TWI535709B - 具有ｎｐｙ ｙ５受體拮抗作用的５員環芳香族雜環衍生物 - Google Patents

具有ｎｐｙ ｙ５受體拮抗作用的５員環芳香族雜環衍生物 Download PDF

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TWI535709B
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Description

具有NPY Y5受體拮抗作用的5員環芳香族雜環衍生物
本發明係關於具有NPY Y5受體拮抗作用且作為醫藥尤其是抗肥胖藥有用的新穎的5員環芳香族雜環衍生物。
肥胖定義為相對於不含脂肪之體重在體內堆積了過量脂肪或脂肪組織的狀態，據認為是健康問題的主要風險因子。身體質量指數(BMI)是在將成人(15歲以上)的族群或個人分類為體重過重或肥胖時共通使用的身高體重比的單純指數。定義為將以公斤表示的體重除以以公尺表示身高的平方(kg/m2)。世界衛生組織將BMI為25 kg/m2以上定為「體重過重」，30 kg/m2以上定為「肥胖」。另一方面，日本肥胖學會將BMI為25 kg/m2以上定為「肥胖」。原因在於，包括糖尿病或脂質異常症的肥胖相關指數會隨著BMI而增加，且此疾病的數目的平均值於BMI為25 kg/m2時會成為1.0以上。於世界衛生組織2005年的調查中，世界上有約16億人口的體重過量，至少有4億人為肥胖。肥胖主要是由於身體的活動或日常生活中卡路里的攝取相對於消耗的比例增加而帶來。近年來由於含高脂肪、含高糖分的食物的攝取增加，肥胖者人數增加，預測於2015年在世界上會有7億人以上被診斷為肥胖。
神經胜肽Y(以下稱為NPY)是由36個胺基酸殘基構成的胜肽，於1982年從豬腦分離出來。NPY廣泛分布在人類及動物的中樞神經系及末稍組織。
在至今為止的報告中已明瞭，NPY在中樞神經系中具有攝食促進作用、抗痙攣作用、學習促進作用、抗不安作用、抗緊張作用，再者，也可能與抑鬱病、阿茲海默型痴呆、帕金森氏病等中樞神經系疾病密切相關。又，於末稍組織，NPY會引起血管等平滑肌或心肌的收縮，所以據認為也與循環器官系的障礙有關。再者，已知也與肥胖症、糖尿病、荷爾蒙異常等代謝性疾病相關(參照非專利文獻1)。所以，具有NPY受體拮抗作用的醫藥組成物成為對於如上述與NPY受體有關的各種疾病的預防藥或治療藥。
NPY受體到目前為止已發現Y1、Y2、Y3、Y4、Y5及Y6的次型(參照非專利文獻2)。Y5受體至少與攝食機能相關，其拮抗劑據啟示成為抗肥胖藥(參照非專利文獻3~5)。
專利文獻1~6揭示具有NPY Y5受體拮抗作用的噻唑衍生物。專利文獻7~11揭示具有NPY Y5受體拮抗作用的二唑衍生物等。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1 美國公開第2006/0293341號
專利文獻2 國際公開第2009/35855號
專利文獻3 國際公開第2007/103295號
專利文獻4 國際公開第2007/2126號
專利文獻5 國際公開第2000/64880號
專利文獻6 國際公開第2001/2379號
專利文獻7 日本公開公報2010/270114號
專利文獻8 國際公開第2009/54434號
專利文獻9 美國公開第2010/273842號
專利文獻10 美國公開第2010/273841號
專利文獻11 國際公開第2007/125952號
非專利文獻
非專利文獻1 Trends in Pharmacological Sciences,Vol.15,153(1994)
非專利文獻2 Trends in Pharmacological Sciences,Vol.18,372(1997)
非專利文獻3 Peptides,Vol.18,445(1997)
非專利文獻4 Obesity,Vol.14,No.9 A235(2006)
非專利文獻5 Obesity,Vol.15,No.9 A57(2007)
本發明之目的在於提供具有優異的NPY Y5受體拮抗作用的新穎5員環芳香族雜環衍生物。
本案發明人等努力研究，結果成功合成出具有優異的NPY Y5受體拮抗作用的新穎5員環芳香族雜環衍生物。又，發現該化合物顯示強力的攝食抑制效果。再者，本案發明人等針對本發明化合物，發現其對於藥物代謝酵素的抑制少，代謝安定性及水溶性良好。又，本發明化合物毒性低，用作醫藥十分安全。
亦即，本發明係關於以下： (1)一種化合物或其在製藥上可容許之鹽，該化合物以式(I)表示；
(式中，R1為經取代或非經取代的烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代基之炔基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基或取代胺基；p、q、及r各自獨立，為0或1；環A為二唑；R2為經取代或非經取代的烷基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基，或經取代或非經取代之雜環基；惟，不包括以下化合物
詳言之，係關於以下。
(2)如(1)之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其中p為1，q及r為0。
(3)如(1)或(2)之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其中R1為經取代或非經取代的烷基。
(4)如(1)至(3)中任一項之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其中式：
表示之基為
表示之基。
(5)如(1)至(4)中任一項之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其中R2為經取代或非經取代之芳基。
(6)如(5)之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其中R2為式：
表示之基；(式中，R3為鹵素、烷基磺醯基、鹵烷基或鹵烷氧基，R4為氫、鹵素、烷基磺醯基、鹵烷基或鹵烷氧基)。
(7)一種醫藥組成物，係含有如(1)~(6)中任一項之化合物或其在製藥上可容許之鹽。
(8)如(7)之醫藥組成物，其具有NPY Y5受體拮抗作用。
(9)如(1)至(6)中任一項之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其係用於治療及/或預防與NPY Y5受體相關的疾病。
(10)一種治療及/或預防與NPY Y5受體相關的疾病之方法，其特徵為投予如(1)至(6)中任一項之化合物或其在製藥上可容許之鹽。
(11)一種化合物或其在製藥上可容許之鹽，該化合物以式(II)表示；
(式中，R1為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基或取代胺基，R2為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基或經取代或非經取代之雜環基，p及q各自獨立，為0或1)。
(12)一種化合物或其鹽，該化合物以式(III)表示。
(式中，X為鹵素或三鹵甲基，R2為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基或經取代或非經取代之雜環基)。
(1’)一種化合物或其在製藥上可容許之鹽，該化合物以式(I)表示；
(式中，R1為經取代或非經取代的烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代基之炔基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基或取代胺基；p、q、及r各自獨立，為0或1；環A為二唑；R2為經取代或非經取代的烷基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基，或經取代或非經取代之雜環基；惟，不包括以下化合物
(2’)如(1’)之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其中p為1，q及r為0。
(3’)如(1’)或(2’)之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其中R1為經取代或非經取代之烷基或經取代或非經取代之環烷基。
(4’)如(3’)之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其中R1為經取代或非經取代之烷基。
(5’)如(1’)至(4’)中任一項之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其中以 式：
表示之基為以式：
表示之基。
(6’)如(5’)之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其中R2為經取代或非經取代之芳基。
(7’)如(5’)之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其中R2為式：
表示之基；(式中，R3表示鹵素、烷基磺醯基、鹵烷基或鹵烷氧基，R4為氫、鹵素、烷基磺醯基、鹵烷基或鹵烷氧基)。
(8’)如(5’)之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其中R2為經取代或非經取代之烷基。
(9’)如(5’)之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其中R2為經取代或非經取代之鹵烷基。
