ES2639940T3 - Derivado heterocíclico aromático de 5 miembros anillo que tiene actividad antagonista del receptor Y5 de NPY - Google Patents

Derivado heterocíclico aromático de 5 miembros anillo que tiene actividad antagonista del receptor Y5 de NPY Download PDF

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Yuusuke Tamura
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que R1 es alquilo C1-C10 lineal o ramificado sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C10 lineal o ramificado sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-C10 lineal o ramificado sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C8 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo C3-C8 sustituido o sin sustituir o amino sustituido, p es 1, y q y r son 0, un grupo de fórmula:**Fórmula** es un grupo de fórmula:**Fórmula** y R2 es alquilo C1-C10 lineal o ramificado sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C8 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo C3-C8 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, o heterociclilo sustituido o sin sustituir, en el que "alquilo sustituido", "alquenilo sustituido", "alquinilo sustituido", "cicloalquilo sustituido", "cicloalquenilo sustituido", "arilo sustituido", "heteroarilo sustituido" o "heterociclilo sustituido" puede estar sustituido en posición (posiciones) arbitraria(s) con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, nitroso, ciano, azida, formilo, amino, carboxi, alquilo C1-C10, haloalquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, carbamoílo sustituido, sulfamoílo sustituido, amidino sustituido, un grupo de fórmula: -O-R10, un grupo de fórmula: -OC(>= O)-R10, un grupo de fórmula: -C(>=O)-R10, un grupo de fórmula: -C(>=O)-O-R10, un grupo de fórmula: -SR10 o un grupo de fórmula: -SO2-R10 (en las que R10 es alquilo C1-C10, haloalquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, carbamoílo, sulfamoílo o amidino), y en el que el término "arilo" se refiere a carbociclilo aromático monocíclico o policíclico y carbociclilo aromático monocíclico o policíclico condensado con uno o dos grupos cíclicos de 3 a 8 miembros, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo heterociclilo aromático monocíclico o policíclico que contiene uno o más heteroátomos arbitrariamente seleccionados de O, S y N en el anillo o un grupo heterociclilo aromático monocíclico o policíclico condensado con uno o dos grupos cíclicos de 3 a 8 miembros y el término "heterocililo" se refiere a un grupo heterociclilo no aromático que contiene uno o más heteroátomos arbitrariamente seleccionados de O, S y N en el anillo, o un grupo heterociclilo no aromático condensado con uno o dos grupos cíclicos de 3 a 8 miembros.

Description

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DESCRIPCION
Derivado heterodclico aromatico de 5 miembros anillo que tiene actividad antagonista del receptor Y5 de NPY Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un novedoso compuesto de heterociclo aromatico de 5 miembros que tiene una actividad antagonista de receptor Y5 de NPY y se refiere a derivados de heterociclo aromatico de 5 miembros utiles para una composicion farmaceutica, especialmente para un farmaco contra la obesidad.
Tecnica anterior
La obesidad se define como una cantidad excesivamente alta de grasa corporal o tejido adiposo en relacion con la masa corporal magra y es reconocida como un factor de riesgo importante para los problemas de salud. El mdice de masa corporal (IMC) es un mdice simple de peso por estatura que se usa comunmente en la clasificacion de sobrepeso y obesidad en poblaciones de adultos (edad 15 y mas) e individuos. Se define como el peso en kilogramos dividido entre la estatura al cuadrado en metros (kg/m2). La Organizacion Mundial de la Salud define "sobrepeso" como un IMC de 25 kg/m2 o mayor y "obesidad" como un IMC de 30 kg/m2 o mayor. Por otra parte, la Sociedad Japonesa para el Estudio de la Obesidad define "obesidad" como un IMC de 25 kg/m2 o mayor debido a que el numero de trastornos relacionados con la obesidad, que incluyen diabetes y dislipidemia, aumenta segun el IMC, y el numero medio de trastornos relacionados con la obesidad es mayor que 1,0 a un IMC de 25 kg/m2. La Organizacion Mundial de la Salud informo que aproximadamente 1600 millones y al menos 400 millones de personas se clasificaron como con sobrepeso y obesidad en todo el mundo en 2005, respectivamente. La obesidad se produce principalmente por tomar mas calonas que las gastadas en la actividad ffsica y la vida diaria. El numero de personas obesas ha estado aumentado por tomar mas comida que incluye altas grasas y/o azucares, y se estima que 700 millones de personas o mas se diagnosticaran como con obesidad en el mundo en 2015.
El neuropeptido Y (denominado en lo sucesivo NPY) es un peptido que consiste en 36 restos de aminoacidos y se aislo de cerebro porcino en 1982. El NPY esta ampliamente distribuido en los tejidos del sistema nervioso central y periferico de seres humanos y animales.
Se ha informado que el NPY posee una accion estimulante sobre el consumo de alimentos, una actividad anticonvulsiva, una accion potenciadora del aprendizaje, una actividad ansiolftica, una actividad antiestres, etc., en el sistema nervioso central, y puede estar fundamentalmente involucrado en enfermedades del sistema nervioso central tales como depresion, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson. Se cree que el NPY esta involucrado en enfermedades cardiovasculares, ya que induce una contraccion de los musculos lisos tales como los vasos sangumeos o los musculos cardfacos en tejidos perifericos. Ademas, tambien se sabe que el NPY esta involucrado en enfermedades metabolicas tales como obesidad, diabetes, anomalfas hormonales (Documento no de patente 1). Por tanto, se espera que un antagonista de receptor NPY como medicina prevenga o trate las diversas enfermedades anteriormente mencionadas asociadas al receptor NPY.
Se han identificado ahora seis subtipos de receptores de NPY: Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 y Y6 (Documento no de patente 2). Se ha sugerido que el receptor Y5 esta al menos involucrado en el comportamiento de alimentacion y se espera su antagonista como un farmaco contra la obesidad (Documentos no de patente 3 a 5).
Los derivados de tiazol que presentan una actividad antagonista de receptor Y5 de NPY se desvelan en los Documentos de patente 1 a 6. Los derivados de oxadiazol que presentan una actividad antagonista de receptor Y5 de NPY se desvelan en los Documentos de patente 7 a 11.
Documentos del estado de la tecnica
Documentos de patente
[Documento de patente 1] US2006/0293341
[Documento de patente 2] WO2009/35855
[Documento de patente 3] WO2007/103295
[Documento de patente 4] WO2007/2126
[Documento de patente 5] WO2000/64880
[Documento de patente 6] WO2001/2379
[Documento de patente 7] JP2010/270114
[Documento de patente 8] WO2009/54434
5
10
15
20
25
30
[Documento de patente 9] US2010/273842 [Documento de patente 10] US2010/273841 [Documento de patente 11] WO2007/125952 Documentos no de patente
[Documento no de patente 1] Trends in Pharmacological Sciences, Vol. 15, 153(1994)
[Documento no de patente 2] Trends in Pharmacological Sciences, Vol. 18, 372(1997)
[Documento no de patente 3] Peptides, Vol. 18, 445(1997)
[Documento no de patente 4] Obesity, Vol. 14, No. 9, A235 (2006)
[Documento no de patente 5] Obesity, Vol. 15, No. 9, A57 (2007)
Divulgacion de la invencion Problemas a resolver por la invencion
El objeto de la presente invencion es proporcionar novedosos derivados de heterociclo aromatico de 5 miembros que tienen una alta actividad antagonista de receptor Y5 de NPY.
Medios para resolver el problema
Los presentes inventores han logrado sintetizar los novedosos derivados de heterociclo aromatico de 5 miembros que presentan una alta actividad antagonista de receptor Y5 de NPY mediante sus intensos estudios. Ademas, los presentes inventores encontraron que los compuestos tienen el efecto de supresion del consumo de alimentos. Ademas, los presentes inventores encontraron que los compuestos de la invencion tienen una debil inhibicion contra la enzima metabolizadora de farmacos, gran estabilidad metabolica y alta solubilidad en agua. Ademas, los compuestos de la invencion fueron menos toxicos, por tanto se cree que son los suficientemente seguros para uso farmaceutico.
La materia de la invencion es como se define en las reivindicaciones.
La presente invencion desvela lo siguiente.
(1) Un compuesto de formula (I):
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o su sal farmaceuticamente aceptable,
en la que R1 es alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, o amino sustituido,
p es 1 y q y r son 0,
el anillo A es oxadiazol, y
R2 es alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, o heterociclilo sustituido o sin sustituir,
a condicion de que se excluyan los siguientes compuestos
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Adicionalmente, la presente invencion incluye lo siguiente.
(3) El compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable de (1) o (2) anterior, en el que R1 es alquilo sustituido o sin sustituir.
(4) El compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable de uno cualquiera de (1) a (3) anterior, en el que un grupo de formula:
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es un grupo de formula:
O-N
>-R*
(5) El compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable de uno cualquiera de (1) a (4) anterior, en el que R2 es arilo sustituido o sin sustituir.
(6) El compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable de (5) anterior, en el que R2 es un grupo de formula:
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en la que R3 es halogeno, alquilsulfonilo, haloalquilo o haloalquiloxi, y R4 es hidrogeno, halogeno, alquilsulfonilo, haloalquilo o haloalquiloxi.
(7) Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable de uno cualquiera de (1) a (6) anterior.
(8) La composicion farmaceutica de (7) anterior que tiene actividad antagonista de receptor Y5 de NPY.
(9) El compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable de uno cualquiera de (1) a (6) anterior para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad asociada a Y5 de NPY.
(10) Un metodo para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad asociada a Y5 de NPY caracterizada por administrar el compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable de uno cualquiera de (1) a (6) anterior.
(11) Tambien se desvela un compuesto de formula (II):
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o su sal,
en la que R1 es alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, o amino sustituido,
R2 es alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, o heterociclilo sustituido o sin sustituir, y
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p y q son cada uno independientemente 0 o 1.
(12) Un compuesto de formula (III):
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o su sal,
en la que X es halogeno o trihalogenometilo, y
R2 es cicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, o heterociclilo sustituido o sin sustituir.
(1') Un compuesto de formula (I):
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o su sal farmaceuticamente aceptable,
en la que R1 es alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, o amino sustituido,
p, q y r son cada uno independientemente 0 o 1,
el anillo A es oxadiazol, y
R2 es alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, o heterociclilo sustituido o sin sustituir,
a condicion de que se excluyan los siguientes compuestos
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(3') El compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable de (1') o (2') anterior, en el que R1 es alquilo sustituido o sin sustituir o cicloalquilo sustituido o sin sustituir.
(4') El compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable de (3') anterior, en el que R1 es alquilo sustituido o sin sustituir.
(5') El compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable de uno cualquiera de (1') a (4') anterior, en el que un grupo de formula:
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es un grupo de formula:
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(6') El compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable de (5') anterior, en el que R2 es arilo sustituido o sin sustituir.
(7') El compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable de (5') anterior, en el que R2 es un grupo de formula:
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en la que
R3 es halogeno, alquilsulfonilo, haloalquilo o haloalquiloxi, y
R4 es hidrogeno, halogeno, alquilsulfonilo, haloalquilo o haloalquiloxi.
(8') El compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable de (5') anterior, en el que R2 es alquilo sustituido o sin sustituir.
(9') El compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable de (5') anterior, en el que R2 es haloalquilo sustituido o sin sustituir.
(10') El compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable de (5') anterior, en el que R2 es cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, o heterociclilo sustituido o sin sustituir.
(11') El compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable de (5') anterior, en el que R2 es cicloalquilo sustituido o sin sustituir.
(12') Un compuesto de formula (IV):
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o su sal farmaceuticamente aceptable,
en la que R1 es alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, o amino sustituido, el anillo B es heterociclo aromatico de 5 miembros, y
R2 es haloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, o heterociclilo sustituido o sin sustituir.
(13') El compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable de (12') anterior, en el que el anillo B es oxadiazol, tiadiazol, imidazol, tiazol u oxazol.
(14') El compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable de (13') anterior, en el que el anillo B es oxadiazol u oxazol.
(15') El compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable de uno cualquiera de (12') a (14') anterior, en el que R1 es alquilo sustituido o sin sustituir o cicloalquilo sustituido o sin sustituir.
(16') El compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable de (15') anterior, en el que R1 es alquilo sustituido o sin sustituir.
(17') El compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable de (12') anterior, en el que un grupo de formula:
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es un grupo de formula:
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(18') El compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable de uno cualquiera de (12') a (17') anterior, en el que R2 es haloalquilo sustituido o sin sustituir.
(19') El compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable de uno cualquiera (12') a (17') de anterior, en el que R2 es cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, o heterociclilo sustituido o sin sustituir.
(20') El compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable de (19') anterior, en el que R2 es cicloalquilo sustituido o sin sustituir.
(21') Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable de uno cualquiera de (1') a (20') anterior.
(22') La composicion farmaceutica de (21') anterior que tiene actividad antagonista de receptor Y5 de NPY.
(23') Tambien se desvela un compuesto de formula (II):
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o su sal,
en la que R1 es alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, o amino sustituido,
R2 es alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, o heterociclilo sustituido o sin sustituir, y p y q son cada uno independientemente 0 o 1.
(24') Un compuesto de formula (III):
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o su sal,
en la que X es halogeno o trihalogenometilo, y
R2 es haloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, o heterociclilo sustituido o sin sustituir.
(25') El compuesto o sal de (24') anterior,
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en el que R2 es haloalquilo sustituido o sin sustituir, o cicloalquilo sustituido o sin sustituir.
(26') El compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable de uno cualquiera de (1') a (20') anterior para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad asociada a Y5 de NPY.
(27') Un metodo para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad asociada a Y5 de NPY caracterizado por administrar el compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable de uno cualquiera de (1') a (20') anterior.
Efecto de la invencion
El compuesto de la invencion presenta actividad antagonista de receptor Y5 de NPY y es muy util como medicina, especialmente para prevenir o tratar una enfermedad asociada a Y5 de NPY, por ejemplo trastorno de la alimentacion, obesidad, hiperorexia, trastorno sexual, alteracion de la fertilidad, depresion, convulsion epileptica, hipertension, hemorragia cerebral, insuficiencia cardfaca congestiva o trastornos del sueno. Ademas, el compuesto de la invencion presenta el buen efecto de suprimir el consumo de alimentos y es muy util para el control de peso, la perdida de peso y el mantenimiento de peso despues de la perdida de peso por obesidad. Ademas, el compuesto de la invencion es eficaz para prevenir o tratar las enfermedades en las que la obesidad actua de factor de riesgo, por ejemplo, diabetes, hipertension, hiperlipemia, aterosclerosis y smdrome coronario agudo.
Mejor modo para llevar a cabo la invencion
Los terminos usados en la presente descripcion se explican a continuacion. Cada termino tiene el mismo significado solo o junto con otros terminos en esta descripcion.
"Halogeno" incluye fluor, cloro, bromo y yodo. Especialmente se prefiere fluor o cloro.
"Alquilo" incluye grupo alquilo C1 a C10 lineal o ramificado. Incluye alquilo C1 a C6, alquilo C1 a C4, alquilo C1 a C3 y similares. Ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, n-heptilo, isoheptilo, n-octilo, isooctilo, n-nonilo, n-decilo y similares.
"Alquilo" de R1 incluye metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo y similares. Etilo, isopropilo o terc-butilo es especialmente preferible. Ademas, es preferible isopropilo o terc-butilo.
La parte "alquilo" en "alquiloxi" es la misma que el "alquilo" anterior.
"Haloalquilo" y "haloalquiloxi" significan alquilo y alcoxi, en los que la parte de "alquilo" en "alquilo" y "alcoxi" esta sustituida con 1 a 5 (preferentemente 1 a 3) "halogenos" anteriores en cualquier posicion arbitraria, respectivamente. "Haloalquilo" significa alquilo sustituido con halogeno(s), y se incluye en el alquilo sustituido.
"Alquenilo" incluye alquenilo C2 a C10 lineal o ramificado que tiene uno o mas dobles enlaces en cualquier posicion posible. Incluye alquenilo C2 a C8, alquenilo C3 a C6 y similares. Ejemplos incluyen vinilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, prenilo, butadienilo, pentenilo, isopentenilo, pentadienilo, hexenilo, isohexenilo, hexadienilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo y similares.
"Alquinilo" incluye alquinilo C2 a C10 lineal o ramificado que tiene uno o mas triples enlaces en cualquier posicion posible. Incluye alquinilo C2 a C6, alquinilo C2 a C4 y similares. Ejemplos incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decenilo y similares. Alquinilo tiene uno o mas triples enlaces en cualquier posicion arbitraria y puede tener dobles enlaces.
"Cicloalquilo" significa grupo de hidrocarburo saturado dclico C3 a C8 y el grupo de hidrocarburo saturado dclico condensado con uno o dos grupos dclicos C3 a C8. Ejemplos de grupo de hidrocarburo saturado dclico C3 a C8 incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares. Ejemplos especialmente preferibles incluyen cicloalquilo C3 a C6, o cicloalquilo C5 o C6.
El anillo condensado con grupo de hidrocarburo saturado dclico C3 a C8 incluye anillo de hidrocarburo no aromatico (ejemplo: anillo de ciclohexano, anillo de ciclopentano y similares), anillo de cicloalqueno (ejemplo: anillo de ciclohexeno, anillo de ciclopenteno y similares) y similares), anillo heterodclico no aromatico (ejemplo: anillo de piperidina, anillo de piperazina, anillo de morfolina y similares). En el anillo anterior, el (los) enlace(s) puede(n) unirse al grupo de hidrocarburo saturado dclico C3 a C8.
Por ejemplo, los siguientes grupos tambien se ejemplifican como un cicloalquilo y se incluyen en cicloalquilo. Estos grupos pueden estar sustituidos en cualquier posicion arbitraria.
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Una realizacion preferible de "cicloalquilo" en R1 incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y similares.
Una realizacion preferible de "cicloalquilo" en R2 incluye preferentemente ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
"Cicloalquenilo" significa grupo de hidrocarburo insaturado dclico C3 a C8 y el grupo de hidrocarburo insaturado 10 dclico condensado con uno o dos grupos dclicos C3 a C8. Ejemplos de grupos de hidrocarburo insaturado ciclico
C3 a C8 incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclohexadienilo y similares. Ejemplos especialmente preferibles son cicloalquenilo C3 a C6, o cicloalquenilo C5 o C6.
El anillo condensado con grupo de hidrocarburo alifatico insaturado ciclico C3 a C8 incluye anillo carbodclico (anillo carbodclico aromatico (ejemplo: anillo de benceno, anillo de naftaleno y similares), anillo carbodclico no aromatico 15 (ejemplo: anillo de cicloalcano (ejemplo: anillo de ciclohexano, anillo de ciclopentano y similares), anillo de cicloalqueno (ejemplo: anillo de ciclohexeno, anillo de ciclopenteno y similares) y similares), anillo heterodclico (anillo heterodclico aromatico (anillo de piridina, anillo de pirimidina, anillo de pirrol, anillo de imidazol y similares), anillo heterodclico no aromatico (ejemplo: anillo de piperidina, anillo de piperazina, anillo de morfolina y similares). En el anillo anterior, el (los) enlace(s) pueden unirse a grupo de hidrocarburo alifatico insaturado ciclico C3 a C8.
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Por ejemplo, los siguientes grupos tambien se ejemplifican como un cicloalquenilo y se incluyen en cicloalquenilo. Estos grupos pueden estar sustituidos en cualquier posicion arbitraria.
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"Arilo" incluye carbociclilo aromatico monodclico o polic^clico y carbociclilo aromatico monodclico o polic^clico condensado con uno o dos grupos dclicos de 3 a 8 miembros. Ejemplos de carbociclilo aromatico monodclico o polic^clico incluyen fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo y similares. Un ejemplo especialmente preferible es fenilo.
El anillo condensado con grupo carbociclilo aromatico monodclico o polidclico incluye anillo carbodclico no aromatico (por ejemplo, anillo de cicloalcano (ejemplo: anillo de ciclohexano, anillo de ciclopentano y similares), anillo de cicloalqueno (ejemplo: anillo de ciclohexeno, anillo de ciclopenteno y similares) y similares), anillo heterodclico no aromatico (por ejemplo, anillo de piperidina, anillo de piperazina, anillo de morfolina y similares). En el anillo anterior, el (los) enlace(s) pueden unirse a grupo carbociclilo aromatico monodclico o polidclico.
Por ejemplo, los siguientes grupos tambien se ejemplifican como un arilo y se incluyen en arilo. Estos grupos pueden estar sustituidos en cualquier posicion arbitraria.
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Una realizacion preferible de "arilo" en R2 incluye fenilo y similares.
"Heteroarilo" significa grupo heterociclilo aromatico monodclico o polidclico que contiene uno o mas heteroatomos arbitrariamente seleccionados de O, S y N en el anillo o el grupo heterociclilo aromatico monodclico o polidclico condensado con uno o dos grupos dclicos de 3 a 8 miembros.
Ejemplos especialmente preferibles de "heterociclilo aromatico monodclico" incluyen heteroarilo de 5 o 6 miembros. Ejemplos son pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furilo, tienilo y similares.
