JP5557302B2 - Ｎｐｙｙ５受容体拮抗作用を有する５員環芳香族複素環誘導体 - Google Patents

Ｎｐｙｙ５受容体拮抗作用を有する５員環芳香族複素環誘導体 Download PDF

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Description

本発明はＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有し、医薬、特に、抗肥満薬として有用な新規な５員環芳香族複素環誘導体に関する。
肥満は除脂肪体重に対して体内に過剰な脂肪あるいは脂肪組織が蓄積した状態と定義されており、健康問題の主なリスクファクターと認識されている。身体質量指数（ＢＭＩ）は成人(１５歳以上)の集団あるいは個人を過体重や肥満に分類する際に共通して使用されている身長体重比の単純指数である。メートルで表す身長の二乗で割ったキログラムで表す体重（ｋｇ／ｍ２）として定義されている。世界保健機関では、ＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上を「過体重」、３０ｋｇ／ｍ２以上を「肥満」としている。一方で、日本肥満学会ではＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上を「肥満」としている。なぜなら、糖尿病や脂質異常症を含む肥満関連疾患の数がＢＭＩに応じて増加する、そしてその疾患の数の平均値がＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２において１．０以上になるためである。世界保健機関による２００５年の調査では、世界中で、約１６億人が過体重、少なくとも４億人が肥満であるとされている。肥満は主に身体的活動や日常生活における消費に対するカロリー摂取の割合の増加によってもたらされる。近年の高脂肪、高糖分含有食物の摂取増加により肥満者数は増加しており、２０１５年には世界中で、７億人以上が肥満と診断されると予想されている。
ニューロペプチドＹ（以下、ＮＰＹとする）は３６個のアミノ酸残基からなるペプチドで、１９８２年に豚の脳から分離された。ＮＰＹはヒトおよび動物の中枢神経系および末梢組織に広く分布している。
これまでの報告において、ＮＰＹは中枢神経系においては摂食促進作用、抗痙攣作用、学習促進作用、抗不安作用、抗ストレス作用等を有していることが判明しており、さらにうつ病、アルツハイマー型痴呆、パーキンソン病等の中枢神経系疾患に深く関与している可能性もある。また、末梢組織においては、ＮＰＹは血管等の平滑筋や心筋の収縮を引き起こすため、循環器系障害にも関与していると考えられる。さらには肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患にも関与していることが知られている（非特許文献１参照）。従って、ＮＰＹ受容体拮抗作用を有する医薬組成物は上記のようなＮＰＹ受容体が関与する種々の疾患に対する予防または治療薬となる。
ＮＰＹ受容体には、現在までにＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６のサブタイプが発見されている（非特許文献２参照）。Ｙ５受容体は少なくとも摂食機能に関与しており、その拮抗剤は抗肥満薬になることが示唆されている（非特許文献３〜５参照）。
特許文献１〜６には、ＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有するチアゾール誘導体が開示されている。特許文献７〜１１には、ＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有するオキサジアゾール誘導体等が記載されている。
米国公開第２００６／０２９３３４１号 国際公開第２００９／３５８５５号 国際公開第２００７／１０３２９５号 国際公開第２００７／２１２６号 国際公開第２０００／６４８８０号 国際公開第２００１／２３７９号 日本公開公報２０１０／２７０１１４号 国際公開第２００９／５４４３４号 米国公開第２０１０／２７３８４２号 米国公開第２０１０／２７３８４１号 国際公開第２００７／１２５９５２号
Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｖｏｌ．１５， １５３（１９９４） Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｖｏｌ．１８， ３７２（１９９７） Ｐｅｐｔｉｄｅｓ， Ｖｏｌ．１８， ４４５（１９９７） Ｏｂｅｓｉｔｙ， Ｖｏｌ．１４， Ｎｏ．９， Ａ２３５（２００６） Ｏｂｅｓｉｔｙ， Ｖｏｌ．１５， Ｎｏ．９， Ａ５７（２００７）
本発明の目的は、優れたＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有する新規５員環芳香族複素環誘導体を提供することにある。
本発明者らは、鋭意研究の結果、優れたＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有する新規５員環芳香族複素環誘導体の合成に成功した。また、該化合物が強い摂食抑制効果を示すことを見出した。さらに、本発明者らは、本発明化合物について、薬物代謝酵素に対する阻害が少なく、代謝安定性および水溶性が良いことも見出した。また、本発明化合物は毒性が低く、医薬として使用するために十分安全である。
すなわち、本発明は、以下に関する。
（１）
式（Ｉ）：
Figure 0005557302
（式中、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換アミノであり、
ｐ、ｑおよびｒはそれぞれ独立して０または１であり、
環Ａはオキサジアゾールであり、
Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。ただし、以下の化合物を除く。
Figure 0005557302
）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
さらに詳しくは、以下に関する。
（２）ｐが１であり、ｑおよびｒが０である、上記（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３）Ｒ１が置換もしくは非置換のアルキルである、上記（１）または（２）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（４）式：
Figure 0005557302
で示される基が
式：
Figure 0005557302
で示される基である、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５）Ｒ２が置換もしくは非置換のアリールである、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（６）Ｒ２が
式：
Figure 0005557302
（式中、Ｒ３はハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキルまたはハロアルキルオキシであり、Ｒ４は水素、ハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキルまたはハロアルキルオキシである）で示される基である、上記（５）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（７）上記（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
（８）ＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有する、上記（７）記載の医薬組成物。
（９）ＮＰＹ Ｙ５受容体が関与する疾患の治療および／または予防に使用するための、上記（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１０）上記（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ＮＰＹ Ｙ５受容体が関与する疾患の治療および／または予防方法。
（１１）式（ＩＩ）：
Figure 0005557302
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換アミノであり、
Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、ｐ及びｑはそれぞれ独立して０または１である。）で示される化合物または塩。
（１２）
式（ＩＩＩ）：
Figure 0005557302
（式中、Ｘはハロゲンまたはトリハロゲノメチルであり、Ｒ２は置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物または塩。
（１’）
式（Ｉ）：
Figure 0005557302
（式中、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換アミノであり、
ｐ、ｑおよびｒはそれぞれ独立して０または１であり、
環Ａはオキサジアゾールであり、
Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。ただし、以下の化合物を除く。
Figure 0005557302
）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（２’）
ｐが１であり、ｑおよびｒが０である、上記（１’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３’）
Ｒ１が置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルである、上記（１’）または（２’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（４’）
Ｒ１が置換もしくは非置換のアルキルである、上記（３’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５’）
式：
Figure 0005557302
で示される基が
式：
Figure 0005557302
で示される基である、上記（１’）〜（４’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（６’）
Ｒ２が置換もしくは非置換のアリールである、上記（５’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（７’）
Ｒ２が
式：
Figure 0005557302
（式中、Ｒ３はハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキルまたはハロアルキルオキシであり、Ｒ４は水素、ハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキルまたはハロアルキルオキシである）で示される基である、上記（５’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（８’）
Ｒ２が置換もしくは非置換のアルキルである、上記（５’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（９’）
Ｒ２が置換もしくは非置換のハロアルキルである、上記（５’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１０’）
Ｒ２が置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、上記（５’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１１’）
Ｒ２が置換もしくは非置換のシクロアルキルである、上記（５’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１２’）
式（ＶＩ）：
Figure 0005557302
（式中、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換アミノであり、
環Ｂは５員環芳香族複素環であり、
Ｒ２は置換もしくは非置換のハロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（１３’）
