲基铵盐、四乙基铵盐、苄基三甲基铵盐、苄基三乙基铵盐、苄基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐、四丁基铵盐等季铵盐；精氨酸盐、赖氨酸盐等碱性氨基酸盐等。

作为酸式盐，包括例如：盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、高氯酸盐等无机酸盐；乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐等有机酸盐；甲磺酸盐、羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等磺酸盐；天门冬氨酸盐、谷氨酸盐等酸性氨基酸等。

本发明的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐包括形成溶剂合物(例如水合物等)、共晶和/或多晶型的情况，本发明也包括这样的各种溶剂合物、共晶及多晶型。“溶剂合物”例如也可以相对于式(I)所示的化合物而与任意数量的溶剂分子(例如水分子等)配位。包括通过将式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐放置于大气中使其吸收水分而附着吸附水的情况、或形成水合物的情况。另外，包括通过将式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐进行重结晶而形成它们的多晶型的情况。“共晶”是指式(I)所示的化合物或盐与抗衡分子存在于同一晶格内，也可以与任意数量的抗衡分子形成共晶。

本发明的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐包括形成前药的情况，本发明也包括这样的各种前药。前药是具有可发生化学性或代谢性分解的基团的本发明化合物的衍生物，是通过加溶剂分解或在生理条件下在体内形成为具有药学活性的本发明化合物的化合物。前药包括在生体内的生理条件下受到酶存在下的氧化、还原、水解等而转化为式(I)所示的化合物的化合物、通过胃酸等发生水解而转化为式(I)所示的化合物的化合物等。选择及制造适当的前药衍生物的方法例如记载于Design of Prodrugs,Elsevier,Amsterdam 1985。前药包括其自身具有活性的情况。

在式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐具有羟基的情况下，可示例出例如通过使具有羟基的化合物与适当的酰卤、适当的酸酐、适当的磺酰氯、适当的磺酸酐及混合酸酐进行反应、或通过使用缩合剂进行反应而制造的酰氧基衍生物、磺酰氧基衍生物这样的前药。可列举例如：CH₃COO-、C₂H₅COO-、叔BuCOO-、C₁₅H₃₁COO-、PhCOO-、(m-NaOOCPh)COO-、NaOOCCH₂CH₂COO-、CH₃CH(NH₂)COO-、CH₂N(CH₃)₂COO-、CH₃SO₃-、CH₃CH₂SO₃-、CF₃SO₃-、CH₂FSO₃-、CF₃CH₂SO₃-、p-CH₃O-PhSO₃-、PhSO₃-、p-CH₃PhSO₃-。

用语“活化”表示本发明化合物使得AMPK的作用活化。

用语“药学上可接受的”表示在预防上或治疗上是无害的。

本发明化合物的通常的制造法示例如下。另外，就萃取、纯化等而言，进行在通常的有机化学的实验中进行的处理即可。

式(I-1)所示的化合物可以如下所述地合成。

[化学式12]

(式中，各符号与上述同义，式(A-1)所示的化合物可以使用公知的化合物，也可以使用由公知的化合物通过常规方法衍生得到的化合物。“Hal”表示卤素、Pro表示保护基团。作为Pro，可列举：苄基、对甲氧基苄基、乙酰基、苯甲酰基、SEM(三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)、THP(四氢吡喃)、TBS(叔丁基二甲基甲硅烷基)、TBDPS(叔丁基二苯基甲硅烷基)等。)

第1工序

由式(A-1)所示的化合物制造式(A-2)所示的化合物的工序。

作为反应溶剂，可列举：N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、芳香族烃类(例如，甲苯、苯、二甲苯等)、饱和烃类(例如，环己烷、己烷等)、卤代烃类(例如，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、醚类(例如，四氢呋喃、乙醚、二烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、酯类(例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯等)、酮类(例如，丙酮、甲乙酮等)、腈类(例如，乙腈等)、醇类(例如，甲醇、乙醇、叔丁醇等)、水及它们的混合溶剂等。

可优选使用：芳香族烃类(例如，甲苯、苯、二甲苯等)、N,N-二甲基甲酰胺或醚类(例如，四氢呋喃、乙醚、二烷、1,2-二甲氧基乙烷等)等。

作为碱，可列举例如：金属氢化物(例如，氢化钠等)、金属氢氧化物(例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡等)、金属碳酸盐(例如，碳酸钠、碳酸钙、碳酸铯等)、金属烷氧化物(例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)、碳酸氢钠、金属钠、金属酰胺、有机胺(例如，三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、2,6-二甲基吡啶等)、吡啶、烷基锂(正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂)等。

作为碱，可优选列举例如：金属碳酸盐(例如，碳酸钠、碳酸钙、碳酸铯等)或金属烷氧化物(例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)等。

反应在钯催化剂(例如：Pd(PPh₃)₄、PdCl₂、Pd(OAc)₂、Pd(dba)₂、Pd₂(dba)₃等)和膦配体(例如：PPh₃、BINAP、Ruphos等)的存在下进行即可。

使反应在50～120℃下进行0.5～24小时即可。

使用微波进行反应时，使反应在80～200℃下进行5分钟～3小时即可。

第2工序

对式(A-2)所示的化合物进行脱保护而制造式(I-1)所示的化合物的工序。

作为反应溶剂，可以使用在第1工序中记载的溶剂。可优选列举：卤代烃类(例如，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、醚类(例如，四氢呋喃、乙醚、二烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、醇类(例如，甲醇、乙醇、叔丁醇等)、或水及它们的混合溶剂等。

使反应在盐酸、PPTs(对甲苯磺酸吡啶盐)、TFA(三氟乙酸)或TBAF(四丁基氟化铵)等的存在下、于0～100℃进行0.5～24小时即可。

式(I)所示的化合物中，R¹为取代或未取代的烷基的化合物例如可以由式(I-1)所示的化合物通过使用了氢化钠和烷基卤化物的烷基化反应而合成。

式(I-2)所示的化合物可以如下所述地合成。

[化学式13]

(式中，各符号与上述同义，式(A-1)所示的化合物可以使用公知的化合物，也可以使用由公知的化合物通过常规方法衍生得到的化合物。“Hal”表示卤素、Pro表示保护基团、LG表示离去基团。作为Pro，可列举：苄基、对甲氧基苄基、乙酰基、苯甲酰基、SEM(三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)、THP(四氢吡喃)、TBS(叔丁基二甲基甲硅烷基)、TBDPS(叔丁基二苯基甲硅烷基)等。作为LG，可列举对甲氧基苄基胺等。)

第3工序

由式(A-1)所示的化合物制造式(A-3)所示的化合物的工序。

作为反应溶剂，可以使用在第1工序中记载的溶剂。可优选使用：芳香族烃类(例如，甲苯、苯、二甲苯等)、N,N-二甲基甲酰胺或醚类(例如，四氢呋喃、乙醚、二烷、1,2-二甲氧基乙烷等)等。

使反应在50～120℃下进行0.5～24小时即可。

作为式:LG-NH₂所示的化合物，可列举例如：对甲氧基苄基胺等。

第4工序

对式(A-3)所示的化合物进行脱保护而制造式(A-4)所示的化合物的工序。

作为反应溶剂，可以使用在第1工序中记载的溶剂。可优选列举：N,N-二甲基甲酰胺、卤代烃类(例如，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、醚类(例如，四氢呋喃、乙醚、二烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、醇类(例如，甲醇、乙醇、叔丁醇等)、或水及它们的混合溶剂等。

使反应在盐酸、PPTs(对甲苯磺酸吡啶盐)或TFA(三氟乙酸)等的存在下、于0～100℃进行0.5～24小时即可。

第5工序

由式(A-4)所示的化合物制造式(A-5)所示的化合物的工序。

作为反应溶剂，可以使用在第1工序中记载的溶剂。优选地，使用N,N-二甲基甲酰胺、卤代烃类(例如，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、醚类(例如，四氢呋喃、乙醚、二烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、酯类(例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯等)、腈类(例如，乙腈等)、或水等即可。

作为碱，可以使用在碱第1工序中记载的碱。可优选列举：金属氢化物(例如，氢化钠等)、金属氢氧化物(例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡等)、金属碳酸盐(例如，碳酸钠、碳酸钙、碳酸铯等)、金属烷氧化物(例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)、碳酸氢钠、金属钠、金属酰胺、有机胺(例如，三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、2,6-二甲基吡啶等)、吡啶、烷基锂(正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂)等。

使反应在0～200℃下进行0.5～24小时即可。

第6工序

对式(A-5)所示的化合物进行脱保护而制造式(I-2)所示的化合物的工序。

与上述第2工序同样地进行反应即可。

式(I-3)所示的化合物可以如下所述地合成。

[化学式14]

(式中，各符号与上述同义，式(A-6)所示的化合物可以使用公知的化合物，也可以使用由公知的化合物通过常规方法衍生得到的化合物。“Hal”表示卤素、Pro表示保护基团。作为Pro，可列举：苄基、对甲氧基苄基、乙酰基、苯甲酰基、SEM(三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)、THP(四氢吡喃)、TBS(叔丁基二甲基甲硅烷基)、TBDPS(叔丁基二苯基甲硅烷基)等。)

第7工序

由式(A-6)所示的化合物制造式(A-7)所示的化合物的工序。

作为碱，可以使用在碱第1工序中记载的碱。作为碱，可优选列举例如：金属碳酸盐(例如，碳酸钠、碳酸钙、碳酸铯等)或金属烷氧化物(例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)等。

使反应在钯催化剂(例如：Pd(PPh₃)₄、PdCl₂、Pd(OAc)₂、Pd(dba)₂、Pd₂(dba)₃等)和膦配体(例如：PPh₃、BINAP、Ruphos、dppf等)的存在下进行即可。

使反应在50～120℃下进行0.5～24小时即可。

第8工序

对式(A-7)所示的化合物进行卤化而制造式(A-8)所示的化合物的工序。

作为反应溶剂，可以使用在第1工序中记载的溶剂。可优选列举：N,N-二甲基甲酰胺、卤代烃类(例如，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、醚类(例如，四氢呋喃、乙醚、二烷、1,2-二甲氧基乙烷等)或腈类(例如，乙腈等)等。进一步优选使用醇类(例如，甲醇、乙醇、叔丁醇等)。

作为碱，可以使用在碱第1工序中记载的碱。可优选列举例如：金属氢化物(例如，氢化钠等)或金属酰胺(例如，六甲基二硅基胺基锂等)或烷基锂(正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂)等。

使反应在-78～50℃下进行0.5～24小时即可。

作为卤化剂，使用I₂、Br₂、NIS(N-碘代琥珀酰亚胺)、NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)、NCS(N-氯代琥珀酰亚胺)或CCl₃-CCl₃(六氯乙烷)等即可。

第9工序

使式(A-8)所示的化合物与式:H-O-Y所示的化合物反应而制造式(A-9)所示的化合物的工序。

作为式:H-O-Y所示的化合物，可列举例如：苯酚、甲醇、乙醇等。

作为反应溶剂，可以使用在第1工序中记载的溶剂。可优选列举：N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、醚类(例如，四氢呋喃、乙醚、二烷、1,2-二甲氧基乙烷等)或腈类(例如，乙腈等)等。

作为碱，可以使用在碱第1工序中记载的碱。可优选列举例如：金属氢化物(例如，氢化钠等)、金属碳酸盐(例如，碳酸钠、碳酸钙、碳酸铯等)、金属酰胺、有机胺(例如，三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、2,6-二甲基吡啶等)、吡啶或烷基锂(正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂)等。

进一步优选地，使用金属氢化物(例如，氢化钠等)或金属碳酸盐(例如，碳酸钠、碳酸钙、碳酸铯等)即可。

使反应在0～100℃下进行0.5～12小时即可。

(Hal为溴或碘的情况)

可以采用作为乌尔曼反应而已知的反应条件进行。

作为反应溶剂，可以使用在第1工序中记载的溶剂。可优选列举：N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、醚类(例如，四氢呋喃、乙醚、二烷、1,2-二甲氧基乙烷等)或腈类(例如，乙腈等)等。

进一步优选地，使用金属碳酸盐(例如，碳酸钠、碳酸钙、碳酸铯等)即可。

作为催化剂，使用碘化铜即可。

使反应于室温～100℃下进行0.5～12小时即可。

第10工序

对式(A-9)所示的化合物进行脱保护而制造式(A-10)所示的化合物的工序。

作为反应溶剂，可以使用在第1工序中记载的溶剂。优选地，使用N,N-二甲基甲酰胺、卤代烃类(例如，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、醚类(例如，四氢呋喃、乙醚、二烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、酯类(例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯等)、腈类(例如，乙腈等)、醇类(例如，甲醇、乙醇、叔丁醇等)或水及它们的混合溶剂等即可。

作为碱，可以使用在碱第1工序中记载的碱。可优选列举：金属氢化物(例如，氢化钠等)、金属氢氧化物(例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡等)、金属碳酸盐(例如，碳酸钠、碳酸钙、碳酸铯等)、金属烷氧化物(例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)、碳酸氢钠、金属钠、金属酰胺、有机胺(例如，三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、2,6-二甲基吡啶等)、吡啶、烷基锂(正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂)或羟胺等。

使反应在0～200℃下进行0.5～24小时即可。

第11工序

由式(A-10)所示的化合物制造式(A-11)所示的化合物的工序。

与上述第5工序同样地进行反应即可。

第12工序

对式(A-11)所示的化合物进行脱保护而制造式(I-3)所示的化合物的工序。

与上述第2工序同样地进行反应即可。

式(I-4)所示的化合物可以如下所述地合成。

[化学式15]

