KR20090007571A - Ｎｐｙ ｙ5 수용체 길항 작용을 갖는 아민 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112008074384659-PCT00569
R1은 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬이고,
Y는 -S(O)n-(n은 1 또는 2임) 또는 -CO-이고,
R2는 수소 또는 저급 알킬이고,
R7은 수소 또는 저급 알킬이고,
X는 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 아릴렌 또는 시크로알킬렌 등이고,
Z는 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 탄화수소환식기 또는 치환기를 가질 수도 있는 헤테로환식기임]
NPY Y5 수용체, 길항 작용, 아민 유도체, 항비만약

Description

ＮＰＹ Ｙ5 수용체 길항 작용을 갖는 아민 유도체 {AMINE DERIVATIVE HAVING NPY Y5 RECEPTOR ANTAGONIST ACTIVITY}
본 발명은 NPY Y5 수용체 길항 작용을 갖고, 의약, 특히, 항비만약으로서 유용한 신규 화합물에 관한 것이다.
뉴로펩티드 Y(이하, NPY로 함)는 36개의 아미노산 잔기로 이루어지는 펩티드로서, 1982년에 돼지의 뇌로부터 분리되었다. NPY는 인간 및 동물의 중추 신경계 및 말초 조직에 넓게 분포하고 있다.
지금까지의 보고에 있어서, NPY는 중추 신경계에서는 섭식 촉진 작용, 항경련 작용, 학습 촉진 작용, 항불안 작용, 항스트레스 작용 등을 갖고 있음이 판명되어 있고, 또한 우울증, 알츠하이머형 치매, 파킨슨병 등의 중추 신경계 질환에 깊이 관여하고 있을 가능성도 있다. 또한, 말초 조직에 있어서는, NPY는 혈관 등의 평활근 또는 심근의 수축을 야기하기 때문에, 순환기계 장해에도 관여하고 있다고 생각된다. 또한 비만증, 당뇨병, 호르몬 이상 등의 대사성 질환에도 관여하고 있는 것으로 알려져 있다(비특허 문헌 1 참조). 따라서, NPY 수용체 길항제는 상기한 바와 같은 NPY 수용체가 관여하는 여러 가지의 질환에 대한 예방 또는 치료약이 될 가능성이 있다.
NPY 수용체에는 현재까지 Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 및 Y6의 서브 타입이 발견되어 있다(비특허 문헌 2 참조). Y5 수용체는 적어도 섭식 기능에 관여하고 있고, 그의 길항제가 항비만약이 되는 것이 시사되어 있다(비특허 문헌 3 참조).
본 발명에 관한 화합물과 유사 구조를 갖고, NPY Y5 수용체 길항 작용을 갖는 술포닐기를 갖는 아민 유도체가 특허 문헌 1, 특허 문헌 2, 특허 문헌 3, 특허 문헌 4 등에 기재되어 있다. 그 밖에, 특허 문헌 5, 특허 문헌 8, 특허 문헌 9, 특허 문헌 10 및 특허 문헌 11에는 술포닐기를 갖는 아미드 유도체가 NPY Y5 길항 활성을 갖는다는 취지가 기재되어 있다. 특허 문헌 12에도, NPY Y5 수용체 길항 작용을 갖는 술포닐기를 갖는 유도체가 기재되어 있다. 이들 화합물은 본 발명의 화합물과는 구조가 다르다.
또한, 본 발명에 관한 화합물과 유사 구조를 갖는 화합물이 특허 문헌 6, 특허 문헌 7, 특허 문헌 13, 특허 문헌 14 등에 기재되어 있지만, 작용이 전혀 다른 것으로, 본 발명을 시사할 만한 것은 아니다.
비특허 문헌 1: [Trends in pH armacological Sciences, Vol.15,153(1994)]
비특허 문헌 2: [Trends in pH armacological Sciences, Vol.18,372(1997)]
비특허 문헌 3: [Peptides, Vol.18,445(1997)]
특허 문헌 1: 국제 공개 제01/002379호 공보
특허 문헌 2: 국제 공개 제00/064880호 공보
특허 문헌 3: 국제 공개 제99/055667호 공보
특허 문헌 4: 국제 공개 제00/068107호 공보
특허 문헌 5: 국제 공개 제01/037826호 공보
특허 문헌 6: 국제 공개 제2006/014482호 공보
특허 문헌 7: 국제 공개 제2005/097738호 공보
특허 문헌 8: 국제 공개 제97/20823호 공보
특허 문헌 9: 미국 특허 출원 공개 제2006/293341호 공보
특허 문헌 10: 국제 공개 제2007/002126호 공보
특허 문헌 11: 국제 공개 제2006/001318호 공보
특허 문헌 12: 국제 공개 제2005/080348호 공보
특허 문헌 13: 미국 특허 출원 공개 제2007/060598호 공보
특허 문헌 14: 국제 공개 제2005/121107호 공보
<발명의 개시>
<발명이 해결하고자 하는 과제>
본 발명의 목적은 우수한 NPY Y5 수용체 길항 작용을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것에 있다. 특허 문헌 1, 2에 기재된 화합물을 시험한 결과, 약물 대사 효소의 강한 유도가 확인되었다. 특허 문헌 10에 기재된 일부의 화합물을 시험한 결과, 빈혈 유발 작용 등의 독성이 있었다.
<과제를 해결하기 위한 수단>
본 발명자들은 예의 연구한 결과, 이하의 우수한 NPY Y5 수용체 길항 작용을 갖는 신규 화합물의 합성에 성공하였다. 술포닐기를 갖는 아미드 유도체가 NPY Y5 수용체 길항 작용을 갖는 화합물로서 특허 문헌 5에서 공지되어 있다. 그러나, 본 발명자들은 아미드 유도체를 아민 유도체로 한 화합물이 치환 전의 화합물과 비교하여 뇌이행성이 크게 개선됨을 발견하였다. 또한, 본 발명의 화합물은 특허 문헌 1, 2에 기재된 화합물과 비교하여, 약물 대사 효소의 유도를 일으키기 어려운 화합물임을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은
(1) 화학식 I인 화합물(단, X가
Figure 112008074384659-PCT00001
이고,
Figure 112008074384659-PCT00002
가 치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬렌이고, q가 1이고, q가 0이고, 또한 Z가 치환기를 가질 수도 있는 피리미디닐인 화합물을 제외함), 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
Figure 112008074384659-PCT00003
[식 중, R1은 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬이고,
Y는 -S(O)n-(n은 1 또는 2임) 또는 -CO-이고,
R2는 수소 또는 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬이고,
R1 및 R2는 결합되어 저급 알킬렌을 형성할 수도 있고,
R7은 수소 또는 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬이고,
X는
치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬렌,
치환기를 가질 수도 있는 저급 알케닐렌,
치환기를 가질 수도 있는 -CO-저급 알킬렌,
치환기를 가질 수도 있는 -CO-저급 알케닐렌 또는
Figure 112008074384659-PCT00004
(식 중, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬이고,
Figure 112008074384659-PCT00005
는 치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬렌, 치환기를 가질 수도 있는 시클로알케닐렌, 치환기를 가질 수도 있는 비시클로알킬렌, 치환기를 가질 수도 있는 아릴렌 또는 치환기를 가질 수도 있는 헤테로환디일(heterocyclyldiyl)이고, p 및 q는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이고, p 및 q 중 어느 한쪽은 0이 아니고,
단,
Figure 112008074384659-PCT00006
는
Figure 112008074384659-PCT00007
[식 중, R14는 치환기를 가질 수도 있는 페닐임]가 아님)
이고,
-NR2-X-는
Figure 112008074384659-PCT00008
(식 중,
Figure 112008074384659-PCT00009
는 피페리딘디일, 피페라진디일, 피리딘디일, 피라진디일, 피롤리딘디일 또는 피롤디일이고, U는 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌임) 일 수도 있고,
Z는 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알케닐, 치환기를 가질 수도 있는 아미노, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알콕시, 치환기를 가질 수도 있는 탄화수소환식기(carbocyclyl), 치환기를 가질 수도 있는 헤테로환식기(heterocyclyl)임
(단, Z는 3 환의 축합 헤테로환식기, 치환기를 가질 수도 있는 티아졸릴 또 는 치환기를 가질 수도 있는 퀴나졸리닐이 아님)]
(2) R1이 저급 알킬인 (1) 기재의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
(3) Y가 -S(O)2-인 (1) 기재의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
(4) Z가 치환기를 가질 수도 있는 탄화수소환식기 또는 치환기를 가질 수도 있는 헤테로환식기인 (1) 기재의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
(5) X가
Figure 112008074384659-PCT00010
이고, R1이 치환기를 가질 수도 있는 탄소수 2 내지 10의 알킬인 (1) 기재의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
(6) Z가 치환기를 가질 수도 있는 헤테로환식기인 (5) 기재의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
(7)
Figure 112008074384659-PCT00011
가 치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬렌, 치환기를 가질 수도 있는 시클로알케닐 렌, 치환기를 가질 수도 있는 비시클로알킬렌 또는 치환기를 가질 수도 있는 피페리디닐렌인 (5) 기재의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
(8)
Figure 112008074384659-PCT00012
가 치환기를 가질 수도 있는 시클로헥실렌 또는 치환기를 가질 수도 있는 피페리디닐렌이고,
p 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1이고, p 및 q 중 어느 한쪽은 0이 아닌 (5) 기재의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
(9) Z가 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 페닐, 치환기를 가질 수도 있는 피리딜, 치환기를 가질 수도 있는 피라졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 이소옥사졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 옥사디아졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 피리다지닐, 치환기를 가질 수도 있는 피라지닐, 치환기를 가질 수도 있는 피리미디닐 또는 치환기를 가질 수도 있는 2 환의 축합 헤테로환인 (7) 또는 (8)에 기재된 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
(10) X가
Figure 112008074384659-PCT00013
이고, p+q가 1 또는 2인 (1) 기재의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
(11) p+q가 1인 (10) 기재의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
(12) 화학식 I인 화합물(단, Z가 3 환의 축합 헤테로환식기 또는 치환기를 가질 수도 있는 피리미디닐인 화합물을 제외함), 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
<화학식 I>
Figure 112008074384659-PCT00014
[식 중, R1은 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬이고,
Y는 -S(0)2-이고,
R2는 수소 또는 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬이고,
R7은 수소 또는 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬이고,
X는
Figure 112008074384659-PCT00015
(식 중, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소이고,
Figure 112008074384659-PCT00016
는 치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬렌이고, p는 0이고, q는 1 또는 2임)이고,
Z는 치환기를 가질 수도 있는 탄화수소환식기 또는 치환기를 가질 수도 있는 헤테로환식기임]
(13) Z가 치환기를 가질 수도 있는 페닐, 치환기를 가질 수도 있는 인다닐, 치환기를 가질 수도 있는 피리딜, 치환기를 가질 수도 있는 피리다지닐, 치환기를 가질 수도 있는 피리미디닐, 치환기를 가질 수도 있는 피라졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 이소옥사졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 옥사디아졸릴 또는 치환기를 가질 수도 있는 2 환의 축합 헤테로환인 (12) 기재의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
(14) Z가 치환기를 가질 수도 있는 이소퀴놀릴, 치환기를 가질 수도 있는 벤조티아졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 벤조옥사졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 벤조피리딜, 치환기를 가질 수도 있는 벤조피리다질, 치환기를 가질 수도 있는 벤즈이미다졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 티아졸로피리딜, 치환기를 가질 수도 있는 이소옥사졸리노닐, 치환기를 가질 수도 있는 옥사졸리노닐, 치환기를 가질 수도 있는 벤즈옥사디노닐 또는 치환기를 가질 수도 있는 벤즈옥시아제피노닐인 (12) 기재의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
(15) 화학식 I인 화합물(단, Z가 3 환의 축합 헤테로환식기, 치환기를 가질 수도 있는 티아졸릴 또는 치환기를 가질 수도 있는 퀴나졸리닐인 화합물을 제외함), 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
<화학식 I>
Figure 112008074384659-PCT00017
[식 중, R1은 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬이고,
Y는 -S(0)2-이고,
R2는 수소 또는 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬이고,
R7은 수소 또는 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬이고,
X는
Figure 112008074384659-PCT00018
(식 중, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소이고,
Figure 112008074384659-PCT00019
는 치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬렌이고, p는 1 또는 2이고, q는 0이되,
단,
Figure 112008074384659-PCT00020
는
Figure 112008074384659-PCT00021
[식 중, R14는 치환기를 가질 수도 있는 페닐임]가 아님)이고,
Z는 치환기를 가질 수도 있는 탄화수소환식기 또는 치환기를 가질 수도 있는 헤테로환식기임]
(16) Z가 치환기를 가질 수도 있는 페닐, 치환기를 가질 수도 있는 피리딜, 치환기를 가질 수도 있는 피리다지닐, 치환기를 가질 수도 있는 피라지닐, 치환기를 가질 수도 있는 피리미디닐, 치환기를 가질 수도 있는 퀴놀릴, 치환기를 가질 수도 있는 이소퀴놀릴, 치환기를 가질 수도 있는 벤조티아졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 벤즈이미다졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 벤즈옥사졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 티아졸로피리딜 또는 치환기를 가질 수도 있는 옥사졸로피리딜인 (15) 기재의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
(17) 화학식 I인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
<화학식 I>
Figure 112008074384659-PCT00022
[식 중, R1은 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬이고,
Y는 -S(0)2-이고,
R2는 수소 또는 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬이고,
R7은 수소 또는 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬이고,
X는
Figure 112008074384659-PCT00023
(식 중, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소이고,
Figure 112008074384659-PCT00024
는 치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬렌이고, p는 1 또는 2이고, q는 0임)이고,
Z는 치환기를 가질 수도 있는 페닐, 치환기를 가질 수도 있는 피리딜, 치환기를 가질 수도 있는 피리다지닐, 치환기를 가질 수도 있는 피라지닐, 치환기를 가질 수도 있는 피리미디닐, 치환기를 가질 수도 있는 퀴놀릴, 치환기를 가질 수도 있는 이소퀴놀릴, 치환기를 가질 수도 있는 벤조티아졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 벤즈이미다졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 벤즈옥사졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 티아졸로피리딜 또는 치환기를 가질 수도 있는 옥사졸로피리딜임]
(18) (1) 내지 (17) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는 의약 조성물,
(19) (1) 내지 (17) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는 NPY Y5 수용체 길항제,
(20) 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물,
Figure 112008074384659-PCT00025
(식 중, R1은 에틸 또는 tert-부틸임)
(21) 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물,
Figure 112008074384659-PCT00026
(식 중, R1은 에틸, 이소프로필 또는 tert-부틸임)
(22) 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물,
Figure 112008074384659-PCT00027
(식 중, Z는 치환기를 가질 수도 있는 탄화수소환식기 또는 치환기를 가질 수도 있는 헤테로환식기임)
(23) 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물에 관한 것이다.