環Ｂがオキサジアゾール、チアジアゾール、イミダゾール、チアゾールまたはオキサゾールである、上記（１２’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１４’）
環Ｂがオキサジアゾールまたはオキサゾールである、上記（１３’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１５’）
Ｒ１が置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルである、上記（１２’）〜（１４’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１６’）
Ｒ１が置換もしくは非置換のアルキルである、上記（１５’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１７’)
式：
Figure 0005557302
で示される基が、
式：
Figure 0005557302
で示される基である、上記（１２’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１８’）
Ｒ２が置換もしくは非置換のハロアルキルである、上記（１２’）〜（１７’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１９’）
Ｒ２が置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、上記（１２’）〜（１７’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２０’）
Ｒ２が置換もしくは非置換のシクロアルキルである、上記（１９’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２１’）
上記（１’）〜（２０’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
（２２’）
ＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有する、上記（２１’）記載の医薬組成物。
（２３’）
式（ＩＩ）：
Figure 0005557302
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換アミノであり、
Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、ｐ及びｑはそれぞれ独立して０または１である。）で示される化合物または塩。
（２４’）
式（ＩＩＩ）：
Figure 0005557302
（式中、Ｘはハロゲンまたはトリハロゲノメチルであり、Ｒ２は置換もしくは非置換のハロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物または塩。
（２５’）
Ｒ２が、置換もしくは非置換のハロアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルである、上記（２４’）記載の化合物または塩。
本発明化合物はＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を示し、医薬品、特にＮＰＹ Ｙ５の関与する疾患、例えば、摂食障害、肥満症、神経性食欲昂進症、性的障害、生殖障害、鬱病、癲癇発作、高血圧、脳溢血、鬱血心不全または睡眠障害等の治療または予防のための医薬として非常に有用である。また、本発明化合物は有効な摂食抑制作用を示すことから、肥満症における体重管理、体重減量、体重減量後の体重維持のために非常に有用である。さらに、肥満がリスクファクターとなる疾患、例えば糖尿病、高血圧、脂質異常症、動脈硬化、急性冠症候群等の治療または予防のための医薬として非常に有用である。
以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は単独で使用されている場合もまたは他の用語と一緒になって使用されている場合も、特に記載の無い限り、同一の意義を有する。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素および塩素が好ましい。
「アルキル」とは、炭素数１〜１０の直鎖または分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜３のアルキル等を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。
Ｒ１における「アルキル」としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。特に、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルが好ましく、さらにはイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルが好ましい。
「アルキルオキシ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義である。
「ハロアルキル」および「ハロアルキルオキシ」とは、アルキルおよびアルキルオキシのアルキル部分に、１〜５個（好ましくは、１〜３個）の上記「ハロゲン」が置換可能な任意の位置に置換した基を意味する。ハロアルキルはハロゲンで置換されたアルキルを意味し、置換アルキルに含まれる。
「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０の直鎖または分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数２〜８のアルケニル、炭素数３〜６のアルケニル等を包含する。例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等が挙げられる。
「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する炭素数２〜１０の直鎖状または分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数２〜６のアルキニル、炭素数２〜４のアルキニル等を包含する。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等が挙げられる。アルキニルは任意の位置の１以上の三重結合の他、さらに二重結合を有していてもよい。
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜８の環状飽和炭化水素基、およびこれらの環状飽和炭化水素基にさらに３〜８員の環が１または２個縮合した基を意味する。炭素数３〜８の環状飽和炭化水素基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチルが挙げられる。特に、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数５または６のシクロアルキルが好ましい。
炭素数３〜８の環状飽和炭化水素基に縮合する環としては、非芳香族炭素環（例えば、シクロアルカン環（例：シクロヘキサン環、シクロペンタン環等）、シクロアルケン環（例：シクロヘキセン環、シクロペンテン環）等）、非芳香族複素環（例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等）が挙げられる。なお、結合手は、炭素数３〜８の環状飽和炭化水素基から出ているものとする。
例えば、以下の基もシクロアルキルに例示され、シクロアルキルに含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。
Figure 0005557302
Figure 0005557302
Figure 0005557302
Ｒ１における「シクロアルキル」としては、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル等が挙げられる。
Ｒ２における「シクロアルキル」としては、好ましくは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
「シクロアルケニル」とは、炭素数３〜８個の環状不飽和脂肪族炭化水素基、およびこれらの環状不飽和脂肪族炭化水素基にさらに３〜８員の環が１または２個縮合した基を意味する。炭素数３〜８個の環状不飽和脂肪族炭化水素基としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。特に、炭素数３〜６のシクロアルケニル、炭素数５または６のシクロアルケニルが好ましい。
炭素数３〜８の環状不飽和脂肪族炭化水素基に縮合する環としては、炭素環（芳香族炭素環（例えば、ベンゼン環、ナフタレン環等）、非芳香族炭素環（例えば、シクロアルカン環（例：シクロヘキサン環、シクロペンタン環等）、シクロアルケン環（例：シクロヘキセン環、シクロペンテン環等）等））、複素環（芳香族複素環（ピリジン環、ピリミジン環、ピロール環、イミダゾール環等）、非芳香族複素環（例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等）が挙げられる。なお、結合手は、炭素数３〜８の環状不飽和脂肪族炭化水素基から出ているものとする。
例えば、以下の基もシクロアルケニルとして例示され、シクロアルケニルに含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。
Figure 0005557302
Figure 0005557302
Figure 0005557302
Figure 0005557302
「アリール」とは、単環または多環の芳香族炭素環式基、およびこれらの単環または多環の芳香族炭素環式基にさらに３〜８員の環が１または２個縮合した基を意味する。単環または多環の芳香族炭素環式基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルが挙げられる。特にフェニルが好ましい。
単環または多環の芳香族炭素環式基に縮合する環としては、非芳香族炭素環（例えば、シクロアルカン環（例：シクロヘキサン環、シクロペンタン環等）、シクロアルケン環（例：シクロヘキセン環、シクロペンテン環等）等）、非芳香族複素環（例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等）が挙げられる。なお、結合手は、単環または多環の芳香族炭素環式基から出ているものとする。
例えば、以下の基もアリールとして例示され、アリールに含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。
Figure 0005557302
Figure 0005557302
Ｒ２における「アリール」としては、好ましくは、フェニル等が挙げられる。
「ヘテロアリール」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する単環または多環の芳香族へテロ環式基、およびこれらの単環または多環の芳香族へテロ環式基にさらに３〜８員の環が１または２個縮合した基を意味する。
「単環の芳香族ヘテロ環式基」としては、特に５員または６員のヘテロアリールが好ましく、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル等が挙げられる。
「多環の芳香族ヘテロ環式基」としては、特に５員または６員の環が縮合したヘテロアリールが好ましく、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等の２環の芳香族へテロ環式基；カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等の３環の芳香族へテロ環式基等が挙げられる。多環の芳香族へテロ環式基である場合、結合手をいずれの環に有していてもよい。
単環または多環の芳香族へテロ環式基に縮合する環としては、非芳香族炭素環（例えば、シクロアルカン環（例：シクロヘキサン環、シクロペンタン環等）、シクロアルケン環（例：シクロヘキセン環、シクロペンテン環等）等）、非芳香族複素環（例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等）が挙げられる。なお、結合手は、単環または多環の芳香族へテロ環式基から出ているものとする。
例えば、以下の基もヘテロアリールとして例示され、ヘテロアリールに含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。