第13工序

由式(A-6)所示的化合物制造式(A-12)所示的化合物的工序。

作为反应溶剂，可以使用在第1工序中记载的溶剂。优选地，使用N,N-二甲基甲酰胺、卤代烃类(例如，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、醚类(例如，四氢呋喃、乙醚、二烷、1,2-二甲氧基乙烷等)或酯类(例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯等)、腈类(例如，乙腈等)等即可。

作为碱，可以使用在碱第1工序中记载的碱。可优选列举：金属氢化物(例如，氢化钠等)、金属氢氧化物(例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡等)、金属碳酸盐(例如，碳酸钠、碳酸钙、碳酸铯等)、金属烷氧化物(例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)、碳酸氢钠、金属钠、金属酰胺、有机胺(例如，三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、2,6-二甲基吡啶等)或吡啶等。

使反应在0～200℃下进行0.5～24小时即可。

第14工序

对式(A-12)所示的化合物进行卤化而制造式(A-13)所示的化合物的工序。

与上述第8工序同样地进行反应即可。

第15工序

使式(A-13)所示的化合物与式:H-O-Y所示的化合物反应而制造式(A-14)所示的化合物的工序。

与上述第9工序同样地进行反应即可。

第16工序

对式(A-14)所示的化合物进行脱保护而制造式(I-4)所示的化合物的工序。

与上述第2工序同样地进行反应即可。

式(I-5)所示的化合物可以如下所述地合成。

[化学式16]

(式中，各符号与上述同义，“Hal”表示卤素、Pro表示保护基团。作为Pro，可列举：苄基、对甲氧基苄基、乙酰基、苯甲酰基、SEM(三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)、THP(四氢吡喃)、TBS(叔丁基二甲基甲硅烷基)、TBDPS(叔丁基二苯基甲硅烷基)等。)

第17工序

将式(A-14)所示的化合物氧化而制造式(A-15)所示的化合物的工序。

作为反应溶剂，可以使用在第1工序中记载的溶剂。优选地，使用N,N-二甲基甲酰胺、卤代烃类(例如，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、醚类(例如，四氢呋喃、乙醚、二烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、酯类(例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯等)、腈类(例如，乙腈等)或醇类(例如，甲醇、乙醇、叔丁醇等)等即可。

作为氧化剂，可列举例如：过氧化氢、mCPBA(间氯过氧苯甲酸)等。

使反应在0～200℃下进行0.5～24小时即可。

第18工序

对式(A-15)所示的化合物进行脱保护而制造式(I-5)所示的化合物的工序。

与上述第2工序同样地进行反应即可。

式(I)所示的化合物中，X为-O-的化合物可以如下所述地合成。

[化学式17]

(式中，各符号与上述同义。“Hal”表示卤素、Pro表示保护基团。作为Pro，可列举：苄基、对甲氧基苄基、乙酰基、苯甲酰基、SEM(三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)、THP(四氢吡喃)、TBS(叔丁基二甲基甲硅烷基)、TBDPS(叔丁基二苯基甲硅烷基)等。)

第19工序

使式(A-16)所示的化合物与式:H-O-Y所示的化合物反应而制造式(A-17)所示的化合物的工序。

作为式:H-O-Y所示的化合物，可列举例如：苯酚、甲醇或乙醇等。

与上述第9工序同样地进行反应即可。

第20工序

对式(A-17)所示的化合物进行脱保护而制造式(II-1)所示的化合物的工序。

与上述第2工序同样地进行反应即可。

取代基R¹⁰、R¹¹及R¹²的导入可以通过上述第1～第20工序中的任意工序进行。

本发明化合物的各种取代基可以参考(1)Alan R.Katriszly et al.,Comprehensive Heterocyclic Chemistry、(2)Alan R.Katriszly et al.,ComprehensiveHeterocyclic Chemistry II、(3)RODD’S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IVHETEROCYCLIC COMPOUNDS等而导入。

本发明化合物具有优异的AMPK活化作用。因此，可以用于AMPK所参与的疾病，特别是1型糖尿病、2型糖尿病、高血糖症、代谢综合症、肥胖、高胆固醇血症和/或高血压等疾病的治疗或预防。特别是在2型糖尿病、高血糖症、代谢综合症及肥胖的治疗或预防中是有用的。

给药本发明的药物组合物的情况下，可以利用口服、非口服的任意方法进行给药。作为非口服给药的方法，可列举：经皮、皮下、静脉内、动脉内、肌内、腹膜内、经黏膜、吸入、经鼻、滴眼、滴耳、阴道内给药等。

口服给药可以按照常规方法制备成内用固形制剂(例如，片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、膜剂等)、内用液剂(例如，悬浮剂、乳剂、酏剂、糖浆剂、柠檬剂、醑剂、芳香水剂、提取剂、煎剂、酊剂等)等通常被使用的任意剂型而给药。这里，片剂可以为糖衣片、膜衣片、肠溶性包衣片、缓释片、含片、舌下片、颊含片、咀嚼片或口腔崩解片，散剂及颗粒剂可以为干糖浆，胶囊剂可以为软胶囊剂、微胶囊剂或缓释性胶囊剂。

非口服给药可以以注射剂、点滴剂、外用剂(例如，滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、气雾剂、吸入剂、洗剂、注入剂、涂布剂、含漱剂、灌肠剂、软膏剂、硬膏剂、凝胶剂、霜剂、贴剂、糊剂、外用散剂、栓剂等)等通常被使用的任意剂型而适宜地给药。这里，注射剂可以是O/W、W/O、O/W/O、W/O/W型等的乳液。

可以在本发明化合物的有效量中，根据需要而混合适于其剂型的赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂等各种药物用添加剂，从而制成药物组合物。进一步，该药物组合物也可以通过适当改变本发明化合物的有效量、剂型和/或各种药物用添加剂而制成儿童用、老人用、重症患者用或手术用的药物组合物。儿童用药物组合物优选对不满12岁或15岁的患者给药。另外，儿童用药物组合物可对出生后不足27天、出生后28天～23个月、2岁～11岁或12岁～16岁或18岁的患者给药。老人用药物组合物优选对65岁以上的患者给药。

本发明的药物组合物的给药量优选在考虑患者的年龄、体重、疾病的种类、程度、给药途径等的基础上进行设定，但在口服给药时，通常为0.05～100mg/kg/天、优选为0.1～10mg/kg/天的范围内。非口服给药的情况下，根据给药途径而存在较大差异，但通常为0.005～10mg/kg/天、优选为0.01～1mg/kg/天的范围内。将其分为1天1次～数次给药即可。

本发明化合物可以出于增强该化合物的作用或减少该化合物的给药量等目的，而与胰岛素分泌促进药(例如，磺酰脲(SU)药)、速效型胰岛素分泌促进药(例如，苯丙氨酸衍生物药)、葡萄糖吸收抑制药(例如，α-葡萄糖苷酶抑制药(αGI药))、胰岛素抵抗改善药(例如，双胍类药剂(BG药)、噻唑烷类衍生物(TZD药))、胰岛素制剂、肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制药、GLP-1受体激动剂、1型钠依赖性葡萄糖载体(SGLT1)抑制药、2型钠依赖性葡萄糖载体(SGLT2)抑制药等(以下简称为组合药剂)等组合使用。此时，对本发明化合物与组合药剂的给药时期没有限定，它们可以相对于给药对象同时给药，也可以隔开时间差给药。进一步，本发明化合物与组合药剂，可以以包含各自活性成分的2种制剂的形式给药，也可以以包含双方活性成分的单一制剂的形式给药。

组合药剂的给药量，可以以临床上使用的用量为基准而适当选择。另外，本发明化合物与组合药剂的配合比可以根据给药对象、给药路线、对象疾病、症状、组合等而适当选择。例如，在给药对象为人的情况下，相对于本发明化合物1重量份，使用组合药剂0.01～100重量份即可。

实施例

以下，结合实施例对本发明进行更为详细的说明，但本发明并不受这些实施例的限定。

示出了本发明化合物及其中间体的NMR光谱数据。各实施例中得到的NMR分析于400MHz进行，使用氘代氯仿(CDCl₃)或二甲亚砜(d6-DMSO)进行了测定。

LC/MS在以下条件下进行了测定。

(方法A)

色谱柱：ACQUITY UPLC BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)

流速：0.8mL/分

UV检测波长：254nm

流动相：[A]为含0.1％甲酸的水溶液、[B]为含0.1％甲酸的乙腈溶液

梯度：以3.5分钟进行5％-100％溶剂[B]的线性梯度，并保持100％溶剂[B]0.5分钟。

(方法B)

色谱柱：Shim-pack XR-ODS(2.2μm、i.d.3.0x50mm)(Shimadzu)

流速：1.6mL/分

UV检测波长：254nm

梯度：以3分钟进行10％-100％溶剂[B]的线性梯度，并保持100％溶剂[B]0.5分钟。

(方法C)

色谱柱：ACQUITY UPLC BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)

流速：0.55mL/分

UV检测波长：254nm

梯度：以3分钟进行5％-100％溶剂[B]的线性梯度，并保持100％溶剂[B]0.5分钟。

实施例中的各用语的含义如下所述。

Ruphos：2-二环己基膦-2’,6’-二异丙氧基联苯

Pd₂(dba)₃：三(二亚苄基丙酮)二钯

NaOt-Bu：叔丁醇钠

TBAF：四丁基氟化铵

THF：四氢呋喃

Pd(OAc)₂：乙酸钯(II)

BINAP：2,2’-双(二苯基膦)-1,1’联萘

TFA：三氟乙酸

DMF：N,N-二甲基甲酰胺

PPTS：对甲苯磺酸吡啶盐

SEM：三甲基甲硅烷基乙氧基甲基

TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基

THP：四氢吡喃

BrettPhos：2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三异丙基-1,1'-联苯

CDI：1,1'-羰基二咪唑

Pd(PPh₃)₄：四(三苯基膦)钯

POCl₃：三氯氧化磷

PdCl₂(dtbpf)：1,1’-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯合钯

NCS：N-氯代琥珀酰亚胺

NBS：N-溴代琥珀酰亚胺

NIS：N-碘代琥珀酰亚胺

DIAD：偶氮二羧酸二异丙酯

UHP：尿素-过氧化氢

mCPBA：间氯过氧苯甲酸

HMPA：六甲基磷酰三胺

DMAP：N,N-二甲基-4-氨基吡啶

MTBE：甲基叔丁基醚

TEMPO：2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧自由基

MS4A：分子筛4A

TMEDA：N,N,N',N'-四甲基乙二胺

NFSI：N-氟苯磺酰亚胺

PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂：[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯化物二氯甲烷加成物

NMO：4-甲基吗啉-N-氧化物

DMSO：二甲亚砜

DME：1,2-二甲氧基乙烷

HOBt：1-羟基苯并三唑

EDC·HCl：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐

HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐

DMT-MM：4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐

Xantphos：4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽

DMEAD：偶氮二羧酸双(2-甲氧基乙基)酯

X-phos：2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯

NaBH4：硼氢化钠

nBuLi：正丁基锂

CMBP：氰基亚甲基三丁基膦

[实施例1]

[化学式18]

在氮气流下，在经过脱气后的甲苯(60mL)中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(168mg,0.184mmol)和二苯基膦基二茂铁(306mg,0.551mmol)，在室温下进行了10分钟搅拌。接着，依次加入叔丁醇钠(1.41g,14.7mmol)、化合物1(2.00g,7.35mmol)、化合物2(1.48mL,8.82mmol)，于80℃进行了2小时搅拌。将反应液冷却至室温，加入水(30mL)，并利用乙酸乙酯进行了萃取。对萃取液进行水洗后进行浓缩，对所得残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，进一步利用乙酸乙酯(2mL)和己烷(10mL)进行晶析，得到了黄色晶体形式的化合物3(29.5mg,60.5％)。

化合物3：1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.61-1.66(4H,m),1.91(1H,dd,J＝12.3,0.8Hz),2.03-2.13(1H,m),3.59-3.66(1H,m),3.96-4.01(1H,m),5.50(1H,d,J＝10.8Hz),7.19(2H,d,J＝15.8Hz),7.29(3H,s),7.53(2H,t,J＝6.7Hz),7.58-7.65(1H,m),7.71-7.80(2H,m),8.17(1H,s),8.45(1H,s).

在化合物3(1.00mg,2.40mmol)的THF(10mL)溶液中加入六氯乙烷(596mg,2.52mmol)，冷却至-50℃，花费10分钟滴加六甲基二硅氮烷的1mol/L甲苯溶液(2.64mL,2.64mmol)，在相同温度下进行了10分钟搅拌。利用水将反应液淬火，并利用乙酸乙酯进行了萃取。对萃取液进行水洗后进行过滤并进行浓缩，对所得残渣利用乙酸乙酯(15mL)、己烷(30mL)进行悬浮纯化，由此得到了白色粉末形式的化合物4(937mg,82.5％)。

化合物4；1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.46-1.67(4H,m),1.86-1.88(1H,m),2.52-2.55(6H,m),3.57-3.63(1H,m),3.98(1H,d,J＝11.3Hz),5.50(1H,d,J＝10.8Hz),7.16(2H,s),7.31(3H,s),7.54(2H,t,J＝7.0Hz),7.63(1H,dt,J＝10.0,2.2Hz),7.77(2H,d,J＝7.0Hz),8.17(1H,d,J＝5.3Hz).