(10’)如(5’)之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其中R2為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基或經取代或非經取代之雜環基。
(11’)如(5’)之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其中R2為經取代或非經取代之環烷基。
(12’)一種以化合物或其在製藥上可容許之鹽，該化合物以式(IV)表示；
(式中，R1為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基或取代胺基， 環B為5員環芳香族雜環， R2為經取代或非經取代之鹵烷基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基或經取代或非經取代之雜環基)。
(13’)如(12’)之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其中環B為二唑、噻二唑、咪唑、噻唑或唑。
(14’)如(13’)之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其中環B為二唑或唑。
(15)’如(12’)至(14‘)中任一項之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其中R1為經取代或非經取代之烷基或經取代或非經取代之環烷基。
(16’)如(15’)之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其中R1為經取代或非經取代之烷基。
(17’)如(12’)之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其中式：
表示之基為式：
表示之基。
(18’)如(12’)至(17’)中任一項之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其中R2為經取代或非經取代之鹵烷基。
(19’)如(12’)至(17’)中任一項之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其中R2為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基或經取代或非經取代之雜環基。
(20’)如(19’)之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其中R2為經取代或非經取代之環烷基。
(21’)一種醫藥組成物，其係含有如(1’)~(20’)中任一項之化合物或其在製藥上可容許之鹽。
(22’)如(21’)之醫藥組成物，其具有NPY Y5受體拮抗作用。
(23’)一種以式(II)表示之化合物或其鹽；
(式中，R1為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基或取代胺基，R2為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基或經取代或非經取代之雜環基，p及q各自獨立，為0或1)。
(24’)一種化合物或其鹽，該化合物以式(III)表示；
(式中，X為鹵素或三鹵甲基，R2為經取代或非經取代之鹵烷基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基或經取代或非經取代之雜環基)。
(25’)如(24’)之化合物或其鹽，其中R2為經取代或非經取代之鹵烷基或經取代或非經取代之環烷基。
本發明化合物顯示NPY Y5受體拮抗作用，當作醫藥品，尤其與NPY Y5相關的疾病例如攝食障礙、肥胖症、神經性食慾亢進症、性障礙、生殖障礙、抑鬱病、癲癇發作、高血壓、腦溢血、缺血性心臟衰竭或睡眠障礙等的治療或預防用的醫藥非常有用。又，本發明化合物顯示有效的攝食抑制作用，因此於肥胖症的體重管理、體重減重、體重減重後的體重維持非常有用。再者，當作肥胖為風險因子的疾病，例如糖尿病、高血壓、脂質異常症、動脈硬化、急性冠狀動脈症候群等的治療或預防用的醫藥非常有用。
(實施發明之形態)
以下說明本發明說明書中使用的各用語。又，本說明書中，各用語在單獨使用的情形或與其他用語一起使用的情形，若無特別記載則具有相同的含意。
「鹵素」包含氟、氯、溴及碘。尤佳為氟及氯。
「烷基」係指碳數1~10之直鏈或分支鏈的烴基。包含碳數1~6之烷基、碳數1~4之烷基、碳數1~3之烷基等。例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、正庚基、異庚基、正辛基、異辛基、正壬基、正癸基等。
R1中的「烷基」可列舉甲基、乙基、異丙基、第三丁基等。尤佳為乙基、異丙基、第三丁基，又以異丙基、第三丁基更佳。
「烷氧基」之烷基部分，與上述「烷基」為相同含意。
「鹵烷基」及「鹵烷氧基」，係指在烷基及烷氧基的烷基部分，在1~5個(較佳為1~3個)的上述「鹵素」可取代的任意位置經取代之基。鹵烷基意指經鹵素取代之烷基，包括取代烷基。
「烯基」係指在任意位置具有1個以上的雙鍵的碳數2~10的直鏈或分支鏈的烴基。包含碳數2~8之烯基、碳數3~6之烯基等。例如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、異戊二烯基(prenyl)、丁二烯基、戊烯基、異戊烯基、戊二烯基、己烯基、異己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等。
「炔基」係指在任意位置上具有1個以上的參鍵的碳數2~10之直鏈狀或分支狀的烴基。包含碳數2~6之炔基、碳數2~4之炔基等。可列舉乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。炔基除了任意位置的1個以上的參鍵以外，也可更具有雙鍵。
「環烷基」，係指碳數3~8之環狀飽和烴基，及在該等環狀飽和烴基再有1或2個3~8員環縮合之基。碳數3~8之環狀飽和烴基，可列舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基。尤佳為碳數3~6之環烷基、碳數5或6之環烷基。
碳數3~8之環狀飽和烴基上縮合之環，可列舉非芳香族碳環(例如環烷環(例：環己烷環、環戊烷環等)、環烯環(例：環己烯環、環戊烯環)等)、非芳香族雜環(例如哌啶環、哌環、啉環等)。又，結合鍵係從碳數3~8之環狀飽和烴基伸出。
例如，以下基也是環烷基之例子，包括在環烷基。又，該等基也可於能取代的任意位置經取代。
R1中之「環烷基」，較佳為環丙基、環丁基、環戊基等。
R2中的「環烷基」，較佳為環丁基、環戊基、環己基等。
「環烯基」，係指碳數3~8個的環狀不飽和脂肪族烴基，及在該等環狀不飽和脂肪族烴基更縮合1或2個3~8員環而得之基。碳數3~8個的環狀不飽和脂肪族烴基，可列舉環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環己二烯基等。尤佳為碳數3~6之環烯基、碳數5~6之環烯基。
縮合於碳數3~8個的環狀不飽和脂肪族烴基的環，可列舉碳環(芳香族碳環(例如苯環、萘環等)、非芳香族碳環(例如環烷環(例：環己烷環、環戊烷環等)、環烯環(例：環己烯環、環戊烯環等)等、雜環(芳香族雜環(吡啶環、嘧啶環、吡咯環、咪唑環等)、非芳香族雜環(例如哌啶環、哌環、啉環等)。又，結合鍵係從碳數3~8個的環狀不飽和脂肪族烴基伸出。
以下基也是環烯基之例，包括在環烯基。又，該等基也可在能取代的任意位置經取代。
「芳基」係指單環或多環之芳香族碳環基，及於該等的單環或多環的芳香族碳環基進一步縮合有1或2個3~8員環而得之基。單環或多環的芳香族碳環基，例如苯基、萘基、蒽基、菲基。尤其苯基較佳。
縮合於單環或多環之芳香族碳環基之環，可列舉：非芳香族碳環(例如環烷環(例：環己烷環、環戊烷環等) 、環烯環(例：環己烯環、環戊烯環等)等、非芳香族雜環(例如哌啶環、哌環、啉環等)。又，結合鍵係從單環或多環的芳香族碳環基伸出。
例如以下基亦為芳基之例，包括於芳基。又，該等基也可於能取代的任意位置經取代。
R2中之「芳基」，較佳為苯基等。
「雜芳基」，係指在環內有1個以上從O、S及N任意選出的雜原子的單環或多環芳香族雜環基，及在該等單環或多環的芳香族雜環基更縮合有1或2個3~8員環的基。
「單環之芳香族雜環基」，尤佳為5員或6員的雜芳基，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、三唑基、三基、四唑基、異唑基、唑基、二唑基、異噻唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基等。
「多環之芳香族雜環基」，宜以縮合有5員或6員之環的雜芳基較佳，例如吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲基、喹啉基、異喹啉基、啉基、酞基、喹唑啉基、啶基、喹啉基、嘌呤基、喋啶基、苯并咪唑基、苯并異唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并異噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡并嗒基、唑并吡啶基、噻唑并吡啶基等2環的芳香族雜環基；咔唑基、吖啶基、基、啡噻基、啡噻基(Phenoxathinyl)、啡基、二苯并呋喃等3環的芳香族雜環基等。為多環之芳香族雜環基的情形，可在任一環具有結合鍵。