Figure 112008074384659-PCT00028
(식 중, R15는 NH2 또는 OH이고,
Z는 치환기를 가질 수도 있는 피리딜, 치환기를 가질 수도 있는 피리다지닐, 치환기를 가질 수도 있는 피라지닐, 치환기를 가질 수도 있는 피리미디닐, 치환기를 가질 수도 있는 퀴놀릴, 치환기를 가질 수도 있는 이소퀴놀릴, 치환기를 가질 수도 있는 벤조티아졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 벤조옥사졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 벤조피리딜, 치환기를 가질 수도 있는 벤조피리다질, 치환기를 가질 수도 있는 벤즈이미다졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 벤즈옥사졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 티아졸로피리딜, 치환기를 가질 수도 있는 이소옥사졸리노닐, 치환기를 가질 수도 있는 옥사졸리노닐, 치환기를 가질 수도 있는 벤즈옥사디노닐 또는 치환기를 가질 수도 있는 벤즈옥시아제피노닐임)
<발명의 효과>
본 발명의 화합물은 NPY Y5 수용체 길항 작용을 나타내고, 본 발명 화합물은 의약품, 특히, 섭식 장해, 비만, 신경성 식욕 항진증, 성적 장해, 생식 장해, 우울증, 간질 발작, 고혈압, 뇌출혈, 울혈 심부전 또는 수면 장해의 치료 및/또는 예방을 위한 의약으로서 매우 유용하다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
이하에 본 명세서 중에서 사용하는 각 용어를 설명한다. 한편, 본 명세서 중, 각 용어는 단독으로 사용되고 있는 경우에도, 또는 다른 용어와 결합하여 사용되고 있는 경우에도, 동일한 의의를 갖는다.
「할로겐」이란, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다. 특히 불소 및 염소가 바람직하다.
「보호되어 있을 수도 있는 히드록시」, 「보호되어 있을 수도 있는 히드록시 저급 알킬」의 보호기로서는 통상 이용되는 히드록시 보호기 전부를 포함한다. 예를 들면 아실(아세틸, 트리클로로아세틸, 벤조일 등), 저급 알콕시카르보닐(t-부 톡시카르보닐 등), 저급 알킬술포닐(메탄술포닐 등), 저급 알콕시 저급 알킬(메톡시메틸 등), 트리알킬실릴(t-부틸디메틸실릴 등) 등을 들 수 있다.
「저급 알킬」이란, 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지상의 알킬을 포함하고, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, n-헵틸, 이소헵틸, n-옥틸, 이소옥틸, n-노닐 및 n-데실 등을 들 수 있다.
R1에 있어서의 「저급 알킬」은 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 6, 가장 바람직하게는 에틸, 이소프로필 또는 t-부틸이다.
그 밖의 경우에 있어서의 「저급 알킬」은 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 4이다.
Z에 있어서의 「치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬」의 치환기로는, 예를 들면, (1) 할로겐; (2) 시아노;
(3) 각각 하기에 정의하는 치환기군 β로부터 선택되는 1 이상의 치환 가능한 기로 치환될 수도 있는 (i) 히드록시, (ii) 저급 알콕시, (iii) 머캅토, (iv) 저급 알킬티오, (v) 아실, (vi) 아실옥시, (vii) 카르복시, (viii) 저급 알콕시카르보닐, (ix) 이미노, (x) 카르바모일, (xi) 티오카르바모일, (xii) 저급 알킬카르바모일, (xiii) 저급 알킬티오카르바모일, (xiv) 아미노, (xv) 저급 알킬아미노 또는 (xvi) 헤테로환카르보닐; 또는
(4) 하기 화학식으로 표시되는 기 등을 들 수 있다.
Figure 112008074384659-PCT00029
(식 중, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, 2 이상의 R10 및/또는 R11이 존재할 때, 각각의 R10 및 R11은 상이할 수도 있고,
W는 단결합, O, S 또는 NR12이고,
R12는 수소, 저급 알킬 또는 페닐이고,
Figure 112008074384659-PCT00030
는 각각 하기에 정의하는 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 치환 가능한 기로 치환될 수도 있는 시클로알킬, 비시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로환식기이고,
s는 0 내지 4의 정수임)
여기서 치환기군 α란 (1) 할로겐; (2) 옥소; (3) 시아노; (4) 니트로; (5) 저급 알킬 또는 히드록시로 치환될 수도 있는 이미노;
(6) 각각 치환기군 β로부터 선택되는 1 이상의 치환 가능한 기로 치환될 수도 있는 (i) 히드록시, (ii) 저급 알킬, (iii) 저급 알케닐, (iv) 저급 알콕시, (v) 카르복시, (vi) 저급 알콕시카르보닐, (vii) 아실, (viii) 아실옥시, (ix) 이미노, (x) 머캅토, (xi) 저급 알킬티오, (xii) 카르바모일, (xiii) 저급 알킬카르 바모일, (xiv) 시클로알킬카르바모일, (xv) 티오카르바모일, (xvi) 저급 알킬티오카르바모일, (xvii) 저급 알킬술피닐, (xviii) 저급 알킬술포닐, (xix) 술파모일, (xx) 저급 알킬술파모일 및 (xxi) 시클로알킬술파모일;
(7) 각각 치환기군 β, 저급 알킬, 저급 알콕시 저급 알킬, 보호되어 있을 수도 있는 히드록시 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, 저급 알킬술포닐 및/또는 아릴술포닐로 치환될 수도 있는 (i) 시클로알킬, (ii) 시클로알케닐, (iii) 시클로알킬옥시, (iv) 아미노 및 (v) 알킬렌디옥시; 및
(8) 각각 치환기군 β, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬 및/또는 옥소로 치환될 수도 있는 (i) 페닐, (ii) 나프틸, (iii) 페녹시, (iv) 페닐 저급 알콕시, (v) 페닐티오, (vi) 페닐 저급 알킬티오, (vii) 페닐아조, (viii) 헤테로환식기, (ix)헤테로환옥시, (x) 헤테로환티오, (xi) 헤테로환카르보닐 및 (xii) 헤테로환술포닐로 이루어지는 군이다.
B 환에 있어서의 치환기로서의 치환기군 α의 바람직한 예는 할로겐; 니트로; 히드록시;
치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬(여기서 치환기란 할로겐, 시아노, 페닐, 카르복시 및/또는 저급 알콕시카르보닐임);
저급 알케닐; 저급 알콕시카르보닐 저급 알케닐;
치환기를 가질 수도 있는 저급 알콕시(여기서 치환기란 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬아미노 및/또는 시아노임);
아실; 히드록시이미노; 저급 알킬티오; 저급 알킬술피닐; 술파모일;
치환기를 가질 수도 있는 아미노(여기서 치환기란 저급 알킬, 보호되어 있을 수도 있는 히드록시 저급 알킬, 페닐 및/또는 아실임);
알킬렌디옥시; 시아노페닐; 헤테로환 치환 페닐; 비페닐일; 페녹시; 저급 알킬로 치환될 수도 있는 페닐아조;
치환기를 가질 수도 있는 헤테로환식기(여기서 치환기란 보호되어 있을 수도 있는 히드록시; 머캅토; 할로겐; 저급 알킬; 시클로알킬; 저급 알콕시카르보닐; 아미노; 저급 알콕시카르보닐아미노; 카르바모일; 옥소; 페닐; 저급 알콕시페닐; 또는 헤테로환식기임)이고, 더욱 바람직하게는 할로겐; 할로겐으로 치환될 수도 있는 저급 알킬; 할로겐으로 치환될 수도 있는 저급 알콕시이다.
"치환기군 β"란 할로겐, 보호되어 있을 수도 있는 히드록시, 머캅토, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알콕시카르보닐아미노, 저급 알킬티오, 아실, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 시아노, 시클로알킬, 페닐, 페녹시, 저급 알킬페닐, 저급 알콕시페닐, 할로게노페닐, 나프틸 및 헤테로환식기로 이루어지는 군이다.
Z 이외에 있어서의 「치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬」(예를 들면 R1에 있어서의 경우 등)의 치환기로는, 치환기군 β로부터 선택되는 1 이상의 기를 들 수 있고, 임의의 위치가 이들 치환기로 치환될 수도 있다.
「저급 알콕시」, 「저급 알콕시카르보닐」, 「저급 알콕시카르보닐 저급 알 킬」, 「저급 알킬페닐」, 「저급 알콕시페닐」, 「저급 알킬카르바모일」, 「저급 알킬티오카르바모일」, 「저급 알킬아미노」, 「할로게노 저급 알킬」, 「히드록시 저급 알킬」, 「페닐 저급 알콕시」, 「저급 알킬티오」, 「페닐 저급 알킬티오」, 「저급 알콕시카르보닐아미노」, 「저급 알콕시카르보닐 저급 알케닐」, 「저급 알킬술피닐」, 「저급 알킬술포닐」, 「아릴 저급 알콕시카르보닐」, 「저급 알킬벤조일」 및 「저급 알콕시벤조일」의 저급 알킬 부분은 상기 「저급 알킬」과 동일하다.
「치환기를 가질 수도 있는 저급 알콕시」의 치환기로는 치환기군 β로부터 선택되는 1 이상의 기를 들 수 있고, 바람직하게는 페닐, 저급 알킬페닐, 저급 알콕시페닐, 나프틸 또는 헤테로환식기이다.
「시클로알킬」이란, 탄소수 3 내지 8, 바람직하게는 5 또는 6의 환상의 알킬을 포함한다. 구체적으로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸 등을 들 수 있다.
「치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬」의 치환기로는 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기 등을 들 수 있고, 임의의 위치가 치환될 수도 있다.
「비시클로알킬」이란, 2개의 환이 2개 또는 그 이상의 원자를 공유하고 있는 탄소수 5 내지 8의 지방족환으로부터 수소를 1개 제외하여 형성되는 기를 포함한다. 구체적으로는 비시클로[2.1.0]펜틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸 및 비시클로[3.2.1]옥틸 등을 들 수 있다.
「저급 알케닐」이란, 임의의 위치에 1 이상의 이중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 10, 바람직하게는 탄소수 2 내지 8, 더욱 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 직쇄 또는 분지상의 알케닐을 포함한다. 구체적으로는 비닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 프레닐, 부타디에닐, 펜테닐, 이소펜테닐, 펜타디에닐, 헥세닐, 이소헥세닐, 헥사디에닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐 및 데세닐 등을 포함한다.
「저급 알콕시카르보닐 저급 알케닐」에 있어서의 「저급 알케닐」 부분은 상기 「저급 알케닐」과 동일하다.
「치환기를 가질 수도 있는 저급 알케닐」의 치환기로는 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알콕시카르보닐아미노, 저급 알킬티오, 아실, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 시아노, 시클로알킬, 페닐, 저급 알킬페닐, 저급 알콕시페닐, 나프틸 및/또는 헤테로환식기 등을 들 수 있다.
「아실」이란, (1) 탄소수 1 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 가장 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지상의 알킬카르보닐 또는 알케닐카르보닐, (2) 탄소수 4 내지 9, 바람직하게는 탄소수 4 내지 7의 시클로알킬카르보닐 및 (3) 탄소수 7 내지 11의 아릴카르보닐을 포함한다. 구체적으로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 피발로일, 헥사노일, 아크릴로일, 프로피올로일, 메타크릴로일, 크로토노일, 시클로프로필카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 시클로옥틸카르보닐 및 벤조일 등을 포함한다.
「아실옥시」의 아실 부분도 상기와 동일하다.
「시클로알케닐」이란, 상기 시클로알킬의 환중의 임의의 위치에 1 이상의 이중 결합을 갖고 있는 것을 포함하고, 구체적으로는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로헥사디에닐 등을 들 수 있다.
「치환기를 가질 수도 있는 시클로알케닐」의 치환기로는 치환기군 β로부터 선택되는 1 이상의 기를 들 수 있다.
「치환기를 가질 수도 있는 아미노」의 치환기로는 치환기군 β, 치환기를 가질 수도 있는 벤조일 및/또는 치환기를 가질 수도 있는 헤테로환카르보닐(여기서 치환기란 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 및/또는 저급 알킬티오임)을 들 수 있다.
「아릴」이란, 단환 또는 다환의 방향족 탄소환식기이고, 페닐, 나프틸, 안트릴 및 페난트릴 등을 포함한다. 또한, 그 밖의 비방향족 탄화수소환식기와 축합하고 있는 아릴도 포함하고, 구체적으로는 인다닐, 인데닐, 비페닐릴, 아세나프틸, 테트라히드로나프틸 및 플루오레닐 등을 들 수 있다. 특히 페닐이 바람직하다.