在化合物4(200mg,0.443mmol)以及化合物5(150mg,0.576mmol)的THF(4mL)溶液中加入叔丁醇钾(64.6mg,0.576mmol)，在室温下进行了2小时搅拌。同样地，在化合物4(727mg,1.61mmol)以及化合物5(545mg,2.09mmol)的THF(14.5mL)溶液中加入叔丁醇钾(235mg,2.09mmol)，在室温下进行了40分钟搅拌。将两种反应液合并，利用水进行淬火，并利用乙酸乙酯进行了萃取。对萃取液进行水洗后进行过滤浓缩，对所得残渣利用乙酸乙酯(2mL)和己烷(4mL)进行悬浮纯化，得到了白色晶体形式的化合物6(714mg,51.5％)。另外，将母液浓缩，并利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了白色粉末形式的化合物6(650.8mg,46.9％)。

化合物6；1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.01(3H,d,J＝5.8Hz),0.03(3H,s),0.81(9H,d,J＝4.5Hz),0.99-1.85(5H,m),2.26-2.49(1H,m),3.11(2H,d,J＝5.0Hz),3.68-3.73(1H,m),3.85-3.99(3H,m),4.17-4.31(2H,m),4.71(1H,q,J＝5.5Hz),5.21-5.25(1H,m),5.31-5.34(1H,m),7.08(2H,dd,J＝2.5,2.0Hz),7.25(3H,d,J＝0.5Hz),7.46(2H,t,J＝7.4Hz),7.55(1H,dd,J＝9.2,5.1Hz),7.69(2H,d,J＝7.5Hz),7.80(1H,s).

在化合物6(214mg,0.317mmol)的甲醇(8mL)溶液中加入50％羟胺水溶液(41.9mg,0.635mmol)，在室温下进行了1小时搅拌，利用THF(4mL)和甲醇(1mL)进行稀释，并进行了6小时加热回流。进一步，为了提高反应温度，将反应液浓缩，加入乙醇(4mL)后进行了1.5小时加热回流。将反应液冷却至室温，并利用乙酸乙酯进行了萃取。对萃取液进行水洗、浓缩，对所得残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了黄色粉末形式的化合物7(127.2mg,78.4％)。

化合物7：化合物C

LC/MS保留时间＝2.63min.

MS(ESI)m/z＝511.15(M+H)+.

[实施例2]

[化学式19]

对化合物7在以下的条件下进行手性拆分，作为前峰而得到了化合物8，作为后峰而得到了化合物9(*表示手性拆分已完成(下同)。)。

·设备：SemiPrep SFC

·色谱柱：DAICEL公司制CHIRALPAK IC/SFC(5μm、i.d.20x250mm)

·流动相：MeOH及二氧化碳

·流速：30mL/分

[实施例3]

[化学式20]

在化合物10(800mg,3.47mmol)中加入二氯甲烷，在冷却下加入SOCl2(355uL,4.86mmol)，于0℃进行了搅拌。反应结束后，利用氯仿稀释反应液，加入饱和的碳酸氢钠溶液，进行了分液操作。将所得有机层利用硫酸镁进行干燥，并进行了过滤。对所得滤液进行减压浓缩，并利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物11(564mg,64.9％)。

将化合物7(150mg,0.293mmol)在氮气氛围中溶解于THF(1mL)，冷却至-78℃之后，加入2.66mol/L的正丁基锂溶液(110μL,0.293mmol)，于-78℃进行了一段时间的搅拌。其后，加入了化合物11(82mg,0.352mmol)。升温至室温，加入NaI(132mg,0.880mmol)，于55℃进行了加热搅拌。反应结束后，加入乙酸乙酯，进行了水洗。将所得有机层利用硫酸镁进行干燥，进行了过滤。对所得滤液进行减压浓缩，利用硅胶柱色谱进行纯化，由此以与未反应的化合物7的混合物的形式得到了化合物12。

[实施例4]

[化学式21]

在化合物12(25mg,0.035mmol)中加入TFA(1mL)，于室温进行了搅拌。反应结束后，通过减压浓缩蒸馏除去TFA，在残渣中加入氯仿，利用饱和的碳酸氢钠进行了中和。利用氯仿进行萃取，将所得有机层利用硫酸镁进行干燥，进行了过滤。对所得滤液进行减压浓缩，利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物I-1-1(11mg,61.2％)。

化合物I-1-1；方法B

LC/MS保留时间＝1.68min.

MS(ESI)m/z＝510.2(M+H)+.

[实施例5]

[化学式22]

将化合物12(37μmol相当)及化合物13(9.34mg,45μmol)溶解于1,4-二烷(0.8mL)，在氮气氛围中加入PdCl2(dtbpf)(4.87mg,7.47μmol)及2mol/L的碳酸钾水溶液(28μL,56μmol)，于55℃进行了加热搅拌。反应结束后，利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物14(25.3mg,97％)。

将化合物14(25mg,36μmol)溶解于甲醇和水的混合溶剂(9:1,1ml)，加入PPTS(17.99mg,72μmol)，于85℃进行了加热搅拌。反应结束后，加入饱和的碳酸氢钠的水溶液，利用氯仿及氯仿与甲醇的混合溶剂进行了萃取。将所得有机层利用硫酸镁进行干燥，进行了过滤。对所得滤液进行减压浓缩，利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物I-1-2(7.2mg,40.2％)。

化合物I-1-2；方法B

LC/MS保留时间＝1.17min.

MS(ESI)m/z＝500.35(M+H)+.

[实施例6]

[化学式23]

利用与由化合物13合成化合物14同样的方法，由化合物15合成了化合物16。利用与由化合物12合成化合物I-1-1同样的方法，由化合物16合成了化合物I-1-3。

化合物I-1-3；方法B

LC/MS保留时间＝1.03min.

MS(ESI)m/z＝510.3(M+H)+.

[实施例7]

[化学式24]

利用与由化合物7合成化合物12同样的方法，由化合物9合成了化合物17。对化合物17在以下的条件下进行手性拆分，作为前峰而得到了化合物18，作为后峰而得到了化合物19。

·设备：SemiPrep SFC

·色谱柱：DAICEL公司制CHIRALPAK IC/SFC(5μm、i.d.20x250mm)

·流动相：EtOH及二氧化碳

·流速：20mL/分

[实施例8]

[化学式25]

利用与由化合物12合成化合物I-1-1同样的方法，由化合物18合成了化合物I-1-4。

化合物I-1-4；方法B

LC/MS保留时间＝1.70min.

MS(ESI)m/z＝510.3(M+H)+.

[实施例9]

[化学式26]

利用与由化合物12合成化合物I-1-1同样的方法，由化合物19合成了化合物I-1-5。

化合物I-1-5；方法B

LC/MS保留时间＝1.70min.

MS(ESI)m/z＝510.2(M+H)+.

[实施例10]

[化学式27]

利用与由化合物13合成化合物14同样的方法，由化合物20合成了化合物21。利用与由化合物14合成化合物I-1-2同样的方法，由化合物21合成了化合物I-1-6。

化合物I-1-6；方法B

LC/MS保留时间＝0.93min.

MS(ESI)m/z＝486.3(M+H)+.

[实施例11]

[化学式28]

利用与由化合物12合成化合物16同样的方法，由化合物18合成了化合物22。利用与由化合物16合成化合物I-1-3同样的方法，由化合物22合成了化合物I-1-7。

化合物I-1-7；方法B

LC/MS保留时间＝1.04min.

MS(ESI)m/z＝510.3(M+H)+.

[实施例12]

[化学式29]

利用与由化合物12合成化合物14同样的方法，由化合物23合成了化合物24。在化合物24(95mg,0.463mmol)和Pd/carbone(10wt％,20mg)中加入甲醇，在氢气氛围中进行了室温搅拌。反应结束后，过滤反应液，对所得滤液进行减压浓缩，由此得到了化合物25(78mg,81.3％)。利用与由化合物10合成化合物12同样的方法，由化合物25合成了化合物27。利用与由化合物12合成了化合物I-1-1同样的方法，由化合物27合成了化合物I-1-8。

化合物I-1-8；方法B

LC/MS保留时间＝1.03min.

MS(ESI)m/z＝502.3(M+H)+.

对化合物I-1-8在以下的条件下进行手性拆分，作为前峰而得到了化合物I-1-9，作为后峰而得到了化合物I-1-10。

·设备：SemiPrep SFC

·色谱柱：DAICEL公司制CHIRALPAK IC/SFC(5μm、i.d.20x250mm)

·流动相：MeOH及二氧化碳

·流速：40mL/分

化合物I-1-9；方法B

LC/MS保留时间＝0.98min.

MS(ESI)m/z＝502.3(M+H)+.

化合物I-1-10；方法B

LC/MS保留时间＝1.01min.

MS(ESI)m/z＝502.3(M+H)+.

[实施例13]

[化学式30]

将化合物18(60mg,85μmol)及化合物28(32.3mg,127μmol)溶解于1,4-二烷(1.0mL)，在氮气氛围中加入PdCl2(dtbpf)(11mg,17μmol)及乙酸钾(16.7mg,170μmol)，于70℃～75℃进行了加热搅拌。反应结束后，将反应液利用硅藻土进行过滤，并对滤液进行了减压浓缩。将所得残渣溶解于THF(1.0mL)，加入水(0.5mL)及NaBO3的水合物(25.4mg,255μmol)，于室温进行了搅拌。对反应液利用硫酸镁进行干燥，并进行过滤，利用氯仿和甲醇的混合液进行了洗涤。对所得滤液进行减压浓缩，利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物29。在化合物29中加入将化合物30(18mg,128μmol)溶解于DMF而成的溶液(1mL)，进一步加入碳酸铯(42mg,128μmol)，进行了室温搅拌。在反应液中加入乙酸乙酯，进行了水洗。对所得有机层进行减压浓缩，利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物31。利用与由化合物12合成化合物I-1-1同样的方法，由化合物31合成了化合物I-1-11。

化合物I-1-11；方法B

LC/MS保留时间＝1.08min.

MS(ESI)m/z＝504.3(M+H)+.

[实施例14]

[化学式31]

对化合物I-1-2在以下的条件下进行手性拆分，作为前峰而得到了化合物I-1-12，作为后峰而得到了化合物I-1-13。

·设备：SemiPrep SFC

·色谱柱：DAICEL公司制CHIRALPAK IA/SFC(5μm、i.d.20x250mm)

·流动相：EtOH及二氧化碳

·流速：30mL/分

化合物I-1-12；方法B

LC/MS保留时间＝1.15min.

MS(ESI)m/z＝500.35(M+H)+.

化合物I-1-13；方法B

LC/MS保留时间＝1.15min.

MS(ESI)m/z＝500.35(M+H)+.

[实施例15]

[化学式32]

在氮气氛围中向化合物18(100mg,141μmol)加入甲苯(1mL)、Pd2(dba)3(13mg,14μmol),Xantphos(16mg,28μmol),叔丁醇钾(27mg,283μmol)、及化合物32(18μL,212μmol)，于110℃进行了加热搅拌。对反应液进行硅藻土过滤，利用乙酸乙酯进行洗涤，对所得滤液进行了减压浓缩。对所得残渣利用利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物33。利用与由化合物12合成化合物I-1-1同样的方法，由化合物33合成了化合物I-1-14。

化合物I-1-14；方法B

LC/MS保留时间＝0.97min.

MS(ESI)m/z＝503.3(M+H)+.

[实施例16]

[化学式33]

将化合物34(100mg,179μmol)及三苯基膦(70.5mg,269μmol)溶解于THF(1mL)，加入10(46mg,215μmol)及DIAD(52.2μL,269μmol)，进行了室温搅拌。反应结束后，利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物35。利用与由化合物12合成化合物16同样的方法，由化合物35合成了化合物36。在化合物36(23.5mg,31μmol)中加入1mol/L的TBAF的THF溶液(1mL)，于80℃进行了加热搅拌。将反应液浓缩后，对残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物I-1-15(10.4mg,65.4％)。

化合物I-1-15；方法B

LC/MS保留时间＝1.24min.

MS(ESI)m/z＝511.3(M+H)+.

[实施例17]

[化学式34]

利用与由化合物10合成化合物I-1-15同样的方法，由化合物37合成了化合物I-1-16。

化合物I-1-16；方法B

LC/MS保留时间＝1.65min.

MS(ESI)m/z＝528.25(M+H)+.

[实施例18]

[化学式35]

利用与由化合物15合成化合物I-1-16同样的方法，由化合物13合成了化合物I-1-17。

化合物I-1-17；方法B

LC/MS保留时间＝1.92min.

MS(ESI)m/z＝518.35(M+H)+.

[实施例19]

[化学式36]

对化合物I-1-17在以下的条件下进行手性拆分，作为前峰而得到了化合物I-1-18，作为后峰而得到了化合物I-1-19。

·设备：SemiPrep SFC

·色谱柱：DAICEL公司制CHIRALPAK IA/SFC(5μm、i.d.20x250mm)

·流动相：包含0.1％的二乙胺的MeOH及二氧化碳

·流速：30mL/分

化合物I-1-18；方法B

LC/MS保留时间＝1.93min.

MS(ESI)m/z＝518.25(M+H)+.

化合物I-1-19；方法B

LC/MS保留时间＝1.93min.

MS(ESI)m/z＝518.25(M+H)+.

[实施例20]

[化学式37]

对化合物I-1-16在以下的条件下进行手性拆分，作为前峰而得到了化合物I-1-20，作为后峰而得到了化合物I-1-21。

·设备：SemiPrep SFC

·色谱柱：DAICEL公司制CHIRALPAK IC/SFC(5μm、i.d.20x250mm)

·流动相：包含0.1％的二乙胺的EtOH及二氧化碳

·流速：30mL/分

化合物I-1-20；方法B

LC/MS保留时间＝1.65min.