縮合於單環或多環之芳香族雜環基之環，可列舉非芳香族碳環(例如環烷環(例：環己烷環、環戊烷環等)、環烯環(例：環己烯環、環戊烯環等)等、非芳香族雜環(例如哌啶環、哌環、啉環等)。又，結合鍵從單環或多環的芳香族雜環基伸出。
例如，以下基亦為雜芳基之例，包括在雜芳基。又，該等基也可在能取代的任意位置經取代。
R2之「雜芳基」，例如較佳為吡啶基。
式：
表示之基，例如
表示之基。
尤其，具有以
表示之基之化合物，NPY Y5受體拮抗作用強，適於當作本發明化合物。
「5員環芳香族雜環」，係指在環內有1個以上從O、S及N任意選出的雜原子的5員單環的芳香族雜環，及在該單環更縮合有1或2個3~8員環的芳香族雜環。
例如吡咯、咪唑、吡唑、四唑、異唑、唑、二唑、異噻唑、噻唑、噻二唑、呋喃、噻吩等。
環B宜為二唑、噻二唑、咪唑、噻唑或唑等較佳，尤其，具有二唑或唑等的化合物，毒性低，作為本發明化合物較佳。
尤其，式：
表示之基，為式
表示之基的情形為較佳。
「雜環基」，係指在環內有1個以上從O、S及N任意選出的雜原子的非芳香族雜環基，及在該非芳香族雜環基更縮合有1或2個3~8員環之基。包括單環之非芳香族雜環基或多環之非芳香族雜環基。
「單環之非芳香族雜環基」，具體而言，例如：二烷基、環硫乙烷基(thiiranyl)、環氧乙烷基(oxiranyl)、氧雜硫雜環戊烷基(oxathiolanyl)、三亞甲亞胺基(azetidinyl)、硫雜環己烷基(thianyl)、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、吡咯基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌啶基、1-哌啶基(piperidino)、哌基、1-哌基(piperazino)、啉基、1-啉基、二基、二氫吡啶基、硫啉基、硫1-啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻唑基、四氫異噻唑基、唑啶基、噻唑啶基等。
「多環之非芳香族雜環基」，具體而言例如吲哚啉基、異吲哚啉基、色烷基(chromanyl)、異色烷基等。為多環之非芳香族雜環基的情形，可在任一環具有結合鍵。
例如以下之基也包括在雜環基。
R2中，「雜環基」較佳為四氫吡喃基等。
經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基或經取代或非經取代之雜環基，也可經1或2個側氧基、硫酮基或經取代或非經取代之亞胺基取代。
「取代烷基」、「取代烯基」、「取代炔基」、「取代環烷基」、「取代環烯基」、「取代芳基」、「取代雜芳基」或 「取代雜環基」之取代基，可列舉鹵素、羥基、巰基、硝基、亞硝基、氰基、疊氮基、甲醯基、胺基、羧基、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、取代胺甲醯基、取代胺磺醯基(sulfamoyl)、取代甲脒基(amidino)、式：-O-R10表示之基、式：-O-C(=O)-R10表示之基、式：-C(=O)-R10表示之基、式：-C(=O)-O-R10表示之基、式：-S-R10表示之基或式：-SO2-R10表示之基(在此，R10為烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、胺甲醯基、胺磺醯基或甲脒基)。也可以該等的取代基在能取代的任意位置取代1~數個。
「取代鹵烷基」之取代基，可列舉：羥基、巰基、硝基、亞硝基、氰基、疊氮基、甲醯基、胺基、羧基、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、取代胺甲醯基、取代胺磺醯基(sulfamoyl)、取代甲脒基(amidino)、式：-O-R10表示之基、式：-O-C(=O)-R10表示之基、式：-C(=O)-R10表示之基、式：-C(=O)-O-R10表示之基、式：-S-R10表示之基或式：-SO2-R10表示之基(在此，R10為烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、胺甲醯基、胺磺醯基或甲脒基)。也可以該等的取代基在能取代的任意位置取代1~數個。
「經取代或非經取代之環烷基」、「經取代或非經取代之環烯基」及「經取代或非經取代之雜環基」，也可經取代的任意位置係可被側氧基、硫酮基或經取代或非經取代之亞胺基取代。
R2中，「取代芳基」及「取代雜芳基」之取代基，可列舉：鹵素、烷基磺醯基、鹵烷基、鹵烷氧基等。
R2中，「取代環烷基」之取代基，可列舉烷基、烯基、鹵素、鹵烷基、芳基等。
「取代胺基」、「取代胺甲醯基」、「取代胺磺醯基」、「取代甲脒基」或「取代亞胺基」之取代基，可列舉：羥基、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、胺甲醯基、胺磺醯基(sulfamoyl)、甲脒基(amidino)、式：-O-R表示之基、式：-O-C(=O)-R表示之基、式：-C(=O)-O-R表示之基、或式：-SO2-R表示之基(在此，R為烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、或雜環基)。也可以該等的取代基在能取代的任意位置取代1~2個。
本發明化合物中，R1可列舉經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、或取代胺基，但較佳為經取代或非經取代之烷基或經取代或非經取代之環烷基，尤佳為經取代或非經取代之烷基。
本發明化合物中，p、q及r各自獨立，為0或1。較佳為，p+q+r=1或2。尤佳為p+q+r=1。亦即p、q及r的組合，宜為(p,q,r)=(0,0,1)、(0,1,0)、(1,0,0)較佳，其中，尤佳為(p,q,r)=(1,0,0)的組合。
R2可列舉經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基或經取代或非經取代之雜環基，但較佳為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基，尤佳為經取代或非經取代之烷基或經取代或非經取代之環烷基。
本發明化合物特別理想的態樣如下。
以式(V)：
表示之化合物或其在製藥上可容許之鹽，可列舉以下(V-A)~(V-H)表示之態樣。
(V-A)
以式(V)表示之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其中R1為經取代或非經取代之烷基，且R2為經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基。
(V-B)
如(V)之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其中R1為經取代或非經取代之烷基，且R2為式
(式中，R3為鹵素、烷基磺醯基、鹵烷基、或鹵烷氧基，且R4為氫、鹵素、烷基磺醯基、鹵烷基或鹵烷氧基)。
(V-C)
以式(V)表示之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其中R1為經取代或非經取代之烷基，且R2為式
R3為鹵素、烷基磺醯基、鹵烷基或鹵烷氧基， R4為氫、鹵素、烷基磺醯基、鹵烷基或鹵烷氧基。
(V-D)
以式(V)表示之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其中R1為經取代或非經取代之烷基，R2為經取代或非經取代之吡啶基。
(V-E)
以式(V)表示之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其中R1為經取代或非經取代之烷基或經取代或非經取代之環烷基，R2為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之環烷基或經取代或非經取代之雜環基。
(V-F)
以式(V)表示之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其中R1為經取代或非經取代之烷基，R2為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之環烷基或經取代或非經取代之雜環基。
(V-G)
以式(V)表示之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其中R1為經取代或非經取代之烷基，R2為經取代或非經取代之烷基或經取代或非經取代之環烷基。
(V-H)
以式(V)表示之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其中R1為經取代或非經取代之烷基，R2為經取代或非經取代之鹵烷基或經取代或非經取代之環烷基。
本發明中，特佳態樣如下。
以式(IV)：
表示之化合物或其在製藥上可容許之鹽，可列舉以下(IV-A)~(IV-E)表示之態樣。
(IV-A)
以式(IV)表示之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其中R1為經取代或非經取代之烷基或經取代或非經取代之環烷基，R2為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之環烷基、或經取代或非經取代之雜環基，環B為唑。
(IV-B)
以式(IV)表示之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其中R1為經取代或非經取代之烷基，R2為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之環烷基或經取代或非經取代之雜環基，環B為唑。