Ejemplos especialmente preferibles de "heterociclilo aromatico polidclico" incluyen heteroarilo condensado con grupo(s) dclico(s) de 5 a 6 miembros.
Por ejemplo, se ejemplifican heterociclilo aromatico bidclico tal como indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, purinilo, pteridinilo,
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bencimidazolilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, imidazopiridilo, triazolopiridilo, imidazotiazolilo, pirazinopiridazinilo, oxazolopiridilo, tiazolopiridilo y similares, o heterociclilo aromatico tric^clico tal como carbazolilo, acridinilo, xantenilo, fenotiazinilo, fenoxatinilo, fenoxazinilo, dibenzofurilo y similares. Cuando "heteroarilo" significa "heterociclilo aromatico polidclico", el (los) enlace(s) pueden unirse a cualquiera de los anillos.
El anillo condensado con grupo heterociclilo aromatico monodclico o polidclico incluye anillo carbodclico no aromatico (por ejemplo, anillo de cicloalcano (ejemplo: anillo de ciclohexano, anillo de ciclopentano y similares), anillo de cicloalqueno (ejemplo: anillo de ciclohexeno, anillo de ciclopenteno y similares) y similares), anillo heterodclico no aromatico (por ejemplo, anillo de piperidina, anillo de piperazina, anillo de morfolina y similares). El (los) enlace(s) pueden unirse a grupo heterociclilo aromatico monodclico o polidclico.
Por ejemplo, los siguientes grupos tambien se ejemplifican como un heteroarilo y se incluyen en heteroarilo. Estos grupos pueden estar sustituidos en cualquier posicion arbitraria.
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Realizaciones preferibles de "heteroarilo" en R2 incluyen piridilo y similares.
"Heteroarilo de 5 miembros" significa grupo heterociclilo aromatico monodclico de 5 miembros que contiene uno o mas heteroatomos arbitrariamente seleccionados de O, S y N en el anillo y el grupo en el que el grupo heterociclilo aromatico monodclico de 5 miembros esta fusionado con uno o dos grupos dclicos de 3 a 8 miembros.
Ejemplos incluyen pirrol, imidazol, pirazol, tetrazol, isoxazol, oxazol, oxadiazol, isotiazol, tiazol, tiadiazol, furano, tiofeno y similares.
Una realizacion preferible de "heteroarilo de 5 miembros" en el anillo B incluye oxadiazol, tiadiazol, imidazol, tiazol u oxazol y similares. Los compuestos que tienen oxadiazol, oxazol y similares son especialmente menos toxicos, y se prefieren como los compuestos de la invencion.
Especialmente, una realizacion preferible del grupo de formula:
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incluye un grupo de formula:
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5 "Heteroddilo" significa un grupo heterociclilo no aromatico que contiene uno o mas heteroatomos arbitrariamente
seleccionados de O, S y N en el anillo, el grupo heterociclilo no aromatico condensado con uno o dos grupos dclicos de 3 a 8 miembros. Incluye heterociclilo no aromatico monodclico o heterociclilo no aromatico polidclico.
Ejemplos de heterociclilo no aromatico monodclico incluyen dioxanilo, tiiranilo, oxiranilo, oxatiolanilo, azetidinilo, tianilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperidino, 10 piperazinilo, piperazino, morfolinilo, morfolino, oxadiazinilo, dihidropiridilo, tiomorfolinilo, tiomorfolino, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroisotiazolilo, oxazolidilo, tiazolidilo y similares.
Ejemplos de heterociclilo no aromatico polidclico son espedficamente indolinilo, isoindolinilo, cromanilo, isocromanilo y similares.
Cuando "heterociclilo no aromatico" significa "heterociclilo no aromatico polidclico", el (los) enlace(s) pueden unirse 15 a cualquiera de los anillos.
Por ejemplo, el heterociclilo incluye los siguientes:
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Realizaciones preferibles de "heterociclilo" en R2 incluyen tetrahidropiranilo y similares.
"Cicloalquilo sustituido o sin sustituir", "cicloalquenilo sustituido o sin sustituir" y "heterociclilo sustituido o sin sustituir" pueden estar sustituidos con uno o dos oxo, tioxo o imino sustituido o sin sustituir.
Ejemplos del sustituyente de "alquilo sustituido", "alquenilo sustituido", "alquinilo sustituido", "cicloalquilo sustituido", "cicloalquenilo sustituido", "arilo sustituido", "heteroarilo sustituido" o "heterociclilo sustituido" son halogeno, hidroxi, mercapto, nitro, nitroso, ciano, azida, formilo, amino, carboxi, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, carbamoflo sustituido, sulfamoflo sustituido, amidino sustituido, un grupo de formula: -O-R , un grupo de formula: -O-C(=O)-R , un grupo de formula: -C(=O)-R , un grupo de formula: -C(=O)-O-R10, un grupo de formula: -S-R10 o un grupo de formula: -SO2-R10 (en las que R10 es alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, carbamoMo, sulfamoflo o amidino). "Alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "cicloalquilo", "cicloalquenilo", "arilo", "heteroarilo" o "heterociclilo" pueden estar sustituidos en posicion (posiciones) arbitraria(s) con uno o mas grupos seleccionados de los anteriores.
Ejemplos del sustituyente de "haloalquilo sustituido" incluyen hidroxi, mercapto, nitro, nitroso, ciano, azida, formilo, amino, carboxi, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, carbamoflo sustituido, sulfamoflo sustituido, amidino sustituido, un grupo de formula: -O-R10, un grupo de formula: - O-C(=O)-R10, un grupo de formula: -C(=O)-R10, un grupo de formula: -C(=O)-O-R10, un grupo de formula: -S-R10 o un grupo de formula: -SO2-R10 (en las que R10 es alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, carbamoMo, sulfamoflo o amidino). "Haloalquilo" puede estar sustituido en cualquier posicion arbitraria con uno o mas grupos seleccionados de los anteriores.
"Cicloalquilo sustituido o sin sustituir", "cicloalquenilo sustituido o sin sustituir" y "heterociclilo sustituido o sin sustituir" pueden estar sustituidos con uno o dos oxo, tioxo o imino sustituido o sin sustituir.
Ejemplos del sustituyente de "arilo sustituido" y "heteroarilo sustituido" en R2 incluyen halogeno, alquilsulfonilo, haloalquilo, haloalquiloxi y similares.
Ejemplos del sustituyente de "cicloalquilo sustituido" en R2 incluyen alquilo, alquenilo, halogeno, haloalquilo, arilo y similares.
Ejemplos del sustituyente de "amino sustituido", "carbamoflo sustituido", "sulfamoflo sustituido", "amidino sustituido" o "imino sustituido" incluyen hidroxi, ciano, formilo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, 5 arilo, heteroarilo, heterociclilo, carbamoflo, sulfamoMo, amidino, un grupo de formula: -O-R, un grupo de formula: - C(=O)-R, un grupo de formula: -C(=O)-O-R o un grupo de formula: -SO2-R (en las que R es alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo). "Amino", "carbamoflo", "sulfamono", "amidino" o "imino sustituido" pueden estar sustituidos en cualquier posicion arbitraria con uno o mas grupos seleccionados de los anteriores.
10 R1 en los compuestos de la invencion es alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, o amino sustituido. Ejemplos preferibles son alquilo sustituido o sin sustituir o cicloalquilo sustituido o sin sustituir, un ejemplo especialmente preferible es alquilo sustituido o sin sustituir.
p, q y r en los compuestos de la invencion son cada uno independientemente 0 o 1. Ejemplos preferibles son p+q+r 15 =1 o 2. Un ejemplo especialmente preferible es p+q+r = 1. La combinacion de p, q y r se ejemplifican
preferentemente (p, q, r)=(0, 0, 1), (0, 1, 0), (1, 0, 0), especialmente preferentemente (p, q, r)=(1, 0, 0).
R2 es alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, o heterociclilo sustituido o sin sustituir. Ejemplos preferibles son alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir. 20 Ejemplos especialmente preferibles son alquilo sustituido o sin sustituir o cicloalquilo sustituido o sin sustituir.
Realizaciones especialmente preferibles de los compuestos de la presente invencion se describen a continuacion.
Entre los compuestos de formula (V):
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o su sal farmaceuticamente aceptable, son preferibles las realizaciones mostradas como las siguientes (V-A) a (V- 25 H).
(V-A)
El compuesto representado por la formula (V), o su sal farmaceuticamente aceptable,
en la que R1 es alquilo sustituido o sin sustituir, y
R2 es arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir.
30 (V-B)
El compuesto representado por la formula (V), o su sal farmaceuticamente aceptable, en la que R1 es alquilo sustituido o sin sustituir,
R2 es un grupo de formula:
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35 en la que
R3 es halogeno, alquilsulfonilo, haloalquilo o haloalquiloxi, y
R4 es hidrogeno, halogeno, alquilsulfonilo, haloalquilo o haloalquiloxi.
(V-C)
El compuesto representado por la formula (V), o su sal farmaceuticamente aceptable,
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30
en la que R1 es alquilo sustituido o sin sustituir, R2 es un grupo de formula:
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R3 es halogeno, alquilsulfonilo, haloalquilo o haloalquiloxi, y
R4 es hidrogeno, halogeno, alquilsulfonilo, haloalquilo o haloalquiloxi.
(V-D)
El compuesto representado por la formula (V), o su sal farmaceuticamente aceptable, en la que R1 es alquilo sustituido o sin sustituir, y R2 es piridilo sustituido o sin sustituir.
(V-E)
El compuesto representado por la formula (V), o su sal farmaceuticamente aceptable, en la que R1 es alquilo sustituido o sin sustituir o cicloalquilo sustituido o sin sustituir, y
R2 es alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir o heterociclilo sustituido o sin sustituir. (V-F)
El compuesto representado por la formula (V), o su sal farmaceuticamente aceptable, en la que R1 es alquilo sustituido o sin sustituir, y
R2 es alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, o heterociclilo sustituido o sin sustituir. (V-G)
El compuesto representado por la formula (V), o su sal farmaceuticamente aceptable, en la que R1 es alquilo sustituido o sin sustituir, y
R2 es alquilo sustituido o sin sustituir o cicloalquilo sustituido o sin sustituir.
(V-H)
El compuesto representado por la formula (V), o su sal farmaceuticamente aceptable, en la que R1 es alquilo sustituido o sin sustituir, y
R2 es haloalquilo sustituido o sin sustituir o cicloalquilo sustituido o sin sustituir.
Realizaciones especialmente preferibles de los compuestos de la presente invencion se describen a continuacion. Entre los compuestos de formula (IV):
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o su sal farmaceuticamente aceptable, son preferibles las realizaciones mostradas como las siguientes (IV-A) a (IV- H).
(IV-A)
El compuesto representado por la formula (IV), o su sal farmaceuticamente aceptable,
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20
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en la que R1 es alquilo sustituido o sin sustituir o cicloalquilo sustituido o sin sustituir,
R2 es alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir, y el anillo B es oxazol.
(IV-B)
El compuesto representado por la formula (IV), o su sal farmaceuticamente aceptable, en la que R1 es alquilo sustituido o sin sustituir,
R2 es alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir o heterociclilo sustituido o sin sustituir, y el anillo B es oxazol.
(IV-C)
El compuesto representado por la formula (IV), o su sal farmaceuticamente aceptable, en la que R1 es alquilo sustituido o sin sustituir,
R2 es alquilo sustituido o sin sustituir o cicloalquilo sustituido o sin sustituir, y el anillo B es oxazol.
(IV-D)
El compuesto representado por la formula (IV), o su sal farmaceuticamente aceptable, en la que R1 es alquilo sustituido o sin sustituir,
R2 es haloalquilo sustituido o sin sustituir o cicloalquilo sustituido o sin sustituir, y el anillo B es oxazol.
(IV-E)
El compuesto representado por la formula (IV), o su sal farmaceuticamente aceptable, en la que R1 es alquilo sustituido o sin sustituir,
R2 es arilo sustituido o sin sustituir, y el anillo B es oxazol.
Realizaciones especialmente preferibles de los compuestos de la presente invencion se describen a continuacion. Entre los compuestos de formula (I):
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o su sal farmaceuticamente aceptable, son preferibles las realizaciones mostradas como las siguientes (I-A) a (I-C). (I-A)
El compuesto representado por la formula (I), o su sal farmaceuticamente aceptable,
en la que R1 es alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, o amino sustituido,
p y r son 0, q es 0,
el anillo A es oxadiazol, y
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R2 es alquilo sustituido o sin sustituir o cicloalquilo sustituido o sin sustituir.
(I-B)
El compuesto representado por la formula (I), o su sal farmaceuticamente aceptable, en la que R1 es alquilo sustituido o sin sustituir o cicloalquilo sustituido o sin sustituir, R2 es alquilo sustituido o sin sustituir o cicloalquilo sustituido o sin sustituir, y el anillo A es oxadiazol.
(I-C)
El compuesto representado por la formula (I), o su sal farmaceuticamente aceptable, en la que R1 es alquilo sustituido o sin sustituir o cicloalquilo sustituido o sin sustituir,
R2 es alquilo sustituido o sin sustituir o cicloalquilo sustituido o sin sustituir, y anillo A es un grupo de formula:
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Los compuestos de la invencion incluyen, pero no se limitan a, todos los posibles isomeros (por ejemplo, isomero ceto-enol, isomero imina-enamina, diastereoisomero, enantiomero, rotamero y similares) y racematos o mezcla de los mismos.
Uno o mas atomos de hidrogeno, carbono y/u otros de los compuestos de la invencion puede sustituirse por un isotopo de los atomos de hidrogeno, carbono y/u otros. Ejemplos de isotopos incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, azufre, fluor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Los compuestos de la invencion incluyen compuestos que se sustituyeron con los isotopos. Y los compuestos sustituidos con los isotopos son utiles como medicina, e incluyen formas radiomarcadas de los compuestos de la invencion "radiomarcados," "forma radiomarcada". El proceso de radiomarcado de los compuestos de la invencion para preparar la "forma radiomarcada" esta englobado por la invencion, es util como herramienta de investigacion y/o de diagnostico en estudios farmacocineticos de metabolismo y en ensayos de union.
Los compuestos radiomarcados de la invencion pueden prepararse por metodos conocidos en la tecnica. Por ejemplo, pueden prepararse compuestos tritiados de formula (I) y (IV) introduciendo tritio en el compuesto particular de formula (I) y (IV), por ejemplo, por deshalogenacion catalftica con tritio. Este metodo puede incluir hacer reaccionar un precursor adecuadamente sustituido con halogeno del compuesto de formula (I) con gas tritio en presencia de un catalizador adecuado tal como Pd/C, en presencia o ausencia de una base. Otros metodos adecuados para preparar compuestos tritiados pueden encontrarse en Filer, "The Preparation and Characterization of Tritiated Neurochemicals", Capttulo 6, pp. 155-192 en Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A) (1987). Pueden prepararse compuestos marcados con 14C empleando materiales de partida que tienen un carbono 14C.
Ejemplos de "sales farmaceuticamente aceptables" incluyen sal tal como el compuesto de formula (I) y (IV) con metales alcalinos (por ejemplo, litio, sodio, potasio y similares), metales alcalinoterreos (por ejemplo, calcio, bario y similares), magnesio, metales de transicion (por ejemplo, cinc, hierro y similares), amonio, bases organicas (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, diciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, meglumina, etilendiamina, piridina, picolina, quinolina y similares) y aminoacidos, y sales con acidos inorganicos (por ejemplo, acido clorhudrico, acido sulfurico, acido mtrico, acido carbonico, acido bromhudrico, acido fosforico, acido yodhudrico y similares) y acidos organicos (por ejemplo, acido formico, acido acetico, acido propionico, acido trifluoroacetico, acido citrico, acido lactico, acido tartarico, acido oxalico, acido maleico, acido fumarico, acido mandelico, acido glutarico, acido malico, acido benzoico, acido ftalico, acido ascorbico, acido bencenosulfonico, acido p- toluenosulfonico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico y similares). Ejemplos espedficamente preferibles son acido clorhidrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido tartarico, acido metanosulfonico y similares. Estas sales pueden formarse por un metodo rutinario.
Los compuestos de la invencion o sus sales farmaceuticamente aceptables pueden prepararse en una forma de solvato (por ejemplo, hidrato) del mismo y su polimorfo cristalino, la presente invencion incluye tal solvato y polimorfo. Cualquier numero de moleculas de disolvente puede estar coordinado para formar tal solvato para los compuestos de la invencion. Cuando los compuestos de la invencion o su sal farmaceuticamente aceptable se dejan en la atmosfera, pueden absorber humedad para unir el agua absorbida o para formar el hidrato. Por tanto, los
compuestos de la invencion o su sal farmaceuticamente aceptable pueden ser recristalizados para formar el cristal polimorfo.
Los compuestos de la invencion o sus sales farmaceuticamente aceptables pueden formar el profarmaco, la presente invencion incluye los diversos profarmacos. El profarmaco es los derivados de los compuestos de la 5 invencion que tienen el grupo descompuesto por metodo qmmico o metabolico, y son compuestos que se prepararon por solvolisis o en condicion, y son compuestos que tienen una actividad in vivo. El profarmaco incluye compuestos convertidos en los compuestos de la invencion por oxidacion, reduccion o hidrolisis en condiciones fisiologicas in vivo y compuestos hidrolizados a los compuestos de la invencion por acido gastrico y similares.
Procedimientos convencionales para la seleccion y preparacion de derivados de profarmaco adecuados se 10 describen, por ejemplo, en Design of Prodrugs (ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985). El profarmaco tiene algunas veces actividad antagonista de receptor Y5 de NPY.
Cuando los compuestos de la invencion o su sal farmaceuticamente aceptable tienen hidroxi, por ejemplo, se hace reaccionar con el haluro de acilo adecuado, el anhndrido de acido adecuado, el cloruro de sulfonilo adecuado, el anhfdrido de sulfonilo adecuado y anhfdrido mixto o con agente de condensacion para proporcionar el profarmaco tal 15 como los derivados de aciloxi o derivados de sulfoniloxi. Ejemplos del profarmaco son CH3COO-, C2H5COO-, t- BuCOO-, C15H31COO-, PhCOO-, (m-NaOOCPh)COO-, NaOOCCH2CH2COO-, CH3CH(NH2)COO-, CH2N(CH3)2COO- , CH3SO3-, CH3CH2SO3-, CF3SO3-, CH2FSO3-, CF3CH2SO3-, p-CH3-O-PhSO3-, PhSO3-, p-CH3PhSO3-.
Los procedimientos generales para los compuestos de la invencion se describen a continuacion. Los procedimientos para los compuestos de la invencion no se limitan a los procedimientos generales descritos a continuacion. Los 20 compuestos de la invencion pueden prepararse por el conocimiento de metodos de qmmica organica conocidos en la tecnica.
Metodos para la preparacion del compuesto de formula (I):
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en la que R1 es alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin 25 sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, o amino sustituido,
p, q y r son cada uno independientemente 0 o 1,
el anillo A es oxadiazol,
R2 es alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, o heterociclilo sustituido o sin 30 sustituir, y
X es halogeno o trihalogenometilo.
El compuesto de formula (I) puede prepararse haciendo reaccionar una disolucion del Compuesto a4 con un compuesto de formula (IIIA) en presencia de una base.
El Compuesto a4 puede prepararse segun el metodo descrito en el Documento de patente 8 (WO2009/54434).
35 Ejemplos del disolvente de reaccion incluyen DMF, NMP, cloruro de metileno, etanol y similares.
Ejemplos de la base incluyen DIEA, trietilamina, piridina, carbonato de potasio y similares, la cantidad de la base es 1 a 5 equivalente(s), y preferentemente 2 a 3 equivalentes con respecto al Compuesto a4.
La temperatura para tal reaccion puede ser aproximadamente -20 °C a 50 °C, o 0 °C a temperatura ambiente.
La reaccion puede realizarse durante 0,1 a 5 horas.
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cl1
C
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en la que R2 es alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, o heterociclilo sustituido o sin sustituir, y
X es halogeno.
Etapa A
Puede prepararse el Compuesto a2 haciendo reaccionar el Compuesto a1 con hidroxiamina o su clorhidrato.
La cantidad de la hidroxiamina o su clorhidrato es 1 a 5 equivalente(s) con respecto al Compuesto a1.
Ejemplos del disolvente de reaccion incluyen metanol, etanol, 2-propanol y similares.
Ejemplos de la base incluyen hidroxido sodico, hidroxido potasico, carbonato de potasio, carbonato de cesio y similares, y la cantidad de la base es 1 a 5 equivalente(s) con respecto al Compuesto a1.
La temperatura para tal reaccion puede ser -20 °C a 60 °C y preferentemente 0 °C a temperatura ambiente.
La reaccion puede realizarse durante 0,1 a 24 horas y preferentemente durante 1 a 12 hora(s).
Etapa B
Puede prepararse el Compuesto a3 haciendo reaccionar el Compuesto a2 con reactivo de ciclacion en presencia de una base.