「아릴 저급 알콕시카르보닐」의 아릴 부분도 상기와 동일하다.
Z에 있어서의 「치환기를 가질 수도 있는 아릴」 및 「치환기를 가질 수도 있는 페닐」은 치환기군 α, 치환기군 α로부터 선택되는 치환 가능한 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 저급 알킬 등으로 치환될 수도 있는 「아릴」및「페닐」을 포함한다.
Z 이외의 「치환기를 가질 수도 있는 아릴」 및 「치환기를 가질 수도 있는 페닐」의 치환기로는 치환기군 β로부터 선택되는 1 이상의 기를 들 수 있다.
「탄화수소환식기」란, 상기 「시클로알킬」, 「시클로알케닐」, 「비시클로알킬」 및 「아릴」을 포함한다.
「비방향족 탄화수소환식기」란, 상기 「시클로알킬」, 「시클로알케닐」 및 「비시클로알킬」을 포함한다.
「치환기를 가질 수도 있는 탄화수소환식기」란, 상기 「치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬」, 「치환기를 가질 수도 있는 시클로알케닐」, 「치환기를 가질 수도 있는 비시클로알킬」 및 「치환기를 가질 수도 있는 아릴」을 포함한다.
「헤테로환식기」란, O, S 및 N으로부터 임의로 선택되는 헤테로 원자를 환 내에 1 이상 갖는 헤테로환을 포함하고, 구체적으로는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸릴 및 티에닐 등의 5 내지 6 원의 헤테로아릴; 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 나프틸리디닐, 퀴녹살리닐, 푸리닐, 프테리디닐, 벤조피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 이미다조피리딜, 트리아졸로피리딜, 이미다조티아졸릴, 피라지노피리다지닐, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로벤조티에닐, 옥사졸로피리딜, 티아졸로피리딜(예를 들면, 티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일, 티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일, 티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일, 티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일 등), 벤즈옥사졸리노닐, 벤즈이소옥사졸리노닐, 벤즈옥사지노닐, 벤즈옥시아제피노닐, 옥사졸로피리디노닐, 벤조디옥소릴 등의 2 환의 축합 헤테로환식기; 카르바졸릴, 아크리디닐, 크산테닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 디벤조푸릴 등의 3 환의 축합 헤테로환식기; 디옥사닐, 티이라닐, 옥실라닐, 옥사티올라닐, 아제티디닐, 티아닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노, 디히드로피리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티아졸릴, 테트라히드로이소티아졸릴 등의 비방향족 헤테로환식기를 포함한다.
헤테로환 이외의 환과 축합하고 있는 축합 헤테로환식기(예를 들면 벤조티아졸릴 등)는 모든 환에 결합 부위를 가질 수도 있다.
「치환기를 가질 수도 있는 헤테로환식기」 및 「치환기를 가질 수도 있는 2 환의 축합 헤테로환식기」의 치환기는 상기 「치환기를 가질 수도 있는 아릴」과 동일하다.
「헤테로환카르보닐」, 「헤테로환옥시」, 「헤테로환티오」 및 「헤테로환 치환페닐」의 헤테로환식 기초 부분은 상기 「헤테로환식기」와 동일하다.
「저급 알킬렌」이란, 메틸렌이 1 내지 6개, 바람직하게는 2개 내지 6개, 더욱 바람직하게는 3 내지 6개 연속한 2 가의 기를 포함하고, 구체적으로는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 및 헥사메틸렌 등을 들 수 있다. 특히 바람직하게는 테트라메틸렌이다.
R1 및 R2가 결합되어 저급 알킬렌을 형성하는 경우란,
Figure 112008074384659-PCT00031
를 형성하는 경우를 포함한다. 바람직하게는
Figure 112008074384659-PCT00032
이다.
「저급 알킬렌디옥시」의 저급 알킬렌 부분은 상기 「저급 알킬렌」과 동일하고, 바람직하게는 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시이다.
「저급 알케닐렌」이란, 메틸렌이 2 내지 6개, 바람직하게는 3개 내지 6개, 더욱 바람직하게는 4 내지 5개 연속한 2 가의 기로서, 탄소-탄소 결합의 1개 이상이 이중 결합인 것을 포함한다.
「시클로알킬렌」이란, 상기 「시클로알킬」로부터 수소 원자를 1개 제외하여 형성되는 2 가의 기이다. X에 있어서의 「시클로알킬렌」으로는 1,4-시클로헥산디일이 바람직하다.
「시클로알케닐렌」이란, 상기 시클로알킬렌의 환 내에 1개 이상의 이중 결합을 갖는 기를 포함한다.
「비시클로알킬렌」이란, 상기 「비시클로알킬」로부터 추가로 수소를 1개 제외하여 형성되는 기를 포함한다. 구체적으로는 비시클로[2.1.0]펜틸렌, 비시클 로[2.2.1]헵틸렌, 비시클로[2.2.2]옥틸렌, 비시클로[3.2.1]옥틸렌 등을 들 수 있다.
「헤테로환디일」이란, 상기 「헤테로환식기」로부터 수소 원자를 1개 제외하여 형성되는 2 가의 기를 포함한다. 바람직하게는 피페리딘디일, 피페라진디일, 피리딘디일, 피리미딘디일, 피라진디일, 피롤리딘디일 또는 피롤디일이고, 보다 바람직하게는 피페리딘디일이다.
「아릴렌」이란, 상기 「아릴」로부터 수소 원자를 1개 제외하여 형성되는 2 가의 기를 포함한다. 바람직하게는 페닐렌이다.
「헤테로아릴렌」이란, 상기 「헤테로환디일」 중, 방향족성을 갖는 것을 포함한다. 구체적으로는 피롤디일, 이미다졸디일, 피라졸디일, 피리딘디일, 피리다진디일, 피리미딘디일, 피라진디일, 트리아졸디일, 트리아진디일, 이소옥사졸디일, 옥사졸디일, 옥사디아졸디일, 이소티아졸디일, 티아졸디일, 티아디아졸디일, 푸란디일 및 티오펜디일 등을 들 수 있다.
「치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬렌」, 「치환기를 가질 수도 있는 저급 알케닐렌」, 「치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬렌」, 「치환기를 가질 수도 있는 시클로헥실렌」, 「치환기를 가질 수도 있는 비시클로알킬렌」, 「치환기를 가질 수도 있는 시클로알케닐렌」, 「치환기를 가질 수도 있는 페닐렌」, 「치환기를 가질 수도 있는 헤테로환디일」 및 「치환기를 가질 수도 있는 피페리디닐렌」의 치환기로는, 치환기군 β로부터 선택되는 1 이상의 치환 가능한 기를 들 수 있고, 바람직하게는 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, 저급 알콕시, 아 미노, 저급 알킬아미노, 아실, 카르복시 또는 저급 알콕시카르보닐 등이다. 임의의 위치가 이들 기로 치환될 수도 있다.
-NR2-X-가
Figure 112008074384659-PCT00033
인 경우, 바람직하게는 U가 메틸렌, 에틸렌이고, 더욱 바람직하게는
Figure 112008074384659-PCT00034
이다.
본 발명에 관한 화합물에는 각각의 화합물이 생성 가능하고, 제약상 허용되는 염을 포함한다. 「제약상 허용되는 염」으로는, 예를 들면 염산, 황산, 질산 또는 인산 등의 무기산의 염; 파라톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산 또는 시트르산 등의 유기산의 염; 암모늄, 트리메틸암모늄 또는 트리에틸암모늄 등의 유기 염기의 염; 나트륨 또는 칼륨 등의 알칼리 금속의 염; 및 칼슘 또는 마그네슘 등의 알칼리 토금속의 염 등을 들 수 있다.
본 발명에 관한 화합물은 그의 용매화물을 포함하여, 화합물 (I)에 대응한다. 바람직하게는 수화물이고, 본 발명에 관한 화합물 1 분자가 임의의 수의 물분자와 배위하고 있을 수도 있다.
본 발명에 관한 화합물 (I)이 부제 탄소 원자를 갖는 경우에는, 라세미체, 거울상이성체 및 모든 입체 이성체(기하 이성체, 에피머, 경상 이성체 등)을 포함 한다. 또한, 본 발명에 관한 화합물 (I)이 이중 결합을 갖는 경우에 E체 및 Z체가 존재할 수 있을 때에는 그 모두를 포함한다. 또한, X가 시클로알킬렌인 경우에는 시스체 및 트랜스체의 모두를 포함한다.
본 발명에 관한 화합물 (I)은, 예를 들면 다음의 방법으로 합성할 수 있다. 이하에서는, X를 -CH2-G- 또는 -G-CH2-로서 설명한다.
[Y=S(O)n의 경우]
Figure 112008074384659-PCT00035
(식 중, Hal은 할로겐이고, -G-CH2-는 화학식 I의 -X-와 동의이고, R13은 저급 알킬이고, 그 밖의 기호는 상기와 동의임)
공정 A
화합물 1과 목적 화합물에 대응하는 치환기 R1을 갖는 술포닐할라이드 2와 적당한 용매 중, 0 ℃ 내지 50 ℃에서 수분 내지 수 시간 반응시키면 n이 2인 화합물 3이 얻어진다. 용매로는 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디에틸에테르, 디클로로메탄, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 시클로헥산, 헥산, 클로로포름, 아세트산에틸, 아세트산부틸, 펜탄, 헵탄, 디옥산, 아세톤, 아세토니트릴, 물 및 이들의 혼합 용매 등이 사용 가능하다.
공정 B
화합물 1과 치환기 R1을 갖는 술피닐할라이드 4를 반응시켜 n=1인 화합물 5를 얻을 수도 있다. 반응 조건은 상기 공정 A 와 동일하다.
공정 C
공정 B에서 얻어진 화합물 5를 통상법에 의해 산화 반응시키면, n=2인 화합물 3이 얻어진다. 산화제로는 m-클로로과벤조산, 과아세트산, 과산화수소, 과트리플루오로아세트산, 과요오드산나트륨, 차아염소산나트륨, 과망간산칼륨 등을 사용할 수 있고, 반응은 0 ℃ 내지 50 ℃에서 행할 수 있다. 용매로는 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디에틸에테르, 디클로로메탄, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 시클로헥산, 헥산, 클로로포름, 아세트산에틸, 아세트산부틸, 펜탄, 헵탄, 디옥산, 아세톤, 아세토니트릴, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 이들의 혼합 용매 등을 사용할 수 있다.
공정 D
공정 A 또는 C에서 얻은 화합물 3을 적당한 용매 중, 염기로 처리하여, 화합 물 6을 얻는다. 염기로는 수산화바륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 히드라진, 프로판티올리튬염 등을 사용할 수 있고, 용매로는 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디옥산, 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 물 및 이들의 혼합 용매 등이 사용 가능하다. 0 ℃ 내지 100 ℃에서 수분 내지 수십 시간 반응시킬 수 있다.
공정 E
공정 D에서 얻어진 화합물 6과 목적 화합물에 대응하는 치환기 Z 및 R7을 갖는 아미노 화합물 7을 적당한 용매 중, 0 ℃ 내지 50 ℃에서 수분 내지 수 시간 반응시켜 화합물 8을 얻는다. 용매로는 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디에틸에테르, 디클로로메탄, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 시클로헥산, 헥산, 클로로포름, 아세트산에틸, 아세트산부틸, 펜탄, 헵탄, 디옥산, 아세톤, 아세토니트릴, 물 및 이들의 혼합 용매 등이 사용 가능하고, 필요하면 염화티오닐, 산할로겐화물, 산 무수물, 활성화에스테르 등의 활성화제를 이용할 수도 있다.
공정 F
얻어진 화합물 8을 적당한 용매 중, 적당한 환원제로 처리하여, 화합물 (I-A)를 얻는다. 환원제로는 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화리튬알루미늄 등을 사용할 수 있고, 용매로는 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디옥산, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아세트산 및 이들의 혼합 용매 등이 사용 가능하다. 0 ℃ 내지 100 ℃에서 수분 내지 수십 시간 반응시킬 수 있다.
공정 G
공정 D에서 얻어진 화합물 6을 적당한 용매 중, 환원제로 처리하여, 화합물 9를 얻는다. 환원제로는 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화리튬알루미늄, 디보란 등을 사용할 수 있고, 용매로는 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디옥산, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 이들의 혼합 용매 등이 사용 가능하다. 0 ℃ 내지 100 ℃에서 수분 내지 수십 시간 반응시킬 수 있고, 필요하면, 산할로겐화물, 산 무수물, 활성화에스테르 등의 중간체를 경유할 수도 있다.
공정 H
공정 G에서 얻어진 화합물 9를 통상법에 의해 산화 반응시키면, 화합물 10이 얻어진다. 산화제로는 m-클로로과벤조산, 과아세트산, 과산화수소, 과트리플루오로아세트산, 과요오드산나트륨, 차아염소산나트륨, 과망간산칼륨, 데스-마틴 과요오드산, 디메틸술폭시드/옥살릴클로라이드(Swern 산화), 루테늄 촉매 등을 사용할 수 있고, 반응은 -80 ℃ 내지 50 ℃에서 행할 수 있다. 용매로는 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디에틸에테르, 디클로로메탄, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 시클로헥산, 헥산, 클로로포름, 아세트산에틸, 아세트산부틸, 펜탄, 헵탄, 디옥산, 아세톤, 아세토니트릴, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 이들의 혼합 용매 등을 사용할 수 있다.