(IV-C)
以式(IV)表示之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其中R1為經取代或非經取代之烷基，R2為經取代或非經取代之烷基或經取代或非經取代之環烷基，環B為唑。
(IV-D)
以式(IV)表示之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其中R1為經取代或非經取代之烷基，R2為經取代或非經取代之鹵烷基或經取代或非經取代之環烷基，環B為唑。
(IV-E)
以式(IV)表示之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其中R1為經取代或非經取代之烷基，R2為經取代或非經取代之芳基，環B為唑。
本發明中，特佳態樣如下。
以式(I)：
表示之化合物或其在製藥上可容許之鹽，可列舉以下(I-A)~(I-C)表示之態樣。
(I-A)
以式(I)表示之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其中R1為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之 烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基或取代胺基，p及r為0，且q為1，環A為二唑，R2為經取代或非經取代之烷基或經取代或非經取代之環烷基。
(I-B)
以式(I)表示之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其中R1為經取代或非經取代之烷基或經取代或非經取代之環烷基，R2為經取代或非經取代之烷基或經取代或非經取代之環烷基，環A為唑。
(I-C)
以式(I)表示之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其中R1為經取代或非經取代之烷基或經取代或非經取代之環烷基，R2為經取代或非經取代之烷基或經取代或非經取代之環烷基，環A為式：
表示之基。
本發明化合物不限於特定異構物，包括所有可能的異構物(例如酮-烯醇異構物、亞胺-烯胺異構物、非鏡像異構物、光學異構物、旋轉異構物等)、消旋體或此等的混合物。
本發明化合物的1個以上的氫、碳及/或其他原子，可分別取代為氫、碳及/或其他原子的同位素。如此的同位素，各如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、123I及36Cl，包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯。本發明化合物，也包括經如此的同位素取代的化合物，該經同位素取代的化合物，作為醫藥品也有用，包括本發明化合物所有的放射性標記體。又，為了製造該「放射性標記體」的「放射性標記方法」也包括在本發明，作為代謝藥物動態研究、結合分析中的研究及/或診斷工具為有用。
本發明化合物之放射性標記體，可依該技術領域周知的方法製備。例如可將式(I)及(IV)表示的氚標記化合物，例如以使用氚的催化性脫鹵素化反應，而於式(I)及式(IV)表示之特定化合物導入氚以製備。該方法包括於適當的觸媒，例如Pd/C存在下、鹼存在或非存在下，使式(I)及(IV)表示之化合物適當地與經鹵素取代的前驅體及氚氣反應。其他用於製備氚標記化合物之適當方法，可參考文獻Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences,Vol.1,Labeled Compounds(Part A),Chapter 6(1987年)。14C-標記化合物，可利用使用具有14C碳的原料製備。
本發明化合物之製藥上可容許之鹽，例如式(I)及(IV)表示之化合物，與鹼金屬(例如鋰、鈉、鉀等)、鹼土類金屬(例如鈣、鋇等)、鎂、過渡金屬(例如鋅、鐵等)、氨、有機鹼(例如：三甲胺、三乙胺、二環己胺、乙醇 胺、二乙醇胺、三乙醇胺、美洛明(meglumine)、乙二胺、吡啶、甲基吡啶(picoline)、喹啉等)與胺基酸之鹽，或與無機酸(例如鹽酸、硫酸、硝酸、碳酸、氫溴酸、磷酸、氫碘酸等)，及有機酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、馬來酸、富馬酸、杏仁酸、戊二酸、蘋果酸、苯甲酸、鄰苯二甲酸、抗壞血酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸等)之鹽。尤佳為與鹽酸、硫酸、磷酸、酒石酸、甲烷磺酸之鹽。該等之鹽，可依照通常實施的方法形成。
本發明化合物或其在製藥上可容許之鹽，有時會形成溶劑合物(例如水合物等)及/或結晶多形，本發明也包括如此的各種溶劑合物及結晶多形。「溶劑合物」可對於本發明化合物配位任意數目的溶劑分子(例如水分子等)。本發明化合物或其在製藥上可容許之鹽，由於放置於大氣中而吸收水分，有時會吸附有吸附水的情形或形成水合物之情形。又，本發明化合物或其在製藥上可容許之鹽藉由再結晶，有時會形成此等的結晶多形。
本發明化合物或其在製藥上可容許之鹽有時會形成前驅藥，本發明也包括如此的各種前驅藥。前驅藥係具有能化學性或代謝性分解的基的本發明化合物的衍生物，在溶劑分解或生理學條件下會在體內成為藥學上有活性的本發明化合物。前驅藥，包括在活體內的生理條件下受到酵素性的氧化、還原、水解等而變換為本發明化合物之化合物、由於胃酸而水解變換為本發明化合物之化合物等。選擇適當前驅藥衍生物之方法及製造方法， 例如記載在Design of Prodrugs,Elsevier,Amsterdam 1985。前驅藥有時本身有活性。
本發明或其在製藥上可容許之鹽具有羥基時，可舉藉由例如使具有羥基之化合物與適當的醯鹵化物、適當的酸酐、適當的磺醯氯、適當的磺醯基無水物以及混合的無水物反應，或使用縮合劑進行反應而製造的醯氧基衍生物或磺醯氧基衍生物之類的前驅藥。例如，CH3COO-、C2H5COO-、t-BuCOO-、C15H31COO-、PhCOO-、(m-NaOOCPh)COO-、NaOOCCH2CH2COO-、CH3CH(NH2)COO-、CH2N(CH3)2COO-、CH3SO3-、CH3CH2SO3-、CF3SO3-、CH2FSO3-、CF3CH2SO3-、p-CH3-O-PhSO3-、PhSO3-、p-CH3PhSO3-。
以下說明本發明化合物之一般製造方法。又，本發明化合物也可基於有機化學的知識，以下所示之合成方法以外的方法製造。
式(I)表示之化合物之製造方法
(式中，R1為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基或取代胺基，p、q及r各自獨立，為0或1，環A為二唑，R2為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之環烷 基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基或經取代或非經取代之雜環基，X為鹵素或三鹵甲基。)
於化合物a4的溶液中，於鹼存在下使式(IIIA)表示之化合物反應，可獲得以式(I)表示之化合物。
化合物a4可依據專利文獻8(國際公開第2009/54434號)製造。
溶劑可列舉DMF、NMP、二氯甲烷、乙醇等。
鹼可列舉DIEA、三乙胺、吡啶、碳酸鉀等，用量相對於化合物a4，為1~5當量，較佳為2~3當量。
反應溫度為-20℃~50℃、0℃~室溫。
反應時間為0.1~5小時。
以式(III)表示之化合物之製造方法(之一)
(式中，R2為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基或經取代或非經取代之環烷基，X為鹵素)。
步驟A
於鹼存在下使化合物a1與羥基胺或其鹽酸鹽反應，可獲得化合物a2。
羥基胺或其鹽酸鹽，相對於化合物a1可使用1~5當量。
溶劑可列舉甲醇、乙醇、2-丙醇等。
鹼可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸銫等，相對於化合物a1可使用1~5當量。
反應溫度為-20~60℃，較佳為0℃~室溫。
反應時間為0.1小時~24小時，較佳為1小時~12小時。
步驟B
於鹼存在下使化合物a2與環化劑反應，可獲得化合物a3。
環化劑可列舉三光氣、羰基二咪唑、氯甲酸乙酯、碳酸二乙酯等，用量相對於化合物a2可使用0.1~2當量，較佳為0.2~1.2當量。
鹼可列舉DIEA、三乙胺、吡啶等，用量相對於化合物a2可使用1~5當量，較佳為1.5~3當量。
溶劑可列舉THF、DMF、DMA等。
反應時間為50℃~加熱回流下，較佳為加熱回流下。
反應時間為0.5~5小時，較佳為1~3小時。
步驟C
藉由於鹼存在下，使化合物a3與鹵化劑反應，可獲得式(III)表示之化合物。
鹼可列舉吡啶、三乙胺、DIEA等，用量相對於化合物a3，可使用1~3當量，較佳為1~1.5當量。
鹵化劑，可列舉羥基氯化磷、五氯化磷等，用量相對於化合物a3可使用5~30當量，較佳為10~20當量。
反應溫度為50~150℃，較佳為100~150℃。
反應時間為0.5~5小時，較佳為1~3小時。
以式(III)表示之化合物之製造方法(之二)
(式中，R2為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基或經取代或非經取代之雜環基，X為CY3，Y為鹵素。)
步驟D
藉由於鹼存在下使化合物a2與環化劑反應，可獲得式(III)表示之化合物。
鹼可列舉吡啶、三乙胺、DIEA等，用量相對於化合物a2可使用1~3當量，較佳為1~1.5當量。
環化劑可列舉三鹵乙酸酐(例如三氯乙酸酐等)，用量相對於化合物a2可使用5~30當量，較佳為10~20當量。