Ejemplos del reactivo de ciclacion incluyen trifosgeno, carbonildiimidazol, cloroformiato de etilo, dicarbonato de etilo y similares, la cantidad de la reactivo de ciclacion es 0,1 a 2 equivalentes, y preferentemente 0,2 a 1,2 equivalentes con respecto al Compuesto a2.
Ejemplos de la base incluyen DIEA, trietilamina, piridina y similares reactivo de ciclacion, la cantidad de la base es 1 a 5 equivalente(s), y preferentemente 1,5 a 3 equivalentes con respecto al Compuesto a2.
Ejemplos del disolvente de reaccion incluyen THF, DMF, DMA y similares.
La temperatura para tal reaccion puede ser 50 °C hasta reflujo termico, y preferentemente reflujo termico.
La reaccion puede realizarse durante 0,5 a 5 horas, preferentemente 1 a 3 hora(s).
Etapa C
El compuesto de formula (III) puede prepararse haciendo reaccionar el Compuesto a3 con reactivo de halogenacion en presencia de una base.
Ejemplos de la base incluyen piridina, trietilamina, DIEA y similares, la cantidad de la base es 1 a 3 equivalente(s) y preferentemente 1 a 1,5 equivalente(s) con respecto al Compuesto a3.
Ejemplos del reactivo de halogenacion incluyen cloruro de fosforilo, pentacloruro de fosforo y similares, la cantidad del reactivo de halogenacion es 5 a 30 equivalentes y preferentemente 10 a 20 equivalentes con respecto al Compuesto a3.
La temperatura para tal reaccion puede ser 50 °C a 150 °C, preferentemente 100 °C a 150 °C.
La reaccion puede realizarse durante 0,5 a 5 horas, y preferentemente 1 a 3 hora(s).
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en la que R2 es alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, o heterociclilo sustituido o sin sustituir,
X es CY3, y Y es halogeno.
Etapa D
El compuesto de formula (III) puede prepararse haciendo reaccionar el Compuesto a2 con reactivo de ciclacion en presencia de una base.
Ejemplos de la base incluyen piridina, trietilamina, DIEA y similares, la cantidad de la base es 1 a 3 equivalente(s), y preferentemente 1 a 1,5 equivalente(s) con respecto al Compuesto a2.
Ejemplos del reactivo de ciclacion incluyen anhfdrido trihalogenoacetico (por ejemplo, anhfdrido tricloroacetico y similares), la cantidad del reactivo de ciclacion es 5 a 30 equivalentes, y preferentemente 10 a 20 equivalentes con respecto al Compuesto a2.
La temperatura para tal reaccion puede ser 50 °C a 150 °C, y preferentemente 100 °C a 150 °C.
La reaccion puede realizarse durante 0,5 a 5 horas, y preferentemente 1 a 3 hora(s).
El compuesto de formula (III) descrito anteriormente es un compuesto util como producto intermedio para el compuesto de formula (I). R2 es preferentemente alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, o heterociclilo sustituido o sin sustituir. Ejemplos especialmente preferibles en R2 es haloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, o heterociclilo sustituido o sin sustituir. Ademas, R2 son preferentemente haloalquilo sustituido o sin sustituir o cicloalquilo sustituido o sin sustituir. Cuando R2 es arilo sustituido, R2 es preferentemente un grupo de formula:
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en la que R3 es halogeno, alquilsulfonilo, haloalquilo o haloalquiloxi, y R4 es hidrogeno, halogeno, alquilsulfonilo, haloalquilo o haloalquiloxi.
Metodos para la preparacion de un compuesto de formula (I'):
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en la que R1 es alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, o amino sustituido,
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p, q y r son cada uno independientemente 0 o 1,
R2 es alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, o heterociclilo sustituido o sin sustituir, y
X es halogeno o trihalogenometilo.
Etapa E
El compuesto de formula (I') puede prepararse haciendo reaccionar una disolucion del Compuesto a4 con un compuesto de formula (III) en presencia de una base.
El Compuesto a4 puede prepararse segun el metodo descrito en el Documento de patente 8 (WO2009/54434).
Ejemplos del disolvente de reaccion incluyen DMF, NMP, cloruro de metileno, etanol y similares.
Ejemplos de la base incluyen DIEA, trietilamina, piridina, carbonato de potasio y similares, la cantidad de la base es 1 a 5 equivalente(s), y preferentemente 2 a 3 equivalentes con respecto al Compuesto a4.
La temperatura para tal reaccion puede ser aproximadamente -20 °C a 50 °C, o 0 °C a temperatura ambiente.
La reaccion puede realizarse durante 0,1 a 5 horas.
Un compuesto de formula (I') en la que r es 1 puede sintetizarse usando un compuesto de formula (III) en la que X es trihalogenometilo.
Un compuesto de formula (I') en la que r es 0 puede sintetizarse usando un compuesto de formula (III) en la que X es halogeno.
Metodos para la preparacion de un compuesto de formula (I"'):
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en la que R1 es alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, o amino sustituido,
p, q y r son cada uno independientemente 0 o 1, y
R2 es alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, o heterociclilo sustituido o sin sustituir.
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Etapa F
El compuesto de formula (II) puede prepararse haciendo reaccionar una disolucion de diclorometano del Compuesto a4 con el Compuesto a5 en presencia de una base A, y haciendo reaccionar la mezcla anterior con base B y una disolucion del Compuesto a6.
Ejemplos del disolvente de reaccion incluyen acetonitrilo, THF, DMF, NMP, DMA, y similares.
Ejemplos de la base A incluyen piridina, trietilamina, DIEA. La cantidad de la base A puede ser 0,1 a 1 equivalente(s), y preferentemente 0,1 a 0,3 equivalentes con respecto al Compuesto a4.
Ejemplos de la base B incluyen trietilamina, DIEA, piridina, carbonato de potasio y similares. La cantidad de la base B puede ser 1,5 a 3 equivalentes con respecto al Compuesto a4.
La temperatura para tal reaccion puede ser 0 °C a 50 °C, y preferentemente 0 °C a temperatura ambiente.
La reaccion puede realizarse durante 1 a 24 hora(s).
Etapa G
El compuesto de formula (I") puede prepararse haciendo reaccionar una disolucion de diclorometano del compuesto de formula (II) con trifenilfosfina y tetracloruro de carbono en presencia de una base. El compuesto de formula (I") tambien puede prepararse haciendo reaccionar una disolucion de diclorometano del compuesto de formula (II) con sulfurano de Martin, reactivo de Burgess, acido para-toluenosulfonico o cloruro de fosforilo.
Ejemplos del disolvente de reaccion incluyen acetonitrilo, THF, DMF, NMP, DMA, y similares.
Ejemplos de la base incluyen trietilamina, DIEA, piridina y similares, y la cantidad de la base puede ser 1 a 10 equivalente(s) con respecto al Compuesto a4.
La temperatura para tal reaccion puede ser 0 °C a 50 °C, preferentemente 0 °C a temperatura ambiente.
La reaccion puede realizarse durante 1 a 24 hora(s).
Los compuestos de formula (II) descritos anteriormente son utiles como productos intermedios para los compuestos de formula (I). R2 es preferentemente alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, o heterociclilo sustituido o sin sustituir. Ejemplos especialmente preferibles en R2 son cicloalquilo sustituido o sustituido, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, o heterociclilo sustituido o sin sustituir. Cuando R2 es arilo sustituido, R2 es preferentemente un grupo de formula:
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en la que R3 es halogeno, alquilsulfonilo, haloalquilo o haloalquiloxi, y R4 es hidrogeno, halogeno, alquilsulfonilo, haloalquilo o haloalquiloxi.
Metodos para la preparacion del Compuesto a8:
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en la que R1 es alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, o amino sustituido,
p y q son cada uno independientemente 0 o 1, y
R2 es alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, o heterociclilo sustituido o sin sustituir.
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Etapa H
El Compuesto a8 puede prepararse haciendo reaccionar el Compuesto a4 con el Compuesto a7,y haciendo reaccionar la mezcla con yodometano y una base.
Ejemplos del disolvente de reaccion incluyen cloruro de metileno, tetrahidrofurano y similares.
La cantidad de Compuesto a7 puede ser 0,7 a 1 equivalentes con respecto al Compuesto a4.
La cantidad de la yodometano puede ser 1 a 1,5 equivalente(s) con respecto al Compuesto a4.
Ejemplos de la base incluyen hidroxido sodico, carbonato de potasio, carbonato de cesio y similares, y la cantidad de la base puede ser 1 a 5 equivalente(s) con respecto al Compuesto a4.
La temperatura para tal reaccion puede ser 0 °C a 50 °C y preferentemente 0 °C a temperatura ambiente.
La reaccion puede realizarse durante 0,1 a 5 horas y preferentemente 0,2 a 1 hora(s).
Metodos para la preparacion de un compuesto de formula (I"'):
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en la que R1 es alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, o amino sustituido,
p y q son cada uno independientemente 0 o 1, y
R2 es alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, o heterociclilo sustituido o sin sustituir.
Etapa I
El compuesto de formula (I"') puede prepararse haciendo reaccionar hidroxiamina con el Compuesto a8.
Ejemplos del disolvente de reaccion incluyen etanol, metanol, acetonitrilo y similares.
La cantidad de la hidroxiamina puede ser 10 a 100 equivalentes, y preferentemente 50 a 75 equivalentes con respecto al Compuesto a8.
La temperatura para tal reaccion puede ser aproximadamente 50 °C hasta reflujo termico, y preferentemente reflujo termico.
La reaccion puede realizarse durante 1 a 12 hora(s), y preferentemente durante 2 a 5 horas.
Los compuestos de la invencion pueden prepararse mediante la reaccion descrita a continuacion, ademas de la reaccion descrita anteriormente.
Por ejemplo, los compuestos de la presente invencion en los que r es 1 pueden prepararse haciendo reaccionar el Compuesto a4 con el cloruro de acido de oxadiazol de la siguiente formula:
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OO O
en la que R2 es alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, o heterociclilo sustituido o sin sustituir, y
Z es halogeno.
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en la que R1 es alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, o amino sustituido,
p y q son cada uno independientemente 0 o 1, y
R2 es alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin
sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, o heterociclilo sustituido o sin
sustituir.
Etapa J
El Compuesto a10 puede prepararse haciendo reaccionar el Compuesto a4 con el Compuesto a9, y haciendo reaccionar la mezcla con yodometano y una base.
Ejemplos del disolvente de reaccion incluyen cloruro de metileno, tetrahidrofurano y similares.
La cantidad de Compuesto a9 puede ser 0,7 a 1 equivalente(s) con respecto al Compuesto a4.
La cantidad de la yodometano puede ser 1 a 1,5 equivalente(s) con respecto al Compuesto a4.
Ejemplos de la base incluyen hidroxido sodico, carbonato de potasio, carbonato de cesio y similares, y la cantidad de la base puede ser 1 a 5 equivalente(s) con respecto al Compuesto a4.
La temperatura para tal reaccion puede ser 0 °C a 50 °C, y preferentemente 0 °C a temperatura ambiente.
La reaccion puede realizarse durante 0,1 a 1,5 horas, y preferentemente durante 0,2 a 1 hora(s).
Metodos para la preparacion de un compuesto de formula (I""):
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en la que R1 es alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, o amino sustituido,
p y q son cada uno independientemente 0 o 1, y
R2 es alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, o heterociclilo sustituido o sin sustituir.
Etapa I
El compuesto de formula (I"") puede prepararse haciendo reaccionar el Compuesto a10 con hidroxitioamina.
Ejemplos del disolvente de reaccion incluyen etanol, metanol, acetonitrilo y similares.
La cantidad de la hidroxitioamina puede ser 10 a 100 equivalentes, y preferentemente 50 a 75 equivalentes con respecto al Compuesto a8.
La temperatura para tal reaccion puede ser aproximadamente 50 °C hasta reflujo termico, y preferentemente reflujo termico.
La reaccion puede realizarse durante 1 a 12 hora(s), y preferentemente durante 2 a 5 horas.
Los compuestos de la invencion pueden prepararse mediante la reaccion descrita a continuacion, ademas de la reaccion descrita anteriormente.
Por ejemplo, los compuestos de la invencion en los que r es 1 puede prepararse haciendo reaccionar el Compuesto a4 con el cloruro de acido de tiadiazol de la siguiente formula:
5
en la que R2 es alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, o heterociclilo sustituido o sin sustituir, y
Z es halogeno.
10 Metodos para la preparacion de un compuesto de formula (IV):
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en la que R1 es alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, o amino sustituido, el anillo B es heterociclo aromatico de 5 miembros,
15 R2 es haloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin
sustituir, o heterociclilo sustituido o sin sustituir, y
Y es un grupo saliente (halogeno etc.).
El compuesto de formula (IV) puede prepararse haciendo reaccionar una disolucion del Compuesto a11 con el Compuesto a12 en presencia de una base.
20 El Compuesto a11 puede prepararse segun el metodo descrito en el Documento de patente 8 (WO2009/54434). Ejemplos del disolvente de reaccion incluyen DMF, NMP, diclorometano, etanol y similares.
Ejemplos de la base incluyen DIEA, trietilamina, piridina, carbonato de potasio y similares, la cantidad de la base puede ser 1 a 5 equivalente(s), y preferentemente 2 a 3 equivalentes con respecto al Compuesto a11.
La temperatura para tal reaccion puede ser aproximadamente -20 °C a 50 °C, o 0 °C a temperatura ambiente.
25 La reaccion puede realizarse durante 0,1 a 5 horas.
Los compuestos de la invencion proporcionados de esta forma pueden purificarse por recristalizacion con diversos disolventes. Ejemplos de disolventes son alcohol (metanol, etanol, alcohol isopropflico, n-butanol y similares), eter (dietil eter, diisopropil eter y similares), acetato de metilo, acetato de etilo, cloroformo, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, tolueno, benceno, xileno, acetonitrilo, hexano, dioxano, dimetoxietano, agua, 30 o el disolvente de mezcla de los mismos. Los compuestos de la invencion se disuelven en estos disolventes con calentamiento, luego se eliminan las impurezas. La disolucion se enfna gradualmente, los solidos o cristales depositados pueden filtrarse para proporcionar los compuestos de la invencion.
El compuesto de la invencion es muy util como medicina, especialmente para prevenir o tratar una enfermedad asociada a Y5 de NPY, por ejemplo trastorno de la alimentacion, obesidad, hiperorexia, trastorno sexual, alteracion 35 de la fertilidad, depresion, convulsion epileptica, hipertension, hemorragia cerebral, insuficiencia cardfaca congestiva o trastornos del sueno. Ademas, el antagonista es eficaz para prevenir o tratar las enfermedades en las que la obesidad actua de factor de riesgo, por ejemplo, diabetes, hipertension, hiperlipemia, aterosclerosis y smdrome coronario agudo. Especialmente es util para la prevencion y/o el tratamiento de obesidad, o el control de peso para la obesidad. Ademas, el antagonista es eficaz para prevenir o tratar las enfermedades en las que la obesidad actua 40 de factor de riesgo, por ejemplo, diabetes, hipertension, hiperlipemia, aterosclerosis y smdrome coronario agudo. Ademas, un compuesto de la presente invencion tiene no solo actividad antagonista de receptor Y5 de NPY, sino tambien utilidad como medicina y cualquiera o todas de las buenas caractensticas seleccionadas de las siguientes.
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a) debil inhibicion de enzimas CYP (por ejemplo, CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4 y similares).
b) buena disposicion del farmaco tal como alta biodisponibilidad, eliminacion apropiada y similares.
c) baja toxicidad de actividad inductora de anemia o similares.
d) alta estabilidad metabolica.
e) alta solubilidad en agua.
f) alta capacidad de transporte a traves de la barrera hematoencefalica.
g) sin lesion gastrointestinal tal como enteritis hemorragica, ulcera del tubo gastrointestinal, hemorragias
gastrointestinales y similares.
Ademas, el compuesto de la invencion tiene una baja afinidad por los receptores Y1 y Y2 de NPY, y tiene una alta selectividad por el receptor Y5 de NPY. Los NPY producen un accion vasoconstrictora sostenida en la periferia y esta accion es principalmente mediante el receptor Yl. Como el receptor Y5 no participa en esta accion en absoluto, el antagonista de receptor Y5 de NPY tiene un bajo riesgo de inducir efectos secundarios basandose en la vasoconstriccion periferica, y una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de la presente invencion como principio activo es capaz de ser adecuadamente usada como una medicina segura.
La composicion farmaceutica que comprende el compuesto de la invencion muestra un efecto contra la obesidad, suprimiendo el consumo de alimentos. Por tanto, es una de las caractensticas de la composicion farmaceutica no inducir efectos secundarios tales como dispepsia producida por un agente contra la obesidad que inhibe la digestion y absorcion, o efectos secundarios del sistema nervioso central tales como un efecto antidepresivo debido a un inhibidor del transportador de serotonina que muestra un efecto contra la obesidad.
La composicion farmaceutica de la invencion puede administrarse por via oral o por via parenteral como un agente contra la obesidad o agente anorexfgeno. En el caso de administracion por via oral, puede estar en cualquier forma usual tal como comprimidos, granulos, polvos, capsulas, pfldoras, disoluciones, jarabes, comprimidos bucales, comprimidos sublinguales y similares. Cuando el compuesto se administra por via parenteral, cualquier forma usual es preferible, por ejemplo, inyecciones (por ejemplo, intravenosa, intramuscular), supositorios, agentes endermicos, inhalaciones y similares. La administracion por via oral es especialmente preferible debido a que los compuestos de la presente invencion muestran una alta absorbabilidad oral.
La composicion farmaceutica puede fabricarse mezclando una cantidad eficaz del compuesto de la invencion con diversos aditivos farmaceuticos adecuados para la forma de administracion, tales como excipientes, aglutinantes, agentes humidificantes, disgregantes, lubricantes, diluyentes y similares. Cuando la composicion es de una inyeccion, un principio activo junto con un vehnculo adecuado puede esterilizarse para dar una composicion farmaceutica.
Ejemplos de los excipientes incluyen lactosa, sacarosa, glucosa, almidon, carbonato calcico, celulosa cristalina y similares. Ejemplos de los aglutinantes incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, gelatina, polivinilpirrolidona y similares. Ejemplos de los disgregantes incluyen carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, almidon, alginato de sodio, agar, laurilsulfato de sodio y similares. Ejemplos de los lubricantes incluyen talco, estearato de magnesio, macrogol y similares. Pueden usarse aceite de cacao, macrogol, metilcelulosa o similares como materiales de base de supositorios. Cuando la composicion se fabrica como disoluciones, pueden anadirse inyecciones emulsionadas o inyecciones suspensas, agente solubilizante, agentes de suspension, emulsionantes, estabilizadores, conservantes, agentes isotonicos y similares que normalmente se usan. Para administracion por via oral, pueden anadirse edulcorantes, aromas y similares que normalmente se usan.
Aunque la dosificacion de la composicion farmaceutica de la invencion como un agente contra la obesidad o agente anorexfgeno debe ser determinada en vista de la edad y peso corporal del paciente, el tipo y grado de enfermedades, la via de administracion y similares, una dosificacion oral usual para un adulto es 0,05 a 100mg/kgMa y es preferible 0,1 a 10mg/kgMa. Para administracion parenteral, aunque la dosificacion vana altamente con las vfas de administracion, una dosificacion usual es 0,005 a 10 mg/kg/dfa y preferentemente 0,01 a 1 mg/kg/dfa. La dosificacion puede administrarse en una a varias divisiones por dfa.
La composicion farmaceutica de la presente invencion puede usarse en combinacion con otro(s) agente(s) contra la obesidad (comprendiendo la composicion farmaceutica compuestos que tienen efecto contra la obesidad, o el agente medicinal para la obesidad o para el control de peso para obesidad). Por ejemplo, puede usarse un tratamiento de combinacion con una composicion farmaceutica que comprende un compuesto que tiene un efecto contra la obesidad y los compuestos de la invencion para la prevencion o el tratamiento de obesidad y/o el control de peso para obesidad.
Puede usarse un tratamiento de combinacion con la composicion farmaceutica que comprende los compuestos de la invencion y una composicion (composiciones) farmaceutica(s) que comprenden un compuesto que tiene un efecto contra la obesidad para la prevencion o el tratamiento de obesidad y/o el control de peso para obesidad.
Ademas, puede usarse un metodo de tratamiento administrando la composicion farmaceutica de la invencion en 5 combinacion de terapia dietetica, farmacoterapia, ejercicio y similares.
La presente invencion incluye el siguiente metodo. Compuestos para uso en un metodo para la prevencion o el tratamiento de obesidad o un trastorno relacionado con la obesidad, o el control de peso para obesidad, caracterizado por administrar una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de la invencion o su sal farmaceuticamente aceptable y otro compuesto que tiene un efecto contra la obesidad. Los compuestos para uso en 10 un metodo para la prevencion o el tratamiento de obesidad o un trastorno relacionado con la obesidad, o el control de peso para obesidad, caracterizado por administrar la composicion farmaceutica que comprende compuesto que tiene otro efecto contra la obesidad al paciente que recibe la prevencion o el tratamiento con la administracion del presente compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable.