Figure 0005557302
Figure 0005557302
Ｒ２における「ヘテロアリール」としては、好ましくは、ピリジル等が挙げられる。
式：
Figure 0005557302
で示される基として、
Figure 0005557302
で示される基が挙げられる。
特に、
Figure 0005557302
で示される基を有する化合物は、ＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用が強く、本発明化合物として好ましい。
「５員環芳香族複素環」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する５員単環の芳香族へテロ環、およびこの単環にさらに３〜８員の環が１または２個縮合した芳香族複素環を意味する。
例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール、フラン、チオフェン等が挙げられる。
環Ｂとしては、オキサジアゾール、チアジアゾール、イミダゾール、チアゾールまたはオキサゾール等が好ましく、特にオキサジアゾールまたはオキサゾール等を有する化合物は、毒性が低く、本発明化合物として好ましい。
特に、式：
Figure 0005557302
で示される基が、式：
Figure 0005557302
で示される基である場合が好ましい。
「ヘテロサイクリル」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する非芳香族へテロ環式基、およびこれらの非芳香族へテロ環式基にさらに３〜８員の環が１または２個縮合した基を意味する。単環の非芳香族へテロ環式基または多環の非芳香族へテロ環式基を含有する。
「単環の非芳香族ヘテロ環式基」として、具体的には、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、オキサジアジニル、ジヒドロピリジル、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、オキサゾリジル、チアゾリジル等が挙げられる。
「多環の非芳香族ヘテロ環式基」として、具体的には、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。多環の非芳香族へテロ環式基である場合、結合手をいずれの環に有していてもよい。
例えば、以下の基もヘテロサイクリルに含まれる。
Figure 0005557302
Figure 0005557302
Figure 0005557302
Figure 0005557302
Ｒ２における「ヘテロサイクリル」としては、好ましくは、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。
置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルは、１または２個のオキソ、チオキソまたは置換もしくは非置換のイミノで置換されていてもよい。
「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」または「置換ヘテロサイクリル」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、アミノ、カルボキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、置換カルバモイル、置換スルファモイル、置換アミジノ、式：−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｓ−Ｒ１０で示される基または式：−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基（ここでＲ１０は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイルまたはアミジノ）が挙げられる。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜数個、置換されていてもよい。
「置換ハロアルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、アミノ、カルボキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、置換カルバモイル、置換スルファモイル、置換アミジノ、式：−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０で示される基、式：−Ｓ−Ｒ１０で示される基または式：−ＳＯ２−Ｒ１０で示される基（ここでＲ１０は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイルまたはアミジノ）が挙げられる。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜数個、置換されていてもよい。
「置換もしくは非置換のシクロアルキル」、「置換もしくは非置換のシクロアルケニル」、および「置換もしくは非置換のヘテロサイクリル」は、置換可能な任意の位置がオキソ、チオキソまたは置換もしくは非置換のイミノで置換されていてもよい。
Ｒ２における、「置換アリール」および「置換へテロアリール」の置換基としては、ハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ等が挙げられる。
Ｒ２における、「置換シクロアルキル」の置換基としては、アルキル、アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、アリール等が挙げられる。
「置換アミノ」、「置換カルバモイル」、「置換スルファモイル」、「置換アミジノ」または「置換イミノ」の置換基としては、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミジノ、式：−Ｏ−Ｒで示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒで示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒで示される基、または式：−ＳＯ２−Ｒで示される基（ここでＲは、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル）が挙げられる。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜２個、置換されていてもよい。
本発明化合物においては、Ｒ１としては、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換アミノが挙げられるが、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルが好ましく、特に、置換もしくは非置換のアルキルが好ましい。
本発明化合物においては、ｐ、ｑおよびｒはそれぞれ独立して０または１である。好ましくは、ｐ＋ｑ＋ｒ＝１または２である。特に好ましくは、ｐ＋ｑ＋ｒ＝１である。すなわち、ｐ、ｑおよびｒの組合せとしては、（ｐ,ｑ,ｒ）＝（０,０,１）、（０,１,０）、（１,０,０）が好ましく、その中でも特に（ｐ,ｑ,ｒ）＝（１,０,０）の組合せが好ましい。
Ｒ２としては置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが挙げられるが、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールが好ましく、特に置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルが好ましい。
本発明化合物において、特に好ましい態様を以下に示す。
式（Ｖ）：
Figure 0005557302
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩において、以下の（Ｖ−Ａ）〜（Ｖ−Ｈ）で示される態様が挙げられる。
（Ｖ―Ａ）
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである、化合物またはその製薬上許容される塩。
（Ｖ―Ｂ）
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２が、
式：
Figure 0005557302
（式中、Ｒ３はハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキル、またはハロアルキルオキシであり、Ｒ４は水素、ハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキル、またはハロアルキルオキシである、化合物またはその製薬上許容される塩。
（Ｖ―Ｃ）
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２が、
式：
Figure 0005557302
Ｒ３が、ハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキルまたはハロアルキルオキシであり、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキルまたはハロアルキルオキシである、化合物またはその製薬上許容される塩。
（Ｖ―Ｄ）
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２が、置換もしくは非置換のピリジルである、化合物またはその製薬上許容される塩。
（Ｖ―Ｅ）
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、化合物またはその製薬上許容される塩。
（Ｖ―Ｆ）
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、化合物またはその製薬上許容される塩。
（Ｖ―Ｇ）
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルである、化合物またはその製薬上許容される塩。
（Ｖ―Ｈ）
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２が、置換もしくは非置換のハロアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルである、化合物またはその製薬上許容される塩。
本発明化合物において、特に好ましい態様を以下に示す。
式（ＩＶ）：
Figure 0005557302
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩において、以下の（ＩＶ−Ａ）〜（ＩＶ−Ｅ）で示される態様が挙げられる。
（ＩＶ−Ａ）
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
環Ｂが、オキサゾールである、化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＶ―Ｂ）
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり
環Ｂが、オキサゾールである、化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＶ―Ｃ）
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、
環Ｂが、オキサゾールである、化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＶ―Ｄ）
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２が、置換もしくは非置換のハロアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、
環Ｂが、オキサゾールである、化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＶ―Ｅ）
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアリールであり、
環Ｂが、オキサゾールである、化合物またはその製薬上許容される塩。
本発明化合物において、特に好ましい態様を以下に示す。
式（Ｉ）：
Figure 0005557302
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩において、以下の（Ｉ−Ａ）〜（Ｉ−Ｃ）で示される態様が挙げられる。