MS(ESI)m/z＝528.25(M+H)+.

化合物I-1-21；方法B

LC/MS保留时间＝1.65min.

MS(ESI)m/z＝528.25(M+H)+.

[实施例21]

[化学式38]

利用与由化合物15合成化合物I-1-16同样的方法，由化合物41合成了化合物43。对化合物43在以下的条件下进行手性拆分，作为前峰而得到了化合物I-1-22，作为后峰而得到了化合物I-1-23。

·设备：SemiPrep SFC

·色谱柱：DAICEL公司制CHIRALPAK ID/SFC(5μm、i.d.20x250mm)

·流动相：包含0.1％的二乙胺的MeOH及二氧化碳

·流速：20mL/分

化合物I-1-22；方法B

LC/MS保留时间＝1.45min.

MS(ESI)m/z＝555.35(M+H)+.

化合物I-1-23；方法B

LC/MS保留时间＝1.46min.

MS(ESI)m/z＝555.35(M+H)+.

[实施例22]

[化学式39]

利用与由化合物5合成化合物7同样的方法，由化合物45合成了化合物46。利用与由化合物7合成化合物12同样的方法，由化合物46合成了化合物47。利用与由化合物38合成化合物I-1-17同样的方法，由化合物47合成了化合物I-1-24。

化合物I-1-24；方法B

LC/MS保留时间＝1.91min.

MS(ESI)m/z＝489.3(M+H)+.

[实施例23]

[化学式40]

利用与由化合物13合成化合物I-1-24同样的方法，由化合物15合成了化合物I-1-25。

化合物I-1-25；方法B

LC/MS保留时间＝1.63min.

MS(ESI)m/z＝499.25(M+H)+.

[实施例24]

[化学式41]

对化合物I-1-24在以下的条件下进行手性拆分，作为前峰而得到了化合物I-1-26，作为后峰而得到了化合物I-1-27。

·设备：SemiPrep SFC

·色谱柱：DAICEL公司制CHIRALPAK IA/SFC(5μm、i.d.20x250mm)

·流动相：包含0.1％的二乙胺的EtOH及二氧化碳

·流速：30mL/分

化合物I-1-26；方法B

LC/MS保留时间＝1.913min.

MS(ESI)m/z＝489.30(M+H)+.

化合物1-1-27；方法B

LC/MS保留时间＝1.913min.

MS(ESI)m/z＝489.30(M+H)+.

[实施例25]

[化学式42]

对化合物I-1-25在以下的条件下进行手性拆分，作为前峰而得到了化合物I-1-28，作为后峰而得到了化合物I-1-29。

·设备：SemiPrep SFC

·色谱柱：DAICEL公司制CHIRALPAK IA/SFC(5μm、i.d.20x250mm)

·流动相：包含0.1％的二乙胺的MeOH及二氧化碳

·流速：30mL/分

化合物I-1-28；方法B

LC/MS保留时间＝1.64min.

MS(ESI)m/z＝499.25(M+H)+.

化合物I-1-29；方法B

LC/MS保留时间＝1.64min.

MS(ESI)m/z＝499.5(M+H)+.

[实施例26]

[化学式43]

在5-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(10g,54.7mmol)中加入甲醇30ml及THF100ml，在室温下进行了3分钟搅拌。接着，在冰浴下在保持于内温5℃以下的同时缓慢地添加了NaBH₄(2.48g,65.5mmol)。接着，撤去冰浴，在室温下搅拌30分钟后，再次在冰浴下加入饱和氯化铵水溶液，利用乙酸乙酯进行了萃取。对萃取液进行水洗后进行浓缩，对所得残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，得到了黄色油形式的化合物51(9.98g,98.9％)。

将化合物51(30g,130mmol)溶解于二氯甲烷300ml后加入吡啶(419μl,5.19mmol)，在冰浴下进行了5分钟搅拌。接着，缓慢添加三溴化磷(6.12ml,64.9mmol)后在冰浴下搅拌30分钟，然后进行了减压浓缩。对所得残渣利用二醇基硅胶柱色谱进行纯化，得到了黄色油形式的化合物52(36.9g,96.7％)。

在化合物53(155mg,0.278mmol)中加入无水THF(1ml)，在氮气氛围中于-78℃进行了3分钟搅拌。接着，加入nBuLi己烷溶液(2.66M,146μl,0.389mmol)，进行5分钟搅拌后，在室温下缓慢滴加化合物52(114mg,0.389mmol)的己烷溶液500ul，于70℃进行了2小时搅拌。将反应液冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液，并利用乙酸乙酯进行了萃取。对萃取液进行水洗后进行浓缩，对所得残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，得到了黄色油形式的化合物54(87.4mg,40.8％)。

使化合物54(20.6g,26.8mmol)、乙酸钾(7.89g,80mmol)、双(频那醇合)二硼(10.2g,40.2mol)、PdCl₂(dppf)溶解于经过脱气后的1,4-二烷(516mL)，在氮气氛围中于90℃进行了2小时搅拌。接着，将反应液在冰浴下加入饱和氯化铵水溶液中，利用乙酸乙酯进行了萃取。对萃取液利用饱和食盐水进行水洗后浓缩，对所得残渣利用二醇基硅胶柱色谱进行纯化，得到了黄色油形式的化合物55(21.9g,99.9％)。

将化合物55(2.30g,2.81mmol)溶解于丙酮(40ml)后，在冰浴冷却下滴加溶解于水20ml中的过硫酸氢钾复合盐(2.24g,3.64mmol)，进行30分钟搅拌后，升温至室温，进一步进行了30分钟搅拌。接着，在冰浴下在反应液中加入饱和的硫代硫酸钠水溶液，利用乙酸乙酯进行了萃取。对萃取液利用饱和食盐水进行水洗后浓缩，对所得残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，得到了黄色粉末形式的化合物56。

[实施例27]

[化学式44]

对化合物54在以下的条件下进行手性拆分，作为前峰而得到了化合物57，作为后峰而得到了化合物58。

·设备：321PUMP(GILSON),215LIQUID HANDLER(GILSON),UV/VIS-155(GILSON)

·色谱柱：DAICEL公司制CHIRALPAK IC/SFC(5μm、i.d.20x250mm)

·流动相：仅MeCN

·流速：11.4mL/分

[实施例28]

[化学式45]

利用与由化合物54得到化合物56同样的方法，由化合物58得到了化合物60。

[实施例29]

[化学式46]

将化合物56(70mg,0.099mmol)溶解于DMF(700μl)，加入(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(42μl,0.198mmol)及碳酸铯(64.5mg,0.198mmol)，于55℃进行了加热搅拌。反应结束后，加入饱和的氯化铵水溶液，利用乙酸乙酯进行了萃取。对萃取液利用饱和食盐水进行水洗后浓缩，对所得残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，得到了黄色粉末形式的化合物61(71.4mg)。

将1mol/L TBAF四氢呋喃溶液1.49ml(1.48mmol)加入至化合物61(71.4mg,0.082mmol)，密封于微波反应管中之后，于80℃进行了20小时加热搅拌。反应结束后，加入饱和的氯化铵水溶液，利用乙酸乙酯进行了萃取。对萃取液利用饱和食盐水进行水洗后浓缩，对所得残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，得到了黄色粉末形式的化合物I-1-30(53.3mg,105mmol)。

化合物I-1-30；方法B

LC/MS保留时间＝1.40min.

MS(ESI)m/z＝507.25(M+H)+.

对化合物I-1-30在以下的条件下进行手性拆分，作为前峰而得到了化合物I-1-31，作为后峰而得到了化合物I-1-32。

·设备：SemiPrep SFC

·色谱柱：DAICEL公司制CHIRALPAK ID/SFC(5μm、i.d.20x250mm)

·流动相：MeOH及二氧化碳

·流速：30mL/分

化合物I-1-31；方法B

LC/MS保留时间＝1.47min.

MS(ESI)m/z＝507.00(M+H)+.

化合物I-1-32；方法B

LC/MS保留时间＝1.47min.

MS(ESI)m/z＝507.00(M+H)+.

[实施例30]

[化学式47]

将化合物56(50mg,0.071mmol)溶解于THF(500μl)，加入四氢吡喃-4-醇(0.141mmol)及DMEAD(33.1mg,0.141mmol)，在室温下进行了搅拌。反应结束后进行浓缩，对所得残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，得到了黄色粉末形式的化合物62(55.6mg)。

利用与由化合物61合成化合物I-1-31及I-1-32同样的方法，由化合物62得到了化合物I-1-34及I-1-35を得た。

·设备：SemiPrep SFC

·色谱柱：DAICEL公司制CHIRALPAK ID/SFC(5μm、i.d.20x250mm)

·流动相：包含0.1％二乙胺的MeOH及二氧化碳

·流速：30mL/分

化合物I-1-34；方法B

LC/MS保留时间＝1.87min.

MS(ESI)m/z＝547.05(M+H)+

化合物I-1-35；方法B

LC/MS保留时间＝1.87min.

MS(ESI)m/z＝547.05(M+H)+.

[实施例31]

[化学式48]

将化合物56(50mg,0.071mmol)溶解于THF(500μl)，加入2-(哌啶-1-基)乙烷-1-醇(0.141mmol)及CMBP(0.141mmol)，于100℃进行了加热搅拌。反应结束后进行浓缩，对所得残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，得到了黄色油形式的化合物63。

利用与由化合物61合成化合物I-1-31及I-1-32同样的方法，由化合物63得到了化合物I-1-37及I-1-38。

·设备：SemiPrep SFC

·色谱柱：DAICEL公司制CHIRALPAK ID/SFC(5μm、i.d.20x250mm)

·流动相：包含0.1％二乙胺的MeOH及二氧化碳

·流速：30mL/分

化合物I-1-37；方法B

LC/MS保留时间＝1.08min.

MS(ESI)m/z＝574.55(M+H)+.

化合物I-1-38；方法B

LC/MS保留时间＝1.08min.

MS(ESI)m/z＝574.35(M+H)+.

[实施例32]

[化学式49]

将化合物54(50.0mg,0.065mmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(23mg,0.097mmol)溶解于1,4-二烷(0.5mL)，在氮气氛围中加入PdCl2(dppf)(4.23mg,6.49μmmol)及2mol/L的碳酸钾水溶液(97μL,0.195mmol)，于80℃进行了加热搅拌。反应结束后，利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物64。

利用与由化合物61合成化合物I-1-31及I-1-32同样的方法，由化合物64得到了化合物65及I-1-40。

·设备：SemiPrep SFC

·色谱柱：DAICEL公司制CHIRALPAK IA/SFC(5μm、i.d.20x250mm)

·流动相：包含0.1％二乙胺的MeOH及二氧化碳

·流速：20mL/分

化合物I-1-40；方法B

LC/MS保留时间＝1.44min.

MS(ESI)m/z＝554.25(M+H)+.

[实施例33]

[化学式50]

将化合物54(50.0mg,0.065mmol)、乙基亚磺酸钠(14.9mg,0.130mmol)、三氟甲磺酸铜(II)(23.5mg,0.065mmol)溶解于DMSO(0.3mL)，加入1,2-乙二胺(14.7μl,0.136mmol)，在氮气氛围中、于120℃进行了加热搅拌。接着，将反应液在冰浴下加入至饱和氯化铵水溶液，利用乙酸乙酯进行了萃取。对萃取液利用饱和食盐水进行水洗后浓缩，对所得残渣利用二醇基硅胶柱色谱进行纯化，得到了化合物66(12.8mg,25.2％)。

利用与由化合物61合成化合物I-1-30同样的方法，由化合物66得到了化合物I-1-41.

化合物I-1-41；方法B

LC/MS保留时间＝1.52min.

MS(ESI)m/z＝539.25(M+H)+.

[实施例34]

[化学式51]

利用与由化合物56合成化合物61同样的方法，合成了化合物67。

将化合物67(60mg,0.077mmol)溶解于THF 150μl和甲醇150μl的混液后，添加2mol/L氢氧化钠水溶液(57.7μl,0.115mmol)，在室温下进行了搅拌。反应结束后，在进行浓缩后在减压下进行了干燥，然后使其溶解于THF 600μl。接着，在冰浴下加入甲酸异丁酯(22.2μl,0.154mmol)及三乙胺(21.3μl,0.154mmol)，进行30分钟搅拌之后，撤去冰浴，加入28％氨水溶液(59.3μl,0.770mmol)，进一步进行了1小时搅拌。接着，将反应液在冰浴下加入饱和氯化铵水溶液，利用乙酸乙酯进行了萃取。对萃取液利用饱和食盐水进行水洗后浓缩，对所得残渣利用二醇基硅胶柱色谱进行纯化，得到了化合物68(30.6mg,52.0％)。

将1mol/L TBAF四氢呋喃溶液722μl加入至化合物68(30.6mg)，密封于微波反应管中之后，于80℃进行了20小时加热搅拌。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液，利用乙酸乙酯进行了萃取。对萃取液利用饱和食盐水进行水洗后浓缩，对所得残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，得到了化合物I-1-42及I-1-43。

化合物I-1-42；方法B

LC/MS保留时间＝1.25min.

MS(ESI)m/z＝520.30(M+H)+.

化合物I-1-43；方法B

LC/MS保留时间＝1.23min.

MS(ESI)m/z＝550.30(M+H)+.

[实施例35]

[化学式52]

化合物54由合成了化合物I-1-39同样的方法利用与，化合物58由合成了化合物I-1-44を得た。

化合物I-1-44；方法B

LC/MS保留时间＝1.62min.