공정 J
얻어진 화합물 10과 목적 화합물에 대응하는 치환기 Z 및 R7을 갖는 아미노 화합물 7을 통상법에 의해 환원적 아미노화 반응시키면, 화합물 (I-A)가 얻어진다. 환원제로는 수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨 등을 사용할 수 있고, 반응은 0 ℃ 내지 50 ℃에서 행할 수 있다. 용매로는 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디옥산, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아세트산, 염산 및 이들의 혼합 용매 등을 사용할 수 있다.
[Y=CO의 경우]
Figure 112008074384659-PCT00036
(식 중, 각 기호는 상기와 동의이고, -G-CH2-는 화학식 I의 -X-와 동의임)
공정 K
화합물 1과 목적 화합물에 대응하는 치환기 R1을 갖는 아실할라이드 11과 적당한 용매 중, -20 ℃ 내지 50 ℃에서 수분 내지 수 시간 반응시키면 화합물 12가 얻어진다. 용매로는 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디에틸에테르, 디클로로메탄, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 시클로헥산, 헥산, 클로로포름, 아세트산에틸, 아세트산부틸, 펜탄, 헵탄, 디옥산, 아세톤, 아세토니트릴, 물 및 이들의 혼합 용매 등이 사용 가능하다.
공정 D, 공정 G, 공정 H 및 공정 J
이렇게 해서 얻어진 화합물 12를 상기 공정 D, 공정 G, 공정 H 및 공정 J와 동일한 방법으로 처리하면 본 발명에 관한 화합물 (I-B)를 얻을 수 있다.
Figure 112008074384659-PCT00037
(식 중, 각 기호는 상기와 동의의이고, -CH2-G-는 화학식 I의 -X-와 동의이고, R은 알킬)
공정 L
화합물 16에 치환기 R7을 도입하는 공정이다. 예를 들면, R7X1(X1은 할로겐)을 염기 존재하에서 반응시킴으로써 화합물 17을 얻을 수 있다. 용매로는 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드를 사용할 수 있다. 반응은 실온에서 행할 수 있다. 염기로는 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 등을 사용할 수 있다. 한편, 화학식 (I-C)에 있어서, R7이 수소인 화합물은 본 공정을 행하지 않는다.
공정 M
화합물 17에 치환기 Z를 도입하는 공정이다. 예를 들면, ZX1(X1은 할로겐)을 염기 존재하에서 반응시킴으로써, 화합물 18을 얻을 수 있다. 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디메틸포름아미드 등을 사용할 수 있다. 반응은 실온하 또는 가온하에서 행할 수 있다. 예를 들면, 관을 밀봉하여, 마이크로웨이브 반응 장치를 이용하여 행할 수도 있다. 염기로는 N,N-디이소프로필에틸아민 등을 사용할 수 있다.
공정 N
화합물 18을 환원하여, 화합물 19를 얻는 공정이다. 환원제로서, 수소화리튬알루미늄을 사용할 수 있다. 용매로는 테트라히드로푸란 등을 사용할 수 있다. 반응은 실온에서 행할 수 있다.
공정 O
화합물 19를 아지드화하여, 화합물 20에 유도하는 공정이다. 예를 들면, 화합물 19에 염기로서 트리에틸아민을 이용하여, 메탄술포닐클로라이드를 반응시켜, 화합물 19를 메실레이트로 유도한다. 메실화할 때의 용매로는 클로로포름을 사용할 수 있다. 얻어진 화합물에 아지드화나트륨을 반응시키고, 디메틸포름아미드 중 등에서, 실온하 또는 가온하에 아지드화를 행하여 화합물 20을 얻을 수 있다.
공정 P
화합물 20을 환원하여, 화합물 21을 얻는 공정이다. 접촉 환원으로 행할 수 있다. 촉매로서는 10％ 팔라듐 탄소 등을 사용할 수 있다. 용매로서는 에탄올 등 을 사용할 수 있다.
공정 Q
화합물 21에 화학식: R1-Y-X1(X1은 할로겐 등, Y는 S, SO, SO 또는 CO임)로 표시되는 화합물을 반응시켜 화합물 22을 얻는 공정이다. 화학식: R1-Y-X1로 표시되는 화합물로서, 각종 술포닐클로라이드, 아실클로라이드 등을 사용할 수 있다. 용매로는 테트라히드로푸란, 디메틸아미드 등을 사용할 수 있다. 반응은 실온하 또는 가온하에서 행할 수 있다. 염기의 존재하에서 행하는 것이 바람직하고, 염기로서는 피리딘, 트리에틸아민 등을 사용할 수 있다. 한편, 화학식 (I-C)에 있어서, R2가 수소인 화합물은 이후의 공정 R을 행하지 않고, 화합물 22가 최종 목적 화합물이 된다. 또한, Y=S 또는 SO인 화학식: R1-Y-X1로 표시되는 화합물을 이용하여 반응시켜 화합물 22를 얻고, 그 후에 산화시켜, Y가 SO2인 화합물로 변환하여 다음 공정에 사용할 수도 있다.
공정 R
화합물 22에 치환기 R2를 도입하는 공정이다. R2X1(X1은 할로겐 등)을 염기 존재하에서 화합물 22에 반응시킴으로써, 화합물 (I-C)를 얻을 수 있다. 염기로는 수소화나트륨 등을 사용할 수 있다. 용매로는 디메틸포름아미드 등을 사용할 수 있다.
상기한 공정에서 이하의 중간체가 유용하다.
Figure 112008074384659-PCT00038
(식 중, R은 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬이고, R7은 수소 또는 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬이고, G는 1,4-시클로알킬렌이고, Z는 치환기를 가질 수도 있는 탄화수소환식기 또는 치환기를 가질 수도 있는 헤테로환식기임)
R로는 특히 저급 알킬, 추가로는 메틸, 에틸이 바람직하다. 특히 에틸이 바람직하다.
R7로는 수소가 바람직하다.
Z로는 치환기를 가질 수도 있는 헤테로환식기가 바람직하다.
특히, 이하의 화합물이 바람직하다.
화학식:
Figure 112008074384659-PCT00039
(식 중, R15는 NH2 또는 OH이고,
Z는 치환기를 가질 수도 있는 피리딜, 치환기를 가질 수도 있는 피리다지닐, 치환기를 가질 수도 있는 피라지닐, 치환기를 가질 수도 있는 피리미디닐, 치환기를 가질 수도 있는 퀴놀릴, 치환기를 가질 수도 있는 이소퀴놀릴, 치환기를 가질 수도 있는 벤조티아졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 벤조옥사졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 벤조피리딜, 치환기를 가질 수도 있는 벤조피리다질, 치환기를 가질 수도 있는 벤즈이미다졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 벤즈옥사졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 티아졸로피리딜, 치환기를 가질 수도 있는 이소퀴사졸리노닐, 치환기를 가질 수도 있는 옥사졸리노닐, 치환기를 가질 수도 있는 벤즈옥사디노닐 또는 치환기를 가질 수도 있는 벤즈옥시아제피노닐임)으로 표시되는 화합물.
Figure 112008074384659-PCT00040
(식 중, 각 기호는 상기와 동의의이고, -CH2-G-는 화학식 I의 -X-와 동의이고, R은 알킬, Pro는 아미노 보호기임)
공정 S
화합물 17에 보호기를 도입하는 공정이다. 보호기로는 넓고, 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis(Theodra W. Greene 저)] 등에 기재된 보호기를 사용할 수 있다. 산성 조건하에서 제거할 수 있는 아미노 보호기가 바람직하다. 벤질옥시카르보닐기, tert-부틸옥시카르보닐기 등을 들 수 있다. 예를 들면, ProX1(X1은 할로겐 등, Pro는 벤질옥시카르보닐기, tert-부틸옥시카르보닐 등), Pro-O-Pro(Pro는 벤질옥시카르보닐기, tert-부틸옥시카르보닐 등)을 염기 존재하에서 반응시킴으로써, 화합물 23을 얻을 수 있다. 용매로는 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드를 사용할 수 있다. 반응은 실온에서 행할 수 있다. 염기로는 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 등을 사용할 수 있다. 한편, R7이 수소의 화합물이라도, 동일하게 반응을 행할 수 있다.
공정 T
화합물 23을 환원하여 화합물 24를 얻는 공정이다. 환원제로서, 수소화리튬알루미늄을 사용할 수 있다. 용매로는 테트라히드로푸란 등을 사용할 수 있다. 반응은 실온에서 행할 수 있다.
공정 U
화합물 24를 아지드화하여, 화합물 25로 유도하는 공정이다. 예를 들면, 화합물 24에 염기로서 트리에틸아민을 이용하여, 메탄술포닐클로라이드를 반응시켜, 화합물 24를 메실레이트로 유도한다. 메실화할 때의 용매로는 클로로포름을 사용 할 수 있다. 얻어진 화합물에 아지드화나트륨을 반응시켜, 디메틸포름아미드 등 중에서, 실온하 또는 가온하에 아지드화를 행하여 화합물 25를 얻을 수 있다.
공정 V
화합물 25를 환원하여 화합물 26을 얻는 공정이다. 화합물 25를 트리페닐포스핀 및 물을 이용하여 환원함으로써 화합물 26을 얻는다. 반응은 가온하에서 행할 수 있다. 용매로는 테트라히드로푸란을 사용할 수 있다. 트리페닐포스핀을 이용한 환원법 이외에도, 접촉 환원으로 행할 수 있다. 접촉 환원의 경우에는, 촉매로는 10％ 팔라듐 탄소 등을 사용할 수 있다. 용매로는 에탄올 등을 사용할 수 있다. 어느 쪽의 환원법을 이용하는가는 사용하는 보호기에 따라서 적절하게 선택할 수 있다.
공정 W
화합물 26에 화학식: R1-Y-X1(X1은 할로겐 등, Y는 S, SO, SO2 또는 CO임)로 표시되는 화합물을 반응시켜 화합물 27을 얻는 공정이다. 화학식: R1-Y-X1(X1은 할로겐 등)로 표시되는 화합물로서, 각종 술포닐클로라이드, 아실클로라이드 등을 사용할 수 있다. 용매로는 테트라히드로푸란, 디메틸아미드 등을 사용할 수 있다. 반응은 실온하 또는 가온하에서 행할 수 있다. 염기의 존재하에서 행하는 것이 바람직하고, 염기로는 피리딘, 트리에틸아민 등을 사용할 수 있다. 또한, Y=S 또는 SO인 화학식: R1-Y-X1로 표시되는 화합물을 이용하여 반응시켜 화합물 27을 얻고, 그 후에 산화시켜, Y가 S02인 화합물로 변환하여 다음 공정에 사용할 수도 있다.
공정 X
화합물 27의 보호기를 제거하는 공정이다. 보호기의 제거는 보호기에 따라서 각종 조건을 선택하여 사용할 수 있다. 예를 들면, tert-부틸옥시카르보닐기는 산으로 떼어낼 수 있다. 벤질옥시카르보닐기는 접촉 환원 등으로 떼어낼 수 있다.
공정 Y
화합물 28에 치환기 Z를 도입하는 공정이다. 예를 들면, ZX1(X1은 할로겐)을 염기 존재하에서 반응시킴으로써, 화합물 (I-D)를 얻을 수 있다. 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디메틸포름아미드 등을 사용할 수 있다. 반응은 실온하 또는 가온하에서 행할 수 있다. 예를 들면, 관을 밀봉하여, 마이크로웨이브 반응 장치를 이용하여 행할 수도 있다. 염기로는 N,N-디이소프로필에틸아민 등을 이용할 수 있다.
상기한 공정에서 이하의 중간체가 유용하다.
Figure 112008074384659-PCT00041
(식 중, R은 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬이고, Pro는 보호기이고, R7 은 수소 또는 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬이고, G는 1,4-시클로알킬렌이고, Y는 SO2 또는 SO이고, R1은 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬이고, R2는 수소 또는 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬임)
R로는 특히 저급 알킬, 추가로는 메틸, 에틸이 바람직하다. 특히 에틸이 바람직하다.
Pro로는 산성 조건하에서 제거할 수 있는 아미노 보호기가 바람직하다. 예를 들면, Pro로는 화학식: -(C=O)-O-R(R은 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알케닐)로 표시되는 기가 바람직하다. 특히, tert-부틸옥시카르보닐기가 바람직하다.
R7로는 수소가 바람직하다.
Y로는 SO2가 바람직하다.
R1로는 특히 저급 알킬, 추가로는 이소프로필, 에틸이 바람직하다. 특히 에틸이 바람직하다.
R2로는 수소가 바람직하다.
특히, 이하의 화합물이 바람직하다.
화학식:
Figure 112008074384659-PCT00042
(식 중, R1은 에틸 또는 tert-부틸임)으로 표시되는 화합물.
화학식:
Figure 112008074384659-PCT00043
(식 중, R1은 에틸, 이소프로필 또는 tert-부틸임)으로 표시되는 화합물.
화학식:
Figure 112008074384659-PCT00044
(식 중, Z는 치환기를 가질 수도 있는 탄화수소환식기 또는 치환기를 가질 수도 있는 헤테로환식기임)으로 표시되는 화합물.
본 발명에 관한 화합물은 전부 NPY Y5 수용체 길항 작용을 갖고 있지만, 특히 바람직한 화합물로는 이하의 화합물을 들 수 있다.