（Ｉ―Ａ）
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換アミノであり、
ｐおよびｒが０であり、かつｑが１であり、
環Ａはオキサジアゾールであり、
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルである、化合物またはその製薬上許容される塩。
（Ｉ―Ｂ）
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルであり
環Ａが、オキサゾールである、化合物またはその製薬上許容される塩。
（Ｉ―Ｃ）
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルであり
環Ａが、
式：
Figure 0005557302
で示される基である、化合物またはその製薬上許容される塩。
本発明化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト−エノール異性体、イミン−エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。
本発明化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、123Ｉおよび３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。本発明化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、本発明化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
本発明化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）および（ＩＶ）で示されるトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）および（ＩＶ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）および（ＩＶ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ （Ｐａｒｔ Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ ６ （１９８７年）を参照にできる。１４Ｃ−標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）および（ＩＶ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
本発明化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、本発明化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。本発明化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、本発明化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。
本発明化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて本発明化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて本発明化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
本発明化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライドおよびミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えばＣＨ３ＣＯＯ−、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ−、ｔ−ＢｕＣＯＯ−、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ−、ＰｈＣＯＯ−、（ｍ−ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ−、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ−、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＳＯ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３−、ＣＦ３ＳＯ３−、ＣＨ２ＦＳＯ３−、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３−、p-ＣＨ３-Ｏ-ＰｈＳＯ３−、ＰｈＳＯ３−、p-ＣＨ３ＰｈＳＯ３−が挙げられる。
以下に、本発明化合物の一般的な製造方法を説明する。なお、本発明化合物は以下に示す合成方法以外の方法でも、有機化学の知識に基づいて、製造することができる。
式（Ｉ）で示される化合物の製造方法
Figure 0005557302
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換アミノであり、ｐ、ｑおよびｒはそれぞれ独立して０または１であり、環Ａはオキサジアゾールであり、Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｘはハロゲンまたはトリハロゲノメチルである。
化合物ａ４の溶液に、塩基存在下、式（ＩＩＩＡ）で示される化合物を反応させることにより、式（Ｉ）で示される化合物を得ることができる。
化合物ａ４は、特許文献８（国際公開第２００９／５４４３４号）に準じて製造することができる。
溶媒は、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ジクロロメタン、エタノール等が挙げられる。
塩基としては、ＤＩＥＡ、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等挙げられ、化合物ａ４に対して、１〜５当量、好ましくは、２〜３当量用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜５０℃、０℃〜室温である。
反応時間は、０．１〜５時間である。
式（ＩＩＩ）で示される化合物の製造方法（その１）
Figure 0005557302
（式中、Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｘはハロゲンである。）
工程Ａ
化合物ａ１に塩基存在下、ヒドロキシアミンまたはその塩酸塩を反応させることにより、化合物ａ２を得ることができる。
ヒドロキシアミンまたはその塩酸塩は、化合物ａ１に対して、１〜５当量用いることができる。
溶媒としては、メタノール、エタノール、２−プロパノール等が挙げられる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、化合物ａ１に対して、１〜５当量用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜室温である。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間である。
工程Ｂ
化合物ａ２に、塩基存在下、環化剤を反応させることにより、化合物ａ３を得ることができる。
環化剤としては、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸エチル、炭酸ジエチル等が挙げられ、化合物ａ２に対して、０．１〜２当量、好ましくは０．２〜１．２当量用いることができる。
塩基としては、ＤＩＥＡ、トリエチルアミン、ピリジン等が挙げられ、化合物ａ２に対して、１〜５当量、好ましくは１．５〜３当量用いることができる。
溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ等が挙げられる。
反応温度は、５０℃〜加熱還流下、好ましくは加熱還流下である。
反応時間は、０．５〜５時間、好ましくは１〜３時間である。
工程Ｃ
化合物ａ３に、塩基存在下、ハロゲン化剤と反応させることにより、式（ＩＩＩ）で示される化合物を得ることができる。
塩基としては、ピリジン、トリアチルアミン、ＤＩＥＡ等が挙げられ、化合物ａ３に対して、１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量用いることができる。
ハロゲン化剤としては、オキシ塩化リン、五塩化リン等が挙げられ、化合物ａ３に対して、５〜３０当量、好ましくは１０〜２０当量用いることができる。
反応温度は、５０℃〜１５０℃、好ましくは１００〜１５０℃である。
反応時間は、０．５〜５時間、好ましくは１〜３時間である。
式（ＩＩＩ）で示される化合物の製造方法（その２）
Figure 0005557302
（式中、Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、ＸはＣＹ３であり、Ｙはハロゲンである。）
工程Ｄ
化合物ａ２に、塩基存在下、環化剤と反応させることにより、式（ＩＩＩ）で示される化合物を得ることができる。
塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ＤＩＥＡ等が挙げられ、化合物ａ２に対して、１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量用いることができる。
環化剤としては、トリハロゲノ酢酸無水物（たとえば、トリクロロ酢酸無水物等）が挙げられ、化合物ａ２に対して、５〜３０当量、好ましくは１０〜２０当量用いることができる。
反応温度は、５０℃〜１５０℃、好ましくは１００〜１５０℃である。
反応時間は、０．５〜５時間、好ましくは１〜３時間である。
上記式（ＩＩＩ）で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物の合成中間体として有用である。Ｒ２としては、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが挙げられる。特に、Ｒ２が置換もしくは非置換のハロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである場合が好ましく、さらには、Ｒ２が置換もしくは非置換のハロアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルである場合が好ましい。Ｒ２が置換基を有しているアリールの場合は、Ｒ２が
式：
Figure 0005557302
（式中、Ｒ３はハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキルまたはハロアルキルオキシであり、Ｒ４は水素、ハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキルまたはハロアルキルオキシである）で示される基である場合が好ましい。
式（Ｉ’）で示される化合物の製造方法
Figure 0005557302
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換アミノであり、ｐ、ｑおよびｒはそれぞれ独立して０または１であり、Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｘはハロゲンまたはトリハロゲノメチルである。）
工程Ｅ
化合物ａ４の溶液に、塩基存在下、式（ＩＩＩ）で示される化合物を反応させることにより、式（Ｉ’）で示される化合物を得ることができる。
化合物ａ４は、特許文献８（国際公開第２００９／５４４３４号）に準じて製造することができる。
溶媒は、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ジクロロメタン、エタノール等が挙げられる。
塩基としては、ＤＩＥＡ、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等挙げられ、化合物ａ４に対して、１〜５当量、好ましくは、２〜３当量用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜５０℃、０℃〜室温である。
反応時間は、０．１〜５時間である。