MS(ESI)m/z＝527.25(M+H)+.

[实施例36]

[化学式53]

将化合物58(50.0mg,0.065mmol)、乙酰胺(5.75mg,0.097mmol)、Xantphos(11.3mg,0.019mmol)、Pd2(dba)₃(5.94mg,6.49μmol)溶解于1,4-二烷(0.75mL)，在氮气氛围中于100℃进行了加热搅拌。反应结束后，将反应液在冰浴下加入饱和氯化铵水溶液，利用乙酸乙酯进行了萃取。对萃取液利用饱和食盐水进行水洗后浓缩，对所得残渣利用二醇基硅胶柱色谱进行纯化，得到了化合物70(48.4mg,99％)。

利用与由化合物61合成化合物I-1-30同样的方法，由化合物70得到了化合物I-1-45。

化合物I-1-45；方法B

LC/MS保留时间＝1.37min.

MS(ESI)m/z＝504.2(M+H)+.

[实施例37]

[化学式54]

在氮气氛围中，将化合物58(266mg,0.345mmol)溶解于1,4-二烷(2.66mL)，并加入双(频那醇合)二硼(132mg,0.518mmol)、乙酸钾(102mg,1.036mmol)、PdCl₂(dppf)(25.3mg,0.035mmol)，于90℃进行了2小时搅拌。冷却后，将反应液加入饱和氯化铵水溶液，利用乙酸乙酯进行了萃取。对萃取液利用饱和食盐水进行水洗，在减压下进行了浓缩。在所得残渣中加入二氯甲烷(5.32mL)及甲醇(2.66mL)。于0℃加入双氧水(30％,0.353mL,3.45mmol)，在室温下进行了搅拌。在反应液中加入饱和的硫代硫酸钠水溶液，利用乙酸乙酯进行了萃取。对萃取液利用硫酸钠进行干燥，进行过滤，并进行了减压浓缩。对所得残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，得到了化合物71。在化合物71(30.0mg,0.042mmol)及化合物72(30.1mg,0.085mmol)中加入甲苯(0.45mL)及化合物73(20.5mg,0.085mmol)，于100℃进行了搅拌。对反应液利用硅胶柱色谱进行纯化，得到了化合物74(36.3mg,82.0％)。在化合物74(32mg,0.031mmol)中加入TBAF(1mol/L in THF,0.613mL,0.613mmol)，进行了加热回流。将反应液冷却至室温，转移至分液漏斗，加入乙酸乙酯，利用饱和的柠檬酸水溶液及饱和的氯化钠水溶液进行了洗涤。对所得有机层进行减压浓缩，对残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，得到了化合物(I-2-01)(8.6mg,50.0％)。

化合物(I-2-01)；方法B

LC/MS保留时间＝1.65min.

MS(ESI)m/z＝561.2(M+H)+.

[实施例38]

[化学式55]

在氮气氛围中，将化合物58(50mg,0.0651mmol)溶解于1,4-二烷(0.9mL)，并加入2-(2-(甲氧基甲基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷(20.7mg,0.97mmol)、2mol/L乙酸钾水溶液(97.3ul,0.195mmol)、PdCl2(dppf)(4.75mg,0.00648mmol)，于110℃进行了3小时搅拌。冷却后，将反应液加入饱和氯化铵水溶液中，利用乙酸乙酯进行了萃取。对萃取液利用饱和食盐水进行水洗，在减压下进行了浓缩。对所得残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，得到了化合物75(36mg,71.5％)。在化合物75(36mg,0.046mmol)中加入TBAF(1mol/L in THF,0.836mL,0.836mmol)，进行了加热回流。将反应液冷却至室温，转移至分液漏斗，加入乙酸乙酯，利用饱和的柠檬酸水溶液及饱和食盐水进行了洗涤。对所得有机层进行减压浓缩，对残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，得到了化合物(I-2-02)(23.9mg,97.0％)。

化合物(I-2-02)；方法B

LC/MS保留时间＝1.92min.

MS(ESI)m/z＝531.3(M+H)+.

[实施例39]

[化学式56]

在氮气氛围中，将化合物58(35mg,0.035mmol)溶解于1,4-二烷(0.35mL)，并加入(E)-叔丁基二甲基((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)烯丙基)氧基)硅烷(20.1mg,0.068mmol)、2mol/L碳酸钾水溶液(68.2ul,0.136mmol)、PdCl₂(dppf)(2.96mg,0.00454mmol)，于80℃进行了2小时搅拌。冷却后，将反应液加入饱和氯化铵水溶液中，利用乙酸乙酯进行了萃取。对萃取液利用硫酸钠进行干燥，进行过滤，进行了减压浓缩。对所得残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，得到了化合物76。在所得C-1中加入TBAF(1mol/L inTHF,0.25mL)，进行了24小时加热回流。将反应液冷却至室温，转移至分液漏斗，加入乙酸乙酯，利用饱和的柠檬酸水溶液及饱和食盐水进行了洗涤。对所得有机层进行减压浓缩，对残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，得到了化合物(I-2-03)(2.5mg,11％)。

化合物(I-2-03)；方法B

LC/MS保留时间＝1.62min.

MS(ESI)m/z＝503.1(M+H)+.

[实施例40]

[化学式57]

将化合物56(160mg,0.226mmol)溶解于甲苯(1600μl)，并加入2-[N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基]氨基]乙醇(93mg,0.452mmol)及CMBP(109mg,0.452mmol)，于100℃进行了加热搅拌。反应结束后进行浓缩，对所得残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，得到了黄色油形式的化合物77(162mg,80.1％)。

将化合物77(151mg,0.169mmol)溶解于THF(1.5mL)，并加入TBAF(1mol/L in THF,0.422mL)，在室温下进行了90小时搅拌。加入饱和碳酸氢钠水溶液之后，将反应液转移至分液漏斗，利用乙酸乙酯进行了萃取。对萃取液利用饱和食盐水进行洗涤，对所得有机层进行减压浓缩，对残渣利用氨基硅胶柱色谱进行纯化，得到了化合物78(99.5mg,93％)。

将化合物78(20mg,0.031mmol)溶解于二氯甲烷(0.4mL)，并加入三乙胺(0.00654mL,0.047mmol)及环丙磺酰氯(4.92mg,0.035mmol)，在室温下进行了搅拌。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液，利用乙酸乙酯进行了萃取。对萃取液利用饱和氯化钠水溶液进行洗涤后进行了浓缩。在所得残渣中加入TBAF(1mol/L in THF,0.566mL)，进行了加热回流。将反应液冷却至室温，转移至分液漏斗，加入乙酸乙酯，利用饱和的柠檬酸水溶液及饱和食盐水进行了洗涤。对所得有机层进行减压浓缩，对残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，得到了化合物(I-2-04)(15mg)。

化合物(I-2-04)；方法B

LC/MS保留时间＝1.63min.

MS(ESI)m/z＝610.3(M+H)+.

[实施例41]

[化学式58]

将化合物56(28.7mg,0.041mmol)溶解于DMF(287μl)，并加入2-(2-溴乙氧基)-1,1,1-三氟乙烷(10.6μl,0.081mmol)及碳酸铯(26.4mg,0.081mmol)，于60℃进行了1小时加热搅拌。接着，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液后，利用乙酸乙酯进行了萃取。对萃取液利用饱和食盐水进行洗涤后，进行浓缩，利用硅胶柱色谱进行纯化，得到了化合物79(22.4mg)。

向化合物79(22.4mg)加入TBAF(1mol/L in THF,0.484mL)，进行了加热回流。将反应液冷却至室温，转移至分液漏斗，加入乙酸乙酯，利用饱和的柠檬酸水溶液及饱和食盐水进行了洗涤。对所得有机层进行减压浓缩，对残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，得到了化合物(I-2-05)。

化合物(I-2-05)；方法B

LC/MS保留时间＝2.00min.

MS(ESI)m/z＝589.3(M+H)+.

[实施例42]

[化学式59]

利用与由化合物56合成化合物79同样的方法，由化合物56和1-溴-2-(三氟甲氧基)乙烷得到了化合物80。

向化合物80(25.4mg)加入TBAF(1mol/L in THF,0.558mL)，进行了加热回流。将反应液冷却至室温，转移至分液漏斗，加入乙酸乙酯，利用饱和的柠檬酸水溶液及饱和食盐水进行了洗涤。对所得有机层进行减压浓缩，对残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，得到了化合物(I-2-06)。

化合物(I-2-06)；方法B

LC/MS保留时间＝1.76min.

MS(ESI)m/z＝509.3(M+H)+.

[实施例43]

[化学式60]

在氮气氛围中，将化合物58(30mg,0.039mmol)溶解于1,4-二烷(0.9mL)，并加入(E)-4,4,5,5-四甲基-2-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-烯-1-基)-1,3,2-二硼烷(16mg,0.058mmol)、2mol/L碳酸钾水溶液(58.4ul,0.117mmol)、PdCl₂(dppf)(2.54mg,0.00389mmol)，于80℃进行了2小时搅拌。冷却后，将反应液加入饱和氯化铵水溶液中，利用乙酸乙酯进行了萃取。对萃取液利用硫酸钠进行干燥，进行过滤，并进行了减压浓缩。对所得残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，得到了化合物81(28.4mg,87％)。

在甲醇(2.5ml)中，向化合物81(83mg,0.100mmol)加入PPTS(7.52mg,0.030mmol)，于60℃进行了1小时搅拌。冷却后，在反应液中加入水，利用乙酸乙酯进行了萃取。对萃取液利用硫酸钠进行干燥，进行过滤，并进行了减压浓缩。对残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，得到了化合物82(52.9mg,70.9％)。

将化合物82(33mg)溶解于DMF(0.4mL)，并加入氢化钠(60％,3.53mg,0.088mmol)及碘乙烷(0.0107mL,0.132mmol)，在室温下进行了1小时搅拌。冷却后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，利用乙酸乙酯进行了萃取。对萃取液利用饱和食盐水进行洗涤后，利用硫酸钠进行干燥，进行过滤，并进行了减压浓缩。对残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，得到了化合物83(18.9mg,55.2％)。

利用与由化合物76得到化合物(I-2-03)同样的方法，由化合物83得到了化合物(I-2-07)。

化合物(I-2-07)；方法B

LC/MS保留时间＝2.03min.

MS(ESI)m/z＝531.15(M+H)+.

[实施例44]

[化学式61]

在氮气氛围中，将化合物58(30mg,0.039mmol)溶解于1,4-二烷(0.3mL)，并加入亚氨基二甲基硫烷酮(iminodimethylsulfanone)(5.08mg,0.055mmol)、碳酸铯(17.8mg,0.055mmol)、Xantphos(3.38mg、0.00584mmol)、Pd2(dba)3(1.78mg、0.00195mmol)，于100℃进行了3小时搅拌。对反应液利用硅胶柱色谱进行纯化，得到了化合物84(30.3mg、99％)。

利用与由化合物76得到化合物(I-2-03)同样的方法，由化合物84得到了化合物(I-2-08)。

化合物(I-2-08)；方法B

LC/MS保留时间＝1.30min.

MS(ESI)m/z＝538.10(M+H)+.

[实施例45]

[化学式62]

将化合物56(40mg,0.057mmol)溶解于DMF(400μl)，并加入2,2-二甲基环氧乙烷(100μl、1.13mmol)及碳酸铯(36.8mg、0.113mmol)，于100℃进行了3小时搅拌。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，利用乙酸乙酯进行了萃取。对萃取液利用饱和食盐水进行水洗后浓缩，对所得残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，得到了化合物85(17.4mg)。

利用与由化合物76得到化合物(I-2-03)同样的方法，由化合物85得到了化合物(I-2-09)。

化合物(I-2-09)；方法B

LC/MS保留时间＝1.66min.

MS(ESI)m/z＝535.35(M+H)+.

[实施例46]

[化学式63]

利用与由化合物76得到化合物(I-2-03)同样的方法，由化合物58得到了化合物86。

将化合物86(30mg、0.057mmol)溶解于DMA(0.3mL)，并加入氰化锌(10.5mg、0.086mmol)、锌(5.6mg、0.086mmol)及双(三叔丁基膦)钯(8.75mg、0.017mmol)，在微波下于160℃进行了1小时搅拌。加入1mol/L氢氧化钠水溶液之后，利用乙酸乙酯进行萃取，对萃取液利用水及饱和食盐水进行水洗后进行浓缩，对所得残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，得到了化合物(I-2-10)(9.4mg、34.9％)。

化合物(I-2-10)；方法B

LC/MS保留时间＝1.65min.

MS(ESI)m/z＝471.95(M+H)+.