反應溫度為50~150℃，較佳為100~150℃。
反應時間為0.5~5小時，較佳為1~3小時。
上述式(III)表示之化合物，作為式(I)表示之化合物之合成中間產物為有用。R2例如經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基或經取代或非經取代之環烷基。尤其，R2為經 取代或非經取代之鹵烷基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之雜環基較佳，R2更佳為經取代或非經取代之鹵烷基、經取代或非經取代之雜環基。R2為具有取代基之芳基時，R2為式
表示之基較佳。
(式中，R3為鹵素、烷基磺醯基、鹵烷基或鹵烷氧基，R4為氫、鹵素、烷基磺醯基、鹵烷基或鹵烷氧基)。
以式(I’)表示之化合物之製造方法
(式中，R1為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、或取代胺基，p、q、r各自獨立，為0或1，R2為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基或經取代或非經取代之雜環基，X為鹵素或三鹵甲基。)
步驟E
藉由於鹼存在下，於化合物a4之溶液使式(III)表示之化合物反應，可獲得式(I’)表示之化合物。
化合物a4可依據專利文獻8(國際公開第2009/54434號)製造。
溶劑例如DMF、NMP、二氯甲烷、乙醇等。
鹼例如DIEA、三乙胺、吡啶、碳酸鉀等，用量相對於化合物a4可使用1~5當量，較佳為2~3當量。
反應溫度為-20~50℃、0℃~室溫。
反應時間為0.1~5小時。
藉由使用X為三鹵甲基之式(III)表示之化合物，可獲得r為1之式(I’)表示之化合物。
藉由使用X為鹵素之式(III)表示之化合物，可獲得r為0之式(I’)表示之化合物。
式(I”)表示之化合物之製造方法
(式中，R1為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基或取代胺基，p及q各自獨立，為0或1，R2為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基或經取代或非經取代之雜環基。)
步驟F
藉由於鹼A存在下，使化合物a4的二氯甲烷溶液與化合物a5反應，並使鹼B與化合物a6之溶液反應，可獲得化合物(II)。
溶劑例如乙腈、THF、DMF、NMP、DMA等。
鹼A例如吡啶、三乙胺、DIEA，用量相對於化合物a4，可使用0.1~1當量，較佳為0.1~0.3當量。
鹼B例如三乙胺、DIEA、吡啶、碳酸鉀等，用量相對於化合物a4，可使用1.5~3當量。
反應溫度為0~50℃，較佳為0℃~室溫。
反應時間為1~24小時。
步驟G
使式(II)表示之化合物之二氯甲烷溶液在三苯基膦、四氯化碳及鹼存在下反應，可獲得式(II’)表示之化合物。或藉由使式(II)表示之化合物之二氯甲烷溶液與Martin Sulfurane、Burgess試藥、對甲苯磺酸或羥基氯化磷反應，可獲得式(II’)表示之化合物。
溶劑例如乙腈、THF、DMF、NMP、DMA等。
鹼例如三乙胺、DIEA、吡啶等，用量相對於化合物a4，可使用1~10當量。
反應溫度為0~50℃，較佳為0℃~室溫。
反應時間為1~24小時。
上式(II)表示之化合物，作為式(I)表示之化合物之合成中間產物為有用。R2例如經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基或經取代或非經取代之雜環基，但尤佳為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基或經取代或非經取代之雜環基。R2為具有取代基之芳基時，為以式：
表示之基較佳。
(式中，R3為鹵素、烷基磺醯基、鹵烷基或鹵烷氧基，R4為氫、鹵素、烷基磺醯基、鹵烷基或鹵烷氧基)。
化合物a8之製造方法
(式中，R1為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基或取代胺 基，p及q分別獨立，為0或1，R2為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基或經取代或非經取代之雜環基。)
步驟H
使化合物a4與化合物a7反應，並與碘甲烷及鹼反應，可獲得化合物a8。
溶劑例如二氯甲烷、四氫呋喃等。
化合物a7之用量，相對於化合物a4可使用0.7~1當量。
碘甲烷相對於化合物a4可使用1~1.5當量。
鹼例如氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸銫等，相對於化合物a4，可使用1~5當量。
反應溫度為0~50℃，較佳為0℃~室溫。
反應時間為0.1~5小時，較佳為0.2~1小時。
式(III’)表示之化合物之製造方法
(式中，R1為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基或取代胺基，p及q各自獨立，為0或1，R2為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基或經取代或非經取代之雜環基。)
步驟I
藉由使化合物a8與羥基胺反應，可獲得式(I''')表示之化合物。
溶劑例如乙醇、甲醇、乙腈等。
羥基胺之用量，相對於化合物a8為10~100當量，較佳為50~75當量。
反應溫度為50℃~加熱回流下，較佳為加熱回流下。
反應時間為1~12小時。較佳為2~5小時。
又，除了上述舉例的反應以外，使用如下反應也可製造本發明化合物。
例如，藉由使化合物a4與以下式表示之二唑之醯氯反應，可製造r為1之本發明化合物。
(式中，R2為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基或經取代或非經取代之雜環基，Z為鹵素)。
化合物a10之製造方法
(式中，R1為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非 經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基或取代胺基，p及q分別獨立，為0或1，R2為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基或經取代或非經取代之雜環基。)
步驟J
使化合物a4與化合物a9反應，並與碘甲烷與鹼反應，可獲得化合物a10。
溶劑例如二氯甲烷、四氫呋喃等。
化合物a9之用量，相對於化合物a4，可使用0.7~1當量。
碘甲烷相對於化合物a4可使用1~1.5當量。
鹼例如氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸銫等，相對於化合物a4可使用1~5當量。
反應溫度為0~50℃，較佳為0℃~室溫。
反應時間為0.1~5小時，較佳為0.2~1小時。
以式(I'''')表示之化合物之製造方法
(式中，R1為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基或取代胺基，p及q分別獨立，為0或1，R2為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經 取代之環烯基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基或經取代或非經取代之雜環基。)
步驟I
藉由使化合物a10與羥基硫胺反應，可獲得式(I'''')表示之化合物。
溶劑例如乙醇、甲醇、乙腈等。
羥基硫胺，相對於化合物a8，可使用10~100當量，較佳為使用50~75當量。
反應溫度為50℃~加熱回流下，較佳為加熱回流下。
反應時間為1~12小時。較佳為2~5小時。
又，除了上述舉例的反應以外，使用如下的反應也能製造本發明化合物。
例如，藉由使化合物a4與以下式表示之噻二唑之醯氯反應，可製造r為1之本發明化合物。
(式中，R2為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基或經取代或非經取代之雜環基，Z為鹵素。)
以式(IV)表示之化合物之製造方法
(式中，R1為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基或取代胺基，環B為5員環芳香族雜環，R2為經取代或非經取代之鹵烷基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基或經取代或非經取代之雜環基，Y為脫離基(鹵素等))。
藉由於鹼存在下，於化合物a11之溶液使化合物a12反應，可獲得式(IV)表示之化合物。
化合物a11可依據專利文獻8(國際公開第2009/54434號)製造。
溶劑例如DMF、NMP、二氯甲烷、乙醇等。
鹼例如DIEA、三乙胺、吡啶、碳酸鉀等，用量相對於化合物a11，為1~5當量，較佳為2~3當量。
反應溫度為-20~50℃、0℃~室溫。
反應時間為0.1~5小時。
以如此的方式獲得的本發明化合物，可利用各種溶劑使結晶並精製。使用的溶劑可列舉醇(甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇等)、乙醚(二乙醚、二異丙醚等)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、甲苯、苯、二甲苯、乙腈、己烷、二烷、二甲氧基乙烷、水或此等的混合溶劑等。在加溫下溶於該等溶劑並除去雜質之後，緩慢降低溫度，並濾取析出的固體物或結晶即可。