Ｘがトリハロゲノメチルである式（ＩＩＩ）で示される化合物を用いることにより、ｒが１である式（Ｉ’）で示される化合物を得ることができる。
Ｘがハロゲンである式（ＩＩＩ）で示される化合物を用いることにより、ｒが０である式（Ｉ’）で示される化合物を得ることができる。
式（Ｉ’’）で示される化合物の製造方法
Figure 0005557302
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換アミノであり、ｐおよびｑはそれぞれ独立して０または１であり、Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）
工程Ｆ
塩基Ａの存在下、化合物ａ４の塩化メチレン溶液を化合物ａ５と反応させ、塩基Ｂ及び化合物ａ６の溶液を反応させることで、化合物（ＩＩ）を得ることができる。
溶媒は、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ等が挙げられる。
塩基Ａとしてはピリジン、トリエチルアミン、ＤＩＥＡが挙げられ、化合物ａ４に対して、０．１〜１当量、好ましくは０．１〜０．３当量用いることができる。
塩基Ｂとしては、トリエチルアミン、ＤＩＥＡ、ピリジン、炭酸カリウム等挙げられ、化合物ａ４に対して、１．５〜３当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜５０℃、好ましくは、０℃〜室温である。
反応時間は、１〜２４時間である。
工程Ｇ
式（ＩＩ）で示される化合物の塩化メチレン溶液を、トリフェニルホスフィン、四塩化炭素、および塩基存在下で反応させ、式（Ｉ’’）で示される化合物を得ることができる。あるいは式（ＩＩ）で示される化合物の塩化メチレン溶液を、マーティンスルフラン、バーゲス試薬、パラトルエンスルホン酸またはオキシ塩化リンと反応させることで、式（Ｉ’’）で示される化合物を得ることができる。
溶媒は、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ等が挙げられる。
塩基としては、トリエチルアミン、ＤＩＥＡ、ピリジン等挙げられ、化合物ａ４に対して、１〜１０当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜５０℃、好ましくは、０℃〜室温である。
反応時間は、１〜２４時間である。
上記式（ＩＩ）で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物の合成中間体として有用である。Ｒ２としては、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが挙げられるが、特に、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが好ましい。Ｒ２が置換基を有しているアリールの場合は、
式：
Figure 0005557302
（式中、Ｒ３はハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキルまたはハロアルキルオキシであり、Ｒ４は水素、ハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキルまたはハロアルキルオキシである）で示される基である場合が好ましい。
化合物ａ８の製造方法
Figure 0005557302
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換アミノであり、ｐおよびｑはそれぞれ独立して０または１であり、Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）
工程Ｈ
化合物ａ４を、化合物ａ７と反応させ、ヨードメタンおよび塩基と反応させることで化合物ａ８を得ることができる。
溶媒は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
化合物a７は、化合物ａ４に対して、０．７〜１当量用いることができる。
ヨードメタンは、化合物ａ４に対して、１〜１．５当量用いることができる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、化合物ａ４に対して、１〜５当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜５０℃、好ましくは、０℃〜室温である。
反応時間は、０．１〜５時間である。好ましくは０．２〜１時間である。
式（Ｉ’’’）で示される化合物の製造方法
Figure 0005557302
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換アミノであり、ｐおよびｑはそれぞれ独立して０または１であり、Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）
工程Ｉ
化合物ａ８を、ヒドロキシアミンと反応させることで、式（I’’’）で示される化合物を得ることができる。
溶媒は、エタノール、メタノール、アセトニトリル等が挙げられる。
ヒドロキシアミンは、化合物ａ８に対して、１０〜１００当量、好ましくは５０〜７５当量用いることができる。
反応温度は、５０℃〜加熱還流下、好ましくは、加熱還流下である。
反応時間は、１〜１２時間である。好ましくは２〜５時間である。
なお、上記に例示した反応以外に以下のような反応を用いて、本発明化合物を製造することができる。
たとえば、化合物ａ４と、以下の式で示されるオキサジアゾールの酸クロライドを反応させることにより、ｒが１である本発明化合物を製造することができる。
Figure 0005557302
（式中、Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｚはハロゲンである。）
化合物ａ１０の製造方法
Figure 0005557302
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換アミノであり、ｐおよびｑはそれぞれ独立して０または１であり、Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）
工程Ｊ
化合物ａ４を、化合物ａ９と反応させ、ヨードメタンおよび塩基と反応させることで化合物ａ１０を得ることができる。
溶媒は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
化合物a９は、化合物ａ４に対して、０．７〜１当量用いることができる。
ヨードメタンは、化合物ａ４に対して、１〜１．５当量用いることができる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、化合物ａ４に対して、１〜５当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜５０℃、好ましくは、０℃〜室温である。
反応時間は、０．１〜５時間である。好ましくは０．２〜１時間である。
式（Ｉ’’’’）で示される化合物の製造方法
Figure 0005557302
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換アミノであり、ｐおよびｑはそれぞれ独立して０または１であり、Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）
工程Ｉ
化合物ａ１０を、ヒドロキシチオアミンと反応させることで、式（I’’’’）で示される化合物を得ることができる。
溶媒は、エタノール、メタノール、アセトニトリル等が挙げられる。
ヒドロキシチオアミンは、化合物ａ８に対して、１０〜１００当量、好ましくは５０〜７５当量用いることができる。
反応温度は、５０℃〜加熱還流下、好ましくは、加熱還流下である。
反応時間は、１〜１２時間である。好ましくは２〜５時間である。
なお、上記に例示した反応以外に以下のような反応を用いて、本発明化合物を製造することができる。
たとえば、化合物ａ４と、以下の式で示されるチアジアゾールの酸クロライドを反応させることにより、ｒが１である本発明化合物を製造することができる。
Figure 0005557302
（式中、Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｚはハロゲンである。）
式（ＩＶ）で示される化合物の製造方法
Figure 0005557302
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換アミノであり、環Ｂは５員環芳香族複素環であり、
Ｒ２は置換もしくは非置換のハロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｙは脱離基（ハロゲン等）である。）
化合物ａ１１の溶液に、塩基存在下、化合物ａ１２を反応させることにより、式（ＩＶ）で示される化合物を得ることができる。
化合物ａ１１は、特許文献８（国際公開第２００９／５４４３４号）に準じて製造することができる。
溶媒は、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ジクロロメタン、エタノール等が挙げられる。
塩基としては、ＤＩＥＡ、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等挙げられ、化合物ａ１１に対して、１〜５当量、好ましくは、２〜３当量用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜５０℃、０℃〜室温である。
反応時間は、０．１〜５時間である。
このようにして得られた本発明化合物は、各種の溶媒で結晶化させて精製することができる。用いられる溶媒としては、アルコール（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール等）、エーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等）、酢酸メチルエステル、酢酸エチルエステル、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリル、ヘキサン、ジオキサン、ジメトキシエタン、水またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。これらの溶媒に加温下で溶解し、不純物を除去した後、徐々に温度を下げて、析出した固形物または結晶を濾取すればよい。
本発明化合物はＮＰＹ Ｙ５の関与する疾患全般、例えば、摂食障害、肥満症、神経性食欲昂進症、性的障害、生殖障害、鬱病、癲癇発作、高血圧、脳溢血、鬱血心不全または睡眠障害の予防および／または治療に有効に作用する。特に肥満症の予防および／または治療並びに肥満症における体重管理に有用である。また、肥満がリスクファクターとなる疾患、例えば糖尿病、高血圧、脂質異常症、動脈硬化、急性冠症候群等の予防および／または治療に対しても有効である。
さらに、本発明化合物は、ＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４等) に対する阻害作用が弱い。
ｂ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｃ）貧血誘発作用等の毒性が低い。
ｄ）代謝安定性が高い。
ｅ）水溶性が高い。
ｆ）脳移行性が高い。
ｇ）消化管障害（例えば、出血性腸炎、消化管潰瘍、消化管出血等）を起こさない。
さらに、本発明化合物はＮＰＹ Ｙ１およびＹ２受容体に対する親和性は低く、高いＹ５受容体選択性を有していると考えられる。ＮＰＹは末梢で持続性の血管収縮作用を惹起するが、この作用は主としてＹ１受容体を介している。Ｙ５受容体はこのような作用に全く関与しないことから、末梢血管収縮に基づく副作用を誘発する可能性は低く、高いＹ５受容体選択性を有していると考えられる本発明化合物を有効成分とする医薬組成物は、安全な医薬として好適に用いることが可能である。
本発明化合物を有効成分とする医薬組成物は、摂食を抑制して抗肥満効果を示すものである。そのため、消化吸収を阻害することによって抗肥満効果を示す薬剤に見られるような消化不良等の副作用や、抗肥満効果を示すセロトニントランスポーター阻害剤のような抗鬱作用等の中枢性副作用を発現しないことは該医薬組成物の特長の一つである。
本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。本発明に係る化合物は経口吸収性が高いため、経口剤として好適に使用できる。