Realizaciones del compuesto de la invencion incluyen compuestos representados por la formula general (VI):
15
imagen52
[Tabla 1]
Ra
Ral
Me
Ra2
Et
Ra3
i-Pr
Ra4
t-Bu
Ra5
i-Bu
Ra6
ciclopropilo
En la tabla anterior, Me indica metilo, Et indica etilo, i-Pr indica isopropilo, t-Bu indica terc-butilo, ciclopropilo indica ciclopropilo.
(Rb)
y*K> (R*1)
0-N (R*2) ;R33} nJ3
crN A yVO (R65)
(R*) (RLT) (R“)
(RM)
O-W (Rl1Q> Q-" (Rrr)
5
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25
(R)
FgC. (Rb13)
(Rbl4) cf3 W~0 (rUS) F - v-ClO" (Rb10J
f3c (Rb17)
F,CO JR™j O-N .N---, (Rbia> x [R^J,
n
xvP rvP [R^) O-N Mb JPo<; {Rb2*)
ry-U F. (R625)
f ) \ pp (R™) (F^7)
Se ejemplifican los compuestos representados por (Ra,Rb) siguientes, que muestran la combinacion de Ra y Rb:
(Ra,Rb)=(Ra1,Rb1), (Ra1,Rb2), (Ra1,Rb3), (Ra1,Rb4), (Ra1,Rb5), (Ra1,Rb6), (Ra1,Rb7), (Ra1,Rb8), (Ra1,Rb9), (Ra1,Rb11), (Ra1,Rb12), (Ra1,Rb13), (Ra1,Rb14), (Ra1,Rb15), (Ra1,Rb16), (Ra1,Rb17), (Ra1,Rb18), (Ra1,Rb19). (Ra1,Rb21), (Ra1,Rb22), (Ra1,Rb23), (Ra1,Rb24), (Ra1,Rb25), (Ra1,Rb26), (Ra1,Rb27), (Ra2,Rb1), (Ra2,Rb2), (Ra2,Rb3) (Ra2,Rb5), (Ra2,Rb6), (Ra2,Rb7), (Ra2,Rb8 ), (Ra2,Rb9), (Ra2,Rb10), (Ra2,Rb11), (Ra2,Rb12), (Ra2,Rb13), (Ra2,Rb14), (Ra2,Rb16), (Ra2, Rb17), (Ra2,Rb18), (Ra2,Rb19), (Ra2,Rb20), (Ra2Rb21), (Ra2,Rb22), (Ra2,Rb23), (Ra2,Rb24), (Ra2,Rb27), (Ra3,Rb1), (Ra1,Rb2), (Ra3,Rb3), (Ra3,Rb4), (Ra3,Rb5), (Ra3,Rb6), (Ra3,Rb7), (Ra3,Rb8), (Ra3,Rb11), (Ra3,Rb12), (Ra3Rb13), (Ra3,Rb14) (Ra3,Rb15). (Ra3,Rb18), (Ra3,Rb17), (Ra3,Rbl8)(Ra3,Rb19), (Ra3,Rb22), (Ra3,Rb23), (Ra3,Rb24) (Ra 3,Rb25), (Ra3,Rb26), (Ra3,Rb27), (Ra4,Rb1), (Ra4,Rb2), (Ra4,Rb3)
a4 b6 a4 b7 a4 b8 a4 b9 a4 b10 a4 b11 a4 b12 a4 b13 a4 b14.
(Ra2,Rb26) (Ra3,Rb10) (Ra3,Rb21;
(Ra4,Rb5),
(Ra4,Rb16)
(Ra4,Rb26)
(Ra5,Rb10)
(Ra5,Rb20)
(Ra6,Rb4),
(Ra6,Rb15)
(Ra6,Rb25)
(Ra4,Rb6), (Ra4 ,R ), (R,R), (Ra4,Rb9), (Ra4,Rbl0), (Ra4JRbM), (Ra4,Rbl2), (Ra4,Rbl3), (Ra4,Rbl4), (Ra4,Rb17), (Ra4,Rb18), (Ra4,R^19), (Ra4Rb20), (Ra4,Rb21), (Ra4,Rb22), (Ra4,Rb23), (Ra4,Rb24),
(Ra4Rb27), (Ra5,Rb1), (Ra5,Rb2), (Ra5,Rb3), (Ra5,Rb4), (Ra,Rb5), (Ra5,Rb6), (Ra5.Rb7), (Ra5,Rb8), (R,Rb11), (Ra5,Rb12), (Ra5,Rb13), (Ra5,Rb14), (Ra5,Rb15), (Ra5,Rb16), (Ra5,Rb17), (Ra5,Rb18),
(Ra5,Rb21), (Ra5,Rb22), (R,Rb23), (Ra5,Rb24), (Ra5,Rb25), (Ra5,Rb26), (Ra5,Rb27), (Ra6,Rb1), (Ra6,Rb2' (Ra6,Rb5), (Ra6,Rb6), (Ra6,Rb7), (Ra6,Rb8), (Ra6,Rb9), (Ra6,Rb10), (Ra6,R11), (Ra®Rb12), (Ra6,Rb13),
(Ra6,Rb16), (Ra6,Rb17), (Ra6,Rb18), (Ra6,Rb19), (Ra6,Rb20), (Ra6,Rb21), (Ra6,Rb22), (Ra6,Rb23),
(Ra6,Rb26), (Ra6,Rb27).
(Ra1,Rb10) (Ra1,Rb20) (Ra2,Rb4) (Ra2,Rb15) (Ra2,Rb25) (Ra3,Rb9) (Ra3,Rb20) , (Ra4,Rb4) (Ra4,Rb15) (Ra4,Rb25) (Ra5,Rb9) (Ra5,Rb19) , (Ra6,Rb3) (Ra6Rb14) (Ra6,Rb24)
Ejemplos
La presente invencion se explica ademas por los siguientes ejemplos, que no pretenden limitar el alcance de la presente invencion.
Las abreviaturas usadas en la presente descripcion representan los siguientes significados.
Me: metilo Et: etilo
Bu: butilo Ph: fenilo
PPh3, TPP: trifenilfosfina
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AcOEt: acetato de etilo DMF: N,N-dimetilformamida TFA: acido trifluoroacetico DMSO: sulfoxido de dimetilo THF: tetrahidrofurano
DIEA, base de Hunig: N,N-diisopropiletilamina
TBAF: fluoruro de tetrabutilamonio
SEM: 2-(trimetilsilil)etoximetilo
OAc: grupo acetato
mCPBA: acido m-cloroperoxibenzoico
NMP: 1 -mehtilpirrolidin-2-ona
LAH : hidruro de litio y aluminio
DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCM: cloruro de metileno
TEA: trietilamina
Los espectros de RMN 1H de los ejemplos se midieron a 300 MHz en d6-DMSO o CDCl3.
"RT" en la memoria descriptiva representa "Tiempo de retencion" por EM/CL: Cromatograffa de lfquidos / espectrometna de masas.
Los datos de EM/CL de los compuestos se midieron con la siguiente condicion.
Columna: Shim-pack XR-ODS (2,2 pm, d.i., 50 x 3,0 mm) (Shimadzu)
Caudal: 1,6 ml/min
Longitud de onda de deteccion de UV: 254 nm
Fase movil: [A] es disolucion acuosa que contiene 0,1 % de acido formico, y [B] es disolucion de acetonitrilo que contiene 0,1 % de acido formico.
Gradiente: Se realizo gradiente lineal de 10% al 100% de disolvente [B] durante 3 minutos, y se mantuvo 100 % de disolvente [B] durante 1 minuto.
Ejemplo 1 Preparacion del Compuesto I-020
Etapa 1
imagen53
A disolucion de etanol (5 ml) del Compuesto 1 (500 mg, 4,13 mmoles) se anadieron clorhidrato de hidroxilamina (287 mg, 4,13 mmoles) y 14 mol/l de hidroxido sodico acuoso (0,30 ml, 4,13 mmoles), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. El solido precipitado se separo por filtracion y el filtrado se condenso a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en gel de sflice (cloroformo: metanol = 100: 0 ^ 95: 5) proporcionando el Compuesto 2 (382 mg, rendimiento del 60 %) como un aceite incoloro.
Etapa 2
imagen54
A disolucion de THF (5 ml) del Compuesto 2 (380 mg, 2,47 mmoles) obtenido en la etapa 1 se anadieron base de Hunig (0,86 ml, 4,93 mmoles) y trifosgeno (293 mg, 0,986 mmoles), y la mezcla se sometio a reflujo durante 1 hora.
5 La disolucion de reaccion se condenso a presion reducida. Al residuo se anadio agua (30 ml), y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se extrajo con disolucion acuosa alcalina a pH 14, y la fase acuosa se acidifico. La fase acuosa se extrajo con cloroformo. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio y se condenso a presion reducida proporcionando el Compuesto 3 (350 mg, rendimiento del 79 %) como un solido blanco.
10 Etapa 3
imagen55
Al Compuesto 3 obtenido en la etapa 2 se anadio cloruro de fosforilo (3 ml, 32,3 mmoles). A la mezcla se anadio piridina (0,13 ml, 1,59 mmoles) gota a gota y la mezcla se agito a 130 °C durante 1,5 horas. La disolucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en hielo. El solido precipitado se separo por filtracion y se seco 15 a presion reducida proporcionando el compuesto deseado 4 (205 mg, rendimiento del 72 %) como un solido blanco.
CL (RT): 2,05 min
Etapa 4
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A disolucion de DMF (3 ml) del Compuesto 5 (50 mg, 0,20 mmoles) se anadieron el Compuesto 4 (50 mg, 20 0,24 mmoles) obtenido en la etapa 3 y base de Hunig (0,07 ml, 0,40 mmoles) a 0 °C, y la mezcla se agito durante 15
minutos. A la disolucion de reaccion se anadio agua gota a gota lentamente. El solido precipitado se separo por filtracion proporcionando el Compuesto I-20 (62 mg, rendimiento del 75 %).
Ejemplo 2 Preparacion del Compuesto I-003
Etapa 1
imagen57
A disolucion de cloruro de metileno (5 ml) del Compuesto 5 (100 mg, 0,40 mmoles) se anadio piridina (0,065 ml, 0,805 mmoles), entonces se anadio el Compuesto 6 (138 mg, 0,684 mmoles) con refrigeracion en hielo. La mezcla 5 se agito durante 30 minutos. A la disolucion de reaccion se anadieron el Compuesto 7 (155 mg, 1,00 mmol), trietilamina (0,14 ml, 1,00 mmol) y acetonitrilo (6 ml), la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. A la disolucion de reaccion se anadio agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con disolucion saturada de bicarbonato sodico, 1 mmol/l de acido clortndrico y salmuera saturada. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio y se condenso a presion reducida. El residuo se lavo con isopropil eter 10 proporcionando el compuesto deseado 8 (160 mg, rendimiento del 93 %) como un solido blanco.
CL (RT): 1,21 min
Etapa 2
imagen58
A disolucion de cloruro de metileno (5 ml) del Compuesto 8 (100 mg, 0,23 mmoles) obtenido en la etapa 2 se 15 anadieron trifenilfosfina (122 mg, 0,47 mmoles), tetracloruro de carbono (0,068 ml, 0,70 mmoles) y trietilamina (0,26 ml, 1,87 mmoles), la mezcla se agito a 80 °C durante 30 minutos. Se vertio agua en la disolucion de reaccion, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con salmuera saturada. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se elimino a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa en gel de sflice (cloroformo: metanol = 100 : 0 ^ 95:5) proporcionando el Compuesto I-003 (42 mg, 20 rendimiento del 44 %) como un solido blanco.
Ejemplo 3 Preparacion del Compuesto I-007
Etapa 1
imagen59
A disolucion de cloruro de metileno (5 ml) del Compuesto 10 (100 mg, 0,40 mmoles) se anadio el Compuesto 9 25 (49 mg, 0,30 mmoles), la mezcla se agito temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reaccion se
anadio yodometano (0,019 ml, 0,40 mmoles) y 1 mol/l de hidroxido sodico (0,40 ml, 0,40 mmoles), la mezcla se agito temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reaccion se anadieron yodometano (0,019 ml, 0,40 mmoles) y 1 mol/l de hidroxido sodico (0,40 ml, 0,40 mmoles), la mezcla se agito temperatura ambiente durante 10 minutos. Se vertio agua en la disolucion de reaccion, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo 30 con 1 mol/l de acido clortndrico y salmuera saturada. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El
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disolvente se elimino a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa en gel de silice (hexano : AcOEt = 100 : 0 ^ 60:40) proporcionando el Compuesto 9 (48 mg, rendimiento del 56 %) como un solido blanco.
Etapa 2
imagen60
A disolucion de etanol (3 ml) del Compuesto 10 (48 mg, 0,11 mmoles) obtenido en la etapa 1 se anadio hidroxilamina (0,069 ml, 1,13 mmoles), la mezcla se sometio a reflujo durante 2 horas. A la mezcla de reaccion se anadio hidroxilamina (0,346 ml, 5,64 mmoles), la mezcla se sometio a reflujo durante 1,5 horas. Se vertio agua en la disolucion de reaccion, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se elimino a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa en gel de silice (hexano: AcOEt = 100: 0 ^ 30:70) proporcionando el Compuesto I-007 (2 mg, rendimiento 5 %) como un solido blanco.
Ejemplo 4 Preparacion del Compuesto 1-146
Etapa 1
imagen61
Al Compuesto 11 (2000 mg, 7,02 mmoles) se anadio agua (10 ml) para ser una suspension. A la suspension se anadio cianato de potasio (626 mg, 7,7 mmoles), la mezcla se agito a 85 °C. La disolucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y el solido precipitado se separo por filtracion. El filtrado se lavo con agua y se seco a presion reducida proporcionando el Compuesto 12 (1670 mg, rendimiento del 82 %) como un solido blanco.
Etapa 2
imagen62
Al Compuesto 12 (1670 mg, 5,74 mmoles) se anadieron N-metilpirrolidona (17 ml) y el Compuesto 13 (1200 mg, 6,03 mmoles), y la mezcla se agito a 80 °C. La disolucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y se anadio dietil eter. La mezcla se lavo con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio y se condenso a presion reducida. El solido precipitado se separo por filtracion dando el Compuesto I-146 (830 mg, rendimiento del 37 %).
Los siguientes compuestos se sintetizaron segun los ejemplos descritos anteriormente.
N.°
Estructura Datos de RMN / datos de EM/CL (RT, EM)
I-001
op >^Qj0-O H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,98-1,04 (2H, m), 1,23-1,33 (12H, m), 1,80-1,83 (2H, m), 2,04-2,07 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,35-3,36 (1H, m), 6,87 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,51-7,55 (3H, m), 7,73 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,79-7,81 (2H, m).
I-002
0 0 iyf p * “Ti J9-<£ H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,00-1,03 (2H, m), 1,22-1,34 (12H, m), 1,80-1,83 (2H, m), 2,03-2,05 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,35-3,36 (1H, m), 6,87 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,61-7,64 (2H, m), 7,77-7,82 (2H, m).
I-003
Q 0 n-i* /t=t\ H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,98-1,01 (2H, m), 1,24-1,26 (12H, m), 1,80-1,83 (2H, m), 2,05-2,06 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,35-3,36 (1H, m), 6,87 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,35-7,40 (2H, m), 7,73 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,84-7,85 (2H, m).
I-004
0 0 y ^xuva- H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,99-1,05 (2H, m), 1,24-1,34 (12H, m), 1,81-1,83 (2H, m), 2,01-2,03 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,45-3,46 (1H, m), 6,87 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,34 (2H, t, J = 8,9 Hz), 7,91-7,95 (2H, m), 8,42 (1H, d, J = 7,6 Hz).
I-005
O O TUT - F H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,98-1,05 (2H, m), 1,21-1,36 (12H, m), 1,80-1,83 (2H, m), 2,03-2,06 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,34-3,38 (1H, m), 6,87 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,36-7,38 (1H, m), 7,53-7,65 (3H, m), 7,82 (1H, d, J = 7,6 Hz).
[Tabla 3]
N.°
Estructura Datos de RMN / datos de EM/CL (RT, EM)
I-006
0 H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,00-1,07 (2H, m), 1,22-1,33 (6H, m), 1,80-1,83 (2H, m), 2,01-2,02 (2H, m), 2,78 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,98 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,44-3,47 (1H, m), 7,02 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,34 (2H, t, J = 8,9 Hz), 7,92-7,94 (2H, m), 8,43 (1 H, d, J = 7,6 Hz).
I-007
OP H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,97-1,03 (2H, m), 1,16-1,38 (13H, m), 1,79-1,82 (2H, m), 2,01-2,03 (2H, m), 2,88 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,19-3,22 (1 H, m), 6,84-6,91 (2H, m), 7,607,67 (3H, m), 7,94-8,00 (2H, m).
I-008
V H ° RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,99-1,06 (2H, m), 1,26-1,33 (13H, m), 1,82-1,83 (2H, m), 2,05-2,07 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,17 (1H, d, J = 5,1 Hz), 3,27 (3H, s), 3,383,42 (1H, m), 6,87 (1 H, t, J = 5,8 Hz), 7,95 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 8,02-8,08 (4H, m).
I-009
ap H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,98-1,05 (2H, m), 1,18-1,25 (5H, m), 1,37-1,38 (1H, m), 1,80-1,83 (2H, m), 2,03-2,06 (2H, m), 2,78 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,98 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,353,37 (1H, m), 7,01 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,35-7,40 (2H, m), 7,73 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,83-7,86 (2H, m).
N.°
Estructura Datos de RMN / datos de EM/CL (RT, EM)
I-010
op * rCyK> H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,00-1,03 (2H, m), 1,25-1,33 (12H, m), 1,81-1,83 (2H, m), 2,04-2,07 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,36-3,38 (1H, m), 6,87 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,48-7,52 (1H, m), 7,91-7,96 (3H, m), 8,66-8,67 (1H, m).
[Tabla 4]
N.°
Estructura Datos de RMN / datos de EM/CL (RT, EM)
I-011
O O H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,02-1,05 (2H, m), 1,17-1,40 (6H, m), 1,80-1,83 (2H, m), 2,00-2,04 (2H, m), 2,78 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,98 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,44-3,48 (1H, m), 7,01 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,49-7,51 (3H, m), 7,87-7,90 (2H, m), 8,40 (1H, d, J = 8,1 Hz).
I-012
0,0 rroJQ-O H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,00-1,06 (2H, m), 1,22-1,38 (12H, m), 1,81-1,84 (2H, m), 2,01-2,04 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,44-3,48 (1H, m), 6,87 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,48-7,52 (3H, m), 7,88-7,90 (2H, m), 8,39 (1H, d, J = 7,6 Hz).
[Tabla 5]
N.°
Estructura Datos de RMN / datos de EM/CL (RT, EM)
I-017
Qfl W E SXUK3 H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,00-1,06 (2H, m), 1,17-1,38 (6H, m), 1,80-1,83 (2H, m), 1,99-2,04 (2H, m), 2,78 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,98 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,45-3,47 (1H, m), 7,02 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,37-7,41 (1H, m), 7,54-7,62 (2H, m), 7,74 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 8,49 (1H, d, J = 7,6 Hz).
I-018
op \V/ p 'nrOjcKj H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,00-1,06 (2H, m), 1,21-1,37 (9H, m), 1,80-1,83 (2H, m), 2,00-2,02 (2H, m), 2,81 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,14-3,16 (1H, m), 3,46-3,47 (1H, m), 6,98 (1 H, t, J = 6,1 Hz), 7,38-7,40 (1H, m), 7,54-7,62 (2H, m), 7,74 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,49 (1H, d, J = 8,1 Hz).
I-019
OO h RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,01-1,06 (2H, m), 1,30 (12H, tt, J = 26,6, 6,3 Hz), 1,81-1,84 (2H, m), 2,00-2,03 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,44-3,48 (1H, m), 6,87 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,38-7,40 (1H, m), 7,56-7,60 (2H, m), 7,74 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,48 (1H, d, J = 7,6 Hz).
I-020
%P F H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,00-1,05 (2H, m), 1,22-1,37 (12H, m), 1,80-1,83 (2H, m), 2,00-2,03 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,43-3,47 (1H, m), 6,87 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,33-7,39 (2H, m), 7,55-7,61 (1H, m), 7,90-7,92 (1H, m), 8,46 (1H, d, J = 7,6 Hz).
N.°
Estructura Datos de RMN / datos de EM/CL (RT, EM)
I-021
Q Q E r. O-N W, h H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,02-1,05 (2H, m), 1,17-1,39 (6H, m), 1,80-1,83 (2H, m), 2,00-2,02 (2H, m), 2,78 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,98 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,43-3,47 (1H, m), 7,02 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,34-7,38 (2H, m), 7,55-7,61 (1H, m), 7,90-7,92 (1H, m), 8,47 (1H, d, J = 7,6 Hz).
I-022
°w° r TTtxs-b H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,01-1,05 (2H, m), 1,25-1,33 (9H, m), 1,80-1,83 (2H, m), 2,01-2,03 (2H, m), 2,81 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,14-3,16 (1 H, m), 3,44-3,46 (1H, m), 6,98 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,34-7,38 (2H, m), 7,56-7,59 (1H, m), 7,90-7,92 (1H, m), 8,46 (1H, d, J = 7,6 Hz).