本發明化合物，對於所有NPY Y5相關的疾病例如攝食障礙、肥胖症、神經性食慾充進症、性障礙、生殖障礙、抑鬱病、癲癇發作、高血壓、腦溢血、缺血性心臟衰竭或睡眠障礙等的治療或預防有效。尤其於肥胖症的預防及/或治療以及肥胖症的體重管理為有用。再者，於肥胖為風險因子的疾病，例如糖尿病、高血壓、脂質異常症、動脈硬化、急性冠狀動脈症候群等的治療或預防用也有效。
再者，本發明化合物不僅有NPY Y5受體拮抗作用，也具有作為醫藥的有用性，且具有以下任一者或所有的優異特徵：
a)對於CYP酵素(例如CYP1A2、CYP2C9、CYP3A4等)的抑制作用弱。
b)高生體可得性(bioavailability)，顯示適度的廓清率等良好的藥物動態。
c)貧血誘發作用等毒性低。
d)代謝安定性高。
e)水溶性高。
f)腦移行性高。
g)不會引起消化道障礙(例如出血性腸炎、消化道潰瘍、消化道出血等)。
再者，本發明化合物對於NYP Y1及Y2受體的親和性低，據認為具有高度的Y2受體選擇性。NYP會在末稍引發持續性的血管收縮作用，其作用主要是經由Y1受體。Y5受體完全未涉及如此的作用，因此誘發由於末 稍血管收縮的副作用的可能性低，據認為以具有高度Y5受體選擇性的本發明化合物作為有效成分的醫藥組成物，可理想地作為安全的醫藥使用。
以本發明化合物作為有效成分的醫藥組成物，係抑制攝食而顯示抗肥胖效果者。所以，該醫藥組成物的特點之一為不會有由於抑制消化吸收而顯示抗肥胖效果的藥劑中見到的消化不良等的副作用，或如顯示抗肥胖效果的血清素(serotonin)運送蛋白抑制劑之類的抗抑鬱等的中樞性副作用。
投予本發明之醫藥組成物時，可以利用經口、非經口的任一方法投予。經口投予，可投予依常法製備之錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、丸劑、液劑、糖漿劑、口領劑或舌下劑等通常使用的劑型並投予即可。非經口投予例如可理想地投予例如肌肉內投予、靜脈內投予等注射劑、栓劑、經皮吸收劑、吸入劑等通常可使用的任一劑型。本發明之化合物經口吸收性高，所以當作經口劑為理想。
可將本發明化合物之有效量與適於該劑型之賦形劑、黏結劑、濕潤劑、崩散劑、潤滑劑、稀釋劑等各種醫藥用添加劑視需要混合並製成醫藥組成物。為注射劑的情形，與適當擔體一起進行滅菌處理製成製劑即可。
賦形劑可列舉乳糖、白糖、葡萄糖、澱粉、碳酸鈣或結晶纖維素等。黏結劑例如甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、明膠、或聚乙烯基吡咯烷酮等。崩散劑可列舉羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、澱粉、海 藻酸鈉、洋菜粉或月桂基硫酸鈉等。潤滑劑可列舉滑石、硬脂酸鎂或Macrogol等。栓劑的基劑可使用可可脂、Macrogol或甲基纖維素等。又，製備液劑或乳懸性、懸浮性注射劑時通常使用的溶解輔助劑、懸浮劑、乳化劑、安定劑、保存劑、等張劑也可適當添加。經口投予時也可添加矯味劑、芳香劑等。
本發明之醫藥組成物之投予量，宜考慮患者年紀、體重、疾病種類或程度、投予路徑等設定為理想，對於成人經口投予的情形，通常為0.05~100mg/kg/day，較佳為0.1~10mg/kg/day的範圍內。非經口投予時，取決於投予路徑大有不同，但通常為0.005~10mg/kg/day，較佳為0.01~1mg/kg/day的範圍內。將其1日1次至分成數次投予即可。
本發明之醫藥組成物可以與其他抗肥胖藥(含有抗肥胖作用之化合物的醫藥組成物、能用於肥胖症或肥胖症中之體重管理的藥劑)組合使用。例如藉由併用含有具抗肥胖作用之化合物的醫藥組成物與本發明化合物，能使用在預防及/或治療肥胖症或肥胖症中的體重管理。又，藉由將含有本發明化合物之醫藥組成物與含有具抗肥胖作用的化合物的醫藥組成物併用，能使用在預防及/或治療肥胖症或肥胖症中的體重管理。又，本發明之醫藥組成物之投予療法，也可與食物療法、藥物療法、運動等組合使用。
例如以下方法也在本發明範圍內。
一種肥胖或肥胖相關疾病之預防或治療或肥胖中之體重管理的方法，其特徵為：係投予本發明化合物或其在製藥上可容許之鹽及併用的其他含有具抗肥胖作用的化合物的醫藥組成物。
一種肥胖或肥胖相關疾病之預防或治療或肥胖中之體重管理的方法，其特徵為：對於接受投予本發明化合物或其在製藥上可容許之鹽以進行預防或治療的患者，投予含有其他具抗肥胖作用之化合物的醫藥組成物。
本發明化合物之態樣，例如以下通式(VI)中具有以下基者。
(上表中，Me表示甲基、Et表示乙基、i-Pr表示異丙基、t-Bu表示第三丁基、i-Bu表示異丁基、cyclopropyl表示環烷基。)
Ra與Rb之組合為以下(Ra、Rb)的化合物。
(Ra,Rb)=(Ra1,Rb1)、(Ra1,Rb2)、(Ra1,Rb3)、(Ra1,Rb4)、(Ra1,Rb5)、(Ra1,Rb6)、(Ra1,Rb7)、(Ra1,Rb8)、(Ra1,Rb9)、(Ra1,Rb10)、(Ra1,Rb11)、(Ra1,Rb12)、(Ra1,Rb13)、(Ra1,Rb14)、(Ra1,Rb15)、(Ra1,Rb16)、(Ra1,Rb17)、(Ra1,Rb18)、(Ra1,Rb19)、(Ra1,Rb20)、(Ra1,Rb21)、(Ra1,Rb22)、(Ra1,Rb23)、(Ra1,Rb24)、(Ra1,Rb25)、(Ra1,Rb26)、(Ra1,Rb27)、(Ra2,Rb1)、(Ra2,Rb2) 、(Ra2,Rb3)、(Ra2,Rb4)、(Ra2,Rb5)、(Ra2,Rb6)、(Ra2,Rb7)、(Ra2,Rb8)、(Ra2,Rb9)、(Ra2,Rb10)、(Ra2,Rb11)、(Ra2,Rb12)、(Ra2,Rb13)、(Ra2,Rb14)、(Ra2,Rb15)、(Ra2,Rb16)、(Ra2,Rb17)、(Ra2,Rb18)、(Ra2,Rb19)、(Ra2,Rb20)、(Ra2,Rb21)、(Ra2,Rb22)、(Ra2,Rb23)、(Ra2,Rb24)、(Ra2,Rb25)、(Ra2,Rb26)、(Ra2,Rb27)、(Ra3,Rb1)、(Ra3,Rb2)、(Ra3,Rb3)、(Ra3,Rb4)、(Ra3,Rb5)、(Ra3,Rb6)、(Ra3,Rb7)、(Ra3,Rb8)、(Ra3,Rb9)、(Ra3,Rb10)、(Ra3,Rb11)、(Ra3,Rb12)、(Ra3,Rb13)、(Ra3,Rb14)、(Ra3,Rb15)、(Ra3,Rb16)、(Ra3,Rb17)、(Ra3,Rb18)、(Ra3,Rb19)、(Ra3,Rb20)、(Ra2,Rb21)、(Ra3,Rb22)、(Ra3,Rb23)、(Ra3,Rb24)、(Ra3,Rb25)、(Ra3,Rb26)、(Ra3,Rb27)、(Ra4,Rb1)、(Ra4,Rb2)、(Ra4,Rb3)、(Ra4,Rb4)、(Ra4,Rb5)、(Ra4,Rb6)、(Ra4,Rb7)、(Ra4,Rb8)、(Ra4,Rb9)、(Ra4,Rb10)、(Ra4,Rb11)、(Ra4,Rb12)、(Ra4,Rb13)、(Ra4,Rb14)、(Ra4,Rb15)、(Ra4,Rb16)、(Ra4,Rb17)、(Ra4,Rb18)、(Ra4,Rb19)、(Ra4,Rb20)、(Ra4,Rb21)、(Ra4,Rb22)、(Ra4,Rb23)、(Ra4,Rb24)、(Ra4,Rb25)、(Ra4,Rb26)、(Ra4,Rb27)、(Ra5,Rb1)、(Ra5,Rb2)、(Ra5,Rb3)、(Ra5,Rb4)、(Ra5,Rb5)、(Ra5,Rb6)、(Ra5,Rb7)、(Ra5,Rb8)、(Ra5,Rb9)、(Ra5,Rb10)、(Ra5,Rb11)、(Ra5,Rb12)、(Ra5,Rb13)、(Ra5,Rb14)、(Ra5,Rb15)、(Ra5,Rb16)、(Ra5,Rb17)、(Ra5,Rb18)、(Ra5,Rb19)、(Ra5,Rb20)、(Ra5,Rb21)、(Ra5,Rb22)、(Ra5,Rb23)、(Ra5,Rb24)、(Ra5,Rb25)、(Ra5,Rb26)、(Ra5,Rb27)、(Ra6,Rb1)、(Ra6,Rb2)、(Ra6,Rb3)、(Ra6,Rb4)、(Ra6,Rb5)、(Ra6,Rb6)、(Ra6,Rb7)、(Ra6,Rb8)、(Ra6,Rb9)、(Ra6,Rb10)、(Ra6,Rb11)、(Ra6,Rb12)、(Ra6,Rb13)、(Ra6,Rb14)、(Ra6,Rb15)、(Ra6,Rb16)、(Ra6,Rb17)、(Ra6,Rb18)、(Ra6,Rb19) 、(Ra6,Rb20)、(Ra6,Rb21)、(Ra6,Rb22)、(Ra6,Rb23)、(Ra6,Rb24)、(Ra6,Rb25)、(Ra6,Rb26)、(Ra6,Rb27)。
實施例
以下舉本發明之實施例及試驗例更詳細說明本發明，但本發明不限於該等例。
又，本說明書使用的簡稱的含意如下。
Me：甲基
Et：乙基
Bu：丁基
Ph：苯基
PPh3、TPP：三苯基膦
AcOEt：乙酸乙酯
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
TFA：三氟乙酸
DMSO：二甲基亞碸
THF：四氫呋喃
DIEA、Hunig’s Base：N,N-二異丙基乙胺
TBAF：四丁基氟化銨
SEM：2-(三甲基矽基)乙氧基甲基
OAc：乙酸基
mCPBA：間氯過苯甲酸
NMP：1-甲基吡咯啶-2-酮
LAH：氫化鋰鋁
DBU：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM：二氯甲烷
TEA：三乙胺
於300MHz進行各實施例獲得之NMR分析，並使用d6-DMSO、CDCl3測定。
說明書中RT係代表LC/MS：液相層析/質譜分析的滯留時間。
LC/MS分析的測定條件如下。
管柱：Shim-pack XR-ODS(2.2μm,i.d.50×3.0mm)(Shimadzu)