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し医薬組成物とすることができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。
賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムまたは結晶セルロ−ス等が挙げられる。結合剤としてはメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末またはラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウムまたはマクロゴ−ル等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴ−ルまたはメチルセルロ−ス等を用いることができる。また、液剤または乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良い。経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
本発明の医薬組成物は他の抗肥満薬（抗肥満作用を有する化合物を含有する医薬組成物、肥満症や肥満症における体重管理等に用いることのできる薬剤）と組み合わせて用いることもできる。例えば、抗肥満作用を有する化合物を含有する医薬組成物を、本発明化合物と併用することにより、肥満症の予防および／または治療や肥満症における体重管理等に用いることができる。また、本発明化合物を含有する医薬組成物を、抗肥満作用を有する化合物を含有する医薬組成物と併用することにより、肥満症の予防および／または治療や肥満症における体重管理等に用いることができる。また、本発明の医薬組成物の投与療法は、食事療法、薬物療法、運動等と組み合わせて用いることもできる。
例えば、以下の方法も本発明の範囲内である。
本発明化合物またはその製薬上許容される塩と併用して、他の抗肥満作用を有する化合物を含有する医薬組成物を投与することを特徴とする、肥満もしくは肥満関連疾患の予防もしくは治療または肥満における体重管理の方法。
本発明化合物またはその製薬上許容される塩の投与による予防または治療を受けている患者に、他の抗肥満作用を有する化合物を含有する医薬組成物を投与することを特徴とする、肥満もしくは肥満関連疾患の予防もしくは治療または肥満における体重管理の方法。
本発明化合物の態様としては、以下の一般式（ＶＩ）において、以下の基を有するものが挙げられる。
Figure 0005557302
Figure 0005557302
（上記表中、Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、ｉ−Ｐｒはイソプロピル、ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチル、ｉ−Ｂｕはイソブチル、ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌはシクロプロピルを示す。）
Figure 0005557302
ＲａおよびＲｂの組み合わせが、以下の（Ｒａ、Ｒｂ）である化合物。
（Ｒａ，Ｒｂ）＝（Ｒａ１，Ｒｂ１），（Ｒａ１，Ｒｂ２），（Ｒａ１，Ｒｂ３），（Ｒａ１，Ｒｂ４），（Ｒａ１，Ｒｂ５），（Ｒａ１，Ｒｂ６），（Ｒａ１，Ｒｂ７），（Ｒａ１，Ｒｂ８），（Ｒａ１，Ｒｂ９），（Ｒａ１，Ｒｂ１０），（Ｒａ１，Ｒｂ１１），（Ｒａ１，Ｒｂ１２），（Ｒａ１，Ｒｂ１３），（Ｒａ１，Ｒｂ１４），（Ｒａ１，Ｒｂ１５），（Ｒａ１，Ｒｂ１６），（Ｒａ１，Ｒｂ１７），（Ｒａ１，Ｒｂ１８），（Ｒａ１，Ｒｂ１９），（Ｒａ１，Ｒｂ２０），（Ｒａ１，Ｒｂ２１），（Ｒａ１，Ｒｂ２２），（Ｒａ１，Ｒｂ２３），（Ｒａ１，Ｒｂ２４），（Ｒａ１，Ｒｂ２５），（Ｒａ１，Ｒｂ２６），（Ｒａ１，Ｒｂ２７），（Ｒａ２，Ｒｂ１），（Ｒａ２，Ｒｂ２），（Ｒａ２，Ｒｂ３），（Ｒａ２，Ｒｂ４），（Ｒａ２，Ｒｂ５），（Ｒａ２，Ｒｂ６），（Ｒａ２，Ｒｂ７），（Ｒａ２，Ｒｂ８），（Ｒａ２，Ｒｂ９），（Ｒａ２，Ｒｂ１０），（Ｒａ２，Ｒｂ１１），（Ｒａ２，Ｒｂ１２），（Ｒａ２，Ｒｂ１３），（Ｒａ２，Ｒｂ１４），（Ｒａ２，Ｒｂ１５），（Ｒａ２，Ｒｂ１６），（Ｒａ２，Ｒｂ１７），（Ｒａ２，Ｒｂ１８），（Ｒａ２，Ｒｂ１９），（Ｒａ２，Ｒｂ２０），（Ｒａ２，Ｒｂ２１），（Ｒａ２，Ｒｂ２２），（Ｒａ２，Ｒｂ２３），（Ｒａ２，Ｒｂ２４），（Ｒａ２，Ｒｂ２５），（Ｒａ２，Ｒｂ２６），（Ｒａ２，Ｒｂ２７），（Ｒａ３，Ｒｂ１），（Ｒａ３，Ｒｂ２），（Ｒａ３，Ｒｂ３），（Ｒａ３，Ｒｂ４），（Ｒａ３，Ｒｂ５），（Ｒａ３，Ｒｂ６），（Ｒａ３，Ｒｂ７），（Ｒａ３，Ｒｂ８），（Ｒａ３，Ｒｂ９），（Ｒａ３，Ｒｂ１０），（Ｒａ３，Ｒｂ１１），（Ｒａ３，Ｒｂ１２），（Ｒａ３，Ｒｂ１３），（Ｒａ３，Ｒｂ１４），（Ｒａ３，Ｒｂ１５），（Ｒａ３，Ｒｂ１６），（Ｒａ３，Ｒｂ１７），（Ｒａ３，Ｒｂ１８），（Ｒａ３，Ｒｂ１９），（Ｒａ３，Ｒｂ２０），（Ｒａ３，Ｒｂ２１），（Ｒａ３，Ｒｂ２２），（Ｒａ３，Ｒｂ２３），（Ｒａ３，Ｒｂ２４），（Ｒａ３，Ｒｂ２５），（Ｒａ３，Ｒｂ２６），（Ｒａ３，Ｒｂ２７），（Ｒａ４，Ｒｂ１），（Ｒａ４，Ｒｂ２），（Ｒａ４，Ｒｂ３），（Ｒａ４，Ｒｂ４），（Ｒａ４，Ｒｂ５），（Ｒａ４，Ｒｂ６），（Ｒａ４，Ｒｂ７），（Ｒａ４，Ｒｂ８），（Ｒａ４，Ｒｂ９），（Ｒａ４，Ｒｂ１０），（Ｒａ４，Ｒｂ１１），（Ｒａ４，Ｒｂ１２），（Ｒａ４，Ｒｂ１３），（Ｒａ４，Ｒｂ１４），（Ｒａ４，Ｒｂ１５），（Ｒａ４，Ｒｂ１６），（Ｒａ４，Ｒｂ１７），（Ｒａ４，Ｒｂ１８），（Ｒａ４，Ｒｂ１９），（Ｒａ４，Ｒｂ２０），（Ｒａ４，Ｒｂ２１），（Ｒａ４，Ｒｂ２２），（Ｒａ４，Ｒｂ２３），（Ｒａ４，Ｒｂ２４），（Ｒａ４，Ｒｂ２５），（Ｒａ４，Ｒｂ２６），（Ｒａ４，Ｒｂ２７），（Ｒａ５，Ｒｂ１），（Ｒａ５，Ｒｂ２），（Ｒａ５，Ｒｂ３），（Ｒａ５，Ｒｂ４），（Ｒａ５，Ｒｂ５），（Ｒａ５，Ｒｂ６），（Ｒａ５，Ｒｂ７），（Ｒａ５，Ｒｂ８），（Ｒａ５，Ｒｂ９），（Ｒａ５，Ｒｂ１０），（Ｒａ５，Ｒｂ１１），（Ｒａ５，Ｒｂ１２），（Ｒａ５，Ｒｂ１３），（Ｒａ５，Ｒｂ１４），（Ｒａ５，Ｒｂ１５），（Ｒａ５，Ｒｂ１６），（Ｒａ５，Ｒｂ１７），（Ｒａ５，Ｒｂ１８），（Ｒａ５，Ｒｂ１９），（Ｒａ５，Ｒｂ２０），（Ｒａ５，Ｒｂ２１），（Ｒａ５，Ｒｂ２２），（Ｒａ５，Ｒｂ２３），（Ｒａ５，Ｒｂ２４），（Ｒａ５，Ｒｂ２５），（Ｒａ５，Ｒｂ２６），（Ｒａ５，Ｒｂ２７），（Ｒａ６，Ｒｂ１），（Ｒａ６，Ｒｂ２），（Ｒａ６，Ｒｂ３），（Ｒａ６，Ｒｂ４），（Ｒａ６，Ｒｂ５），（Ｒａ６，Ｒｂ６），（Ｒａ６，Ｒｂ７），（Ｒａ６，Ｒｂ８），（Ｒａ６，Ｒｂ９），（Ｒａ６，Ｒｂ１０），（Ｒａ６，Ｒｂ１１），（Ｒａ６，Ｒｂ１２），（Ｒａ６，Ｒｂ１３），（Ｒａ６，Ｒｂ１４），（Ｒａ６，Ｒｂ１５），（Ｒａ６，Ｒｂ１６），（Ｒａ６，Ｒｂ１７），（Ｒａ６，Ｒｂ１８），（Ｒａ６，Ｒｂ１９），（Ｒａ６，Ｒｂ２０），（Ｒａ６，Ｒｂ２１），（Ｒａ６，Ｒｂ２２），（Ｒａ６，Ｒｂ２３），（Ｒａ６，Ｒｂ２４），（Ｒａ６，Ｒｂ２５），（Ｒａ６，Ｒｂ２６），（Ｒａ６，Ｒｂ２７）。
以下に本発明の実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
また、本明細書中で用いる略語は以下の意味を表す。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｂｕ：ブチル
Ｐｈ：フェニル
ＰＰｈ３、ＴＰＰ：トリフェニルホスフィン
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＩＥＡ、Ｈｕｎｉｇ‘ｓ Ｂａｓｅ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオライド
ＳＥＭ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＯＡｃ：酢酸基
ｍＣＰＢＡ：メタクロロ過安息香酸
ＮＭＰ：１−メチルピロリジン−２−オン
ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ：塩化メチレン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
各実施例で得られたＮＭＲ分析は３００ＭＨｚで行い、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＤＣｌ３を用いて測定した。
明細書中にＲＴとあるのは、ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析でのリテンションタイムを表す。
ＬＣ／ＭＳ分析の測定条件は以下のとおりである。
カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ （２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ） （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６ ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
実施例１ 化合物Ｉ−０２０の合成
第１工程
Figure 0005557302
化合物１（５００ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２８７ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、および１４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．３０ｍｌ、４．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。析出した固体をろ別し、ろ液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９５：５）にて精製することにより、化合物２（３８２ｍｇ、収率６０％）を無色オイルとして得た。
第２工程
Figure 0005557302
第１工程で得られた化合物２（３８０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｈｕｎｉｇ ｂａｓｅ（０．８６ｍｌ、４．９３ｍｍｏｌ）、およびトリホスゲン（２９３ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）を加え、１時間還流した。反応液を減圧下留去し、水（３０ｍｌ）を加え、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をｐＨ１４のアルカリ水溶液で抽出し、水層を酸性溶液にした。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することにより、化合物３（３５０ｍｇ、収率７９％）を白色固体として得た。
第３工程
Figure 0005557302
第２工程で得られた化合物３（２６０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン（３ｍｌ、３２．３ｍｍｏｌ）を加え、ピリジン（０．１３ｍｌ、１．５９ｍｍｏｌ）を滴下し、１３０℃で１．５時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、氷に注いだ。生成した固体をろ取し、減圧下乾燥することにより、目的物４（２０５ｍｇ、７２％）を白色固体として得た。
ＬＣ（ＲＴ）：２．０５ｍｉｎ
第４工程
Figure 0005557302
化合物５（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍｌ）に第３工程で得られた化合物４（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＨｕｎｉｇ ｂａｓｅ（０．０７ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１５分攪拌した。反応液に水をゆっくり滴下し、析出した固体をろ取することにより、Ｉ−０２０（６２ｍｇ、収率７５％）を得た。
実施例２ 化合物Ｉ−００３の合成
第１工程
Figure 0005557302