I-023
owo '!~0,xK>~ H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,00-1,05 (2H, m), 1,23-1,39 (3H, m), 1,81 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,02 (2H, d, J = 10,1 Hz), 2,80 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,88 (3H, s), 3,45-3,46 (1H, m), 6,98 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,34 (2H, t, J = 8,9 Hz), 7,93 (2H, dd, J = 8,6, 5,6 Hz), 8,43 (1H, d, J = 8,1 Hz). EM/CL(RT)=1,80 EM/CL(EM)=369,30
I-024
0 O H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,00-1,06 (2H, m), 1,21-1,38 (9H, m), 1,81-1,83 (2H, m), 2,01-2,03 (2H, m), 2,81 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,12-3,18 (1H, m), 3,44-3,48 (1H, m), 6,98 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,47-7,53 (3H, m), 7,88-7,89 (2H, m), 8,40 (1H, d, J = 8,1 Hz).
[Tabla 7]
N.°
Estructura Datos de RMN / datos de EM/CL (RT, EM)
I-025
ftfl &ir H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,99-1,06 (2H, m), 1,21-1,38 (9H, m), 1,80-1,83 (2H, m), 2,00-2,02 (2H, m), 2,81 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,12-3,16 (1H, m), 3,43-3,47 (1 H, m), 6,98 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,32-7,36 (2H, m), 7,92-7,94 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 7,6 Hz).
I-026
o o F XrOjO-b H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,01-1,08 (2H, m), 1,24-1,39 (3H, m), 1,81-1,82 (2H, m), 1,99-2,04 (2H, m), 2,80 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,88 (3H, s), 3,43-3,47 (1H, m), 6,99 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,337,39 (2H, m), 7,56-7,59 (1H, m), 7,90-7,92 (1H, m), 8,47 (1 H, d, J = 8,1 Hz).
I-027
Q ,0 V F RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,03-1,06 (2H, m), 1,24-1,39 (3H, m), 1,80-1,83 (2H, m), 1,99-2,03 (2H, m), 2,80 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,88 (3H, s), 3,46-3,48 (1 H, m), 6,99 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,387,40 (1H, m), 7,54-7,62 (2H, m), 7,74 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,49 (1H, d, J = 7,6 Hz).
I-028
DO V F H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,01-1,06 (2H, m), 1,26-1,39 (3H, m), 1,81-1,82 (2H, m), 1,99-2,03 (2H, m), 2,80 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,88 (3H, s), 3,45-3,47 (1H, m), 6,99 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,577,62 (1H, m), 7,73-7,86 (2H, m), 8,51 (1H, d, J = 8,1 Hz).
N.°
Estructura Datos de RMN / datos de EM/CL (RT, EM)
I-029
o o F H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,02-1,05 (2H, m), 1,22-1,32 (6H, m), 1,80-1,83 (2H, m), 2,00-2,02 (2H, m), 2,78 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,98 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,44-3,48 (1H, m), 7,02 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,57-7,60 (1H, m), 7,73-7,85 (2H, m), 8,51 (1H, d, J = 8,1 Hz).
[Tabla 8]
N.°
Estructura Datos de RMN / datos de EM/CL (RT, EM)
I-030
o o H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,01-1,05 (2H, m), 1,25-1,33 (9H, m), 1,80-1,83 (2H, m), 1,99-2,03 (2H, m), 2,81 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,14-3,16 (1 H, m), 3,45-3,47 (1 H, m), 6,98 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,57-7,60 (1H, m), 7,73-7,85 (2H, m), 8,51 (1H, d, J = 7,6 Hz).
I-031
0 o <L$ p H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,99-1,03 (2H, m), 1,24-1,31 (12H, m), 1,81-1,83 (2H, m), 2,01-2,03 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,45-3,47 (1H, m), 6,87 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,57-7,62 (1H, m), 7,73-7,86 (2H, m), 8,50 (1H, d, J = 7,6 Hz).
I-032
0„G c H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,95-1,05 (2H, m), 1,27-1,40 (12H, m), 1,78-1,86 (2H, m), 1,98-2,06 (2H, m), 2,89 (2H, dd, J = 7,1, 5,6 Hz), 3,42-3,46 (1H, m), 6,87 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,227,27 (1H, m), 7,41-7,47 (1H, m), 7,94-8,00 (1H, m), 8,49 (1H, d, J = 7,6 Hz). EM/CL(RT)=2,15 EM/CL(EM)=429,2
I-033
qp F H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,95-1,06 (2H, m), 1,20-1,42 (10H, m), 1,80-1,83 (2H, m), 2,00-2,04 (2H, m), 2,80 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,11-3,18 (1H, m), 3,39-3,49 (1H, m), 6,98 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,25 (1 H, td, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,41-7,47 (1H, m), 7,97 (1H, td, J = 8,4, 6,8 Hz), 8,49 (1H, d, J = 7,6 Hz). EM/CL(RT)=2,02 EM/CL(EM)=415,2
[Tabla 9]
N.°
Estructura Datos de RMN / datos de EM/CL (RT, EM)
I-034
qp F H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,96-1,06 (2H, m), 1,17-1,43 (6H, m), 1,80-1,83 (2H, m), 2,00-2,03 (2H, m), 2,78 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,98 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,39-3,49 (1 H, m), 7,01 (1 H, t, J = 5,8 Hz), 7,25 (1H, td, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,41-7,47 (1H, m), 7,948,00 (1H, m), 8,49 (1H, d, J = 7,6 Hz). EM/CL(RT)= EM/CL(EM)=401,2
I-035
%° Cl ’nrcgtjp H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,94-1,04 (2H, m), 1,27-1,40 (12H, m), 1,78-1,85 (2H, m), 1,99-2,06 (2H, m), 2,88 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,38-3,46 (1H, m), 6,87 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,47 (1H, td, J = 7,5, 1,4 Hz), 7,54 (1H, td, J = 7,6, 1,9 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 7,6, 1,5 Hz), 8,47 (1H, d, J = 7,6 Hz).
I-036
q ,o M 'w ci H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,94-1,05 (2H, m), 1,20-1,41 (9H, m), 1,78-1,85 (2H, m), 1,98-2,06 (2H, m), 2,80 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,11-3,18 (1H, m), 3,37-3,46 (1 H, m), 6,98 (1 H, t, J = 5,8 Hz), 7,47 (1 H, td, J = 7,4, 1,4 Hz), 7,54 (1H, td, J = 7,6, 1,7 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 7,79 (1 H, dd, J = 7,6, 2,0 Hz), 8,47 (1 H, d, J = 7,6 Hz).
N.°
Estructura Datos de RMN / datos de EM/CL (RT, EM)
I-037
QO H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,95-1,05 (1H, m), 1,18 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,22-1,43 (3H, m), 1,78-1,85 (2H, m), 1,99-2,06 (2H, m), 2,77 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,97 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,38-3,47 (1H, m), 7,01 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,47 (1 H, td, J = 7,5, 1,4 Hz), 7,54 (1H, td, J = 7,6, 1,9 Hz), 7,61 (1 H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 7,6, 1,5 Hz), 8,47 (1 H, d, J = 7,6 Hz).
Tabla 10]
N.°
Estructura Datos de RMN / datos de EM/CL (RT, EM)
I-038
Ow0 F 'c' H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,97-1,07 (2H, m), 1,23-1,33 (2H, m), 1,34-1,43 (1H, m), 1,77-1,85 (2H, m), 1,98-2,06 (2H, m), 2,80 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,87 (4H, s), 3,39-3,50 (1H, m), 6,98 (1 H, t, J = 6,1 Hz), 7,25 (1H, td, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,41-7,47 (1H, m), 7,97 (1H, td, J = 8,5, 6,8 Hz), 8,49 (1H, d, J = 7,6 Hz). EM/CL(RT)=1,79 EM/CL(EM)=387,15
I-039
%? a H H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,96-1,06 (2H, m), 1,23-1,33 (2H, m), 1,34-1,42 (1H, m), 1,77-1,84 (2H, m), 1,98-2,06 (2H, m), 2,79 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,87 (3H, s), 3,39-3,46 (1H, m), 6,98 (1 H, t, J = 6,1 Hz), 7,47 (1H, td, J = 7,5, 1,4 Hz), 7,54 (1H, td, J = 7,7, 1,9 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 7,6, 1,5 Hz), 8,47 (1H, d, J = 7,6 Hz).
I-040
qp P RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,93-1,03 (2H, m), 1,26-1,39 (13H, m), 1,77-1,85 (2H, m), 1,97-2,05 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,36-3,45 (1H, m), 6,86 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,28 (2H, t, J = 8,4 Hz), 7,62-7,69 (1H, m), 8,58 (1H, d, J = 7,6 Hz). EM/CL(RT)=2,01 EM/CL(EM)=429,2
I-041
%9 F H / RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,93-1,03 (2H, m), 1,21 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,22-1,40 (3H, m), 3,10-3,17 (1H, m), 3,37-3,44 (1H, m), 6,98 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,28 (2H, t, J = 8,4 Hz), 7,62-7,69 (1H, m), 8,58 (1H, d, J = 7,6 Hz). EM/CL(RT)=1,87 EM/CL(EM)=415,2
N.°
Estructura Datos de RMN / datos de EM/CL (RT, EM)
I-042
op P ft* F aTU>-0 H / RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,94-1,04 (2H, m), 1,18 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,22-1,41 (3H, m), 1,77-1,85 (2H, m), 1,97-2,04 (2H, m), 2,76 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,97 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,38-3,44 (1H, m), 7,01 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,28 (2H, t, J = 8,1 Hz), 7,627,69 (1 H, m), 8,58 (1H, d, J = 7,6 Hz). EM/CL(RT)=1,75 EM/CL(EM)=401,2
I-043
owo p H F^ RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,95-1,05 (2H, m), 1,22-1,33 (2H, m), 1,34-1,41 (1H, m), 1,77-1,84 (2H, m), 1,97-2,04 (2H, m), 2,78 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,87 (3H, s), 3,37-3,45 (1H, m), 6,98 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,28 (2H, t, J = 8,4 Hz), 7,62-7,69 (1H, m), 8,58 (1 H, d, J = 7,6 Hz). EM/CL(RT)=1,64 EM/CL(EM)=387,15
I-044
O O p»p * SXUH> H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,98-1,06 (2H, m), 1,24-1,37 (13H, m), 1,82 (2H, d, J = 11,7 Hz), 2,03 (2H, d, J = 10,7 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,48-3,50 (1H, m), 6,87 (1 H, t, J = 5,6 Hz), 7,77 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,12 (1H, s), 8,19 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,54 (1H, d, J = 8,1 Hz). EM/CL(RT)=2,44 EM/CL(EM)=461,20
I-045
%? ,cf3 'f^o.xHi H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,99-1,07 (2H, m), 1,26-1,32 (9H, m), 1,82 (2H, d, J = 11,2 Hz), 2,03 (2H, d, J = 9,6 Hz), 2,81 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,11-3,18 (1H, m), 3,49-3,50 (1H, m), 6,98 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,77 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,92 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,12 (1H, s), 8,19 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,54 (1H, d, J = 7,6 Hz). EM/CL(RT)=2,29 EM/CL(EM)=447,35
[Tabla 12]
N.°
Estructura Datos de RMN / datos de EM/CL (RT, EM)
I-046
Q Q .vr 3 ■^vxxxkj H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,99-1,06 (2H, m), 1,21-1,34 (6H, m), 1,82 (2H, d, J = 11,2 Hz), 2,02 (2H, d, J = 10,1 Hz), 2,78 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,98 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,49 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,02 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,77 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,92 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,12 (1H, s), 8,19 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,54 (1H, d, J = 8,1 Hz). EM/CL(RT)=2,21 EM/CL(EM)=433,15
I-047
% f? CF3 'Vtyjp H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,98-1,06 (2H, m), 1,29-1,35 (3H, m), 1,82 (2H, d, J = 11,7 Hz), 2,03 (2H, d, J = 9,6 Hz), 2,80 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,88 (3H, d, J = 5,1 Hz), 3,49 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,99 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,77 (1 H, t, J = 7,9 Hz), 7,92 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,12 (1 H, s), 8,19 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 8,55 (1H, d, J = 8,1 Hz). EM/CL(RT)=2,09 EM/CL(EM)=419,20
I-048
o, p c H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,01-1,05 (2H, m), 1,23-1,41 (3H, m), 1,80-1,83 (2H, m), 2,02-2,03 (2H, m), 2,80 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,88 (3H, s), 3,44-3,47 (1H, m), 6,99 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,347,39 (1H, m), 7,61-7,64 (1H, m), 7,72-7,74 (1H, m), 8,56 (1H, d, J = 7,6 Hz).
I-049
%P F f H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,02-1,05 (2H, m), 1,17-1,39 (6H, m), 1,80-1,83 (2H, m), 2,01-2,04 (2H, m), 2,78 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,98 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,43-3,47 (1H, m), 7,02 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,36-7,38 (1H, m), 7,61-7,64 (1H, m), 7,72-7,74 (1H, m), 8,56 (1H, d, J = 7,6 Hz).
N.°
Estructura Datos de RMN / datos de EM/CL (RT, EM)
I-050
O 0 P V' F\ F XX, H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,97-1,04 (2H, m), 1,23-1,35 (9H, m), 1,80-1,83 (2H, m), 2,00-2,03 (2H, m), 2,81 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,11-3,18 (1H, m), 3,44-3,46 (1 H, m), 6,98 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,35-7,37 (1H, m), 7,60-7,65 (1H, m), 7,72-7,74 (1H, m), 8,55 (1H, d, J = 7,6 Hz).
I-051
V F. F xx,.^ H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,96-1,06 (2H, m), 1,23-1,37 (13H, m), 1,81-1,83 (2H, m), 2,00-2,03 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,43-3,47 (1H, m), 6,87 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,33-7,39 (1H, m), 7,61-7,64 (1H, m), 7,71-7,75 (1H, m), 8,55 (1H, d, J = 7,6 Hz).
I-052
Ox O ty p H V RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,02-1,07 (2H, m), 1,23-1,40 (3H, m), 1,80-1,83 (2H, m), 2,00-2,02 (2H, m), 2,80 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,88 (3H, s), 3,45-3,49 (1H, m), 6,99 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,467,50 (3H, m), 8,57 (1H, d, J = 7,6 Hz).
I-053
%? F H V RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,02-1,05 (2H, m), 1,17-1,29 (6H, m), 1,80-1,84 (2H, m), 2,00-2,02 (2H, m), 2,78 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,98 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,46-3,48 (1 H, m), 7,02 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,46-7,50 (3H, m), 8,57 (1H, d, J = 8,1 Hz).
I-054
Q. ,p Vl'/ p XX,,£>X H V RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,00-1,05 (2H, m), 1,25-1,32 (9H, m), 1,81-1,83 (2H, m), 2,00-2,02 (2H, m), 2,81 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,14-3,16 (1H, m), 3,45-3,47 (1H, m), 6,98 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,46-7,50 (3H, m), 8,57 (1H, d, J = 7,6 Hz).
[Tabla 14]
N.°
Estructura Datos de RMN / datos de EM/CL (RT, EM)
I-055
ftp f H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,98-1,07 (2H, m), 1,24-1,39 (3H m), 1,78-1,82 (2H, m), 1,98-2,05 (2H, m), 2,78-2,82 (2H, m), 2,88 (3H, s), 3,42-3,50 (1H, m), 6,98 (1,0H, s), 7,56 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,67 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,76 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,53 (1H, d, J = 8,1 Hz).
I-056
0,0 F -JVy'i °-V M h uw-O f H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,98-1,10 (2H, m), 1,15-1,45 (6H, m), 1,77-1,85 (2H, m), 1,98-2,07 (2H, m), 2,75-2,82 (2H, m), 2,95-3,02 (2H, m), 3,42-3,52 (1 H, m), 7,02 (1H, s), 7,57 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,67 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,76 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,53 (1H, d, J = 7,1 Hz).
I-057
OO F ^X).,xy^r RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,98-1,05 (2H, m), 1,19-1,42 (9H, m), 1,78-1,85 (2H, m), 1,98-2,05 (2H, m), 2,81 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,11-3,18 (1 H, m), 3,40-3,52 (1 H, m), 6,98 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,56 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,67 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,76 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,53 (1 H, d, J = 7,6 Hz).
imagen63
[Tabla 15]
N.°
Estructura Datos de RMN / datos de EM/CL (RT, EM)
I-059
v° H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,98-1,07 (2H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,23-1,42 (3H, m), 1,79-1,85 (2H, m), 1,99-2,06 (2H, m), 2,77-2,80 (2H, m), 2,98 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,42-3,53 (1H, m), 7,00-7,03 (1H, m), 7,88 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,10 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,54 (1 H, d, J = 8,1 Hz).
I-060
o o V * F 5nXi^}-rt H V RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,94-1,06 (2H, m), 1,22-1,39 (12H, m), 1,81-1,84 (2H, m), 2,00-2,02 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,45-3,47 (1H, m), 6,87 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,44-7,53 (3H, m), 8,56 (1H, d, J = 8,1 Hz).
I-061
rrXxyo* H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,98-1,09 (2H, ,m), 1,23-1,44 (3H, m), 1,78-1,85 (2H, m), 1,99-2,06 (2H, m), 2,79-2,82 (2H, m), 2,88 (3H, s), 3,43-3,52 (1H, m), 6,99 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,10 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,55 (1H, d, J = 7,6 Hz). EM/CL(RT)=2,10 EM/CL(EM)=419,15
I-062
Qv ,0 H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,97-1,07 (2H, m), 1,21-1,41 (9H, m), 1,79-1,86 (2H, m), 1,99-2,06 (2H, m), 2,79-2,83 (2H, m), 3,123,18 (1H, m), 3,44-3,52 (1H, m), 6,97-7,00 (1H, m), 7,88 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,10 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,54 (1H, d, J = 7,6 Hz). EM/CL(RT)=2,30 EM/CL(EM)=447,00
N.°
Estructura Datos de RMN / datos de EM/CL (RT, EM)
I-063
v =r ^CVO-O- M RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,97-1,07 (2H, m), 1,22-1,40 (12H, m), 1,79-1,85 (2H, m), 1,99-2,07 (2H, m), 2,88-2,91 (2H, m), 3,45-3,51 (1H, m), 6,87 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,10 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,54 (1H, d, J = 7,6 Hz). EM/CL(RT)=2,42 EM/CL(EM)=461,25
I-064
oo ' STUK> H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,01-1,07 (2H, m), 1,26-1,37 (3H, m), 1,80-1,83 (2H, m), 2,01-2,04 (2H, m), 2,80 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,88 (3H, s), 3,44-3,48 (1H, m), 6,98 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,47-7,53 (3H, m), 7,88-7,90 (2H, m), 8,40 (1H, d, J = 8,1 Hz).