화학식 I에 있어서
R1이 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬인(이하, R1이 R1-1이라고 함) 화합물,
R1이 각각 할로겐으로 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬인(이하, R1이 R1-2라고 함) 화합물,
R1이 할로겐으로 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬인(이하, R1이 R1-3이라고 함) 화합물,
R1이 이소프로필 또는 t-부틸인(이하, R1이 R1-4라고 함) 화합물,
R2가 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬인(이하, R2가 R2-1이라고 함) 화합물,
R2가 수소인(이하, R2가 R2-2라고 함) 화합물,
X가 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬렌, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알케닐렌 또는
Figure 112008074384659-PCT00045
이고,
Figure 112008074384659-PCT00046
가 치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬렌, 치환기를 가질 수도 있는 시클로알케닐렌, 치환기를 가질 수도 있는 비시클로알킬렌, 치환기를 가질 수도 있는 페닐렌 또는 치환기를 가질 수도 있는 헤테로환디일인(이하, X가 X-1이라고 함) 화합물,
X가 탄소수 2 내지 6의 알킬렌, 탄소수 3 내지 6의 알케닐렌 또는
Figure 112008074384659-PCT00047
이고,
Figure 112008074384659-PCT00048
가 치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬렌, 치환기를 가질 수도 있는 시클로알케닐렌, 치환기를 가질 수도 있는 비시클로알킬렌, 치환기를 가질 수도 있는 페닐렌, 치환기를 가질 수도 있는 피페리디닐렌, 치환기를 가질 수도 있는 티오펜디일 또는 치환기를 가질 수도 있는 푸란디일인(이하, X가 X-2라고 함) 화합물,
X가 탄소수 2 내지 6의 알킬렌 또는
Figure 112008074384659-PCT00049
이고,
Figure 112008074384659-PCT00050
가 치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬렌, 치환기를 가질 수도 있는 페닐렌, 치환기를 가질 수도 있는 피페리디닐렌, 치환기를 가질 수도 있는 티오펜디일 또는 치환기를 가질 수도 있는 푸란디일인(이하, X가 X-3이라고 함) 화합물,
X가 탄소수 2 내지 6의 알킬렌 또는 각각 할로겐, 히드록시, 저급 알킬 또는 할로게노 저급 알킬로 치환될 수도 있는 시클로알킬렌 또는 페닐렌인(이하, X가 X-4라고 함) 화합물,
X가 탄소수 2 내지 6의 알킬렌 또는 탄소수 5 내지 6의 시클로알킬렌인(이하, X가 X-5라고 함) 화합물,
X가 탄소수 3 내지 6의 알킬렌 또는 1,4-시클로헥실렌인(이하, X가 X-6이라 고 함) 화합물,
Y가 -S0-인(이하, Y가 Y-1이라고 함) 화합물,
Y가 -SO2-인(이하, Y가 Y-2라고 함) 화합물,
Y가 -CO-인(이하, Y가 Y-3이라고 함) 화합물,
Z가 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 탄화수소환식기 또는 치환기를 가질 수도 있는 헤테로환식기인(이하, Z가 Z-1이라고 함) 화합물,
Z가 -(CR8R9)r-W-(CR10R11)s-V
[식 중, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, 2 이상의 R8, R9, R10 및/또는 R11이 존재할 때, 각각의 R8, R9, R10 및 R11은 상이할 수도 있고, W는 단결합, O, S 또는 NR12이고, R12는 수소, 저급 알킬 또는 페닐이고, V는 수소, 치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬, 치환기를 가질 수도 있는 비시클로알킬, 치환기를 가질 수도 있는 아릴 또는 치환기를 가질 수도 있는 헤테로환식기이고, r은 1 내지 4의 정수이고, s는 0 내지 4의 정수임]
인(이하, Z가 Z-2라고 함) 화합물,
Z가 -(CH2)r-W-(CH2)s-V
[식 중, W는 단결합, O, S 또는 NR12이고, R12는 수소 또는 저급 알킬이고, V 는 각각 치환기를 가질 수도 있는 아릴 또는 헤테로환식기(여기서 치환기란 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 아미노, 저급 알킬아미노, 아실, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 페닐 또는 단환의 헤테로아릴)이고, r은 1 내지 4의 정수이고, s는 0 내지 4의 정수임]
인(이하, Z가 Z-3이라고 함) 화합물,
Z가 -(CH2)r-W-(CH2)s-V
[식 중, W는 단결합, O, S, NH 또는 NMe이고, V는 각각 치환기를 가질 수도 있는 페닐 또는 헤테로아릴(여기서 치환기란 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노 또는 저급 알킬아미노)이고, r은 1 내지 3의 정수이고, s는 0 또는 1임]
인(이하, Z가 Z-4라고 함) 화합물,
Z가 치환기를 가질 수도 있는 탄화수소환식기
[여기서 치환기란 할로겐; 히드록시;
치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬(여기서 치환기란 할로겐, 히드록시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 시아노 및/또는 페닐);
저급 알콕시카르보닐로 치환될 수도 있는 저급 알케닐;
치환기를 가질 수도 있는 저급 알콕시(여기서 치환기란 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬아미노, 시클로알킬, 시아노 및/또는 헤테로환식기);
시클로알킬; 시클로알킬옥시; 아실; 저급 알킬티오; 카르바모일; 저급 알킬카르바모일; 시클로알킬카르바모일; 히드록시이미노;
치환기를 가질 수도 있는 아미노(여기서 치환기란 저급 알킬, 보호되어 있을 수도 있는 히드록시 저급 알킬, 저급 알콕시 저급 알킬, 아실, 저급 알킬술포닐, 아릴술포닐 및/또는 페닐);
할로겐, 시아노, 페닐 및/또는 헤테로환식기로 치환될 수도 있는 페닐;
저급 알킬술피닐; 저급 알킬술파모일; 시클로알킬술파모일;
니트로; 시아노; 알킬렌디옥시; 저급 알킬로 치환될 수도 있는 페닐아조; 페녹시; 옥소;
치환기를 가질 수도 있는 헤테로환식기(여기서 치환기란 보호되어 있을 수도 있는 히드록시; 머캅토; 할로겐; 저급 알킬; 시클로알킬; 저급 알콕시카르보닐; 아실; 아미노; 저급 알콕시카르보닐아미노; 카르바모일; 옥소; 페닐; 저급 알콕시페닐; 할로게노페닐; 헤테로환식기 및/또는 옥소);
저급 알킬로 치환될 수도 있는 헤테로환술포닐; 헤테로환옥시; 저급 알킬로 치환될 수도 있는 헤테로환카르보닐]
인(이하, Z가 Z-5라고 함) 화합물,
Z가 치환기를 가질 수도 있는 페닐
(여기서 치환기란 할로겐; 히드록시; 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시카르보닐, 시아노 및/또는 페닐로 치환될 수도 있는 저급 알킬; 저급 알콕시카르보닐 저급 알케닐; 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 시클로알킬 및/또는 헤테 로환식기로 치환될 수도 있는 저급 알콕시; 시클로알킬; 시클로알킬옥시; 아실; 저급 알킬티오; 카르바모일; 저급 알킬카르바모일; 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, 아실, 저급 알킬술포닐 및/또는 페닐로 치환될 수도 있는 아미노; 할로겐, 시아노, 페닐 및/또는 헤테로환식기로 치환될 수도 있는 페닐;
저급 알킬술파모일; 시클로알킬술파모일; 니트로; 알킬렌디옥시; 저급 알킬로 치환될 수도 있는 페닐아조; 페녹시; 옥소; 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐, 아미노, 카르바모일, 페닐, 할로게노페닐, 헤테로환식기 및/또는 옥소로 치환될 수도 있는 헤테로환식기; 헤테로환옥시; 및/또는 저급 알킬로 치환될 수도 있는 헤테로환술포닐)인(이하, Z가 Z-6이라고 함) 화합물,
Z가 치환기를 가질 수도 있는 페닐
(여기서 치환기란 할로겐; 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시카르보닐 및/또는 페닐로 치환될 수도 있는 저급 알킬; 할로겐 및/또는 시클로알킬로 치환될 수도 있는 저급 알콕시; 시클로알킬; 시클로알킬옥시; 아실; 저급 알킬티오; 저급 알킬카르바모일; 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, 아실 및/또는 페닐로 치환될 수도 있는 아미노; 피페리딜로 치환될 수도 있는 페닐; 시클로알킬술파모일; 알킬렌디옥시; 페녹시;
저급 알킬로 치환될 수도 있는 모르폴리닐 또는 모르폴리노; 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐, 페닐, 할로게노페닐 및/또는 옥소로 치환될 수도 있는 피페리딜; 히드록시, 카르바모일 및/또는 옥소로 치환될 수도 있는 피롤리디닐; 페닐 또는 피리미딜로 치환될 수도 있는 피페라지닐; 디히드로피리딜; 피롤릴; 피롤 리닐; 할로겐 및/또는 저급 알킬로 치환될 수도 있는 이미다졸릴; 피라졸릴; 티에닐; 티아디아졸릴; 푸릴; 옥사졸릴; 이소옥사졸릴; 저급 알킬 및/또는 페닐로 치환될 수도 있는 테트라졸릴; 인돌리닐; 인돌릴; 테트라히드로퀴놀릴; 저급 알킬로 치환될 수도 있는 벤조티아졸릴; 옥소로 치환될 수도 있는 테트라히드로이소티아졸릴; 옥소로 치환될 수도 있는 벤조피라닐; 테트라히드로피라닐옥시; 테트라히드로 푸릴옥시; 저급 알킬로 치환될 수도 있는 모르폴리노술포닐; 및/또는 저급 알킬로 치환될 수도 있는 피페리딜술포닐)인(이하, Z가 Z-7이라고 함) 화합물,
Z가 치환기를 가질 수도 있는 페닐(여기서 치환기란 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, 저급 알콕시, 시클로알킬옥시, 저급 알킬카르바모일, 페닐, 저급 알킬모르폴리노 및/또는 테트라히드로피라닐옥시)인(이하, Z가 Z-8이라고 함) 화합물,
Z가 치환기를 가질 수도 있는 헤테로환식기(여기서 치환기란 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, 저급 알콕시, 머캅토, 저급 알킬티오, 아실, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 아미노, 저급 알킬아미노, 페닐, 나프틸, 할로겐으로 치환될 수도 있는 페닐티오, 할로겐으로 치환될 수도 있는 페녹시, 옥소 및/또는 저급 알킬로 치환될 수도 있는 헤테로환식기)인(이하, Z가 Z-9라고 함) 화합물,
Z가 각각 치환기를 가질 수도 있는 티에닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 벤조피라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티에닐, 벤조 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디히드로벤조푸릴, 카르바졸릴, 아크리디닐, 디벤조푸릴 또는 티아졸로피리딜(여기서 치환기란 저급 알킬; 할로게노 저급 알킬; 저급 알콕시; 저급 알콕시카르보닐; 아실; 저급 알콕시카르보닐 저급 알킬; 머캅토; 각각 할로겐으로 치환될 수도 있는 페닐, 나프틸, 페닐티오 또는 페녹시; 푸릴; 니트로; 옥소; 및/또는 저급 알킬로 치환될 수도 있는 모르폴리노)인(이하, Z가 Z-10이라고 함) 화합물,
Z가 각각 치환기를 가질 수도 있는 티에닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌리닐, 벤조피라닐, 퀴놀릴, 카르바졸릴, 디벤조푸릴, 벤조피라닐, 벤조티에닐 또는 벤조티아졸릴(여기서 치환기란 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 아실, 페닐, 나프틸, 페닐티오, 저급 알킬모르폴리노 및 옥소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기)인(이하, Z가 Z-11이라고 함) 화합물,
R1이 R1-2이고, R2가 R2-2이고, n이 2이고, X, Y 및 Z의 조합(X, Y, Z)이 이하의 조합인 화합물,
Figure 112008074384659-PCT00051
또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 들 수 있다.
본 발명의 NPY Y5 수용체 길항제는 NPY Y5가 관여하는 질환 전반에 유효하게 작용하지만, 특히 비만의 예방 및/또는 치료 및 섭식 억제에 유용하다. 또한, 비만이 리스크 요인이 되는 질환, 예를 들면 당뇨병, 고혈압, 고지혈증, 동맥 경화, 급성 관증후군 등의 예방/및 또는 치료에 대해서도 유효하다.
또한, 본 발명 화합물은 NPY Y5 수용체 길항 작용뿐만 아니라, 의약으로서의 유용성을 구비하고 있고, 하기 우수한 특성 중 일부 또는 전부를 갖고 있다.
a) CYP 효소 저해가 약하다.
b) 약물 대사 효소의 유도를 일으키기 어렵다.
c) 높은 생물학적 이용 가능성 등 양호한 약물 동태를 나타낸다.
d) 빈혈 유발 작용 등의 독성이 낮다.
e) 대사 안정성이 높다.
f) 높은 Y5 수용체 선택성을 갖고 있다.
g) 수용성이 높다.
h) 뇌이행성이 높다.
또한, 본 발명의 NPY Y5 수용체 길항제는 NPY Y1 및 Y2 수용체에 대한 친화성은 낮고, 높은 Y5 수용체 선택성을 갖고 있다. NPY는 말초에서 지속성의 결함 수축 작용을 야기하지만, 이 작용은 주로 Y1 수용체를 통해 있다. Y5 수용체는 이러한 작용에 전혀 관여하지 않기 때문에, 말초 혈관 수축에 기초한 부작용을 유발할 가능성은 낮고, 안전한 의약으로서 바람직하게 이용하는 것이 가능하다고 생각된다.
NPY Y5 수용체 길항제는 섭식을 억제하여 항비만 효과를 나타내는 것이다. 그 때문에, 소화 흡수를 저해함으로써 항비만 효과를 나타내는 약제에 나타나는 바와 같은 소화 불량 등의 부작용이나, 항비만 효과를 나타내는 세로토닌트랜스포터 저해제와 같은 항울 작용 등의 중추성 부작용을 발현하지 않는 것은 본 약제의 특장의 하나이다.