流速：1.6mL/min
UV檢測波長：254nm
移動相：[A]為含0.1%甲酸之水溶液，[B]為含0.1%甲酸的乙腈溶液
梯度：以10-100%溶劑[B]之線性梯度進行3分鐘，維持100%溶劑[B]1分鐘。
實施例1 化合物I-020之合成 第1步驟
於化合物1(500mg,4.13mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入羥基胺鹽酸鹽(287mg,4.13mmol)及14mol/L氫氧化鈉水溶液(0.30ml,4.13mmol)，於室溫攪拌一晚。分濾析出的固體，將濾液減壓餾去。將殘渣以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0→95：5)精製，獲得化合物2(382mg，產率60%)的無色油。
第2步驟
於第1步驟獲得之化合物2(380mg,2.47mmol)的THF(5mL)溶液中，加入Hunig’s base(0.86ml,4.93mmol)及三光氣(293mg,0.986mmol)，回流1小時。將反應液於減壓下餾去，加入水(30ml)，以AcOEt萃取水層。以pH14的鹼水溶液萃取有機層，並將水層調成酸性。以氯仿萃取水層，以硫酸鎂將有機層乾燥，並將溶劑於減壓下餾去，獲得化合物3(350mg，產率79%)的白色固體。
第3步驟
於第2步驟獲得的化合物3(260mg,1.44mol)添加羥基氯化磷(3ml,32.3mmol)，滴加吡啶(0.13ml,1.59mmol)，於130℃攪拌1.5小時。將反應液冷卻至室溫後，注入冰水中。濾取生成的固體，於減壓下乾燥，獲得目的物(205mg,72%)白色固體。
LC(RT)：2.05min
第4步驟
於化合物5(50mg,0.20mmol)的DMF溶液(3ml)中於0℃添加第3步驟獲得的化合物4(50mg,0.24mmol)及Hunig base(0.07ml,0.40mmol)，攪拌15分鐘。於反應液中緩慢滴加水，濾取析出的固體，獲得I-020(62mg，產率75%)。
實施例2 化合物I-003的合成 第1步驟
於化合物5(100mg,0.40mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)中添加吡啶(0.065ml,0.805mmol)，於冰冷下添加化合物6(138mg,0.684mmol)並攪拌30分鐘。於反應液中加入化合物7(155mg,1.00mmol)、三乙胺(0.14ml,1.00mmol)及 乙腈(6ml)，於室溫攪拌1晚。於反應液中加入水，以AcOEt萃取水層。將有機層以飽和碳酸氫鈉、1mmol/L的鹽酸、飽和食鹽水洗滌。以硫酸鎂乾燥有機層，並將溶劑於減壓下餾去。以異丙醚洗滌殘渣，藉此獲得目的物8(160mg，產率93%)的白色固體。
LC(RT)：1.21min
第2步驟
於第2步驟獲得之化合物8(100mg,0.23mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)中，加入三苯基膦(122mg,0.47mmol)、四氯化碳(0.068ml,0.70mmol)及三乙胺(0.26ml,1.87mmol)，於80℃攪拌30分鐘。於反應液中加入水，以AcOEt萃取水層，並以飽和食鹽水洗滌有機層。以硫酸鎂乾燥有機層，並將溶劑於減壓下餾去。以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0→95：5)精製殘渣，獲得化合物I-003(42mg，產率44%)的白色固體。
實施例3 化合物I-007的合成 第1步驟
於化合物5(100mg,0.40mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)加入化合物9(49mg,0.30mmol)，於室溫攪拌30分鐘。 於反應液中加入碘甲烷(0.019ml,0.40mmol)及1mol/L的氫氧化鈉(0.40ml,0.40mmol)，於室溫攪拌1晚。於反應液中加入碘甲烷(0.019ml,0.40mmol)及1mol/L的氫氧化鈉(0.40ml,0.40mmol)，於室溫攪拌10分鐘。於反應液中加水，以AcOEt萃取水層。將有機層以1mol/L鹽酸、飽和食鹽水洗滌。以硫酸鎂乾燥有機層，並將溶劑於減壓下餾去。以矽膠管柱層析(己烷：AcOEt=100：0→60：40)精製殘渣，獲得化合物9(48mg，產率56%)白色固體。
第2步驟
於步驟1獲得的化合物10(48mg,0.11mmol)的乙醇溶液(3ml)中加入羥基胺(0.069ml,1.13mmol)，並回流2小時。添加羥基胺(0.346ml,5.64mmol)，回流1.5小時。於反應液中加水，以AcOEt萃取，並以飽和食鹽水洗滌。以硫酸鎂乾燥有機層，並將溶劑於減壓下餾去。以矽膠管柱層析(己烷：AcOEt=100：0→30：70)精製殘渣，獲得化合物I-007(2mg，產率5%)白色固體。
實施例4 化合物I-146的合成 第1步驟
於化合物11(2000mg,7.02mmol)加水(10ml)，使成為懸浮液。於懸浮液中加入氰酸鉀(6.26mg,7.7mmol)，於85℃進行攪拌。冷卻至室溫後，濾取生成的固體。以水洗滌獲得的固體後，於減壓下乾燥，獲得化合物12(1670mg，產率82%)白色固體。
第2步驟
於化合物12(1670mg,5.74mmol)加入N-甲基吡咯烷酮(17ml)及化合物13(1200mg,6.03mmol)，於80℃攪拌。將反應液冷卻至室溫後，加入二乙醚，以水與飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鎂乾燥。將溶液於減壓下餾去，濾取生成的固體，獲得化合物I-146(830mg，產率37%)。
依照上述實施例，合成以下的化合物。
以下記載本發明之生物試驗例。
試驗例1 對於小鼠NPY Y5受體之親和性
將編碼為小鼠NPY Y5受體之cDNA序列(參照Biochim.Biophys.Acta 1328：83-89,1997)轉殖到表現載體pME 18S(Takebe et al.Mol.Cell.Biol.8,466-472)。將獲得的表現載體使用Lipofect AMINE試藥(商標，Invitrogen公司)依說明書轉染到寄主細胞CHO，獲得NPY Y5受體安定表現細胞。
將從表現小鼠NPY Y5受體的CHO細胞製備的膜標準品與本發明之化合物及30,000cpm的[125I]胜肽YY(終濃度60pm：GE Healthcare公司製)一起於25℃在分析緩衝液(含0.1%牛血清白蛋白的20mM HEPES-Hanks緩衝液，pH7.4)中溫育2小時後，以經過1%聚乙烯亞胺處理的玻璃濾器GF/C過濾。以50mM Tris-HCl緩衝液、pH7.4洗滌後，以γ計數器(gamma counter)求取在玻璃濾器上的放射活性。非專一性結合係於200nM胜肽YY存在下測定，並求取受測化合物對於專一性胜肽結合之50%抑制濃度(IC50值)[參照Inui,A.et al.Endocrinology 131,2090-2096(1992)]。結果如以下所示。
本發明之化合物，抑制了胜肽YY(與NPY為同族物質)對於小鼠NPY Y5受體的結合。亦即，本發明化合物對於小鼠NPY Y5受體顯示親和性。
結果如以下所示。
化合物I-006：0.32nM
化合物I-011：0.34nM
化合物I-017：0.22nM
化合物I-018：0.20nM
化合物I-023：1.40nM
化合物I-024：0.13nM
化合物I-027：0.86nM
化合物I-029：0.22nM
化合物I-034：0.18nM
化合物I-053：0.23nM
化合物I-081：0.90nM
化合物I-099：0.80nM
化合物I-100：0.90nM
化合物I-130：0.7nM
化合物I-136：1.5nM
化合物I-138：0.5nM
化合物I-143：0.8nM
化合物I-145：3.1nM
化合物I-146：4.21nM
化合物I-147：0.61nM
化合物I-149：1.04nM
化合物I-150：3.6nM
化合物I-152：0.65nM
化合物I-153：1.67nM
化合物I-161：1.9nM
試驗例2 對於人類NPY Y5受體之親和性
將編碼為人類NPY Y5受體之cDNA序列(參照WO96/16542號)轉殖到表現載體pME 18S(Takebe et al.Mol.Cell.Biol.8,466-472)。將獲得得表現載體使用Lipofect AMINE試藥(商標，Invitrogen公司)依說明書轉染到寄主細胞CHO，獲得NPY Y5受體安定表現細胞。
將從表現人類NPY Y5受體的CHO細胞製備的膜標準品與本發明之化合物及30,000cpm的[125I]胜肽YY(終濃度60pM：GE Healthcare公司製)一起於25℃在分析緩衝液(含0.1%牛血清白蛋白的20mM HEPES-Hanks緩衝液，pH7.4)中溫育2小時後，以經過1%聚乙烯亞胺處理的玻璃濾器GF/C過濾。以50mM Tris-HCl緩衝液、pH7.4洗滌後，以γ計數器求取在玻璃濾器上的放射活性。非專一性結合係於200nM胜肽YY存在下測定，並求取受測化合物對於專一性胜肽結合之50%抑制濃度(IC50值)[參照Inui,A.et al.Endocrinology 131,2090-2096(1992)]。結果如以下所示。
化合物I-017：0.81nM
化合物I-029：0.86nM
試驗例3 大鼠腦移行性評價
從使用卡式投藥法(cassette dosing)(參照Drug.Metab.Dispos.(2001)；29,957-966)對於大鼠(Crl；CD(SD)，雄性，8週大)進行靜脈內投予(0.5mg/mL/kg)30分鐘後的血漿及腦內濃度，評價腦移行性(腦/血漿分配係數；Kp)。