I-065
Q ,0 H UyYV °°h H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,98-1,05 (2H, m), 1,24-1,39 (3H, m), 1,81 (2H, d, J = 12,7 Hz), 2,02 (2H, d, J = 9,6 Hz), 2,80 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,88 (3H, s), 3,45-3,47 (1H, m), 6,99 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,01 (2H, t, J = 4,6 Hz), 8,49 (1 H, d, J = 8,1 Hz). EM/CL(RT)=2,17 EM/CL(EM)=435,15
I-066
op *U/ H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,95-1,03 (2H, m), 1,24-1,34 (9H, m), 1,82 (2H, d, J = 12,2 Hz), 2,02 (2H, d, J = 10,1 Hz), 2,81 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,11-3,18 (1H, m), 3,45-3,47 (1H, m), 6,98 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,01 (2H, d, J = 9,1 Hz), 8,48 (1H, d, J = 7,6 Hz). EM/CL(RT)=2,36 EM/CL(EM)=463,20
[Tabla 17]
N.°
Estructura Datos de RMN / datos de EM/CL (RT, EM)
I-067
0,0 v H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,96-1,05 (2H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,23-1,38 (3H, m), 1,82 (2H, d, J = 11,7 Hz), 2,02 (2H, d, J = 10,1 Hz), 2,78 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,98 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,45-3,47 (1H, m), 7,02 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,01 (2H, t, J = 4,3 Hz), 8,48 (1 H, d, J = 8,1 Hz). EM/CL(RT)=2,26 EM/CL(EM)=449,20
I-068
DO •'i '"'D,uxyo-™> H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,96-1,06 (2H, m), 1,25-1,29 (12H, m), 1,82 (2H, d, J = 12,2 Hz), 2,03 (2H, d, J = 10,1 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,46-3,48 (1H, m), 6,87 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,01 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,48 (1H, d, J = 8,1 Hz). EM/CL(RT)=2,45 EM/CL(EM)=477,50
I-069
Qp H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,95-1,05 (2H, m), 1,26-1,36 (3H, m), 1,81 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,02 (2H, d, J = 10,1 Hz), 2,80 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,88 (3H, s), 3,45-3,47 (1H, m), 6,99 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,57 (2H, d, J = 4,3 Hz), 7,89 (2H, d, J = 4,3 Hz), 8,47 (1H, d, J = 8,1 Hz). EM/CL(RT)=2,00 EM/CL(EM)=384,95
I-070
op H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,96-1,03 (2H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,23-1,38 (3H, m), 1,82 (2H, d, J = 11,7 Hz), 2,02 (2H, d, J = 10,1 Hz), 2,78 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,98 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,45-3,47 (1H, m), 7,02 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,89 (2H, t, J = 4,3 Hz), 8,46 (1H, d, J = 7,6 Hz). EM/CL(RT)=2,10 EM/CL(EM)=398,95
N.°
Estructura Datos de RMN / datos de EM/CL (RT, EM)
I-071
0,.,0 H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,94-1,03 (2H, m), 1,24-1,34 (9H, m), 1,82 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,02 (2H, d, J = 10,7 Hz), 2,81 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,11-3,18 (1H, m), 3,45-3,46 (1H, m), 6,98 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,46 (1H, d, J = 7,6 Hz). EM/CL(RT)=2,22 EM/CL(EM)=413,00
I-072
O' 0 ^*T> ,iK> H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,96-1,03 (2H, m), 1,25-1,34 (12H, m), 1,82 (2H, d, J = 11,7 Hz), 2,02 (2H, d, J = 9,6 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,45-3,47 (1H, m), 6,87 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,567,59 (2H, m), 7,88-7,91 (2H, m), 8,46 (1H, d, J = 8,1 Hz). EM/CL(RT)=2,38 EM/CL(EM)=427,20
I-073
OlD 9-1! /=\ H L J, X y-i /hCF3 H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,96-1,05 (2H, m), 1,25-1,40 (3H, m), 1,82 (2H, d, J = 12,7 Hz), 2,03 (2H, d, J = 9,6 Hz), 2,80 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,88 (3H, s), 3,48-3,52 (1H, m), 6,99 (1H, t, J = 6,3 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,51 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 8,69 (1H, d, J = 7,6 Hz), 9,21 (1H, s). EM/CL(RT)=1,89 EM/CL(EM)=420,15
I-074
0,0 VS'M'Vl O-N y-N 1 H U„nXnHI>-^ H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,96-1,03 (2H, m), 1,24-1,35 (9H, m), 1,82 (2H, d, J = 11,2 Hz), 2,03 (2H, d, J = 10,1 Hz), 2,81 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,12-3,18 (1H, m), 3,48-3,50 (1H, m), 6,99 (1H, t, J = 6,1 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,51 (1H, dd, J = 9,6, 4,8 Hz), 8,68 (1H, d, J = 7,6 Hz), 9,21 (1H, s). EM/CL(RT)=2,08 EM/CL(EM)=448,00
[Tabla 19]
N.°
Estructura Datos de RMN / datos de EM/CL (RT, EM)
I-075
o.p H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,99-1,03 (2H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,25-1,39 (3H, m), 1,83 (2H, d, J = 12,2 Hz), 2,03 (2H, d, J = 10,1 Hz), 2,79 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,98 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,49-3,51 (1 H, m), 7,02 (1H, t, J = 6,1 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,51 (1H, dd, J = 4,8, 2,4 Hz), 8,68 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 9,21 (1H, s). EM/CL(RT)=1,97 EM/CL(EM)=434,20
I-076
0.0 O-N /=N n h II i y&3 r/MM H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,97-1,03 (2H, m), 1,29-1,32 (12H, m), 1,83 (2H, d, J = 11,7 Hz), 2,05 (2H, d, J = 10,4 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,49-3,51 (1H, m), 6,88 (1 H, t, J = 5,8 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,51 (1H, dd, J = 8,1,4,1 Hz), 8,68 (1H, d, J = 7,6 Hz), 9,20 (1H, s). EM/CL(RT)=2,20 EM/CL(EM)=462,05
I-077
%P F3CO H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,99-1,06 (2H, m), 1,26-1,39 (3H, m), 1,81-1,82 (2H, m), 2,02-2,03 (2H, m), 2,80 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,88 (3H, s), 3,44-3,45 (1H, m), 6,98 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,527,58 (2H, m), 7,66-7,68 (1H, m), 7,98-8,00 (1H, m), 8,48 (1H, d, J = 7,6 Hz).
I-078
9wP f3co H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,00-1,04 (2H, m), 1,21-1,33 (6H, m), 1,81-1,83 (2H, m), 2,02-2,04 (2H, m), 2,78 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,98 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,42-3,46 (1 H, m), 7,02 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,52-7,57 (2H, m), 7,66-7,68 (1H, m), 7,98-8,00 (1H, m), 8,48 (1H, d, J = 7,6 Hz).
N.°
Estructura Datos de RMN / datos de EM/CL (RT, EM)
I-079
%? f3oo H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,99-1,04 (2H, m), 1,20-1,38 (9H, m), 1,80-1,83 (2H, m), 2,02-2,03 (2H, m), 2,80 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,12-3,15 (1H, m), 3,42-3,45 (1 H, m), 6,98 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,53-7,57 (2H, m), 7,66-7,68 (1H, m), 7,98-8,00 (1H, m), 8,48 (1H, d, J = 7,6 Hz).
I-080
F.jCO ^u^-b H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,98-1,04 (2H, m), 1,22-1,37 (12H, m), 1,81-1,83 (2H, m), 2,02-2,04 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,42-3,46 (1 H, m), 6,87 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,52-7,57 (2H, m), 7,66-7,68 (1H, m), 7,98-8,00 (1H, m), 8,47 (1H, d, J = 7,6 Hz).
I-081
0 H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,02-1,06 (2H, m), 1,23-1,41 (3H, m), 1,80-1,83 (2H, m), 1,99-2,04 (2H, m), 2,80 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,88 (3H, s), 3,45-3,49 (1H, m), 6,99 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,537,63 (2H, m), 7,84-7,86 (2H, m), 8,50 (1H, d, J = 8,1 Hz).
I-082
ao ^ vW'i o-« ^ H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,03-1,06 (2H, m), 1,22-1,34 (6H, m), 1,80-1,83 (2H, m), 2,00-2,02 (2H, m), 2,78 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,98 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,45-3,49 (1H, m), 7,02 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,53-7,63 (2H, m), 7,84-7,86 (2H, m), 8,50 (1H, d, J = 8,1 Hz).
I-083
op V _ ci H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,02-1,04 (2H, m), 1,21-1,38 (9H, m), 1,80-1,84 (2H, m), 1,99-2,03 (2H, m), 2,81 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,11-3,18 (1H, m), 3,45-3,49 (1H, m), 6,98 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,56-7,60 (2H, m), 7,84-7,86 (2H, m), 8,50 (1H, d, J = 7,6 Hz).
[Tabla 21]
N.°
Estructura
Datos de RMN / datos de EM/CL (RT, EM)
I-084
imagen64
RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,97-1,07 (2H, m), 1,28-1,33 (12H, m), 1,81-1,84 (2H, m), 2,02-2,03 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,45-3,49 (1H, m), 6,87 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,53-7,63 (2H, m), 7,84-7,86 (2H, m), 8,50 (1H, d, J = 7,6 Hz).
I-085
imagen65
H
N
H
imagen66
imagen67
RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,94-1,06 (2H, m), 1,14-1,27 (11H, m), 1,30-1,40 (1H, m), 1,73-1,82 (2H, m), 1,91-1,99 (2H, m), 2,78 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,87 (3H, s), 6,96 (1H, t, J = 6,1 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,1 Hz). 1H se solapan con disolvente.
I-086
imagen68
imagen69
imagen70
RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,93-1,06 (2H, m), 1,06-1,26 (14H, m), 1,29-1,39 (1H, m), 1,75-1,82 (2H, m), 1,91-1,99 (2H, m), 2,76 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,97 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,99 (1H, t, J = 5,8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 7,6 Hz). 1H se solapan con disolvente.
N.°
Estructura Datos de RMN / datos de EM/CL (RT, EM)
I-087
owp H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,93-1,06 (2H, m), 1,15-1,25 (17H, m), 1,28-1,39 (1H, m), 1,74-1,83 (2H, m), 1,91-1,99 (2H, m), 2,79 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,09-3,19 (1H, m), 6,96 (1H, t, J = 5,8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 7,6 Hz). 1H se solapan con disolvente.
I-088
ovp 'W' H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,91-1,06 (2H, m), 1,13-1,39 (21H, m), 1,28-1,39 (1H, m), 1,74-1,83 (2H, m), 1,92-1,99 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,85 (1H, t, J = 5,8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,1 Hz). 1H se solapan con disolvente.
[Tabla 22]
N.°
Estructura Datos de RMN / datos de EM/CL (RT, EM)
I-089
FgC H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,97-1,01 (2H, m), 1,23-1,36 (3H, m), 1,80 (2H, d, J = 12,2 Hz), 2,02 (2H, d, J = 10,1 Hz), 2,79 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,87 (3H, s), 3,40-3,41 (1H, m), 6,98 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,74-7,82 (3H, m), 7,90 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,49 (1 H, d, J = 7,1 Hz). EM/CL(RT) = 1,85 EM/CL(EM)=419,15
I-090
OO p r ^!Tu:x H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,96-1,02 (2H, m), 1,18 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,23-1,37 (3H, m), 1,81 (2H, d, J = 11,2 Hz), 2,02 (2H, d, J = 10,1 Hz), 2,77 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,97 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,39-3,41 (1H, m), 7,01 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,74-7,82 (3H, m), 7,90 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,49 (1H, d, J = 7,6 Hz). EM/CL(RT) = 1,95 EM/CL(EM)=433,20
I-091
O O r n rajg-o H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,96-1,03 (2H, m), 1,25-1,31 (9H, m), 1,81 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,02 (2H, d, J = 10,1 Hz), 2,79 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,10-3,17 (1H, m), 3,40 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,98 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,74-7,82 (3H, m), 7,90 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 8,49 (1H, d, J = 7,6 Hz). EM/CL(RT)=2,04 EM/CL(EM)=447,40
I-092
O O E f \\/y rjlj XvOti H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,96-1,03 (2H, m), 1,25-1,30 (12H, m), 1,81 (2H, d, J = 12,2 Hz), 2,02 (2H, d, J = 9,6 Hz), 2,88 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,39-3,41 (1H, m), 6,87 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,767,80 (3H, m), 7,90 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,49 (1H, d, J = 7,6 Hz). EM/CL(RT)=2,16 EM/CL(EM)=461,40
[Tabla 23]
N.°
Estructura Datos de RMN / datos de EM/CL (RT, EM)
I-093
Q O c H V RMN 1H (DMSO-d6) 5: 1,03-1,06 (2H, m), 1,25-1,36 (3H, m), 1,80-1,82 (2H, m), 2,00-2,02 (2H, m), 2,80 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,88 (3H, s), 3,44-3,46 (1H, m), 6,98 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,45-7,46 (2H, m), 7,63-7,67 (1H, m), 8,55 (1H, d, J = 7,6 Hz).
N.°
Estructura Datos de RMN / datos de EM/CL (RT, EM)
I-094
op _ t'/ H V RMN 1H (DMSO-d6) 5: 0,99-1,05 (2H, m), 1,17-1,41 (6H, m), 1,80-1,83 (2H, m), 1,99-2,03 (2H, m), 2,78 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,98 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,42-3,49 (1H, m), 7,02 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,45-7,46 (2H, m), 7,63-7,67 (1H, m), 8,55 (1H, d, J = 7,6 Hz).
I-095
%p F 'fi'cushb H V RMN 1H (DMSO-d6) 5: 0,99-1,06 (2H, m), 1,24-1,34 (9H, m), 1,81-1,83 (2H, m), 1,99-2,04 (2H, m), 2,80 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,14-3,15 (1H, m), 3,43-3,47 (1H, m), 6,98 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,45-7,46 (2H, m), 7,63-7,67 (1H, m), 8,55 (1H, d, J = 8,1 Hz).
I-096
V Fv H F RMN 1H (DMSO-d6) 5: 0,98-1,04 (2H, m), 1,22-1,38 (12H, m), 1,80-1,84 (2H, m), 1,99-2,03 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,44-3,47 (1H, m), 6,87 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,45-7,46 (2H, m), 7,63-7,67 (1H, m), 8,54 (1H, d, J = 8,1 Hz).
I-097
0 O O'N N=y h TJ-.,AH>F H RMN 1H (DMSO-d6) 5: 0,98-1,03 (2H, m), 1,24-1,39 (3H, m), 1,82 (2H, d, J = 12,2 Hz), 2,02 (2H, d, J = 10,1 Hz), 2,80 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,88 (3H, s), 3,46-3,48 (1 H, m), 6,99 (1 H, t, J = 6,1 Hz), 7,88 (1H, td, J = 8,6, 3,0 Hz), 8,02 (1 H, dd, J = 8,6, 4,6 Hz), 8,48 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,70 (1 H, d, J = 2,5 Hz). EM/CL(RT)=1,41 EM/CL(EM)=370,15
[Tabla 24]
N.°
Estructura Datos de RMN / datos de EM/CL (RT, EM)
I-098
owo /N=\ H H RMN 1H (DMSO-d6) 5: 0,96-1,03 (2H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,24-1,38 (3H, m), 1,82 (2H, d, J = 11,7 Hz), 2,02 (2H, d, J = 9,6 Hz), 2,78 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,98 (2H, q, J = 7,4 H), 3,45-3,47 (1H, m), 7,02 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,88 (1H, td, J = 8,7, 2,70 Hz), 8,02 (1H, dd, J = 8,6, 4,6 Hz), 8,48 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,70 (1H, d, J = 3,0 Hz). EM/CL (RT)=1,52 EM/CL (EM)=384,20
I-099
Q O O'N N=V H RMN 1H (DMSO-d6) 5: 0,96-1,02 (2H, m), 1,24-1,34 (9H, m), 1,82 (2H, d, J = 11,2 Hz), 2,02 (2H, d, J = 10,7 Hz), 2,81 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,11-3,18 (1H, m), 3,46-3,47 (1H, m), 6,99 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,88 (1H, td, J = 8,7, 2,7 Hz), 8,02 (1H, dd, J = 8,6, 4,6 Hz), 8,48 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,70 (1H, d, J = 3,0 Hz). EM/CL (RT)=1,65 EM/CL (EM)=398,20
I-100
O. Q to ^VqjeJ-c^ H RMN 1H (DMSO-d6) 5: 0,97-1,02 (2H, m), 1,25-1,34 (12H, m), 1,82 (2H, d, J = 12,7 Hz), 2,03 (2H, d, J = 10,1 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,46-3,48 (1H, m), 6,88 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,88 (1H, td, J = 8,7, 2,7 Hz), 8,02 (1H, dd, J = 8,6, 4,6 Hz), 8,48 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,70 (1H, d, J = 2,5 Hz). EM/CL(RT)=1,77 EM/CL (EM)=412,30
I-101
OwO V' ' -X),xKd H RMN 1H (DMSO-d6) 5: 0,93-1,04 (2H, m), 1,15-1,27 (2H, m), 1,30-1,41 (1H, m), 1,53-1,73 (6H, m), 1,74-1,81 (2H, m), 1,83-1,99 (4H, m), 2,78 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,87 (3H, s), 2,892,96 (1H, m), 6,96 (1H, t, J = 5,8 Hz), 8,09 (1H, d, J = 7,6 Hz). 1H se solapan con disolvente.
N.°
Estructura Datos de RMN / datos de EM/CL (RT, EM)
I-102
owp H RMN 1H (DMSO-d6) 5: 0,91-1,03 (2H, m), 1,16-1,26 (5H, m), 1,29-1,39 (1H, m), 1,53-1,72 (6H, m), 1,61-1,66 (6H, m), 1,75-1,82 (2H, m), 1,88-1,99 (4H, m), 2,76 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,89-2,99 (3H, m), 7,00 (1H, t, J = 6,1 Hz), 8,08 (1H, d, J = 7,6 Hz). 1H se solapan con disolvente.
I-103
op H RMN 1H (DMSO-d6) 5: 0,90-1,05 (2H, m), 1,15-1,25 (8H,m), 1,28-1,39 (1H, m), 1,52-1,72 (6H, m), 1,75-1,83 (2H, m), 1,84-1,99 (4H , m), 2,78 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,89-2,96 (1H, m), 3,08-3,19 (1H, m), 6,96 (1H, t, J = 6,1 Hz), 8,08 (1H, d, J = 7,6 Hz). 1H se solapan con disolvente.
I-104
O, O * mjtKj H RMN 1H (DMSO-d6) 5: 0,91-1,04 (2H, m), 1,15-1,38 (12H, m), 1,53-1,72 (6H, m), 1,75-1,82 (2H, m), 1,84-1,99 (4H, m), 2,85-2,96 (3H, m), 6,85 (1H, t, J = 5,8 Hz), 8,08 (1H, d, J = 7,6 Hz). 1H se solapan con disolvente.
I-105
op >|V0 In o RMN 1H (DMSO-d6) 5: 0,98-1,04 (2H, m), 1,34-1,37 (12H, m), 1,81-1,89 (4H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,75-3,77 (1H, m), 6,87 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,60-7,63 (3H, m), 8,068,08 (2H, m), 9,33 (1H, d, J = 8,6 Hz).
[Tabla 26]
N.°
Estructura RMN
I-106
H RMN 1H (DMSO-d6) 5: 0,91-1,03 (2H, m), 1,14-1,25 (7H, m), 1,291,42 (3H, m), 1,73-1,81 (2H, m), 1,88-1,99 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,96 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,94-7,00 (1H, m), 7,21-7,37 (5H, m), 8,12 (1h, d, J = 8,1 Hz). 1H se solapan con disolvente.
I-107
ap 'STK%y<x; H RMN 1H (DMSO-d6) 5: 0,93-1,04 (2H, m), 1,16-1,28 (5H, m), 1,301,40 (1H, m), 1,75-1,83 (2H, m), 1,92-2,00 (2H, m), 2,71-2,84 (4H, m), 2,90-3,01 (4H, m), 6,98 (1H, t, J = 6,1 Hz), 8,28 (1H, d, J = 7,6 Hz). 2H se solapan con disolvente.
I-108
t> O * nUK H RMN 1H (DMSO-d6) 5: 0,92-1,01 (2H, m), 1,13-1,38 (18H, m), 1,751,82 (2H, m), 1,92-2,00 (2H, m), 2,73-2,82 (1H, m), 2,8 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,83 (1H, t, J = 5,8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,1 Hz). 1H se solapan con el pico de disolvente.
I-109
^TJvshP H RMN 1H (DMSO-d6) 5: 0,91-1,04 (2H, m), 1,14-1,25 (10H, m), 1,271,41 (3H, m), 1,73-1,82 (2H, m), 1,89-1,96 (2H, m), 2,78 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,08-3,18 (1H, m), 6,94 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,22-7,36 (5H, m), 8,11 (1H, d, J = 7,6 Hz). 1h se solapan con disolvente
I-110
O O H RMN 1H (DMSO-d6) 5: 0,91-1,04 (2H, m), 1,15-1,45 (16H, m), 1,741,83 (2H, m), 1,90-1,99 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,83 (1H, t, J = 5,6 Hz), 8,41 (1H, d, J = 8,1 Hz). 1H se solapan con disolvente.
I-111
H RMN 1H (DMSO-d6) 5; 0,90-1,00 (2H, m), 1,14-1,34 (12H, m), 1,49 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,73-1,80 (2H, m), 1,8-1,95 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,03 (1H, q, J = 7,1 Hz), 6,82 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,20-7,35 (5H, m), 8,14 (1H, d, J = 7,6 Hz). 1H se solapan con el pico de disolvente.
I-112
op YVO £V/CFl 'N N H RMN 1H (DMSO-d6) 5; 0,91-1,04 (2H, m), 1,16-1,40 (12H, m), 1,80 (2H, d, J = 12 Hz), 1,96 (2H, t, J = 15 Hz), 2,87 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,72 (2H, q, J = 11 Hz), 6,84 (1H, t, J = 5,8 Hz), 8,44 (1H, d, J = 7,6 Hz). 1H se solapa con el pico de disolvente
I-113
v H RMN 1H (DMSO-d6) 5; 0,93-1,05 (2H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,4H z), 1,20-1,40 (3H, m), 1,47 (6H, s), 1,79 (2H, d, J = 12 Hz), 1,96 (2H, d, J = 10 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,97 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,98 (1H, t, J = 6,1 Hz), 8,42 (1H, d, J = 7,6 Hz). 1H se solapa con el pico de disolvente
I-114
0,0 >r TO xUfi H RMN 1H (DMSO-d6) 5; 0,93-1,02 (2H, m), 1,16-1,38 (12H, m), 1,47 (6H, s), 1,79 (2H, d, J = 12 Hz), 1,96 (2H, d, J = 12 Hz), 2,87 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,83 (1H, t, J = 5,8 Hz), 8,42 (1H, d, J = 7,6 Hz). 1H se solapa con el pico de disolvente
I-115
£> O ' '"Xvo-a4 H RMN 1H (DMSO-d6) 5; 0,92-1,02 (2H, m), 1,17-1,40 (3H, m), 1,75-1,83 (2H, m), 1,89-2,00 (3H, m), 2,07-2,34 (4H, m), 2,78 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,86 (3H, s), 6,95 (1H, t, J = 6,1 Hz), 8,22 (1H, d, J = 7,6 Hz). 3H se solapan con el pico de disolvente.