본 발명에 관한 화합물을 항비만약 또는 섭식 억제제로서 투여하는 경우, 경구적, 비경구적의 모든 방법으로도 투여할 수 있다. 경구 투여는 통상법에 따라서 정제, 과립제, 산제, 캡슐제, 환제, 액제, 시럽제, 버컬제 또는 설하제 등의 통상 이용되는 제형으로 제조하여 투여할 수 있다. 비경구 투여는, 예를 들면 근육내 투여, 정맥내 투여 등의 주사제, 좌제, 경피 흡수제, 흡입제 등, 통상 이용되는 모든 제형으로도 바람직하게 투여할 수 있다. 본 발명에 관한 화합물은 경구 흡수성이 높기 때문에, 경구제로서 바람직하게 사용할 수 있다.
본 발명에 관한 화합물의 유효량에 그의 제형에 알맞은 부형제, 결합제, 습윤제, 붕괴제, 활택제, 희석제 등의 각종 의약용 첨가제를 필요에 따라서 혼합하여 의약 제제로 할 수 있다. 주사제의 경우에는 적당한 담체와 함께 멸균 처리를 행하여 제제로 할 수 있다.
구체적으로는, 부형제로는 젖당, 백당, 포도당, 전분, 탄산칼슘 또는 결정셀룰로오스 등, 결합제로는 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈 등, 붕괴제로는 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 전분, 알긴산나트륨, 한천 분말 또는 라우릴황산나트륨 등, 활택제로는 탈크, 스테아르산마그네슘 또는 매크로골 등을 들 수 있다. 좌제의 기제로는 카카오지, 매크로골 또는 메틸셀룰로오스 등을 사용할 수 있다. 또한, 액제 또는 유탁성, 현탁성의 주사제로서 제조하는 경우에는 통상 사용되어 있는 용해 보조제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 보존제, 등장제 등을 적절하게 첨가할 수도 있고, 경구 투여의 경우에는 감미제, 방향제 등을 가할 수도 있다.
본 발명에 관한 화합물의 항비만약 또는 섭식 억제제로서의 투여량은 환자의 연령, 체중, 질병의 종류나 정도, 투여 경로 등을 고려한 후에 설정하는 것이 바람 직하지만, 성인에 경구 투여하는 경우, 통상 0.05 내지 100 mg/kg/일이고, 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg/일의 범위 내이다. 비경구 투여의 경우에는 투여 경로에 따라 크게 다르지만, 통상 0.005 내지 10 mg/kg/일이고, 바람직하게는 0.01 내지 1 mg/kg/일의 범위 내이다. 이것을 1일 1회 내지 수회에 나눠 투여하면 좋다.
이하에 실시예를 기재하여, 본 발명을 더 자세히 설명하지만, 이들은 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 명세서 중에서 이용하는 약호는 이하의 의미를 나타낸다.
Me: 메틸
Et: 에틸
i-Pr: 이소프로필
DMSO: 디메틸술폭시드
Pd-C: 팔라듐 탄소
THF: 테트라히드로푸란
DMF: N,N-디메틸포름아미드
mCPBA: 메타클로로과벤조산
실시예1 화합물 (Ii-1)의 합성
제1 공정
Figure 112008074384659-PCT00052
3-플루오로니트로벤젠(2.00 g, 14.2 mmol)을 디메틸술폭시드 15 ml에 용해시키고, 3,5-디메틸피페리딘(3.21 g, 28.4 mmol)과 탄산칼륨(3.92 g, 28.4 mmol)을 가하여 3시간 150 ℃에서 교반하였다. 반응액을 물에 부어 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세하여 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사에 아세트산에틸 및 헥산을 가하고, 석출한 결정을 여과 수집함으로써 목적물인 치환 니트로벤젠이 2.05 g, 수율 62％로 얻어졌다.
Figure 112008074384659-PCT00053
제2 공정
Figure 112008074384659-PCT00054
제1 공정에서 얻어진 화합물(2.05 g, 8.75 mmol)을 에탄올 25 ml에 용해시키고, 10％ Pd-C(0.20 g)를 가하여 수소 첨가 반응을 12시간 행하였다. Pd-C를 셀라이트 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크 로마토그래피에 의해 정제하자 목적물인 아닐린이 1.62 g, 수율 90％로 얻어졌다.
Figure 112008074384659-PCT00055
제3 공정
Figure 112008074384659-PCT00056
원료 카르복실산(합성법은 국제 공개 제01/037826호 공보에 기재)(5.04 g, 19.1 mmol)을 테트라히드로푸란 50 ml에 현탁시키고, 빙냉하에서 수소화리튬알루미늄(0.726 g, 19.1 mmol)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 재차 빙냉 교반하고, 물(1.5 mL)을 주의 깊게 적하하였다. 적하 후, 실온에서 5분간 교반하여, 발생한 침전물을 여과 제거하고, 여액을 감압하에서 농축하였다. 잔사에 아세트산에틸 및 헥산을 가하고, 석출한 결정을 여과 수집함으로써 목적물인 알코올이 3.15 g, 수율 66％로 얻어졌다.
Figure 112008074384659-PCT00057
제4 공정
Figure 112008074384659-PCT00058
제3 공정에서 얻은 화합물(500 mg, 2.01 mmol)을 클로로포름 5 ml에 용해시키고, 데스-마틴 과요오드산(893 mg, 2.11 mmol)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 침전물을 여과 제거하고, 여액을 감압하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하자 목적물인 알데히드가 385 mg, 수율 77％로 얻어졌다.
Figure 112008074384659-PCT00059
제5 공정
Figure 112008074384659-PCT00060
제2 공정에서 얻은 아닐린(107 mg, 0.523 mmol)을 테트라히드로푸란 3 ml에 용해시키고, 제4 공정에서 얻은 알데히드(130 mg, 0.523 mmol)를 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 수소화붕소나트륨(23.7 mg, 0.628 mmol)을 가하여 실온에서 추가로 3시간 교반하였다. 반응액을 물에 부어 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세하여 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하자 목적물이 99.3 mg, 수율 43％로 얻어졌다.
Figure 112008074384659-PCT00061
실시예 2 화합물 (Ij-1)의 합성
제1 공정
Figure 112008074384659-PCT00062
원료 아민(1.20 g, 3.64 mmol)과 2-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘(727 mg, 4.01 mmol)을 이소프로판올 4 ml에 현탁시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(1.87 ml, 10.9 mmol)을 가하여 관을 밀봉한 후, 마이크로웨이브 반응 장치를 이용하여 1시간 160 ℃의 조건에서 반응을 행하였다. 반응액을 물에 부어 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세하여 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하자 목적물인 에스테르가 222 mg, 수율 20％로 얻어졌다.
제2 공정
Figure 112008074384659-PCT00063
제1 공정에서 얻은 에스테르(207 mg, 0.685 mmol)를 테트라히드로푸란 3 ml 에 용해시키고, 빙냉하에서 수소화리튬알루미늄(31.1 mg, 0.822 mmol)을 가하여, 실온에서 0.5시간 교반하였다. 반응액을 얼음물에 부어 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 수세하여 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써 알코올을 얻었다. 얻어진 알코올을 클로로포름 3 ml에 용해하고, 트리에틸아민(0.28 ml, 2.04 mmol)을 가하고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로라이드(0.12 ml, 1.64 mmol)을 적하하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 물에 부어 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 수세하여 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써 메실레이트를 얻었다. 얻어진 메실레이트를 디메틸포름아미드 3 ml에 용해하고, 아지화나트륨(221 mg, 3.40 mmol)을 가하여, 3시간 100 ℃에서 교반하였다. 반응액을 물에 부어 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세하여 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하자 목적물인 아지드가 178 mg, 수율 87％로 얻어졌다.
제3 공정
Figure 112008074384659-PCT00064
제2 공정에서 얻은 아지드(178 mg, 0.595 mmol)를 에탄올 3 ml에 용해시키고, 10％ Pd-C(30 mg)를 가하여 수소 첨가 반응을 4시간 행하였다. Pd-C를 셀라이트 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압하에서 농축함으로써 아민을 얻었다.
얻어진 아민을 테트라히드로푸란 3 ml에 용해하고, 트리에틸아민(0.28 ml, 0.714 mmol)을 가하고, 빙냉하에서 이소프로필술포닐클로라이드(0.10 ml, 1.64 mmol)를 적하하여 1시간 교반하였다. 반응액을 물에 부어 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 수세하여 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하자 목적물이 64.8 mg, 수율 29％로 얻어졌다.
Figure 112008074384659-PCT00065
실시예 3 화합물 (Ij-1)의 합성
제1 공정
Figure 112008074384659-PCT00066
원료 아민(132 g, 401 mmol)을 빙냉하에서 디클로로메탄 1000 ml에 현탁시키고, 트리에틸아민(123 ml, 882 mmol), (Boc)2O(101 ml, 440 mmol)을 순서대로 가하여 10분간 반응시켰다. 그 후 추가로 실온에서 2시간 반응시키고, 용매를 증류 제거하였다. 시트르산물(시트르산일수화물 50 g, 물 400 ml)에 잔사를 부어, pH 4로 하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세하여, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써 목적물이 정량적으로 얻어졌다.
Figure 112008074384659-PCT00067
제2 공정
Figure 112008074384659-PCT00068
수소화리튬알루미늄(18.3 g, 483 mmol)을 테트라히드로푸란 800 ml에 현탁시키고, 제1 공정에서 얻어진 에스테르의 테트라히드로푸란(300 ml) 용액을 빙냉하에서 교반하면서 1시간 걸쳐 천천히 가하였다. 빙냉하에서 10분간 반응시킨 후, 추가로 실온에서 2.5시간 반응시켰다. 반응액을 다시 빙냉하여, 물과 테트라히드로푸란의 혼합액(1:1, 36 ml), 2N 수산화나트륨 수용액(18 ml), 물(18 ml)을 순서대로 가하여 20분간 교반하였다. 그 후 추가로 실온에서 1.5시간 교반하고, 석출물을 여과 제거하고, 여액을 감압하에서 농축하였다. 잔사에 아세트산에틸 및 헥산을 가하고, 석출한 결정을 여과 수집함으로써 목적물인 알코올이 79.5 g, 수율 87％(제1 내지 2 공정 통산)으로 얻어졌다.
Figure 112008074384659-PCT00069
제3 공정
Figure 112008074384659-PCT00070
원료 알코올(79.5 g, 347 mmol)을 테트라히드로푸란 800 ml에 용해시키고, 트리에틸아민(72.5 ml, 520 mmol), 메탄술포닐클로라이드(32.2 ml, 416 mmol)를 빙냉하에서 교반하면서 순서대로 가하고, 1.5시간 반응시켰다. 반응액을 시트르산물(시트르산일수화물 30 g, 물 500 ml)에 부어, pH 4로 하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 수세하여 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하는 도중에 석출한 결정을 여과 수집하여, 헥산으로 세정함으로써 메실레이트를 100 g 얻었다. 얻어진 메실레이트를 디메틸포름아미드 100 ml에 용해시키고, 아지화나트륨(63.7 g, 980 mmol)을 가하고, 80 ℃에서 2시간 반응시켰다. 반응액을 물에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세하여, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써 목적물인 아지드가 정량적(crude 중량 85.4 g)으로 얻어졌다.
Figure 112008074384659-PCT00071
제4 공정
Figure 112008074384659-PCT00072
제3 공정에서 얻어진 아지드를 실온에서 테트라히드로푸란 900 ml에 용해시키고, 트리페닐포스핀(103 g, 392 mmol), 물(90 ml)을 순서대로 가하고, 80 ℃에서 1.5 시간 반응시켰다. 용매 770 ml를 증류 제거하고, 물 300 ml, 아세트산에틸 400 ml, 2N 염산 150 ml를 순서대로 가하고, pH 2.5로 하여, 분액 추출을 행하였 다. 유기층을 2N 염산으로 추출하고, 수층을 합쳐 아세트산에틸로 세정한 후, 2N 수산화나트륨을 가하여 알칼리성으로 하고, 아세트산에틸 및 클로로포름으로 반복하여 추출을 행하였다. 유기층을 합치고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔사에 헥산을 가하고, 석출한 결정을 여과 수집하고, 헥산으로 세정함으로써 목적물인 아민이 41.7 g, 수율 53％(제3 내지 4 공정 통산)로 얻어졌다.
Figure 112008074384659-PCT00073
제5 공정
Figure 112008074384659-PCT00074
원료 아민(37.5 g, 164 mmol)을 테트라히드로푸란 400 ml에 현탁시키고, 트리에틸아민(91.7 ml, 656 mmol), 이소프로필술포닐클로라이드(32.2 ml, 416 mmo1)을 순서대로 -55 ℃ 내지 -40 ℃에서 교반하면서 천천히 가하고, 0 ℃까지 서서히 승온시키면서 6시간 반응시켰다. 반응액을 빙냉의 희산 수용액에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔사에 이소프로필에테르를 가하고, 석출한 결정을 여과 수집하여, 이소프로필에테르로 세정함으로써 목적물인 술폰아미드가 43.1 g, 수율 79％로 얻어졌다.
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제6 공정
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Boc 보호된 원료 아민(43.0 g, 128 mmol)을 메탄올 200 ml에 현탁시키고, 4N 염산-디옥산 용액(96 ml, 384 mmol)을 빙냉하에서 교반하면서 가하고, 20분간 반응시킨 후, 추가로 실온에서 3시간 반응시켰다. 반응액을 재차 빙냉하여, 이소프로필에테르 220 ml를 가하고, 30분간 교반한 후, 석출한 결정을 여과 수집하고, 이소프로필에테르로 세정함으로써 목적물인 아민염산염이 30.8 g, 수율 89％로 얻어졌다.