化合物５（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５ｍｌ）に、ピリジン（０．０６５ｍｌ、０．８０５ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で化合物６（１３８ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）を加え３０分間攪拌した。反応液に化合物７（１５５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１４ｍｌ、１．００ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（６ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、１ｍｍｏｌ／Ｌの塩酸、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をイソプロピルエーテルで洗浄することにより、目的物８（１６０ｍｇ、収率９３％）を白色固体として得た。
ＬＣ（ＲＴ）：１．２１ｍｉｎ
第２工程
Figure 0005557302
第２工程で得られた化合物８（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５ｍｌ）に、トリフェニルホスフィン（１２２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（０．０６８ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．２６ｍｌ、１．８７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３０分攪拌した。反応液に水を加え、水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９５：５）にて精製することにより、化合物Ｉ−００３（４２ｍｇ、収率４４％）を白色固体として得た。
実施例３ 化合物Ｉ−００７の合成
第１工程
Figure 0005557302
化合物５（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５ｍｌ）に、化合物９（４９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液にヨードメタン（０．０１９ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ）、および１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム（０．４０ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液にヨードメタン（０．０１９ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ）、および１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム（０．４０ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分攪拌した。反応液に水を加え、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１００：０→６０：４０）にて精製することにより、化合物９（４８ｍｇ、収率５６％）を白色固体として得た。
第２工程
Figure 0005557302
工程１で得られた化合物１０（４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３ｍｌ）にヒドロキシルアミン（０．０６９ｍｌ、１．１３ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流した。ヒドロキシルアミン（０．３４６ｍｌ、５．６４ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間還流した。反応液に水を加え、ＡｃＯＥｔで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１００：０→３０：７０）にて精製することにより、化合物Ｉ−００７（２ｍｇ、収率５％）を白色固体として得た。
実施例４ 化合物Ｉ−１４６の合成
第１工程
Figure 0005557302
化合物１１（２０００ｍｇ、７．０２ｍｍｏｌ）に水（１０ｍｌ）を加えて懸濁液とした。懸濁液にカリウムシアナート（６２６ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）を加えて８５℃で攪拌した。室温まで冷却した後、生成した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄後、減圧下で乾燥することで化合物１２（１６７０ｍｇ、収率８２％）を白色固体として得た。
第２工程
Figure 0005557302
 化合物１２（１６７０ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）にＮ−メチルピロリドン（１７ｍｌ）と化合物１３（１２００ｍｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を加え８０℃で攪拌した。反応液を室温に冷却後、ジエチルエーテルを加え、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、生成した固体をろ取することで化合物Ｉ−１４６（８３０ｍｇ、収率３７％）を得た。
上記実施例に従い、以下の化合物を合成した。
Figure 0005557302
Figure 0005557302
Figure 0005557302
Figure 0005557302
Figure 0005557302
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Figure 0005557302
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Figure 0005557302
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Figure 0005557302
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Figure 0005557302
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Figure 0005557302
Figure 0005557302
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Figure 0005557302
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Figure 0005557302
Figure 0005557302
Figure 0005557302
Figure 0005557302
Figure 0005557302
Figure 0005557302
以下に、本発明化合物の生物試験例を記載する。
試験例１ マウスＮＰＹ Ｙ５受容体に対する親和性
マウスＮＰＹ Ｙ５受容体をコードするｃＤＮＡ配列（Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ １３２８： ８３−８９， １９９７参照）を、発現ベクター ｐＭＥ１８Ｓ（Ｔａｋｅｂｅ ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ． ８， ４６６−４７２）にクローニングした。得られた発現ベクターを、ＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ試薬（商標、インビトロジェン社）を用いて、使用説明書にしたがって宿主細胞ＣＨＯにトランスフェクションし、ＮＰＹ Ｙ５受容体安定発現細胞を得た。
マウスＮＰＹ Ｙ５受容体を発現させたＣＨＯ細胞から調製した膜標品を、本発明に係る化合物および３０，０００ｃｐｍの［１２５Ｉ］ペプタイドＹＹ（終濃度６０ｐＭ：ＧＥ ヘルスケア社製）とともに、アッセイ緩衝液（０．１％ 牛血清アルブミンを含む２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−Ｈａｎｋｓ緩衝液、ｐＨ７．４）中で、２５℃、２時間インキュベーションした後、１％ ポリエチレンイミン処理したグラスフィルターＧＦ／Ｃにて濾過した。５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４にて洗浄後、ガンマカウンターにてグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は２００ｎＭペプタイドＹＹ存在下で測定し、特異的ペプタイドＹＹ結合に対する被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求めた［Ｉｎｕｉ， Ａ． ｅｔ ａｌ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３１， ２０９０−２０９６（１９９２）参照］。結果を以下に示す。
本発明に係る化合物は、マウスＮＰＹ Ｙ５受容体に対するペプタイドＹＹ（ＮＰＹと同族物質）の結合を阻害した。即ち本化合物は、マウスＮＰＹ Ｙ５受容体に対して親和性を示した。
結果を以下に示す。
化合物Ｉ−００６：０．３２ｎＭ
化合物Ｉ−０１１：０．３４ｎＭ
化合物Ｉ−０１７：０．２２ｎＭ
化合物Ｉ−０１８：０．２０ｎＭ
化合物Ｉ−０２３：１．４０ｎＭ
化合物Ｉ−０２４：０．１３ｎＭ
化合物Ｉ−０２７：０．８６ｎＭ
化合物Ｉ−０２９：０．２２ｎＭ
化合物Ｉ−０３４：０．１８ｎＭ
化合物Ｉ−０５３：０．２３ｎＭ
化合物Ｉ−０８１：０．９０ｎＭ
化合物Ｉ−０９９：０．８０ｎＭ
化合物Ｉ−１００：０．９０ｎＭ
化合物Ｉ−１３０：０．７ｎＭ
化合物Ｉ−１３６：１．５ｎＭ
化合物Ｉ−１３８：０．５ｎＭ
化合物Ｉ−１４３：０．８ｎＭ
化合物Ｉ−１４５：３．１ｎＭ
化合物Ｉ−１４６：４．２１ｎＭ
化合物Ｉ−１４７：０．６１ｎＭ
化合物Ｉ−１４９：１．０４ｎＭ
化合物Ｉ−１５０：３．６ｎＭ
化合物Ｉ−１５２：０．６５ｎＭ
化合物Ｉ−１５３：１．６７ｎＭ
化合物Ｉ−１６１：１．９ｎＭ
試験例２ ヒトＮＰＹ Ｙ５受容体に対する親和性
ヒトＮＰＹ Ｙ５受容体をコードするｃＤＮＡ配列（ＷＯ９６／１６５４２号参照）を、発現ベクター ｐＭＥ１８Ｓ（Ｔａｋｅｂｅ ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ． ８， ４６６−４７２）にクローニングした。得られた発現ベクターを、ＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ試薬（商標、インビトロジェン社）を用いて、使用説明書にしたがって宿主細胞ＣＨＯにトランスフェクションし、ＮＰＹ Ｙ５受容体安定発現細胞を得た。
ヒトＮＰＹ Ｙ５受容体を発現させたＣＨＯ細胞から調製した膜標品を、本発明に係る化合物および３０，０００ｃｐｍの［１２５Ｉ］ペプタイドＹＹ（終濃度６０ｐＭ：ＧＥ ヘルスケア社製）とともに、アッセイ緩衝液（０．１％ 牛血清アルブミンを含む２０ ｍＭ ＨＥＰＥＳ−Ｈａｎｋｓ緩衝液、ｐＨ７．４）中で、２５℃、２時間インキュベーションした後、１％ポリエチレンイミン処理したグラスフィルターＧＦ／Ｃにて濾過した。５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４にて洗浄後、ガンマカウンターにてグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は２００ ｎＭペプタイドＹＹ存在下で測定し、特異的ペプタイドＹＹ結合に対する被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求めた［Ｉｎｕｉ， Ａ． ｅｔ ａｌ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３１， ２０９０−２０９６（１９９２）参照］。
結果を以下に示す。
化合物Ｉ−０１７：０．８１ｎＭ
化合物Ｉ−０２９：０．８６ｎＭ
試験例３ ラット脳移行性評価
カセットドージング法（Ｄｒｕｇ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．（２００１）； ２９， ９５７−９６６参照）を用いて、ラット（Ｃｒｌ；ＣＤ（ＳＤ）， ♂， ８ｗｅｅｋｓ）への静脈内投与（０．５ｍｇ／ｍＬ／ｋｇ）３０分後の血漿および脳内濃度から、脳移行性（脳／血漿分配係数；Ｋｐ）を評価した。
試験例４ マウス脳移行性評価