[Tabla 28]
I-116
0„Q V;:V H RMN 1H (DMSO-d6) 5; 0,92-1,02 (2H, m), 1,27-1,40 (6H, m), 1,75-1,83 (2H, m), 1,88-1,99 (3H, m), 2,09-2,35 (4H, m), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,97 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,98 (1H, t, J = 5,8 Hz), 8,22 (1H, d, J = 8,1 Hz). 3H se solapan con disolvente
I-117
0,0 H RMN 1H (DMSO-d6) 5; 0,92-1,02 (2H, m), 1,18-1,40 (9H, m), 1,75-1,83 (2H, m), 1,88-2,00 (3H, m), 2,07-2,35 (4H, m), 2,79 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,10-3,17 (1H, m), 6,94 (1H, t, J = 6,1 Hz), 8,22 (1H, d, J = 7,6 Hz). 3H se solapan con el pico de disolvente.
I-118
O O 'W' _ H RMN 1H (DMSO-d6) 5; 0,93-1,01 (2H, m), 1,17-1,36 (12H , m), 1,75-1,83 (2H, m), 1,88-1,99 (3H, m), 2,21-2,37 (4H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,83 (1H, t, J = 5,8 Hz), 8,22 (1H, d, J = 7,6 Hz). 3H se solapan con el pico de disolvente.
I-119
%° 'fxrx.zyr H RMN 1H (DMSO-d6) 5; 0,90-1,00 (2H, m), 1,10-1,25 (8H, m), 1,25-1,4 (1H, m), 1,49 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,72-1,81 (2H, m), 1,85-1,92 (2H, m), 2,77 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,10-3,17 (1H, m), 4,03 (1H, q, J = 7,1 Hz), 6,94 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,19-7,35 (5H, m), 8,15 (1H, d, J = 7,6 H). 1H se solapan con el pico de disolvente.
I-120
%p fX ~ fXxjo- H RMN 1H (DMSO-d6) 5; 0,85-1,00 (2H, m), 1,13-1,25 (5H, m), 1,25-1,40 (1H, m), 1,49 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,72-1,82 (2H, m), 1,87-1,97 (2H, m), 2,75 (2H, d, J = 7,1 Hz), 2,96 (2H, q, J = 7,4 Hz), 4,03 (1H, q, J = 7,1 Hz), 6,97 (1H, brs), 7,20-7,35 (5H, m), 8,15 (1H, brs). 1H se solapan con el pico de disolvente.
I-121
H RMN 1H (DMSO-d6) 5: 0,88-1,00 (2H, m), 1,14-1,34 (12H, m), 1,72-1,91 (2H, m), 1,88-1,96 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,79 (2H, s), 6,82 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,20-7,35 (5H, m), 8,16 (1H, d, J = 7,6 Hz). 1H se solapan con el pico de disolvente
I-122
H RMN 1H (DMSO-d6) 5: 0,88-1,00 (2H, m), 1,14-1,25 (5H, m), 1,24-1,40 (1H, m), 1,72-1,82 (2H, m), 1,88-1,96 (2H, m), 2,722,78 (2H, m), 2,96 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,79 (2H, s), 6,97 (1H, brs), 7,20-7,35 (5H, m), 8,16 (1H, d, J = 7,6 Hz). 1H se solapan con el pico de disolvente.
I-123
V f~\ >nrxx £hT N M L F H r RMN 1H (DMSO-d6) 5: 0,92-1,03 (2H, m), 1,18-1,42 (12H, m), 1,75-1,82 (2H, m), 1,90-2,00 (2H, m), 2,86 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,83 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,52-7,61 (5H, m), 8,73 (1H, d, J = 7,1 Hz). 1H se solapan con el pico de disolvente.
I-124
y €S H h RMN 1H (DMSO-D6) 5: 0,91-1,05 (2H, m), 1,13-1,41 (6H, m), 1,73-1,82 (2H, m), 1,89-1,99 (2H, m), 2,71-2,79 (2H, m), 2,96 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,98 (1H, brs), 7,51-7,62 (5H, m), 8,74 (1H, d, J = 3,0 Hz), 1H se solapan con el pico de disolvente.
I-125
F v xfX\xy-* H RMN 1H (DMSO-D6) 5: 0,89-1,01 (2H, m), 1,12-1,38 (12H, m), 1,71-1,82 (2H, m), 1,88-1,98 (2H, m), 2,82-2,89 (2H, m), 3,80 (2H, s), 6,82 (1H, s), 7,10-7,16 (2H, m), 7,29-7,34 (2H, m), 8,18 (1H, d, J = 7,6 Hz), 1H se solapan con el pico de disolvente.
[Tabla 30]
I-126
F y> ri °ty) xvP H RMN 1H (DMSO-D6) 5: 0,89-1,02 (2H, m), 1,12-1,26 (5H, m), 1,27-1,40 (1H, m), 1,73-1,81 (2H, m), 1,88-1,96 (2H, m), 2,722,78 (2H, m), 2,96 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,80 (2H, s), 6,97 (1H, br s), 7,13 (2H, t, J = 8,9 Hz), 7,31 (2H, dd, J = 8,6, 5,6 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,1 Hz), 1H se solapan con el pico de disolvente.
I-127
Qp V'f "X'-.xK" H RMN 1H (DMSO-d6) 5: 0,93-1,05 (2H, m), 1,13-1,28 (5H, m), 1,28-1,46 (5H,m), 1,78 (2H, d, J = 12 Hz), 1,94 (2H, d, J = 10 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,97 (2H, q, J = 7,4 Hz), 6,98 (1H, t, J = 5,8 Hz), 8,42 (1H, d, J = 7,6 Hz). 1H se solapa con el pico de disolvente
I-128
Q O H J RMN 1H (DMSO-d6) 5: 0,93-1,05 (2H, m), 1,19-1,42 (12H, m), 1,79 (2H, d, J = 13 Hz), 1,93-2,05 (4H, m), 2,50-2,56 (4H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,30-3,40 (1H, m), 6,83 (1H, t, J = 5,8 Hz), 8,44 (1H, d, J = 7,6Hz).
I-129
0 0 xTXXhj H ^ RMN 1H (DMSO-d6) 5: 0,95-1,04 (2H, m), 1,18 (3H, t, 7,4Hz), 1,23 (2H, q, J = 12Hz), 1,30-1,40 (1H, m), 1,79 (2H, d, J = 12 Hz), 1,92-2,03 (4H, m), 2,50-2,57 (4H, m), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,97 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,33-3,40 (1H, m), 6,98 (1H, t, J = 6,1 Hz), 8,45 (1H, d, J=7,6Hz).
I-130
v A fs **x>»,£yr H RMN 1H (CDCI3) 8: 0,88-1,01 (2H, m), 1,11-1,37 (12H, m), 1,59 (6H, s), 1,71-1,81 (2H, m), 1,86-1,96 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,81 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,9, 4,3 Hz), 7,277,33 (4H, m), 8,10 (1H, d, J = 8,1 Hz), 1H se solapan con el pico de disolvente.
[Tabla 31]
I-131
s'0,x>tP H RMN 1H (DMSO-D6) 5: 0,88-1,01 (2H, m), 1,10-1,25 (5H, m), 1,26-1,39 (1H, m), 1,59 (6H, s), 1,71-1,80 (2H, m), 1,86-1,96 (2H, m), 2,70-2,77 (2H, m), 2,95 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,96 (1H, s), 7,17-7,24 (1H, m), 7,28-7,32 (4H, m), 8,10 (1H, d, J = 7,6 Hz), 1H se solapan con el pico de disolvente.
I-132
bp H RMN 1H (DMSO-d6) 5: 0,92-1,04 (2H, m), 1,18-1,40 (12H, m), 1,79 (2H, d, J = 12 Hz), 1,96 (2H, d, J = 9,6 Hz), 2,71-2,83 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,34), 2,91-3,01 (2H, m), 6,83 (1H, t, J = 5,6 Hz), 8,27 (1H, d, J = 7,6 Hz). 2H se solapan con el pico de disolvente.
I-133
0 O x nx*3-o< H RMN 1H (DMSO-d6) 5: 0,91-1,05 (2H, m), 1,16-1,37 (9H, m), 1,75-1,83 (2H, m), 1,93-2,00 (2H, m), 2,75-2,83 (4H, m), 2,903,01 (2H, m), 3,08-3,19 (1H, m), 6,95 (1H, t, J = 5,8 Hz), 8,28 (1H, d, J = 8,1 Hz). 2H se solapan con el pico de disolvente.
I-134
op V* *4 Y'K'XX jck 'N N Vr H RMN 1H (DMSO-D6) 5: 0,92-1,05 (2H, m), 1,18-1,40 (12H, m), 1,75-1,84 (2H, m), 1,89-2,02 (5H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,84 (1H, t, J = 5,6 Hz), 8,69 (1H, d, J = 7,1 Hz), 1H se solapan con el pico de disolvente.
I-135
bp H RMN 1H (DMSO-d6) 5: 0,37-0,51 (4H, m), 0,93-1,05 (2H, m), 1,17-1,40 (12H, m), 1,75-1,83 (2H, m), 1,93-2,00 (2H, m), 2,252,30 (2H, m), 2,40-2,47 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,463,55 (1H, m), 6,85 (1H, t, 5,8 Hz), 8,13 (1H, d, J = 7,6 Hz). 1H se solapa con el pico de disolvente
[Tabla 32]
I-136
Q. ,0 >fVn iwF H RMN 1H (DMSO-D6) 5: 0,93-1,06 (2H, m), 1,14-1,41 (12H, m), 1,74-1,86 (2H, m), 1,93-2,03 (2H, m), 2,84-2,90 (2H, m), 6,84 (1H, t, J = 5,8 Hz), 9,07 (1H, br s), 1H se solapan con el pico de disolvente.
I-137
q p H RMN 1H (DMS0-d6) 5: 0,92-1,03 (2H, m), 1,15-1,42 (12H, m), 1,75-1,83 (2H, m), 1,93-2,00 (2H, m), 2,83-3,01 (6H, m), 4,794,83 (2H, m), 6,85 (1H, t, J = 5,3 Hz), 8,16 (1H, d, J = 7,6 Hz). 2H se solapan con el pico de disolvente.
I-138
QQ H RMN 1H (DMSO-d6) 5: 0,92-1,02 (2H, m), 1,16-1,35 (6H, m), 1,75-1,85 (6H, m), 1,93-2,15 (6H, m), 2,76 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,97 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,00 (1H, t, J = 5,8 Hz), 8,37 (1H, d, J = 7,6 Hz). 1H se solapan con el pico de disolvente.
I-139
0,0 H RMN 1H (DMSO-d6) 5: 0,92-1,02 (2H, m), 1,20-1,40 (9H, m), 1,70-1,90 (6H, m), 1,93-2,20 (6H, m), 2,79 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,10-3,17 (1H, m), 6,96 (1H, t, J = 6,1 Hz), 8,37 (1H, d, J = 7,6 Hz). 1H se solapan con el pico de disolvente.
I-140
0,p T&Xijya H RMN 1H DMSO-d6) 5: 0,92-1,02 (2H, m), 1,18-1,40 (12H, m), 1,70-1,90 (6H, m), 1,90-2,20 (6H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,85 (1H, t, J = 5,8 Hz), 8,37 (1H, d, J = 8,1 Hz). 1H se solapan con el pico de disolvente.
[Tabla 33]
I-141
Qp O-N F » lI F H RMN 1H (DMSO-D6) 5: 0,94-1,07 (2H, m), 1,14-1,43 (6H, m), 1,75-1,86 (2H, m), 1,92-2,03 (2H, m), 2,73-2,79 (2H, m), 2,97 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,36-3,48 (1H, m), 7,00 (1H, t, J = 6,1 Hz), 9,09 (1H, br s).
I-142
QO F H RMN 1H (DMSO-d6) 5: 0,93-1,05 (2H, m), 1,16-1,40 (6H, m), 1,50 (3H, s), 1,75-1,83 (2H, m), 1,93-2,00 (2H, m), 2,59-2,70 (2H, m), 2,76 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,95-3,05 (4H, m), 6,99 (1H, t, J = 6,1 Hz), 8,28 (1H, d, J = 7,6 Hz). 1H se solapan con el pico de disolvente.
I-143
ap * VQjyoi H RMN 1H (DMSO-d6) 5: 0,92-1,04 (2H, m), 1,18-1,40 (12H, m), 1,50 (3H, s), 1,75-1,83 (2H, m), 1,93-2,00 (2H, m), 2,58-2,68 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,00 (2H, q, J = 14 Hz), 6,84 (1H, t, J = 5,8 Hz), 8,28 (1H, 7,6 Hz). 1H se solapan con el pico de disolvente.
I-144
QO V* y m,xK" H RMN 1H (DMSO-D6) 5: 0,92-1,05 (2H, m), 1,15-1,40 (9H, m), 1,47 (6H, s), 1,74-1,84 (2H, m), 1,91-2,00 (2H, m), 2,74-2,84 (2H, m), 3,08-3,19 (1H, m), 6,96 (1H, t, J = 6,1 Hz), 8,43 (1H, d, J = 7,6 Hz), 1H se solapan con el pico de disolvente.
I-145
o o Y'vTQ IH H RMN 1H (DMSO-D6) 5: 0,93-1,06 (2H, m), 1,17-1,42 (9H, m), 1,75-1,85 (2H, m), 1,93-2,02 (2H, m), 2,76-2,82 (2H, m), 3,093,20 (1H, m), 6,97 (1H, t, J = 5,8 Hz), 9,09 (1H, br s), 1H se solapan con el pico de disolvente.
[Tabla 34]
I-147
0 o y H RMN 1H (DMSO-d6) 5: 0,93-1,05 (2H, m), 1,15-1,40 (9H, m), 1,50 (3H, s), 1,75-1,82 (2H, m), 1,92-2,00 (2H, m), 2,55-2,67 (2H, m), 2,79 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,95-3,05 (2H, m), 3,10-3,17 (1H, m), 6,95 (1H, t, J = 6,1 Hz), 8,27 (1H, d, J = 8,1 Hz). 1H se solapan con el pico de disolvente.
I-148
0,0 'o' H RMN 1H (DMSO-d6) 5: 0,85-1,02 (6H, m), 1,18-1,28 (2H, m), 1,30-1,42 (1 H, m), 1,50 (3H, s), 1,76-1,83 (2H, m), 1,93-2,00 (2H, m), 2,58-2,68 (2H, m), 2,82 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,95-3,05 (2H, m), 7,02 (1H, t, J = 6,1 Hz), 8,28 (1H, d, J = 8,1 Hz). 2H se solapan con el pico de disolventes.
I-149
* '"Xi.Xh? H F RMN 1H (DMSO-D6) 5: 0,93-1,06 (2H, m), 1,19-1,40 (12H, m), 1,76-1,84 (2H, m), 1,94-2,02 (2H, m), 2,84-2,90 (2H, m), 6,85 (1H, t, J = 5,3 Hz), 9,16 (1H, br s), 1H se solapan con el pico de disolvente.
I-152
ftp 'V'1 t "Tub? H h RMN 1H (DMSO-D6) 5: 0,93-1,06 (2H, m), 1,13-1,42 (9H, m), 1,75-1,84 (2H, m), 1,93-2,02 (2H, m), 2,76-2,82 (2H, m), 3,083,20 (1H, m), 6,97 (1H, t, J = 6,1 Hz), 9,17 (1 H, br s), 1H se solapan con el pico de disolvente.
I-153
qp TXX >J N l F H h RMN 1H (DMSO-D6) 5: 0,94-1,07 (2H, m), 1,12-1,43 (6H, m), 1,76-1,84 (2H, m), 1,93-2,02 (2H, m), 2,74-2,79 (2H, m), 2,97 (2H, q, J = 7,4 Hz), 7,00 (1 H, t, J = 5,3 Hz), 9,16 (1H, br s), 1H se solapan con el pico de disolvente.
I-154
qp F H RMN 1H (DMSO-d6) 5: 0,75-0,80 (2H, m), 0,88-1,45 (10H, m), 1,50 (3H, s), 1,78-1,83 (2H, m), 1,92-2,00 (2H, m), 2,58-2,68 (2H, m), 2,80 (2H, t, J = 11 Hz), 2,95-3,06 (2H, m), 7,09 (1 H, t, J = 6,1 Hz), 8,28 (1H, d, J = 7,6 Hz). 1H se solapan con el pico de disolvente.
I-155
qp v Vxx XU? ■' N W I F H r RMN 1H (DMSO-D6) 5: 0,85-1,08 (6H, m), 1,21-1,43 (3H, m), 1,77-1,86 (2H, m), 1,94-2,02 (2H, m), 2,79-2,86 (2H, m), 7,03 (1H, t, J = 6,1 Hz), 9,16 (1H, s), 2H se solapan con el pico de disolvente.
[Tabla 36]
I-156
o o Vq xv;s N N J F H h RMN 1H (DMSO-D6) 5: 0,95-1,08 (2H, m), 1,20-1,44 (3H, m), 1,75-1,84 (2H, m), 1,94-2,02 (2H, m), 2,76-2,81 (2H, m), 2,87 (3H, s), 6,97 (1H, t, J = 5,8 Hz), 9,16 (1H, d, J = 3,5 Hz), 1H se solapan con el pico de disolvente.
[Tabla 37]
I-161
0.0 F >rno x}^F H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,94-1,04 (2H, m), 1,16-1,36 (13H, m), 1,80 (2H, d, J = 13 Hz), 1,98 (2H, d, J = 11 Hz), 2,87 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,25-3,44 (4H, m), 6,85 (1H, t, J = 5,8 Hz), 8,59 (1H, d, J = 8,1 Hz).
[Tabla 38]
I-162
0 0 W ° *TV>o H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,00-1,32 (7H, m), 1,41 (1,0H, bs), 1,83 (2H, d, J = 12 Hz), 2,09 (2H, d, J = 10 Hz), 2,79 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,98 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,43 (1 H, bs), 7,01 (1 H, t, J = 6,1 Hz), 7,44-7,50 (3H, m), 8,05-8,10 (2H, m), 8,49 (1 H, bs).
I-163
Q O V Y m^bO H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,95-1,10 (2H, m), 1,20-1,32 (8H, m), 1,39 (1 H, bs), 1,83 (2H, d, J = 12 Hz), 2,10 (2H, d, J = 10 Hz), 2,82 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,12-3,18 (1 H, m), 3,44 (1 H, bs), 6,97 (1 H, t, J = 6,1 Hz), 7,42-7,50 (3H, m), 8,05-8,10 (2H, m), 8,49 (1 H, bs).
I-164
H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,00-1,12 (2H, m), 1,20-1,32 (2H, m), 1,42 (1 H, s), 1,83 (2H, d, J = 12 Hz), 2,10 (2H, d, J = 10 Hz), 2,81 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,88 (3H, s), 3,42 (1 H, bs), 6,98 (1 H, t, J = 6,1 Hz), 7,42-7,50 (3H, d, J = 3,6 Hz), 8,05-8,10 (2H, t, J = 3,8 Hz), 8,49 (1 H, s).
I-165
0,0 >OrCd?-Q H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,96-1,05 (2H, m), 1,15-1,40 (12H, m), 1,81 (2H, d, J = 12 Hz), 2,01 (2H, t, J = 10 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,85 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,15 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,24 (1 H, t, J = 7,4 Hz), 7,36 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,65 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,90 (0,9H, s). 1H se solapan con el pico de disolvente.
I-166
%9 P H RMN 1H (DMSO-d6) 8: 0,95-1,05 (12H, m), 1,81 (2H, d, J = 11 Hz), 2,01 (2H, d, J = 9,9 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,85 (1 H, t, J = 5,6 Hz), 7,33 (1 H, t, J = 7,4 Hz), 7,42-7,53 (3H, m), 7,79 (2H, d, J = 7,6 Hz). 1H se solapan con el pico de disolvente.
Los ejemplos de prueba de la presente invencion se describen del siguiente modo:
Experimento 1 Afinidad por receptor Y5 de NPY de raton
Se clono la secuencia de ADNc que codifica un receptor Y5 de NPY de raton (Biochim. Biophys. Acta 1328:83-89, 5 1997) en un vector (pME18S, Takebe et al. Mol. Cell. Biol. 8, 8957). El vector de expresion obtenido se transfecto en
celulas CHO como hospedador usando el reactivo Lipofect AMINE (marca registrada, Gibco BRL Co., Ltd.) segun el manual de instrucciones. Se obtuvieron celulas que expresaban establemente el receptor Y5 de NPY.