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제7 공정
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원료 아민(190 mg, 0.700 mmol)과 2-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘(1.27 g, 7.00 mmol)을 N-메틸피롤리돈 4 ml에 현탁시키고, N,N-디이소프로필에틸아 민(1.25 ml, 7.00 mmol)을 가하고, 관을 밀봉한 후, 마이크로웨이브 반응 장치를 이용하여 20분간 210 ℃의 조건으로 반응을 행하였다. 반응액을 물에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하자 목적물 화합물 (Ij-1)이 158 mg, 수율 60％로 얻어졌다.
또한, 제5 공정에서 이소프로필술포닐클로라이드 대신에, 에탄술포닐클로라이드를 반응시켜, R1이 에틸기인 이하의 화합물이 얻어졌다.
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제5 공정에서 이소프로필술포닐클로라이드 대신에, tert-부틸술피닐클로라이드를 반응시키고, 그 후 mCPBA를 이용하여 산화시켜, R1이 tert-부틸기인 이하의 화합물이 얻어졌다(WO2001037826, 실시예 3 참조).
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상기 화합물을 이용하여, 제6 공정에서 R1이 에틸기나 tert-부틸기인 이하의 화합물이 얻어졌다.
R1이 에틸기의 경우
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R1이 tert-부틸기의 경우
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동일하게 하여 합성되는 이하의 화합물도 본 발명에 포함된다.
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시험예 1 뇌이행성 및 P-gp를 통한 약물 간 상호 작용
뇌이행성(뇌/혈장 분배 계수; Kp)에 대해서, 마우스(Jcl; C57BL/6J 마우스, ♂, 7 주령) 정맥 내 투여(0.5 mg/2 mL/kg) 후의 혈장 및 뇌내 농도로부터 평가하였다. 그 결과, 화합물 (I-72)의 뇌 Kp값(Kp Cont .)은 1.29이고, 높은 뇌이행성을 나타내었다.
P-gp를 통한 약물 간 상호 작용을 생체내에서 검토하기 위해서, P-gp 저해제인 시클로스포린 A 20 mg/kg 공존하에 있어서의 뇌 Kp값(Kp CSA)을 측정하여, 대조군(Kp Cont .)과 비교하였다. 화합물 (I-72)의 Kp CSA는 1.14이고, Kp Cont .와의 KP 비(KPCAS/KPCont .)는 0.9로, P-gp를 통한 약물 간 상호 작용은 확인되지 않았다.
비교 참고를 위해, 유사 구조를 갖는 아미드 화합물 B에 대해서 동일한 평가계에서 시험을 행한 결과, Kp Cont ., Kp CSA는 각각 0.04, 0.84로 Kp 비는 1 이상(20.5)이었으며, P-gp를 통해 뇌로부터 강하게 배출되고 있음과 함께, 약물 간 상호 작용이 확인되었다.
Figure 112008074384659-PCT00539
시험예 2 NPY Y5 수용체에 대한 친화성
인간 NPY Y5 수용체를 코드하는 cDNA 배열(WO96/16542호 참조)을 발현 벡터 pME18S(Takebe et al. Mol. Cell. Biol. 8,8957)에 클로닝하였다. 얻어진 발현 벡터를 리포펙트아민(LipofectAMINE) 시약(상표, 기브코 BRL(Gibco BRL)사)을 이용하여, 숙주 세포 CHO에 사용 설명서에 따라 형질 감염시켜 NPY Y5 수용체 안정 발현 세포를 얻었다.
NPY Y5 수용체를 발현시킨 CHO 세포로부터 제조한 막 표시품을 본 발명에 관한 화합물 및 30,000 cpm의 [125I]펩타이드YY(최종 농도 60 pM: 아머샴(Amersham)사 제조)와 함께, 분석 완충액(0.1％ 우혈청 알부민을 포함하는 20 mM HEPES-Hanks 완충액, pH 7.4) 중에서, 25 ℃에서 2시간 동안 인큐베이션한 후, 1％ 폴리에틸렌이민 처리한 글라스 필터 GF/C로 여과하였다. 50 mM 트리스(Tris)-HCl 완충액, pH 7.4로 세정한 후, 감마 카운터에서 글라스 필터 상의 방사 활성을 구하였다. 비특이적 결합은 200 nM 펩타이드 YY 존재하에서 측정하고, 특이적 펩타이드 YY 결합에 대한 피검 화합물의 50％ 저해 농도(IC50값)를 구하였다[Inui, A. et al. Endocrinology 131, 2090-2096(1992) 참조]. 결과를 표 1에 나타내었다.
본 발명에 관한 화합물은 NPY Y5 수용체에 대한 펩타이드 YY(NPY와 동속 물 질)의 결합을 저해하였다. 즉, 본 화합물은 NPY Y5 수용체에 대하여 친화성을 나타내었다.
Figure 112008074384659-PCT00540
시험예 3 CHO 세포에 있어서의 cAMP 생성 억제 작용
인간 NPY Y5 수용체를 발현시킨 CHO 세포를 2.5 mM 이소부틸메틸크산틴(시그마(SIGMA)사) 존재하에서 37 ℃, 20분간 인큐베이션한 후, 본 발명에 관한 화합물을 첨가하여 5분간 인큐베이션하고, 그 후 50 nMNPY 및 10 μM 포르스콜린(시그마사)을 가하여 30분간 인큐베이션하였다. 1N HCl을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 상청 중의 cAMP 양을 EIA 키트(아머샴 라이프 사어언스(Amersham LIFE SIENCE)사 제조)를 이용하여 측정하였다. 포르스콜린 자극에 의한 cAMP 생성에 대한 NPY의 억제 작용을 100％로 하여, 이 NPY 작용에 대한 본 발명에 관한 화합물의 50％ 저해 농도(IC50값)를 구하였다.
시험예 4
Y1 발현 세포(인간 신경모세포종(human neuroblastoma), SK-N-MC)막 표시품 및 Y2 발현 세포(인간 신경모세포종, SMS-KAN)막 표시품을 사용하여 시험예 2와 동일한 방법으로 시험을 행하여, 본 발명에 관한 화합물의 NPY Y1 수용체 및 NPY Y2 수용체에 대한 친화성을 측정하였다. 그 결과에 의해, 본 발명에 관한 화합물이 NPY Y5 수용체 선택성을 갖고 있음을 확인할 수 있었다.
시험예 5
에테르 마취 하에 웅성 C57BL/6J 마우스(12-14주령, 25-30 g)의 외 후두엽으로부터 콧등(nasal dorsum)까지 정중앙을 따라서 피부를 절개하여, 두개골 상부를 노출시켰다. 노출부 정수리점(bregma)으로부터 시옷점(lambda)을 향해서 약 1 mm 후방, 정중앙선으로부터 좌측으로 약 1 mm의 위치에 전기 드릴을 이용하여 직경 약 1 mm의 구멍을 뚫었다. 마취로부터 각성 후의 마우스에 0.5％ 히드록시프로필메틸셀룰로오스(신에쯔 가가꾸 가부시끼 가이샤 제조) 수용액 또는 이 수용액에 현탁한 피검 물질을 강제 경구 투여하고, 투여 1시간 후, NPY Y5 수용체 특이적 아고니스트([cPP1 -7, NPY19 -23, Ala31, Aib32, Gln34]-hPancreatic Polypeptide: 토리스(Tocris)사 제조) 0.1 nmol을 먼저 설치한 머리 부분 개구부를 통해 캐뉼러를 이용하여 주입하였다. 주입 2시간 후 및 4시간 후에 마우스의 섭식량을 측정하고, 0.5％ 히드록시메틸셀룰로오스 용액 투여군과 피검 물질 투여군 사이의 섭취량의 차를 조사하였다. 그 결과, 본 발명 화합물을 6 mg/kg의 용량으로 투여한 경우, 0.5％ 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 투여한 경우와 비교하여 섭식량이 유의하게 억제되었다.
제제예
이하에 나타내는 제제예는 예시에 지나지 않는 것으로, 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.
제제예 1 정제
화합물 (I-1) 15 mg
전분 15 mg
젖당 15 mg
결정성 셀룰로오스 19 mg
폴리비닐알코올 3 mg
증류수 30 ml
스테아르산칼슘 3 mg
스테아르산칼슘 이외의 성분을 균일하게 혼합하여, 파쇄 조립하여 건조시키고, 적당한 크기의 과립제로 제조하였다. 다음으로 스테아르산칼슘을 첨가하여 압축 성형하여 정제를 제조하였다.
제제예 2 캡슐제
화합물 (I-2) 10 mg
스테아르산마그네슘 10 mg
젖당 80 mg
을 균일하게 혼합하여 분말 또는 세립상으로서 산제를 만들었다. 그것을 캡슐 용기에 충전하여 캡슐제로 제조하였다.
제제예 3 과립제
화합물 (I-3) 30 g
젖당 265 g
스테아르산마그네슘 5 g
을 잘 혼합하여, 압축 성형한 후 분쇄, 정립하고, 체로 걸러 적당한 크기의 과립제로 제조하였다.
이상의 시험예로부터 명백한 바와 같이, 본 발명에 관한 화합물은 NPY Y5 수용체 길항 작용을 나타낸다. 따라서, 본 발명에 관한 화합물은 항비만약 및 섭식 억제제로서 매우 유용하다.

Claims (23)

  1. 화학식 I인 화합물(단, X가
    Figure 112008074384659-PCT00541
    이고,
    Figure 112008074384659-PCT00542
    가 치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬렌이고, q가 1이고, q가 O이고, 또한 Z가 치환기를 가질 수도 있는 피리미디닐인 화합물을 제외함), 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112008074384659-PCT00543
    [식 중, R1은 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬이고,
    Y는 -S(O)n-(n은 1 또는 2임) 또는 -CO-이고,
    R2는 수소 또는 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬이고,
    R1 및 R2는 결합되어 저급 알킬렌을 형성할 수도 있고,
    R7은 수소 또는 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬이고,
    X는
    치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬렌,
    치환기를 가질 수도 있는 저급 알케닐렌,
    치환기를 가질 수도 있는 -CO-저급 알킬렌,
    치환기를 가질 수도 있는 -CO-저급 알케닐렌 또는
    Figure 112008074384659-PCT00544
    (식 중, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬이고,
    Figure 112008074384659-PCT00545
    는 치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬렌, 치환기를 가질 수도 있는 시클로알케닐렌, 치환기를 가질 수도 있는 비시클로알킬렌, 치환기를 가질 수도 있는 아릴렌 또는 치환기를 가질 수도 있는 헤테로환디일이고, p 및 q는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이고, p 및 q 중 어느 한쪽은 0이 아니고,
    단,
    Figure 112008074384659-PCT00546
    는
    Figure 112008074384659-PCT00547
    [식 중, R14는 치환기를 가질 수도 있는 페닐임]가 아님)
    이고,
    -NR2-X-는
    Figure 112008074384659-PCT00548
    (식 중,
    Figure 112008074384659-PCT00549
    는 피페리딘디일, 피페라진디일, 피리딘디일, 피라진디일, 피롤리딘디일 또는 피롤디일이고, U는 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌임) 일 수도 있고,
    Z는 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알케닐, 치환기를 가질 수도 있는 아미노, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알콕시, 치환기를 가질 수도 있는 탄화수소환식기, 치환기를 가질 수도 있는 헤테로환식기임
    (단, Z는 3 환의 축합 헤테로환식기, 치환기를 가질 수도 있는 티아졸릴 또는 치환기를 가질 수도 있는 퀴나졸리닐이 아님)]
  2. 제1항에 있어서, R1이 저급 알킬인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
  3. 제1항에 있어서, Y가 -S(0)2-인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
  4. 제1항에 있어서, Z가 치환기를 가질 수도 있는 탄화수소환식기 또는 치환기를 가질 수도 있는 헤테로환식기인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
  5. 제1항에 있어서, X가
    Figure 112008074384659-PCT00550
    이고, R1이 치환기를 가질 수도 있는 탄소수 2 내지 10의 알킬인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
  6. 제5항에 있어서, Z가 치환기를 가질 수도 있는 헤테로환식기인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
  7. 제5항에 있어서,
    Figure 112008074384659-PCT00551
    가 치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬렌, 치환기를 가질 수도 있는 시클로알케닐 렌, 치환기를 가질 수도 있는 비시클로알킬렌 또는 치환기를 가질 수도 있는 피페리디닐렌인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
  8. 제5항에 있어서,
    Figure 112008074384659-PCT00552
    가 치환기를 가질 수도 있는 시클로헥실렌 또는 치환기를 가질 수도 있는 피페리디닐렌이고,
    p 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1이고, p 및 q 중 어느 한쪽은 0이 아닌 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, Z가 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 페닐, 치환기를 가질 수도 있는 피리딜, 치환기를 가질 수도 있는 피라졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 이소옥사졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 옥사디아졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 피리다지닐, 치환기를 가질 수도 있는 피라지닐, 치환기를 가질 수도 있는 피리미디닐 또는 치환기를 가질 수도 있는 2 환의 축합 헤테로환인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
  10. 제1항에 있어서, X가
    Figure 112008074384659-PCT00553
    이고, p+q가 1 또는 2인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
  11. 제10항에 있어서, p+q가 1인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
  12. 화학식 I인 화합물(단, Z가 3 환의 축합 헤테로환식기 또는 치환기를 가질 수도 있는 피리미디닐인 화합물을 제외함), 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112008074384659-PCT00554
    [식 중, R1은 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬이고,
    Y는 -S(0)2-이고,
    R2는 수소 또는 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬이고,
    R7은 수소 또는 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬이고,
    X는
    Figure 112008074384659-PCT00555
    (식 중, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소이고,
    Figure 112008074384659-PCT00556
    는 치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬렌이고, p는 0이고, q는 1 또는 2임)이고,
    Z는 치환기를 가질 수도 있는 탄화수소환식기 또는 치환기를 가질 수도 있는 헤테로환식기임]
  13. 제12항에 있어서, Z가 치환기를 가질 수도 있는 페닐, 치환기를 가질 수도 있는 인다닐, 치환기를 가질 수도 있는 피리딜, 치환기를 가질 수도 있는 피리다지닐, 치환기를 가질 수도 있는 피리미디닐, 치환기를 가질 수도 있는 피라졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 이소옥사졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 옥사디아졸릴 또는 치환기를 가질 수도 있는 2 환의 축합 헤테로환인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
  14. 제12항에 있어서, Z가 치환기를 가질 수도 있는 이소퀴놀릴, 치환기를 가질 수도 있는 벤조티아졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 벤조옥사졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 벤조피리딜, 치환기를 가질 수도 있는 벤조피리다질, 치환기를 가질 수 도 있는 벤즈이미다졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 티아졸로피리딜, 치환기를 가질 수도 있는 이소옥사졸리노닐, 치환기를 가질 수도 있는 옥사졸리노닐, 치환기를 가질 수도 있는 벤즈옥사디노닐 또는 치환기를 가질 수도 있는 벤즈옥시아제피노닐인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
  15. 화학식 I인 화합물(단, Z가 3 환의 축합 헤테로환식기, 치환기를 가질 수도 있는 티아졸릴 또는 치환기를 가질 수도 있는 퀴나졸리닐인 화합물을 제외함), 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
    <화학식 I>
    Figure 112008074384659-PCT00557
    [식 중, R1은 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬이고,
    Y는 -S(0)2-이고,
    R2는 수소 또는 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬이고,
    R7은 수소 또는 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬이고,
    X는
    Figure 112008074384659-PCT00558
    (식 중, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소이고,
    Figure 112008074384659-PCT00559
    는 치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬렌이고, p는 1 또는 2이고, q는 0이되,
    단,
    Figure 112008074384659-PCT00560
    는
    Figure 112008074384659-PCT00561
    [식 중, R14는 치환기를 가질 수도 있는 페닐임]가 아님)
    이고,
    Z는 치환기를 가질 수도 있는 탄화수소환식기 또는 치환기를 가질 수도 있는 헤테로환식기임]
  16. 제15항에 있어서, Z가 치환기를 가질 수도 있는 페닐, 치환기를 가질 수도 있는 피리딜, 치환기를 가질 수도 있는 피리다지닐, 치환기를 가질 수도 있는 피라지닐, 치환기를 가질 수도 있는 피리미디닐, 치환기를 가질 수도 있는 퀴놀릴, 치환기를 가질 수도 있는 이소퀴놀릴, 치환기를 가질 수도 있는 벤조티아졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 벤즈이미다졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 벤즈옥사졸릴, 치 환기를 가질 수도 있는 티아졸로피리딜 또는 치환기를 가질 수도 있는 옥사졸로피리딜인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
  17. 화학식 I인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112008074384659-PCT00562
    [식 중, R1은 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬이고,
    Y는 -S(0)2-이고,
    R2는 수소 또는 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬이고,
    R7은 수소 또는 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬이고,
    X는
    Figure 112008074384659-PCT00563
    (식 중, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소이고,
    Figure 112008074384659-PCT00564
    는 치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬렌이고, p는 1 또는 2이고, q는 0임)이고,
    Z는 치환기를 가질 수도 있는 페닐, 치환기를 가질 수도 있는 피리딜, 치환 기를 가질 수도 있는 피리다지닐, 치환기를 가질 수도 있는 피라지닐, 치환기를 가질 수도 있는 피리미디닐, 치환기를 가질 수도 있는 퀴놀릴, 치환기를 가질 수도 있는 이소퀴놀릴, 치환기를 가질 수도 있는 벤조티아졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 벤즈이미다졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 벤즈옥사졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 티아졸로피리딜 또는 치환기를 가질 수도 있는 옥사졸로피리딜임]
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는 의약 조성물.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는 NPY Y5 수용체 길항제.