[实施例47]

[化学式64]

将化合物87溶解于甲苯(6mL)，并加入甲苯磺酸一水合物(33.2mg,0.175mmol)及乙二硫醇(88μl、01.048mmol)，进行了8小时回流。冷却至室温后向反应液中加入次氯酸钠水溶液，利用乙酸进行了萃取。对萃取液利用饱和食盐水进行水洗后，利用无水硫酸钠进行干燥后进行浓缩，对所得残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，得到了化合物88(218mg、81.6％)。

将1,3-溴-5,5-二甲基乙内酰脲(817mg、2.86mmol)溶解于二氯甲烷(0.5mL)，于-78℃加入氟化氢吡啶(0.827ml,6.43mmol)及化合物88，进行了2小时搅拌。升温至0℃后，加入1mol/L氢氧化钠水溶液及饱和硫代硫酸钠水溶液，然后利用二氯甲烷进行了萃取。对萃取液进行浓缩，对所得残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，得到了黄色油形式的化合物89(177mg、75.1％)。

将化合物89(177mg、0.536mmol)溶解于二氯甲烷(0.7mL)，并加入DBU(0.121mL、0.805mmol)，在室温下进行了搅拌。反应结束后，加入0.1mol/L盐酸水溶液，利用乙酸乙酯进行了萃取。对萃取液利用饱和食盐水进行水洗后，进行浓缩，对所得残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，得到了化合物90。将所得化合物90溶解于乙腈(4.4mL)，在冰浴下加入2-硝基苯磺酰氯(238mg、1.07mmol)及肼一水合物(104μl、2.15mmol)，在室温下进行了20小时搅拌。过滤出析出的固体，并将滤液浓缩之后，对所得残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，得到了黄色油形式的化合物91。

将化合物91(50mg、0.199mmol)溶解于水(0.5mL)，并加入亚溴酸钠(60.1mg、0.398mmol)水溶液(0.5mL)及亚硫酸氢钠(41.4mg、0.398mmol)水溶液(0.5mL)，进行了3小时搅拌。进一步加入亚溴酸钠(90.0mg、0.597mmol)及亚硫酸氢钠(62.2mg、0.597mmol)，进行了2小时搅拌。进一步加入亚溴酸钠(60.1mg、0.398mmol)及亚硫酸氢钠(41.4mg、0.398mmol)，进行了0.5小时搅拌。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，利用乙酸乙酯进行了萃取。对萃取液进行浓缩后，对所得残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，得到了黄色油形式的化合物92(53mg,80.7％)。

化合物92；¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.55-7.52(1H,m),7.41-7.37(1H,m),5.45-5.39(1H,m),3.31-3.15(1H,m),3.11-3.00(1H,m).

利用与由化合物52得到化合物54同样的方法，由化合物92得到了化合物93。

利用与由化合物58得到化合物(I-2-03)同样的方法，由化合物93得到了化合物(I-2-11)。

化合物(I-2-11)；方法B

LC/MS保留时间＝1.75min.

MS(ESI)m/z＝567.10(M+H)+.

[实施例48]

[化学式65]

将3,3-二氟丁烷-1-醇(21.9μl、0.121mmol)溶解于THF(500μl)，并加入MsCl(24.8μl、0.318mmol)及三乙胺(58.8μl、0.424mmol)，在室温下进行了1小时搅拌。在反应液中加入水，利用乙酸乙酯进行萃取后，对萃取液利用饱和食盐水进行水洗，然后进行了浓缩。将所得残渣连同化合物56(50mg,0.071mmol)一起溶解于DMF(500μl)，并加入碳酸钾(39.1mg、0.283mmol)，于80℃进行了3小时搅拌。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，利用乙酸乙酯进行了萃取。对萃取液利用饱和食盐水进行水洗后浓缩，对所得残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，得到了化合物95(38.6mg、68.3％)。

利用与由化合物76得到化合物(I-2-03)同样的方法，由化合物95得到了化合物(I-2-12)。

化合物(I-2-12)；方法B

LC/MS保留时间＝2.05min.

MS(ESI)m/z＝555.10(M+H)+.

[实施例49]

[化学式66]

将化合物82(30mg,0.040mmol)溶解于乙醇(5mL)，加入5％钯-碳(52mg)后，在氢气氛围中进行了40分钟搅拌。过滤反应液，进行了减压浓缩。对所得残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，得到了化合物96(13.9mg,46.2％)。

将化合物96(13.9mg,0.019mmol)溶解于DMF(0.14mL)，加入硼氢化钠(60％、1.85mg、0.046mmol)及碘甲烷(3.13μl、0.050mmol)，在室温下进行了3小时搅拌。对反应液利用硅胶柱色谱进行纯化，得到了化合物97(5.6mg,39.5％)。

利用与由化合物76得到化合物(I-2-03)同样的方法，由化合物97得到了化合物(I-2-13)。

化合物(I-2-13)；方法B

LC/MS保留时间＝1.94min.

MS(ESI)m/z＝519.15(M+H)+.

[实施例50]

[化学式67]

利用与由化合物56得到化合物(I-2-05)同样的方法，由化合物56和2-(二氟甲氧基)乙基4-甲基苯磺酸盐得到了化合物98。

利用与由化合物79得到化合物(I-2-05)同样的方法，由化合物98得到了化合物(I-2-14)。

化合物(I-2-14)；方法B

LC/MS保留时间＝1.90min.

MS(ESI)m/z＝557.15(M+H)+.

[实施例51]

[化学式68]

在氮气氛围中，将化合物58(250mg,0.325mmol)溶解于DMF(2.5mL)，并加入丙烯酸丁酯(79ul、0.552mmol)、碳酸钾(53.8mg、0.389mmol)、乙酸钯(7.29mg、0.032mmol)、DABCO(3.64mg、0.032mmol)，于120℃进行了1.5小时搅拌。冷却后，对反应液利用硅胶柱色谱进行纯化，得到了化合物99(196.1mg、73.9％)。

利用与由化合物82得到化合物96同样的方法，由化合物99得到了化合物100。

在氮气氛围中，将化合物100(30mg,0.037mmol)溶解于THF(0.2mL)，并加入甲基溴化镁(3mol/L乙醚溶液、48.8ul、0.146mmol)，在室温下进行了6小时搅拌。加入饱和氯化铵水溶液，利用乙酸乙酯进行了萃取。对萃取液利用饱和食盐水进行水洗后，进行了浓缩。对所得残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，得到了化合物101(11.9mg、41.8％)。

利用与由化合物79得到化合物(I-2-05)同样的方法，由化合物101得到了化合物(I-2-15)。

化合物(I-2-15)；方法B

LC/MS保留时间＝1.74min.

MS(ESI)m/z＝533.20(M+H)+.

[实施例52]

[化学式69]

将化合物86(20mg、0.038mmol)溶解于1,2-二烷(0.2mL)，并加入5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)嘧啶-2-甲腈(11.4mg、0.049mmol)、PdCl₂(dtbpf)(2.48mg、0.0038mmol)、2mol/L碳酸钾水溶液(38.0ul,0.076mmol)，于100℃进行了2小时搅拌。冷却后，将反应液加入饱和氯化铵水溶液中，利用乙酸乙酯进行了萃取。对萃取液利用硫酸钠进行干燥，进行过滤，进行了减压浓缩。对所得残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，得到了化合物(I-2-16)(5.9mg、0.0107mmol)。

化合物(I-2-16)；方法B

LC/MS保留时间＝1.82min.

MS(ESI)m/z＝550.35(M+H)+.

[实施例53]

[化学式70]

利用与由化合物58得到化合物76同样的方法，由化合物58和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑得到了化合物104。

在氮气氛围中，将化合物104(16mg,0.021mmol)溶解于DMF(0.16mL)，并加入氢化钠(60％、2.54mg、0.064mmol)及MOMCl(3.85ul、0.050mmol)，在室温下进行了4小时搅拌。加入饱和氯化铵水溶液，利用乙酸乙酯进行了萃取。对萃取液利用饱和食盐水进行水洗后，进行了浓缩。对所得残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，得到了化合物105(13.1mg)。

利用与由化合物79得到化合物(I-2-05)同样的方法，由化合物105得到了化合物(I-2-17)。

化合物(I-2-17)；方法B

LC/MS保留时间＝1.66min.

MS(ESI)m/z＝557.15(M+H)+.

[实施例54]

[化学式71]

将化合物86(20mg、0.038mmol)溶解于DMF(0.3mL)，并加入氯化铜(1.44mg,0.00761mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(5.34mg、0.00761mmol)3-甲氧基丙-1-烯(6.42ul、0.076mmol)，在微波下于80℃进行了1小时搅拌。进一步加入氯化铜(1.44mg,0.00761mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(5.34mg、0.00761mmol)3-甲氧基丙-1-烯(6.42ul、0.076mmol)，于100℃进行了1小时搅拌。冷却后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，利用乙酸乙酯进行了萃取。对萃取液利用硫酸钠进行干燥，进行过滤，并进行了减压浓缩。对所得残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，得到了化合物(I-2-18)(8.4mg、42.9％)。

化合物(I-2-18)；方法B

LC/MS保留时间＝1.90min.

MS(ESI)m/z＝515.10(M+H)+.

[实施例55]

[化学式72]

将化合物82(68mg,0.091mmol)溶解于二氯甲烷(0.68mL)，并加入三溴化磷(25.7μl、0.273mmol)，在冰浴冷却下进行了30分钟搅拌。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，利用乙酸乙酯进行了萃取。对萃取液利用硫酸钠进行干燥，进行过滤，并进行了减压浓缩。将所得残渣溶解于DMF(1.7mL)，并加入甲烷亚磺酸钠(13.9mg、0.136mmol)，于90℃进行了30分钟搅拌。对反应液利用硅胶柱色谱进行纯化，得到了化合物105(34mg、46.2％)。

利用与由化合物82得到化合物96同样的方法，由化合物105得到了化合物106。

利用与由化合物79得到化合物(I-2-05)同样的方法，由化合物106得到了化合物(I-2-19)。

化合物(I-2-19)；方法B

LC/MS保留时间＝1.55min.

MS(ESI)m/z＝567.2(M+H)+.

以下所示的化合物也同样地进行了合成。针对各化合物，示出了NMR或LC/MS的测定结果。

[表1]

[表2]

[表3]

[表4]

[表5]

[表6]

[表7]

[表8]

[表9]

[表10]

[表11]

[表12]

[表13]

[表14]

[表15]

[表16]

[表17]

[表18]

[表19]

[表20]

AMP活化蛋白激酶(AMPK)活化剂的评价法

(试验例1)

向包含50mM HEPES-NaOH缓冲液(pH 7.0)、100mM NaCl，10mM氯化镁、0.1％牛血清白蛋白、0.2mM原钒(V)酸钠、1mM乙二醇双(2-氨基乙基醚)-N,N,N’,N’-四乙酸(EGTA)、5mMβ-甘油磷酸钠、2mM二硫苏糖醇的缓冲液中，添加经2小时反应而获得约10％转化率的量的人AMPKα1β1γ1酶(Carna Bioscience公司制)，加入溶解于DMSO的化合物使其达到1％DMSO浓度，静置10分钟。

向该液体中等量加入包含50mM HEPES-NaOH缓冲液(pH 7.0)、100mM NaCl、10mM氯化镁、0.1％牛血清白蛋白、0.2mM原钒(V)酸钠、1mM乙二醇双(2-氨基乙基醚)-N,N,N’,N’-四乙酸(EGTA)、5mMβ-甘油磷酸钠、2mM二硫苏糖醇、0.4mM ATP、3μm FL-Peptide 7(CaliperLife Sciences公司制)的基质溶液(以总量计10μl)。于25℃反应2小时后，添加20mM EDTA10μl使反应终止。

为了检测经过了磷酸化的荧光基质而将反应液供于利用基于电荷差的迁移率的差而进行荧光检测的测定器Caliper Science公司制LabChip EZ Reader II。装置的设定条件被设定为：压力为-1.5PSI、上游电压为-2250V、下游电压为-400V、post samplebuffer sip time(后样品缓冲吸收时间)为40秒、Final Delay(最终延迟)为120秒、峰序(Peak order)为Product First(产物优先)。

由得到的基质与产物的峰高计算出转化率，将不含有化合物时的转化率作为对照，制作了对化合物在各浓度下相对于对照的活性升高率进行作图而成的浓度依赖性曲线。将相对于对照(100％)显示150％的化合物浓度作为EC150值，将在测定范围内最大的活性升高率作为Emax。

人AMPKα2β2γ1的制备法

将人AMPKβ2(NM_005399.3)与人AMPKα2(NM_006252.3)的全长cDNA插入pETDuet-1载体的MCS1、MCS2，制作了人AMPKβ2与人AMPKα2(在5'末端附加有6xHis标签)表达质粒。将人AMPKγ1(NM_002733.3)全长cDNA与插入有pET28b(+)的表达质粒配合而共导入BL21CodonPlus(DE3)-RIL，得到了表达菌株。将表达菌株利用TB培养基培养后，进行0.5mMIPTG诱导，于25℃培养3小时后收菌。在进行超声波破碎之后，回收上清并供至Histrap FF柱(GE)、RESOUECE Q柱(GE)，由1.8L培养液制备了包含3种亚单位(subunit)的纯化试样12.5mg。

用于对AMPK赋予活性的人CaMKK2的制备法

将插入有人CAMKKβ全长cDNA(NM_172226.1)-pGEX-6P-3的表达载体导入BL21Star(DE3)。将表达菌株利用TB培养基培养后，进行0.5mM IPTG诱导，于25℃培养3小时后收菌。在进行超声波破碎之后，回收上清并供至GSTrapFF柱(GE)，由720ml培养液制备了14mg的GST融合CAMKKβ。

AMP活化蛋白激酶(AMPK)活化剂的评价法

(试验例2)

由于利用大肠杆菌制备的人AMPKα2β2γ1未经磷酸化不显示活性，因此，作为前处理，进行了磷酸化处理。

将可通过2小时反应而获得约10％转化率的量的人AMPKα2β2γ1与可通过1小时而对AMPK充分赋予活性的量的CaMKK2，在包含50mM HEPES-NaOH缓冲液(pH 7.0)、100mMNaCl、5mM氯化镁、0.1％牛血清白蛋白、0.2mM原钒(V)酸钠、1mM乙二醇双(2-氨基乙基醚)-N,N,N’,N’-四乙酸(EGTA)、5mMβ-甘油磷酸钠、1mM二硫苏糖醇、0.2mM ATP的缓冲液中混合，于25℃静置1～1.5小时，充分进行了AMPK的磷酸化。