Se incubaron las membranas preparadas a partir de las celulas CHO que expresaban el receptor Y5 de NPY, el compuesto de la presente invencion y 30.000 cpm de [125I]-peptido YY (60 pM de concentracion final: Healthcare) en 10 tampon de ensayo (tampon HEPES-Hanks 20 mM que contema 0,1 % de albumina de suero bovino, pH 7,4) a 25 °C durante 2 horas, y entonces la membrana se filtro de la mezcla a traves de un filtro de vidrio (GF/C) previamente empapado con 1 % de polietilenimina. Despues de lavar con tampon Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), se cuantifico la radiactividad retenida sobre los filtros con un contador gamma. La union no espedfica se definio como la cantidad de radiactividad unida a las membranas despues de la incubacion en presencia de 200 nM de peptido YY. Se calculo la 15 concentracion inhibitoria al 50 % del compuesto de prueba contra la union al peptido YY espedfico (valor de CI50) (Inui, A. et al. Endocrinology 131,2090 - 2096 (1992)). Los resultados se muestran como sigue.
Los compuestos de la presente invencion inhibieron la union del peptido YY (homologo de NPY) al receptor Y5 de NPY, que indica que los compuestos de la presente invencion tienen una afinidad por el receptor Y5 de NPY.
Los resultados se muestran como sigue:
20 Compuesto I-006: 0,32 nM
Compuesto I-011: 0,34 nM
Compuesto I-017: 0,22 nM
Compuesto I-018: 0,20 nM
Compuesto I-023: 1,40 nM
25 Compuesto I-024: 0,13 nM
Compuesto I-027: 0,86 nM
Compuesto I-029: 0,22 nM
Compuesto I-034: 0,18 nM
Compuesto I-053: 0,23 nM
30 Compuesto I-081: 0,90 nM
Compuesto I-099: 0,80 nM
Compuesto I-100: 0,90 nM
5
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15
20
25
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40
Compuesto I-130: 0,7 nM Compuesto I-136: 1,5 nM Compuesto I-138: 0,5 nM Compuesto I-143: 0,8 nM Compuesto I-145: 3,1 nM Compuesto I-146: 4,21 nM Compuesto I-147: 0,61 nM Compuesto I-149: 1,04 nM Compuesto I-150: 3,6 nM Compuesto I-152: 0,65 nM Compuesto I-153: 1,67 nM Compuesto I-161: 1,9 nM
Experimento 2 Afinidad por el receptor Y5 de NPY humano
Se clono la secuencia de ADNc que codifica un receptor Y5 de NPY humano (documento WO96/16542) en un vector (pME18S, Takebe et al. Mol. Cell. Biol. 8, 466-472). El vector de expresion obtenido se transfecto en celulas CHO como hospedador usando el reactivo Lipofect AMINE (marca registrada, Invitrogen) segun el manual de instrucciones. Se obtuvieron celulas que expresaban establemente el receptor Y5 de NPY humano.
Se incubaron las membranas preparadas a partir de las celulas CHO que expresaban el receptor Y5 de NPY humano, el compuesto de la presente invencion y 30.000 cpm de [125I]-peptido Yy (60 pM de concentracion final: Healthcare) en tampon de ensayo (tampon HEPES-Hanks 20 mM que contema 0,1 % de albumina de suero bovino, pH 7,4) a 25 °C durante 2 horas, y entonces la membrana se filtro de la mezcla a traves de un filtro de vidrio (GF/C) previamente empapado con 1 % de polietilenimina. Despues de lavar con tampon Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), se cuantifico la radiactividad retenida sobre los filtros con un contador gamma. La union no espedfica se definio como la cantidad de radiactividad unida a las membranas despues de la incubacion en presencia de 200 nM de peptido YY. Se calculo la concentracion inhibitoria al 50 % del compuesto de prueba contra la union al peptido YY espedfico (valor de CI50) (Inui, A. et al. Endocrinology 131,2090 - 2096 (1992)).
Los resultados se muestran como sigue:
Compuesto I-017: 0,81 nM
Compuesto I-029: 0,86 nM
Experimento 3 Evaluacion para la penetracion en cerebro en ratas
Usando el metodo de dosificacion de casete (Drug. Metab. Dispos. (2001); 29, 957-966), se evaluo la tasa de penetracion en el cerebro de los compuestos (coeficientes de reparto cerebro/plasma; Kp) a partir de las concentraciones en plasma y cerebro 30 minutos despues de la administracion intravenosa (0,5 mg/ml/kg) en ratas (Crl; CD(SD), $, 8 semanas).
Experimento 4 Evaluacion para la penetracion en cerebro en ratones
Usando el metodo de dosificacion de casete (Drug. Metab. Dispos. (2001); 29, 957-966), se evaluo la tasa de penetracion en el cerebro de los compuestos (coeficientes de reparto cerebro/plasma; Kp) a partir de las concentraciones en plasma y cerebro 3 o 5 horas despues de la administracion por via oral (2 mg/10 ml/kg) en ratones (Jcl; C57BL/6J, $, 8 semanas).
Experimento 5 Analisis farmacocinetico en ratas
Usando el metodo de dosificacion de casete, se estimaron la semivida (t1/2) y la eliminacion total (CLtot) de los compuestos de la presente invencion a partir del cambio en la concentracion plasmatica de cada compuesto en ratas (Crl; CD(SD), $, 8 semanas) despues de la administracion intravenosa (0,5 mg/ml/kg).
Experimento 6 Efecto inhibidor sobre la produccion de AMPc en celulas CHO
5
10
15
20
25
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45
50
55
Se incubaron celulas CHO que expresaban el receptor Y5 de NPY humano en presencia de isobutilmetilxantina 2,5 mM (SIGMA) a 37 °C durante 20 min. Despues de la incubacion, se anadio el compuesto de la presente invencion, y entonces la mezcla se incubo durante 5 min. A continuacion, se anadieron NPY 50 nM y forskolina 10 |jM (SlGMA), y la mezcla se incubo durante 30 min. Despues de finalizar la reaccion anadiendo Hcl 1 N, se determino la cantidad de AMPc en el sobrenadante con un kit de EIA (Amersham LIFE SCIENCE). Se expreso la actividad inhibitoria de NPY contra la produccion de AMPc estimulada por forskolina como el 100 % y se calculo la concentracion inhibitoria al 50 % (valor de CI50) del compuesto de la presente invencion contra la actividad de NPY.
Los resultados se muestran como sigue:
Compuesto I-017: 3,3 nM
Compuesto I-018: 2,1 nM
Compuesto I-029: 1,3 nM
Experimento 7 Selectividad por el receptor Y5 de NPY
Usando las membranas preparadas a partir de celulas de expresion de Y1 (neuroblastoma humano, SK-N-MC) y las membranas preparadas a partir de celulas de expresion de Y2 (neuroblastoma humano, SMS-KAN), el experimento se lleva a cabo de un modo similar al Experimento 2 para determinar la afinidad de los compuestos por el receptor Y1 de NPY e Y2 de NPY. Los resultados pueden mostrar que los compuestos de la presente invencion no tienen afinidad significativa por sus receptores, que indica alta selectividad por el receptor Y5 de NPY.
Experimento 8 Efecto de supresion del consumo de alimentos
Con anestesia de dietil eter, se expuso el craneo de ratones C57BL/6J macho (12-14 semanas de edad, 25-30 g) haciendo una incision de aproximadamente 1 mm de largo desde la cresta occipital externa hasta el dorso nasal, y entonces se perforo en la posicion lateral de 1 mm a la izquierda despues de 1 mm posterior del bregma. Despues de la recuperacion de la anestesia, los ratones se dosificaron con o bien disolucion al 0,5% de hidroxipropilmetilcelulosa (vehmulo, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd) o bien los compuestos de la presente invencion suspensos en disolucion al 0,5% de hidroxipropilmetilcelulosa. Una hora despues del tratamiento, cada animal recibio solucion salina o un agonista espedfico de receptor Y5 de NPY [cPP1-7, NPY19-23, Ala31, Aib32, Gln34]- polipeptido pancreatico humano (0,1 nmol/1,5 jl de solucion salina/raton) a traves de la abertura del craneo usando una canula. Se midio el alimento residual 2 y 4 horas despues del tratamiento. La relacion de inhibicion del consumo de alimentos inducido por el agonista de Y5 por los compuestos se calculo del siguiente modo: relacion de inhibicion (%) = [1-(consumo de alimentos (g) por los ratones tratados con compuesto y que recibieron agonista de Y5 - consumo de alimentos (g) por los ratones tratados con vehfculo y que recibieron solucion salina)/(consumo de alimentos (g) por los ratones tratados con vehmulo y que recibieron agonista Y5 - consumo de alimentos (g) por los ratones tratados con vehmulo y que recibieron solucion salina)] x 100. Los compuestos a 12,5 mg/kg causaron una inhibicion significativa en el consumo de alimentos inducida por el agonista de Y5 en comparacion con la disolucion al 0,5 % de hidroxipropilmetilcelulosa.
Ejemplo 9 Prueba de inhibicion de CYP
Usando microsoma hepatico reunido comercialmente disponible, y empleando, como marcadores, O-deetilacion de 7-etoxiresorufina (CYP1A2), metil-hidroxilacion de tolbutamida (CYP2C9), 4'-hidroxilacion de mefenitoma (CYP2C19), O-demetilacion de dextrometorfano (CYP2D6) e hidroxilacion de terfenedina como reacciones de metabolismo del sustrato tfpicas de las cinco formas de enzima CYP principales humanas (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4), se evaluo un grado inhibitorio de cada cantidad de produccion de metabolito por un compuesto de prueba.
Las condiciones de reaccion fueron las siguientes: sustrato, 0,5 jmol/l de etoxiresorufina (CYP1A2), 100 jmol/l de tolbutamida (CYP2C9), 50 jmol/l de S-mefenitoma (CYP2C19), 5 jmol/l de dextrometorfano (CYP2D6), 1 jmol/l de terfenedina (CYP3A4); tiempo de reaccion, 15 minutos; temperatura de reaccion, 37 °C; enzima, microsoma hepatico humano reunido 0,2 mg de protema/ml; concentracion de farmaco de prueba, 1, 5, 10, 20 jmol/l (cuatro puntos).
Cada uno de los cinco tipos de sustratos, microsoma hepatico humano, o un farmaco de prueba en tampon Hepes 50 mM como disolucion de reaccion, se anadio a una placa de 96 pocillos a la composicion como se ha descrito anteriormente, NADPH se anadio como cofactor para iniciar las reacciones de metabolismo como marcadores y, despues de la incubacion a 37 °C durante 15 minutos, se anadio una disolucion de metanol/acetonitrilo = 1/1 (v/v) para detener la reaccion. Despues de la centrifugacion a 3000 rpm durante 15 minutos, se cuantifico la resorufina (metabolito CYP1A2) en el sobrenadante por un contador multi-marca fluorescente y se cuantificaron hidroxido de tributamida (metabolito de CYP2CP), 4'-hidroxido de mefenitoma (metabolito de CYP2C19), dextrometorfano (metabolito de CYP2D6) y alcohol de terfenadina (metabolito de CYP3A4) por EM/CL/EM.
Se adopto la adicion de solo DMSO, que es un disolvente que disuelve un farmaco con respecto a un sistema de reaccion, como control (100 %), se calculo la actividad restante (%) a cada concentracion de un farmaco de prueba
5
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15
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25
30
anadido como la disolucion y se calculo CI50 por suposicion inversa por un modelo log^stico usando una concentracion y una tasa de inhibicion.
Experimento 10 Prueba de estabilidad metabolica
Prueba de estabilidad metabolica en microsomias hepaticos humanos: A tampon tris-acido clorhndrico (pH 7,4) se anadieron NADPH (la concentracion final fue 1 mM en caso de metabolismo oxidativo), microsomas hepaticos (la concentracion final fue 0,5 mg de protema/ml) y cada compuesto (la concentracion final fue 2 jM). La mezcla se hizo reaccionar a 37 °C durante 0 y 30 minutos. En caso de acido glucuronico conjugado, se anadio UDPGA (la concentracion final es 5 mM) en lugar de NADPH. La reaccion se detuvo anadiendo acetonitrilo/metanol= 1/1 (v/v) que es 2 partes en volumen basadas en 1 parte en volumen de la disolucion de reaccion y entonces se midieron los compuestos en el sobrenadante centnfugo por HPLC. Comparando los valores entre 0 y 30 minutos se calculo el volumen de desaparicion de los compuestos por la reaccion metabolica para confirmar la estabilidad metabolica de los compuestos de la presente invencion.
Ejemplo 11 Prueba de solubilidad del polvo
Se dispusieron cantidades apropiadas de las sustancias de prueba en recipientes apropiados. A los recipientes respectivos se anadieron 200 jl de fluido JP-1 (cloruro sodico 2,0 g, acido clorhndrico 7,0 ml y agua para alcanzar 1000 ml), 200 jl de fluido JP-2 (tampon fosfato (pH 6,8) 500 ml y agua 500 ml) y 200 jl de 20 mmol/l de TCA (taurocolato de sodio)/fluido JP-2 (TCA 1,08 g y agua para alcanzar 100 ml). En el caso de que el compuesto de prueba se disolviera despues de la adicion del fluido de prueba, se anadio el polvo a granel segun fuera apropiado. Se taparon los recipientes, y se agitaron durante 1 hora a 37 °C. Las mezclas se filtraron, y se anadieron 100 jl de metanol a cada filtrado (100 jl) de manera que los filtrados se diluyeran dos veces. Se cambio la relacion de dilucion si fuera necesario. Las diluciones se observaron para burbujas y precipitados, y entonces los recipientes se taparon y se agitaron. La cuantificacion se realizo por HPCl con un metodo de calibracion absoluta.
Ejemplo de formulacion
Los siguientes ejemplos de formulacion son solo a modo de ejemplo y no pretenden limitar el alcance de la presente invencion.
Ejemplo de formulacion 1: Comprimidos
Compuesto (I)
15 mg
Almidon
15 mg
Lactosa
15 mg
Celulosa cristalina
19 mg
Poli(alcohol vimlico)
3 mg
Agua destilada
30 ml
Estearato de calcio
3 mg
Se mezclan uniformemente todos los componentes anteriores, excepto el estearato de calcio. Entonces se machaca la mezcla, se granula y se seca para obtener un tamano adecuado de granulos. A continuacion, se anade el estearato de calcio a los granulos. Finalmente, se realiza la compresion bajo una fuerza de compresion.
Ejemplo de formulacion 2: Capsulas
Compuesto (I)
10 mg
Estearato de magnesio
10 mg
Lactosa
80 mg
Los componentes anteriores se mezclan uniformemente para obtener polvos o granulos finos, y entonces la mezcla obtenida se envasa en capsulas.
Ejemplo de formulacion 3: Granulos
Compuesto (I) 30 g
Lactosa 265 g
Estearato de magnesio 5 g
Despues de mezclarse uniformemente los componentes anteriores, la mezcla se comprime, se machaca, se granula y se tamiza para obtener un tamano adecuado de granulos.

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula (I):
    imagen1
    o su sal farmaceuticamente aceptable,
    en la que R1 es alquilo C1-C10 lineal o ramificado sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C10 lineal o ramificado sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-C10 lineal o ramificado sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C8 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo C3-C8 sustituido o sin sustituir o amino sustituido,
    p es 1, y q y r son 0,
    un grupo de formula:
    imagen2
    es un grupo de formula:
    imagen3
    y
    R2 es alquilo C1-C10 lineal o ramificado sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C8 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo C3-C8 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, o heterociclilo sustituido o sin sustituir,
    en el que "alquilo sustituido", "alquenilo sustituido", "alquinilo sustituido", "cicloalquilo sustituido", "cicloalquenilo sustituido", "arilo sustituido", "heteroarilo sustituido" o "heterociclilo sustituido" puede estar sustituido en posicion (posiciones) arbitraria(s) con uno o mas grupos seleccionados de halogeno, hidroxi, mercapto, nitro, nitroso, ciano, azida, formilo, amino, carboxi, alquilo C1-C10, haloalquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, carbamoflo sustituido, sulfamoflo sustituido, amidino sustituido, un grupo de formula: -O-R10, un grupo de formula: -O- C(=O)-R10, un grupo de formula: -C(=O)-R10, un grupo de formula: -C(=O)-O-R10, un grupo de formula: -S- R10 o un grupo de formula: -SO2-R10 (en las que R10 es alquilo C1-C10, haloalquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, carbamoflo, sulfamoflo o amidino), y
    en el que el termino "arilo" se refiere a carbociclilo aromatico monodclico o polidclico y carbociclilo aromatico monodclico o polidclico condensado con uno o dos grupos dclicos de 3 a 8 miembros, el termino "heteroarilo" se refiere a un grupo heterociclilo aromatico monodclico o polidclico que contiene uno o mas heteroatomos arbitrariamente seleccionados de O, S y N en el anillo o un grupo heterociclilo aromatico monodclico o polidclico condensado con uno o dos grupos dclicos de 3 a 8 miembros y el termino "heterocililo" se refiere a un grupo heterociclilo no aromatico que contiene uno o mas heteroatomos arbitrariamente seleccionados de O, S y N en el anillo, o un grupo heterociclilo no aromatico condensado con uno o dos grupos dclicos de 3 a 8 miembros.
  2. 2. El compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable de la reivindicacion 1, en el que R1 es alquilo sustituido o sin
    sustituir o cicloalquilo sustituido o sin sustituir.
  3. 3. El compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable de la reivindicacion 2, en el que R1 es alquilo sustituido o sin
    sustituir.
  4. 4. El compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable de la reivindicacion 1, en el que R2 es arilo sustituido o sin sustituir.
  5. 5. El compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable de la reivindicacion 1, en el que R2 es un grupo de formula:
    imagen4
    5 en la que R3 es halogeno, alquilsulfonilo, haloalquilo o haloalquiloxi, y
    R4 es hidrogeno, halogeno, alquilsulfonilo, haloalquilo o haloalquiloxi.
  6. 6. El compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable de la reivindicacion 1, en el que R2 es alquilo sustituido o sin sustituir.
  7. 7. El compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable de la reivindicacion 1, en el que R2 es haloalquilo sustituido o
    10 sin sustituir.
  8. 8. El compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable de la reivindicacion 1, en el que R2 es cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, o heterociclilo sustituido o sin sustituir.
  9. 9. El compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable de la reivindicacion 1, en el que R2 es cicloalquilo sustituido o sin sustituir.
    15 10. Un compuesto de formula (IV):
    20
    imagen5
    o su sal farmaceuticamente aceptable,
    en el que R1 es alquilo C1-C10 lineal o ramificado sustituido o sin sustituir, un grupo de formula:
    imagen6
    es un grupo de formula:
    imagen7
    y
    R2 es haloalquilo C1-C10 lineal o ramificado sustituido o sin sustituir,
    en el que "alquilo sustituido" puede estar sustituido en posicion (posiciones) arbitraria(s) con uno o mas 25 grupos seleccionados de halogeno, hidroxi, mercapto, nitro, nitroso, ciano, azida, formilo, amino, carboxi,
    alquilo C1-C10, haloalquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-
    Ca, arilo, heteroarilo, heterociclilo, carbamoflo sustituido, sulfamoflo sustituido, amidino sustituido, un 10 10 10 grupo de formula: -O-R , un grupo de formula: -O-C(=O)-R , un grupo de formula: -C(=O)-R , un grupo
    de formula: -C(=O)-O-R10, un grupo de formula: -S-R13 o un grupo de formula: -SO2-R10 (en las que R10 es 30 alquilo C1-C10, haloalquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-
    Ca, arilo, heteroarilo, heterociclilo, carbamoflo, sulfamoflo o amidino),
    en el que el sustituyente de "haloalquilo sustituido" puede estar sustituido en posicion (posiciones) arbitraria(s) con uno o mas grupos seleccionados de hidroxi, mercapto, nitro, nitroso, ciano, azida, formilo,
    59
    10
    15
    20
    amino, carboxi, alquilo C1-C10, haloalquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, carbamoflo sustituido, sulfamoflo sustituido, amidino sustituido, un grupo de formula: -O-R10, un grupo de formula: -O-C(=O)-R10, un grupo de formula: -C(=O)- R10, un grupo de formula: -C(=O)-O-R10, un grupo de formula: -S-R10 o un grupo de formula: -SO2-R10 (en las que R10 es alquilo C1-C10, haloalquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C8,
    cicloalquenilo C3-C8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, carbamoflo, sulfamoflo o amidino), y
    en el que el termino "arilo" se refiere a carbociclilo aromatico monodclico o polidclico y carbociclilo aromatico monodclico o polic^clico condensado con uno o dos grupos dclicos de 3 a 8 miembros, el termino "heteroarilo" se refiere a un grupo heterociclilo aromatico monodclico o polidclico que contiene uno o mas heteroatomos arbitrariamente seleccionados de O, S y N en el anillo o un grupo heterociclilo aromatico monodclico o polidclico condensado con uno o dos grupos dclicos de 3 a 8 miembros y el termino "heterocililo" se refiere a un grupo heterociclilo no aromatico que contiene uno o mas heteroatomos arbitrariamente seleccionados de O, S y N en el anillo, o un grupo heterociclilo no aromatico condensado con uno o dos grupos dclicos de 3 a 8 miembros.
  10. 11. Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable de una
    cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
  11. 12. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 11 que tiene actividad antagonista de receptor Y5 de NPY.
  12. 13. Un compuesto segun la reivindicacion 1 que tiene la formula:
    imagen8
    imagen9
    imagen10
    imagen11
    imagen12
    o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
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