  20. 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
    Figure 112008074384659-PCT00565
    (식 중, R1은 에틸 또는 tert-부틸임)
  21. 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
    Figure 112008074384659-PCT00566
    (식 중, R1은 에틸, 이소프로필 또는 tert-부틸임)
  22. 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
    Figure 112008074384659-PCT00567
    (식 중, Z는 치환기를 가질 수도 있는 탄화수소환식기 또는 치환기를 가질 수도 있는 헤테로환식기임)
  23. 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
    Figure 112008074384659-PCT00568
    (식 중, R15는 NH2 또는 OH이고,
    Z는 치환기를 가질 수도 있는 피리딜, 치환기를 가질 수도 있는 피리다지닐, 치환기를 가질 수도 있는 피라지닐, 치환기를 가질 수도 있는 피리미디닐, 치환기를 가질 수도 있는 퀴놀릴, 치환기를 가질 수도 있는 이소퀴놀릴, 치환기를 가질 수도 있는 벤조티아졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 벤조옥사졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 벤조피리딜, 치환기를 가질 수도 있는 벤조피리다질, 치환기를 가질 수도 있는 벤즈이미다졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 벤즈옥사졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 티아졸로피리딜, 치환기를 가질 수도 있는 이소옥사졸리노닐, 치환기를 가질 수도 있는 옥사졸리노닐, 치환기를 가질 수도 있는 벤즈옥사디노닐 또는 치환기를 가질 수도 있는 벤즈옥시아제피노닐임)
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20170225981A1 (en) * 2015-02-20 2017-08-10 Electrolyzed Innovations, Llc The Production of Highly Ionized Alkaline Water Using a Combination of Reducing Metals and Reductive Minerals
US20190256386A1 (en) * 2015-02-20 2019-08-22 Electrolyzed Innovations, Llc The Production of Highly Ionized Alkaline Water Using a Combination of Reducing Metals and Reductive Minerals

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1249233T3 (da) 1999-11-26 2008-11-17 Shionogi & Co NPYY5-antagonister
JP5187901B2 (ja) 2006-08-30 2013-04-24 塩野義製薬株式会社 ヒドラジンアミド誘導体
JP5207382B2 (ja) 2006-08-30 2013-06-12 塩野義製薬株式会社 ウレア誘導体
AU2007292302A1 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Bipar Sciences, Inc. Methods for designing PARP inhibitors and uses thereof
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
SA08290668B1 (ar) * 2007-10-25 2012-02-12 شيونوجي آند كو.، ليمتد مشتقات أمين لها نشاط مضاد لمستقبل npy y5 واستخداماتها
CL2009000904A1 (es) 2008-04-21 2010-04-30 Shionogi & Co Compuestos derivados de ciclohexil sulfonamidas que tienen actividad antagonista en el receptor npy y5, composicion farmaceutica y formulacion farmaceutica que los comprende.
EP2341052A4 (en) * 2008-09-05 2011-10-12 Shionogi & Co RING-CONDENSED MORPHOLINE DERIVATIVITY WITH PI3K-INHIBITING EFFECT
EP2404902A1 (en) 2009-03-05 2012-01-11 Shionogi&Co., Ltd. Piperidine and pyrrolidine derivatives having npy y5 receptor antagonism
US8653125B2 (en) 2009-03-05 2014-02-18 Shionogi Co., Ltd. Cyclohexane derivative having NPY Y5 receptor antagonism
CA2986195A1 (en) * 2009-03-25 2010-09-30 Abbvie Inc. Substituted aryl antivrial compounds and uses thereof
US8227618B2 (en) 2009-04-23 2012-07-24 Shionogi & Co., Ltd. Amine-derivatives having NPY Y5 receptor antagonistic activity and the uses thereof
JP5131783B2 (ja) * 2009-04-23 2013-01-30 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙｙ５受容体拮抗作用を有するアミン誘導体およびその用途
CA2781659A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Shionogi & Co., Ltd. Method for producing cyclohexane derivative
AR081626A1 (es) * 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
WO2011133920A1 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012147765A1 (ja) * 2011-04-27 2012-11-01 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙ ｙ５受容体拮抗作用を有するベンズイミダゾール誘導体
US8916594B2 (en) * 2011-04-27 2014-12-23 Shionogi & Co., Ltd. 5-membered ring heteroaromatic derivatives having NPY Y5 receptor antagonistic activity
WO2012154879A2 (en) 2011-05-09 2012-11-15 Van Andel Research Institute Autophagy inhibitors
IN2014MN01407A (ko) * 2011-12-30 2015-07-03 Reviva Pharmaceuticals Inc
CN103304555B (zh) * 2012-03-08 2016-03-30 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组苯-噁唑基衍生物及其制备方法和作为impdh抑制剂的相关应用
JP5590587B2 (ja) * 2012-10-26 2014-09-17 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙｙ５受容体拮抗作用を有する医薬組成物
AR096135A1 (es) 2013-05-02 2015-12-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de la quinolona
TW202116782A (zh) 2019-07-16 2021-05-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 喹啉酮衍生物

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5563141A (en) 1993-03-29 1996-10-08 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
US5602024A (en) 1994-12-02 1997-02-11 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding a hypothalamic atypical neuropeptide Y/peptide YY receptor (Y5) and uses thereof
AU7692996A (en) 1995-12-01 1997-06-27 Ciba-Geigy Ag Receptor antagonists
ATE269846T1 (de) * 1998-04-29 2004-07-15 Ortho Mcneil Pharm Inc N-substituierte aminotetraline als neuropeptid y y5 rezeptor-liganden und ihre anwendung zur behandlung von fettleibigkeit und anderen erkrankungen
SE9802206D0 (sv) 1998-06-22 1998-06-22 Astra Pharma Inc Novel compounds
US6583148B1 (en) * 1999-04-08 2003-06-24 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Neurotrophic substituted pyrimidines
WO2000064880A1 (en) 1999-04-22 2000-11-02 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective npy (y5) antagonists
MXPA01011321A (es) 1999-05-05 2003-08-01 Johnson & Johnson Neuropeptidos y ligandos de receptores 3a, 4, 5, 9b-tetrahidro-1h-benz(e)indol-2-il amino derivados utiles en el tratamiento de obesidad y otros trastornos.
AU773892B2 (en) * 1999-06-30 2004-06-10 H. Lundbeck A/S Selective NPY (Y5) antagonists
US6214853B1 (en) * 1999-06-30 2001-04-10 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective NPY (Y5) antagonists (bicyclics)
DE10027514A1 (de) 2000-06-06 2002-01-03 Basf Ag Liganden von Integrinrezeptoren
DK1249233T3 (da) * 1999-11-26 2008-11-17 Shionogi & Co NPYY5-antagonister
JP4529119B2 (ja) * 2001-08-09 2010-08-25 小野薬品工業株式会社 カルボン酸誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
WO2003070244A1 (en) * 2002-02-22 2003-08-28 Abbott Laboratories Antagonist of melanin concentrating hormone and their uses
TWI328009B (en) * 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
EP1679309A4 (en) * 2003-10-24 2007-03-28 Ono Pharmaceutical Co ANTISTRESS MEDICAMENT AND ITS MEDICAL USE
EP1719765A4 (en) 2004-02-19 2009-01-07 Banyu Pharma Co Ltd NEW SULFONAMIDE DERIVATIVE
JPWO2005097738A1 (ja) 2004-04-06 2008-02-28 大日本住友製薬株式会社 新規スルホンアミド誘導体
US7405220B2 (en) 2004-06-09 2008-07-29 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolopyrimidines
JPWO2006001318A1 (ja) 2004-06-24 2008-07-31 塩野義製薬株式会社 スルホンアミド化合物
JP2008505088A (ja) * 2004-06-29 2008-02-21 アムゲン インコーポレイティッド ＡＣＫ１およびＬＣＫ活性を調節するピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
EP1765791A1 (en) * 2004-07-08 2007-03-28 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Pyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
JPWO2006014024A1 (ja) 2004-08-06 2008-05-01 小野薬品工業株式会社 精神神経系疾患治療剤
JP2006124387A (ja) 2004-09-30 2006-05-18 Taisho Pharmaceut Co Ltd 新規なキノリン、テトラヒドロキナゾリン、及びピリミジン誘導体と、これらを使用することに関連した治療方法
US7521446B2 (en) 2005-01-13 2009-04-21 Signal Pharmaceuticals, Llc Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
TW200736237A (en) 2005-06-23 2007-10-01 Lundbeck & Co As H Alkyl sulfonamide derivatives
US20060293341A1 (en) 2005-06-23 2006-12-28 Vrej Jubian Alkyl sulfonamide derivatives
TW200800979A (en) 2006-03-07 2008-01-01 Lundbeck & Co As H Halogenated sulfonamide derivatives
JP5207382B2 (ja) * 2006-08-30 2013-06-12 塩野義製薬株式会社 ウレア誘導体
JP5187901B2 (ja) * 2006-08-30 2013-04-24 塩野義製薬株式会社 ヒドラジンアミド誘導体
WO2008134228A1 (en) 2007-04-30 2008-11-06 H. Lundbeck A/S Benzoxazole compounds
SA08290668B1 (ar) 2007-10-25 2012-02-12 شيونوجي آند كو.، ليمتد مشتقات أمين لها نشاط مضاد لمستقبل npy y5 واستخداماتها

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20170225981A1 (en) * 2015-02-20 2017-08-10 Electrolyzed Innovations, Llc The Production of Highly Ionized Alkaline Water Using a Combination of Reducing Metals and Reductive Minerals
US20190256386A1 (en) * 2015-02-20 2019-08-22 Electrolyzed Innovations, Llc The Production of Highly Ionized Alkaline Water Using a Combination of Reducing Metals and Reductive Minerals

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