接着向未进行磷酸化处理的酶液加入溶解于DMSO的化合物使其浓度为1％DMSO，静置10分钟。

向该液体中等量加入包含50mM HEPES-NaOH缓冲液(pH 7.0)、100mM NaCl、10mM氯化镁、0.1％牛血清白蛋白、0.2mM原钒(V)酸钠、1mM乙二醇双(2-氨基乙基醚)-N,N,N’,N’-四乙酸(EGTA)、5mMβ-甘油磷酸钠、2mM二硫苏糖醇、0.4mM ATP、3μm FL-Peptide 7(CaliperLife Sciences公司制)的基质溶液(以总量计10μl)。于25℃反应2小时后，添加20mM EDTA10μl，使反应终止。

为了检测经过了磷酸化的荧光基质而将反应液供于利用基于电荷差的迁移率的差而进行荧光检测的测定器Caliper Science公司制LabChip EZ Reader II。装置的设定条件被设定为：压力为1.5PSI、上游电压为2250V、下游电压为400V、Post sample buffersip time(后样品缓冲吸收时间)为40秒、Final Delay(最终延迟)为120秒、峰序(Peakorder)为Product First(产物优先)。

试验例2的结果如下所示。

化合物(I-1-4)：EC150＝11nM、Emax＝547％

化合物(I-1-6)：EC150＝6.8nM、Emax＝516％

化合物(I-1-7)：EC150＝1.6nM、Emax＝614％

化合物(I-1-10)：EC150＝8.4nM、Emax＝608％

化合物(I-1-11)：EC150＝9.8nM、Emax＝606％

化合物(I-1-13)：EC150＝2nM、Emax＝604％

化合物(I-1-14)：EC150＝33nM、Emax＝371％

化合物(I-1-15)：EC150＝10nM、Emax＝388％

化合物(I-1-19)：EC150＝3.5nM、Emax＝404％

化合物(I-1-20)：EC150＝4.3nM、Emax＝403％

化合物(I-1-23)：EC150＝1.3nM、Emax＝454％

化合物(I-1-24)：EC150＝25nM、Emax＝423％

化合物(I-1-29)：EC150＝1.9nM、Emax＝426％

化合物(I-1-32)：EC150＝2.3nM、Emax＝389％

化合物(I-1-35)：EC150＝4.3nM、Emax＝402％

化合物(I-1-38)：EC150＝8nM、Emax＝392％

化合物(I-1-39)：EC150＝2.9nM、Emax＝384％

化合物(I-1-42)：EC150＝2.1nM、Emax＝391％

化合物(I-1-43)：EC150＝6.5nM、Emax＝392％

化合物(I-1-44)：EC150＝5.6nM、Emax＝422％

化合物(I-1-45)：EC150＝4.7nM、Emax＝435％

化合物(I-1-46)：EC150＝54nM、Emax＝381％

化合物(I-1-47)：EC150＝14nM、Emax＝390％

化合物(I-1-48)：EC150＝15nM、Emax＝393％

化合物(I-1-70)：EC150＝21nM、Emax＝384％

化合物(I-1-72)：EC150＝13nM、Emax＝375％

化合物(I-1-74)：EC150＝9.9nM、Emax＝373％

化合物(I-1-76)：EC150＝15nM、Emax＝378％

化合物(I-1-77)：EC150＝3.3nM、Emax＝386％

化合物(I-1-79)：EC150＝4.2nM、Emax＝385％

化合物(I-1-81)：EC150＝1.6nM、Emax＝387％

化合物(I-1-83)：EC150＝2.2nM、Emax＝414％

化合物(I-1-86)：EC150＝28nM、Emax＝379％

化合物(I-1-88)：EC150＝5.9nM、Emax＝376％

化合物(I-1-90)：EC150＝11nM、Emax＝382％

化合物(I-1-91)：EC150＝1.2nM、Emax＝466％

化合物(I-1-93)：EC150＝4nM、Emax＝444％

化合物(I-1-94)：EC150＝5.6nM、Emax＝416％

化合物(I-1-95)：EC150＝1.3nM、Emax＝424％

化合物(I-1-96)：EC150＝3.6nM、Emax＝430％

化合物(I-1-97)：EC150＝2.1nM、Emax＝433％

化合物(I-1-98)：EC150＝3.6nM、Emax＝434％

化合物(I-1-99)：EC150＝4.6nM、Emax＝422％

化合物(I-1-100)：EC150＝3.5nM、Emax＝441％

化合物(I-1-104)：EC150＝2.3nM、Emax＝423％

化合物(I-1-105)：EC150＝4.1nM、Emax＝434％

化合物(I-1-106)：EC150＝1.4nM、Emax＝462％

化合物(I-1-111)：EC150＝4.5nM、Emax＝424％

化合物(I-2-01)：EC150＝1.8nM、Emax＝646％

化合物(I-2-02)：EC150＝2.4nM、Emax＝557％

化合物(I-2-03)：EC150＝1.6nM、Emax＝678％

化合物(I-2-04)：EC150＝2.4nM、Emax＝736％

化合物(I-2-05)：EC150＝6nM、Emax＝680％

化合物(I-2-06)：EC150＝3.6nM、Emax＝707％

化合物(I-2-07)：EC150＝2nM、Emax＝727％

化合物(I-2-08)：EC150＝3.5nM、Emax＝688％

化合物(I-2-09)：EC150＝3.9nM、Emax＝633％

化合物(I-2-10)：EC150＝3.4nM、Emax＝642％

化合物(I-2-12)：EC150＝25nM、Emax＝690％

化合物(I-2-13)：EC150＝1.6nM、Emax＝711％

化合物(I-2-14)：EC150＝5.6nM、Emax＝594％

化合物(I-2-17)：EC150＝1.4nM、Emax＝720％

化合物(I-2-18)：EC150＝5nM、Emax＝650％

化合物(I-2-21)：EC150＝4.9nM、Emax＝650％

化合物(I-2-23)：EC150＝12nM、Emax＝709％

化合物(I-2-26)：EC150＝7.1nM、Emax＝669％

化合物(I-2-32)：EC150＝9nM、Emax＝714％

化合物(I-2-33)：EC150＝3nM、Emax＝704％

化合物(I-2-34)：EC150＝6.6nM、Emax＝719％

化合物(I-2-35)：EC150＝10nM、Emax＝679％

化合物(I-2-36)：EC150＝3.9nM、Emax＝698％

化合物(I-2-37)：EC150＝3.2nM、Emax＝645％

化合物(I-2-38)：EC150＝3.1nM、Emax＝725％

化合物(I-2-39)：EC150＝11nM、Emax＝583％

化合物(I-2-40)：EC150＝4.1nM、Emax＝604％

化合物(I-2-41)：EC150＝10nM、Emax＝604％

化合物(I-2-42)：EC150＝9.1nM、Emax＝600％

化合物(I-2-43)：EC150＝31nM、Emax＝612％

化合物(I-2-44)：EC150＝3.8nM、Emax＝595％

化合物(I-2-45)：EC150＝2.1nM、Emax＝711％

化合物(I-2-46)：EC150＝3.3nM、Emax＝708％

化合物(I-2-47)：EC150＝2.3nM、Emax＝724％

化合物(I-2-48)：EC150＝6.2nM、Emax＝737％

化合物(I-2-49)：EC150＝3.4nM、Emax＝667％

化合物(I-2-50)：EC150＝1.9nM、Emax＝678％

化合物(I-2-51)：EC150＝4.7nM、Emax＝688％

化合物(I-2-52)：EC150＝3.7nM、Emax＝629％

化合物(I-2-53)：EC150＝4nM、Emax＝637％

化合物(I-2-54)：EC150＝1.5nM、Emax＝643％

化合物(I-2-55)：EC150＝3.6nM、Emax＝637％

化合物(I-2-56)：EC150＝0.81nM、Emax＝681％

化合物(I-2-57)：EC150＝11nM、Emax＝636％

化合物(I-2-59)：EC150＝4.5nM、Emax＝634％

化合物(I-2-60)：EC150＝6.7nM、Emax＝634％

化合物(I-2-61)：EC150＝3.1nM、Emax＝649％

化合物(I-2-62)：EC150＝9.4nM、Emax＝638％

化合物(I-2-63)：EC150＝3.9nM、Emax＝653％

化合物(I-2-64)：EC150＝9.3nM、Emax＝676％

化合物(I-2-66)：EC150＝8.6nM、Emax＝711％

化合物(I-2-67)：EC150＝29nM、Emax＝683％

化合物(I-2-68)：EC150＝1.8nM、Emax＝600％

化合物(I-2-69)：EC150＝3nM、Emax＝598％

化合物(I-2-70)：EC150＝5.2nM、Emax＝583％

化合物(I-2-71)：EC150＝8.6nM、Emax＝590％

化合物(I-2-72)：EC150＝1.8nM、Emax＝592％

化合物(I-2-73)：EC150＝1.4nM、Emax＝608％

化合物(I-2-74)：EC150＝1.5nM、Emax＝609％

化合物(I-2-75)：EC150＝2.7nM、Emax＝581％

化合物(I-2-77)：EC150＝3.8nM、Emax＝650％

化合物(I-2-78)：EC150＝2.5nM、Emax＝692％

本发明化合物相对于AMPKα1三聚体和/或AMPKα2三聚体具有优异的活化作用。

关于作为药物的有用性，可通过以下的试验等进行考察。

CYP3A4荧光MBI试验

本试验为关于本发明化合物的CYP3A4抑制的、根据由代谢反应引起的增强而评价Mechanism based inhibition(MBI，机理性抑制)能力的试验。使用混合人肝微粒体，以咪达唑仑(MDZ)的1-羟基化反应作为指标而对CYP3A4抑制进行了评价。

反应条件如下所述：基质为10μmol/L MDZ；预反应时间为0或30分钟；反应时间为2分钟；反应温度为37℃；混合人肝微粒体在预反应时为0.5mg/mL，反应时为0.05mg/mL(稀释10倍时)；本发明化合物在预反应时的浓度为1、5、10、20μmol/L(4个点)。

向96孔板中的作为预反应液的K-Pi缓冲液(pH 7.4)中，以上述预反应的组成加入了混合人肝微粒体、本发明化合物溶液，将其一部分转移至另外的96孔板中并使得基质与K-Pi缓冲液被以1/10稀释，添加作为辅酶的NADPH而引发作为指标的反应(无预反应)，在反应了给定的时间后，通过加入甲醇/乙腈＝1/1(V/V)溶液而终止了反应。另外，也向其余的预反应液添加NADPH而引发预反应(有预反应)，在预反应了给定时间后，将一部分转移至另外的板并使得基质与K-Pi缓冲液以1/10稀释，引发作为指标的反应。反应了给定时间后，通过加入甲醇/乙腈＝1/1(V/V)溶液而终止了反应。将进行了各自的指标反应后的板进行3000rpm、15分钟的离心之后，通过LC/MS/MS对离心上清中的1-羟基化咪达唑仑进行了定量。

将在反应体系中仅添加了作为溶解本发明化合物的溶剂的DMSO的情况作为对照(100％)，计算以各个浓度添加本发明化合物时的残存活性(％)，使用浓度与抑制率而通过基于logistic模型的反推来计算出IC。将“预反应开始时的IC值/预反应开始30分钟后的IC值”作为Shifted IC值，将ShiftedIC为1.5以上的情况作为(+)，将Shifted IC为1.0以下的情况作为(-)。

CYP抑制试验

使用市售的混合人肝微粒体，以作为人主要CYP5分子种(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)的典型基质代谢反应的7-乙氧基异构烯烃的邻脱乙基化(CYP1A2)、甲苯磺丁脲的甲基-羟基化(CYP2C9)、美芬妥英的4’-羟基化(CYP2C19)、右美沙芬的O脱甲基化(CYP2D6)、特非那定的羟基化(CYP3A4)为指标，对各自的代谢物生成量受到被检化合物抑制的程度进行了评价。

反应条件如下所述：基质为0.5μmol/L乙氧基异构烯烃(CYP1A2)、100μmol/L甲苯磺丁脲(CYP2C9)、50μmol/L S-美芬妥英(CYP2C19)、5μmol/L右美沙芬(CYP2D6)、1μmol/L特非那定(CYP3A4)；反应时间为15分钟；反应温度为37℃；酶为混合人肝微粒体0.2mg蛋白质/mL；被检药物浓度为1、5、10、20μmol/L(4个点)。

在96孔板中，作为反应溶液而向50mM Hepes缓冲液中以上述组成加入各5种基质、人肝微粒体、被检药物，添加作为辅酶的NADPH而引发作为指标的代谢反应，于37℃反应15分钟后，通过添加甲醇/乙腈＝1/1(v/v)溶液而终止了反应。在3000rpm、15分钟的离心操作之后，将离心上清中的异构烯烃(CYP1A2代谢物)使用荧光多标记计数器进行了定量，甲苯磺丁脲羟基化物(CYP2C9代谢物)、美芬妥英4’羟基化物(CYP2C19代谢物)、右美沙芬(CYP2D6代谢物)、特非那定醇体(CYP3A4代谢物)使用LC/MS/MS进行了定量。

将在反应体系中仅添加了作为溶解药物的溶剂的DMSO的情况作为对照(100％)，计算将被检药物溶液以各自的浓度添加时的残存活性(％)，使用浓度与抑制率、通过基于logistic模型的反推来计算出IC₅₀。