試驗例4 小鼠腦移行性評價
從使用卡式投藥法(cassette dosing)(參照Drug.Metab.Dispos.(2001)；29,957-966)對於小鼠(Jcl；C57BL/6J，雄性，8週大)進行經口投予(2mg/10mL/kg)3小時或5小時後的血漿及腦內濃度，評價腦移行性(腦/血漿分配係數；Kp)。
試驗例5 於大鼠的藥物動態評價
從使用卡式投藥法(cassette dosing)對於大鼠(Crl；CD(SD)，雄性，8週大)進行靜脈內投予(0.5mg/mL/kg)後的血漿中濃度變動，評價半衰期(t1/2)及全身廓清率(CLtot)。
試驗例6 於CHO細胞的cAMP生成抑制作用
將表現人類NPY Y5受體的CHO細胞於2.5mM異丁基甲基黃嘌呤(Sigma公司製)存在下於37℃溫育20分鐘後，添加本發明之化合物，溫育5分鐘，之後加入50nM NPY及10μM forskolin(Sigma公司)，溫育30分鐘。添加1 N HCl停止反應後，使用EIA套組(Amersham LIFE SIENCE公司製)測定上清中的cAMP量。定NPY對於forskolin刺激導致的cAMP生成的抑制作用為100%，求取本發明化合物對於該NPY作用的50%抑制濃度(IC50值)。
結果如以下所示。
化合物I-017：3.3nM
化合物I-018：2.1nM
化合物I-029：1.3nM
試驗例7 NPY Y5受體選擇性
使用Y1表現細胞(human neuroblastoma,SK-N-MC)膜標準品及Y2表現細胞(human neuroblastoma,SMS-KAN)膜標準品，與試驗例2以同樣方法進行試驗，測定本發明之化合物對於NPY Y1受體及NPY Y2受體的親和性。由其結果，可確認本發明化合物具有NPY Y5受體選擇性。
試驗例8 攝食抑制作用
於醚麻醉下，從雄性C57BL/6J小鼠(12-14週大，28-35g)的外頭後脊至鼻背部沿正中切開皮膚，使頭蓋骨上部露出。從露出部bregma朝lambda約1mm後方，從正中線起算往左側約1mm的位置，使用電鑽開孔直徑約1mm的孔。對麻醉甦醒後的小鼠強制經口投予0.5%羥丙甲基纖維素(信越化學(股)公司製)水溶液或懸浮於該水溶液之受測物質，投予1小時後，從先前設置的頭部開口部使用插管注入生理食鹽水或NPY Y5受體專一性的致效劑(agonist)([cPP1-7,NPY19-23,Ala31,Aib32,Gln34]-hPancreatic Polypeptide：Tocris公司製)0.1nmol。注入2小時後及4小時後測定小鼠的攝食量，並調查0.5%羥丙甲基纖維素溶液投予群與受測物質投予群間的攝食飼料量的差異。
其結果，當以12.5mg/kg的用量投予本發明化合物時，比起投予0.5%羥丙甲基纖維素溶液的情形，攝食量顯著受抑制。
試驗例9 CPY抑制試驗
使用市售的集合化(pooled)人類肝微粒體，就人類主要CYP5分子種類(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)的典型基質代謝反應，以7-乙氧基試鹵靈(Resorufin)之O-脫乙基化(CPY1A2)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)之甲基-羥基化(CYP2C9)、美芬妥因(mephenytoin)之4’-羥基化(CYP2C19)、右美沙芬(Dextromethorphan)之O-脫甲基化(CYP2D6)、特非那定(Terfenadine)之羥基化(CYP3A4)作為指標，評價其分別之代謝物生成量受到受測化合物而抑制的程度。
反應條件如下：基質、0.5μmol/L乙氧基試鹵靈(Resorufin)(CPY1A2)、100μmol/L甲苯磺丁脲(tolbutamide)(CYP2C9)、50μmol/L S-美芬妥因(mephenytoin)(CYP2C19)、5μmol/L右美沙芬(Dextromethorphan)(CYP2D6)、1μmol/L特非那定(Terfenadine)(CYP3A4)；反應時間15分鐘；反應溫度37℃；酵素、集合化人類肝微粒體0.2mg蛋白質/mL；待測藥物濃度1、5、10、20μmol/L(4點)。
於96井平盤，加入在50mM Hepes緩衝液中依上述組成加入有各5種基質、人類肝微粒體、待測藥物並添加作為輔酶的NADPH作為反應溶液，開始作為指標的代謝反應，於37℃反應15分鐘之後，添加甲醇/乙腈=1/1(v/v)溶液以停止反應。以3000rpm離心15分鐘後，以螢光多層次計數器定量上清中的試鹵靈(Resorufin)(CPY1A2代謝物)，以LC/MS/MS定量甲苯磺 丁脲(tolbutamide)氫氧化體(CYP2C9代謝物)、美芬妥因(mephenytoin)4’氫氧化體(CYP2C19代謝物)、右美沙芬(Dextromethorphan)(CYP2D6代謝物)、特非那定(Terfenadine)醇體(CYP3A4代謝物)。
以僅在反應系中添加溶解藥物之溶劑即DMSO者作為對照組(100%)，計算添加有待測藥物溶液者在各濃度的殘存活性(%)，並使用濃度及抑制率，以對數(logistic)模型反推算出IC50。
試驗例10 關於代謝安定性
利用人類肝微粒體進行代謝安定性評價：於Tris HCl緩衝液(pH7.4)中添加NADPH(終濃度1mM，氧化性代謝的情形)、肝微粒體(終濃度0.5mg protein/ml.)及各化合物(終濃度2μM)，於37℃反應0分鐘及30分鐘。於接合有葡萄糖醛酸之情形，添加UDPGA(終濃度5mM)代替NADPH。添加反應液倍量的乙腈/甲醇=1/1(v/v)，停止反應後，以HPLC測定其離心上清中的化合物。從0分鐘及30分鐘之值的比較計算由於代謝反應的消失量，確認了本發明化合物之代謝安定性。
試驗例11 粉末溶解度試驗
於適當容器中放入適量檢體，各添加JP-1液(於氯化鈉2.0g，鹽酸7.0ml加入水使成1000mL)、JP-2液(pH6.8之磷酸緩衝液500ml加入有水500mL)、20mmol/L TCA(牛膽酸鈉)/JP-2液(TCA 1.08g中加水使成100mL)200μL。試驗液添加後溶解的情形，適當追加原粉末。密閉並於37℃振盪1小時。過濾，於各濾液100μL添加甲醇100μL，進行2倍稀釋。稀釋倍率可依需要改變。確認是 否沒有氣泡及析出物，密閉並振盪。使用HPLC以絕對檢量線法定量。
製劑例
以下所示製劑例僅為例示，並未意圖用來限制發明範圍。
製劑例1 錠劑
將硬脂酸鈣以外的成分均勻混合，破碎造粒並乾燥製成適當大小的顆粒劑。其次，添加硬脂酸鈣，壓縮成形為錠劑。
製劑例2 膠囊劑
將以上成分均勻混合成粉末或細粒狀，製成散劑。將其填充於膠囊容器，製成膠囊劑。
製劑例3 顆粒劑
將以上成分充分混合並壓縮成形後，粉碎、造粒、篩分製成適當大小的顆粒劑。

Claims (12)

  1. 一種化合物或其在製藥上可容許之鹽，該化合物以式(I)表示； (式中，R1為經取代或非經取代的烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代基之炔基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基或經取代胺基；p為1；q及r為0；式： 表示之基為式： 表示之基；R2為經取代或非經取代的烷基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基，或經取代或非經取代之雜環基)。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其中R1為經取代或非經取代的烷基、或經取代或非經取代之環烷基。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其中R1為經取代或非經取代的烷基。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其中R2為經取代或非經取代之芳基。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其中R2為式： 表示之基；(式中，R3為鹵素、烷基磺醯基、鹵烷基或鹵烷氧基，R4為氫、鹵素、烷基磺醯基、鹵烷基或鹵烷氧基)。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其中R2為經取代或非經取代之烷基。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其中R2為經取代或非經取代之鹵烷基。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其中R2為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、或經取代或非經取代之雜環基。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其中R2為經取代或非經取代之環烷基。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物或其在製藥上可容許之鹽，其中R1為經取代或非經取代之烷基，R2為經取代或非經取代之鹵烷基。
  11. 一種醫藥組成物，其係含有如申請專利範圍第1~10項中任一項之化合物或其在製藥上可容許之鹽。
  12. 如申請專利範圍第11項之醫藥組成物，其具有NPYY5受體拮抗作用。
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