カセットドージング法（Ｄｒｕｇ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．（２００１）； ２９， ９５７−９６６参照）を用いて、マウス（Ｊｃｌ；Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ， ♂， ８ｗｅｅｋｓ）への経口投与（２ｍｇ／１０ｍＬ／ｋｇ）３時間または５時間後の血漿および脳内濃度から、脳移行性（脳／血漿分配係数；Ｋｐ）を評価することができる。
試験例５ ラットにおける薬物動態評価
カセットドージング法を用いて、ラット（Ｃｒｌ；ＣＤ（ＳＤ）， ♂， ８ｗｅｅｋｓ）静脈内投与（０．５ｍｇ／ｍＬ／ｋｇ）後の血漿中濃度推移から、半減期（ｔ１／２）および全身クリアランス（ＣＬｔｏｔ）を評価した。
試験例６ ＣＨＯ細胞におけるｃＡＭＰ生成抑制作用
ヒトＮＰＹ Ｙ５受容体を発現させたＣＨＯ細胞を、２．５ｍＭイソブチルメチルキサンチン（ＳＩＧＭＡ社）存在下で３７℃、２０分間インキュベーションした後、本発明に係る化合物を添加し５分間インキュベーションし、その後５０ｎＭＮＰＹおよび１０μＭフォルスコリン（Ｓｉｇｍａ社）を加えて３０分間インキュベーションした。１Ｎ ＨＣｌを添加して反応を停止した後、上清中のｃＡＭＰ量をＥＩＡ ｋｉｔ（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＬＩＦＥ ＳＩＥＮＣＥ社製）を用いて測定した。フォルスコリン刺激によるｃＡＭＰ生成に対するＮＰＹの抑制作用を１００％とし、このＮＰＹ作用に対する本発明に係る化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求めた。
結果を以下に示す。
化合物Ｉ−０１７：３．３ｎＭ
化合物Ｉ−０１８：２．１ｎＭ
化合物Ｉ−０２９：１．３ｎＭ
試験例７ ＮＰＹ Ｙ５受容体選択性
Ｙ１発現細胞（ｈｕｍａｎ ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ， ＳＫ−Ｎ−ＭＣ）膜標品およびＹ２発現細胞（ｈｕｍａｎ ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ， ＳＭＳ−ＫＡＮ）膜標品を使用して試験例２と同様の方法で試験を行い、本発明に係る化合物のＮＰＹ Ｙ１受容体およびＮＰＹ Ｙ２受容体に対する親和性を測定する。その結果により、本発明に係る化合物がＮＰＹ Ｙ５受容体選択性を有していることを確認することができる。
試験例８ 摂食抑制作用
エーテル麻酔下、雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（１２−１４ 週齢、２８−３５ｇ）の外後頭稜から鼻背部まで正中に沿って皮膚を切開し、頭蓋骨上部を露出させた。露出部ｂｒｅｇｍａ よりｌａｍｂｄａに向かって約 １ ｍｍ後方、正中線から左側に約１ｍｍの位置に電気ドリルを用いて直径約１ｍｍの穴を開けた。麻酔から覚醒後のマウスに０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学株式会社製）水溶液あるいはこの水溶液に懸濁した被検物質を強制経口投与し、投与１時間後、生理食塩水あるいはＮＰＹ Ｙ５受容体特異的アゴニスト（［ ｃＰＰ１−７，ＮＰＹ１９−２３，Ａｌａ３１，Ａｉｂ３２，Ｇｌｎ３４］−ｈＰａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ：Ｔｏｃｒｉｓ社製）０．１ｎｍｏｌを先に設けた頭部開口部よりカニューレを用いて注入した。注入２時間後および４時間後にマウスの摂食量を測定し、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液投与群と被検物質投与群との間の摂餌量の差を調査した。
その結果、本発明化合物を１２．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与した場合、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロースを投与した場合と比較して摂食量が有意に抑制された。
試験例９ ＣＹＰ阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応として７−エトキシレゾルフィンのＯ−脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。
反応条件は以下のとおり：基質、０．５ μｍｏｌ／Ｌ エトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００ μｍｏｌ／Ｌ トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０ μｍｏｌ／Ｌ Ｓ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１ μｍｏｌ／Ｌ テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム ０．２ｍｇ タンパク質／ｍＬ；被検薬物濃度、１、５、１０、２０ μｍｏｌ／Ｌ（４点）。
９６穴プレートに反応溶液として、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ 緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検薬物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始し、３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液を添加することで反応を停止した。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体 （ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、メフェニトイン４’水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール体（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量した。
薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。
試験例１０ 代謝安定性について
ヒト肝ミクロソームによる代謝安定性評価：トリス塩酸バッファー（ｐＨ７．４）中にＮＡＤＰＨ（終濃度１ｍＭ，酸化的代謝の場合）、肝ミクロソーム（終濃度０．５ ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍｌ）および各化合物（終濃度２μＭ）を添加し、３７℃で０分および３０分間反応させた。グルクロン酸抱合の場合は、ＮＡＤＰＨに代えてＵＤＰＧＡ（終濃度５ｍＭ）を添加した。反応液の倍量のアセトニトリル／メタノール＝１／１（ｖ／ｖ）を添加し反応を停止した後、その遠心上清中の化合物をＨＰＬＣで測定した。０分および３０分の値の比較から代謝反応による消失量を算出し、本発明化合物の代謝安定性を確認した。
試験例１１ 粉末溶解度試験
適当な容器に検体を適量入れ、ＪＰ−１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとした）、ＪＰ−２液（ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液５００ｍＬに水５００ｍＬを加えた）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＴＣＡ（タウロコール酸ナトリウム）／ＪＰ−２液（ＴＣＡ １．０８ｇに水を加え１００ｍＬとした）を２００μＬずつ添加した。試験液添加後に溶解した場合には、適宜原末を追加した。密閉し３７℃で１時間振とうした。濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行った。希釈倍率は、必要に応じて変更した。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうした。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて定量を行った。
製剤例
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１ 錠剤
本発明化合物 １５ｍｇ
デンプン １５ｍｇ
乳糖 １５ｍｇ
結晶性セルロース １９ｍｇ
ポリビニルアルコール ３ｍｇ
蒸留水 ３０ｍｌ
ステアリン酸カルシウム ３ｍｇ
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
製剤例２ カプセル剤
本発明化合物 １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ
乳糖 ８０ｍｇ
を均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
製剤例３ 顆粒剤
本発明化合物 ３０ｇ
乳糖 ２６５ｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｇ
よく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。

Claims (10)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0005557302
    （式中、
    Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換アミノであり、
    ｐが１であり、ｑおよびｒが０であり、
    環Ａは
    Figure 0005557302
    で示される基であり、
    Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
  2. Ｒ１が置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルである、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  3. Ｒ１が置換もしくは非置換のアルキルである、請求項２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  4. Ｒ２が置換もしくは非置換のアリールである、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  5. Ｒ２が
    式：
    Figure 0005557302
    （式中、Ｒ３はハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキルまたはハロアルキルオキシであり、Ｒ４は水素、ハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキルまたはハロアルキルオキシである）で示される基である、請求項４記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  6. Ｒ２が置換もしくは非置換のアルキルである、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  7. Ｒ２が置換もしくは非置換のハロアルキルである、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  8. Ｒ２が置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  9. Ｒ２が置換もしくは非置換のシクロアルキルである、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  10. 式（ＩＶ）：
    Figure 0005557302
    （式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキルであり、
    式：
    Figure 0005557302
    で示される基が、
    式：
    Figure 0005557302
    で示される基であり、
    Ｒ２は置換もしくは非置換のハロアルキルである。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
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