FAT试验

将冻存的鼠伤寒杆菌(Salmonella typhimurium TA98株，TA100株)20μL接种在10mL液体营养培养基(2.5％Oxoid nutrient broth No.2)中，于37℃进行了10小时的震荡前培养。针对TA98株，将9mL的细菌液离心(2000×g，10分钟)而除去培养液，将细菌悬浮于9mL的Micro F缓冲液(K₂HPO₄：3.5g/L、KH₂PO₄：1g/L、(NH₄)₂SO₄：1g/L、柠檬酸三钠二水合物：0.25g/L、MgSO₄·7H₂O：0.1g/L)，添加至110mL的Exposure培养基(包含生物素：8μg/mL、组氨酸：0.2μg/mL、葡萄糖：8mg/mL的MicroF缓冲液)中，针对TA100株，相对于3.16mL细菌液添加至Exposure培养基120mL中而制备了试验细菌液。将被测物质DMSO溶液(从最高用量50mg/mL起，以2倍的公比稀释了8个梯度)、作为阴性对照的DMSO、作为阳性对照的下述DMSO溶液各自12μL与试验细菌液588μL(在代谢活化条件下为试验细菌液498μL与S9mix 90μL的混合液)进行混合，于37℃震荡培养了90分钟，所述阳性对照为：在所述非代谢活化条件下，对于TA98株为50μg/mL的4-硝基喹啉-1-氧化物DMSO溶液、对于TA100株为0.25μg/mL的2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯酰胺DMSO溶液，在代谢活化条件下，对于TA98株为40μg/mL的2-氨基蒽DMSO溶液、对于TA100株为20μg/mL的2-氨基蒽DMSO溶液。将暴露有被测物质的菌液460μL与Indicator培养基(包含生物素：8μg/mL、组氨酸：0.2μg/mL、葡萄糖：8mg/mL、溴甲酚紫：37.5μg/mL的MicroF缓冲液)2300μL混合，各以50μL分注至微量培养板48孔/用量，于37℃静置培养了3天。包含因氨基酸(组氨酸)合成酶基因的突变而获得了增殖能力的细菌的孔，因pH变化而由紫色变色为黄色，因此，计数每1用量下48孔中变色为黄色的细菌增殖孔，与阴性对照组进行比较而进行了评价。

溶解性试验

在1％DMSO添加条件下对化合物的溶解度进行了确定。利用DMSO制备了10mM化合物溶液，将化合物溶液6μL添加至pH 6.8人工肠液(向0.2mol/L磷酸二氢钾试剂液250mL加入0.2mol/L NaOH试剂液118mL、水而制成1000mL)594μL。于25℃静置16小时后，对混合液进行了抽滤。将滤液利用甲醇/水＝1/1稀释2倍，通过绝对标准曲线法、使用HPLC或LC/MS/MS测定了滤液中的浓度。

代谢稳定性试验

使用市售的混合人肝微粒体，使对象化合物反应了一定时间，通过反应样品与未反应样品的比较而计算残存率，对在肝中代谢的程度进行了评价。

在包含人肝微粒体0.5mg蛋白质/mL的0.2mL的缓冲液(50mmol/L tris-HCl pH7.4，150mmol/L氯化钾，10mmol/L氯化镁)中，在1mmol/L NADPH存在下、于37℃反应0分钟或30分钟(氧化性反应)。反应后，向甲醇/乙腈＝1/1(v/v)溶液100μL添加了反应液50μL并进行混合，于3000rpm离心15分钟。通过LC/MS/MS定量了离心上清中的试验化合物，将反应后的试验化合物的残存量设为0、将反应0分钟时的化合物量设为100％进行了计算。需要说明的是，水解反应在不存在NADPH的条件下反应、葡萄糖醛酸化反应在5mM UDP-葡萄糖醛酸(代替NADPH)的存在下进行反应，其后实施了相同的操作。

hERG试验

为了进行心电图QT间隔延长的风险评价，使用表达了human ether-a-go-gorelated gene(hERG，人类eag相关基因)通道的HEK293细胞，研究了对在心室复极化过程中起到重要作用的延迟整流K+电流(I_Kr)的作用。

使用全自动膜片钳系统(PatchXpress 7000A，Axon Instruments Inc.)、通过全细胞膜片钳法，记录了将细胞保持于-80mV的膜电位后给予2秒的+40mV的去极化刺激、又给予2秒的50mV的再极化刺激时引起的I_Kr。在产生的电流稳定后，将以目标浓度溶解有被检物质的细胞外液(NaCl:135mmol/L、KCl:5.4mmol/L、NaH₂PO4:0.3mmol/L、CaCl₂·2H₂O:1.8mmol/L、MgCl₂·6H₂O:1mmol/L、葡萄糖:10mmol/L、HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸、4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸):10mmol/L，pH＝7.4)在室温条件下适用于细胞10分钟。使用分析软件(DataXpress ver.1，Molecular Devices Corporation)，由得到的I_Kr以保持膜电位时的电流值为基准而测量了最大拖尾电流的绝对值。进一步，计算相对于适用被检物质前的最大拖尾电流的阻碍率，与介质适用组(0.1％二甲亚砜溶液)进行比较，评价了被检物质对I_Kr的影响。

粉末溶解度试验

将被检物适量地加入适当的容器，各添加了JP-1液(向氯化钠2.0g、盐酸7.0mL添加水制成1000mL)、JP-2液(向pH 6.8的磷酸盐缓冲液500mL添加水500mL)、20mmol/L TCA(牛磺胆酸钠)/JP-2液(向TCA 1.08g添加水制成100mL)200μL。在试验液添加后发生溶解的情况下，追加了适量的原粉末。进行密闭，于37℃振荡了1小时。进行过滤，向各滤液100μL添加甲醇100μL而进行了2倍稀释。稀释倍率根据需要而进行了变更。确认是否不存在气泡及析出物，密闭并进行了振荡。通过绝对标准曲线法使用HPLC进行了定量。

BA试验

口服吸收性的研究实验材料与方法

(1)使用动物：使用了小鼠或者大鼠。

(2)饲养条件：允许小鼠及大鼠自由摄取固态饲料及灭菌自来水。

(3)给药量、分组的设定：以给定的给药量进行了口服给药、静脉内给药。如下设定了组。(依化合物不同，给药量有所改变)

口服给药1～30mg/kg(n＝2～3)

静脉内给药0.5～10mg/kg(n＝2～3)

(4)给药液的制备：就口服给药而言，制成溶液或悬浮液进行了给药。就静脉内给药而言，使其可溶化后进行了给药。

(5)给药方法：口服给药为利用灌胃针强制给药至胃内。静脉内给药为利用安装有注射针的进样针从尾静脉进行给药。

(6)评价项目：经时采血，使用LC/MS/MS测定了血浆中的药物浓度。

(7)统计分析：对于血浆中的浓度推移，使用非线性最小二乘法程序WinNonlin(注册商标)计算了血浆中的浓度-时间曲线下面积(AUC)，由口服给药组与静脉内给药组的AUC计算了生物利用度(BA)。

以下示出制剂例。

制剂例1片剂

将本发明化合物、乳糖及硬脂酸钙混合，进行破碎造粒并干燥，制成适当大小的颗粒剂。接着添加硬脂酸钙进行压缩成型，制成片剂。

制剂例2胶囊剂

将本发明化合物、乳糖及硬脂酸钙均匀地进行混合，以粉末或细粒状的形式制成散剂。将其填充至胶囊容器而制成胶囊剂。

制剂例3颗粒剂

将本发明化合物、乳糖及硬脂酸钙混合，进行压缩成型后，进行破碎、整粒、过筛而制成适当大小的颗粒剂。

制剂例4口腔崩解片

将本发明化合物及结晶纤维素混合，造粒后，进行压片而制成口腔崩解片。

制剂例5干糖浆

将本发明化合物及乳糖混合，进行粉碎、整粒、筛分而制成适当尺寸的干糖浆。

制剂例6注射剂

将本发明化合物及磷酸缓冲液混合而制成注射剂。

制剂例7点滴剂

将本发明化合物和磷酸缓冲液混合而制成注射剂。

制剂例8吸入剂

将本发明化合物和乳糖混合并细碎地粉碎，由此制成吸入剂。

制剂例9软膏剂

将本发明化合物和凡士林混合而制成软膏剂。

制剂例10贴剂

将本发明化合物和粘性贴膏等基剂混合而制成贴剂。

工业实用性

由以上的试验例可知，本发明的化合物显示出AMPK活化作用。因此，本发明的化合物作为1型糖尿病、2型糖尿病、高血糖症、代谢综合症、肥胖、高胆固醇血症及高血压治疗药是非常有用的。

Claims

1.式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐，

式(I)中，

L为-NR¹-、＝N-、-O-、-S-、-SO₂-、-CR²R³-或＝CR²-，

虚线表示键合的存在或不存在，

X为-CR⁴R⁵-或-O-，

Y为取代或未取代的杂芳基、或取代或未取代的杂环基，

Z为＝CR⁶-或＝N-，

R¹为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的烯基磺酰基、取代或未取代的炔基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、或取代或未取代的氨磺酰基，

其中，n为1或2的整数，

R^2f为取代或未取代的亚烷基，

R^O为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环基，

并且，R⁷、R⁸及R⁹不同时为氢，

R¹²为氢、或取代或未取代的烷基，

并且，在式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐中，

Z为＝CR⁶-、且R⁶及R⁸同时为氟的情况除外，

以下所示的化合物

及以下所示的化合物的非对映体混合物

除外。

2.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，L为-NR¹-或-O-。

3.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，L为-NR¹-。

4.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其以式(II)表示：

式(II)中的各取代基与权利要求1中的定义相同。

5.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R¹为氢。

6.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，Y为取代或未取代的杂环基。

7.根据权利要求6所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，Y为：

其中，

R¹³及R¹⁴各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或取代或未取代的氨基，

R¹⁵各自独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或取代或未取代的氨基，

a为0～6的整数，

R¹⁶及R¹⁷各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或取代或未取代的氨基，

R¹⁸各自独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或取代或未取代的氨基，

b为0～5的整数，

c为0～7的整数，

d为0～9的整数。

8.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，X为-CR⁴R⁵-。

9.根据权利要求1～8中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R⁴及R⁵均为氢。

10.根据权利要求1～9中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，Z为＝CR⁶-，且R⁶为卤素。

11.根据权利要求1～9中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，Z为＝N-。

12.根据权利要求1～11中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R⁷、R⁸及R⁹各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的杂环氧基、取代或未取代的烷基磺酰基、或取代或未取代的氨基。

13.根据权利要求1～12中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R¹⁰为氢、卤素、氰基、羧基、取代或未取代的烷基。

14.根据权利要求13所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R¹⁰为氢、氟、氯、氰基或取代烷基，该取代烷基的取代基为卤素。

15.根据权利要求13所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R¹⁰为氟或氯。

16.根据权利要求1～15中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R¹¹为氢。

17.根据权利要求1～16中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R¹²为氢。

18.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其选自化合物(I-1-4)、(I-1-6)、(I-1-7)、(I-1-10)、(I-1-11)、(I-1-13)、(I-1-14)、(I-1-15)、(I-1-19)、(I-1-20)、(I-1-23)、(I-1-24)、(I-1-29)、(I-1-32)、(I-1-35)、(I-1-38)、(I-1-39)、(I-1-42)、(I-1-43)、(I-1-44)、(I-1-45)、(I-1-46)、(I-1-47)、(I-1-48)、(I-1-70)、(I-1-72)、(I-1-74)、(I-1-76)、(I-1-77)、(I-1-79)、(I-1-81)、(I-1-83)、(I-1-86)、(I-1-88)、(I-1-90)、(I-1-91)、(I-1-93)、(I-1-94)、(I-1-95)、(I-1-96)、(I-1-97)、(I-1-98)、(I-1-99)、(I-1-100)、(I-1-104)、(I-1-105)、(I-1-106)或(I-1-111)。

19.式(III)或式(IV)所示的化合物、或其药学上可接受的盐。

20.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其选自化合物(I-2-01)、(I-2-02)、(I-2-03)、(I-2-04)、(I-2-05)、(I-2-06)、(I-2-07)、(I-2-08)、(I-2-09)、(I-2-10)、(I-2-12)、(I-2-13)、(I-2-14)、(I-2-17)、(I-2-18)、(I-2-21)、(I-2-23)、(I-2-26)、(I-2-32)、(I-2-33)、(I-2-34)、(I-2-35、(I-2-36)、(I-2-37)、(I-2-38)、(I-2-39)、(I-2-40)、(I-2-41)、(I-2-42)、(I-2-43)、(I-2-44)、(I-2-45)、(I-2-46)、(I-2-47)、(I-2-48)、(I-2-49)、(I-2-50)、(I-2-51)、(I-2-52)、(I-2-53)、(I-2-54)、(I-2-55)、(I-2-56)、(I-2-57)、(I-2-59)、(I-2-60)、(I-2-61)、(I-2-62)、(I-2-63)、(I-2-64)、(I-2-66)、(I-2-67)、(I-2-68)、(I-2-69)、(I-2-70)、(I-2-71)、(I-2-72)、(I-2-73)、(I-2-74)、(I-2-75)、(I-2-77)或(I-2-78)。

21.药物组合物，其含有权利要求1～20中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐。

22.根据权利要求21所述的药物组合物，其具有腺苷-磷酸活化蛋白激酶活化作用。

23.根据权利要求21或22所述的药物组合物，其用于糖尿病的治疗和/或预防。

24.糖尿病的预防或治疗方法，其包括：给药权利要求1～20中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐。

25.根据权利要求1～20中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其用于糖尿病的治疗和/或预防。