BRPI0710950A2 - derivado de amina tendo atividade antagonìstica de receptor y5 de npi 53 a61p 3/04 a61p 9/04 a61p 9/12 a61p 15/00 a61p 25/08 a61p 25/20 a61p 25/24 a61p 43/00 c07c 311/07 c07c 317/36 c07d 207/325 c07d 211/14 c07d 213/38 c07d 213/74 c07d 213/82 c07d 215/38 c07d 217/04 c07d 217/14 c07d 217/22 c07d 219/10 c07d 231/38 c07d 233/61 c07d 235/30 c07d 237/20 c07d 237/22 c07d 237/34 c07d 239/42 c07d 241/20 c07d 261/14 c07d 261/20 c07d 263/58 c07d 265/30 c07d 265/36 c07d 267/14 c07d 275/02 c07d 277/28 c07d 277/62 c07d 277/82 c07d 295/12 c07d 295/18 c07d 333/36 c07d 333/40 c07d 333/66 c07d 333/72 c07d 403/04 c07d 409/04 c07d 413/04 c07d 417/12 c07d 498/04 c07d 513/04 - Google Patents

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Nakaoki Kouyama
Masahiro Sakagami
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Shionogi & Co
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    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
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Abstract

DERIVADO DE AMINA TENDO ATIVIDADE ANTAGONìSTICA DE RECEPTOR Y5 DE NPI. Esta invenção fornece um composto da fórmula (1): um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, em que: R^ 1^ é alquila inferior opcionalmente substituida, Y é -S(O)n- em que n é 1 ou 2, ou -CO-, R^ 2^ é hidrogênio ou alquila inferior, R^ 7^ é hidrogênio ou alquila inferior, X é alquileno inferior, inferior alquenileno, arileno, cicloalquileno ou similar, e Z é alquila inferior, opcionalmente substituído carbociclila, heterociclila opcionalmente substituida ou similar.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADO DE AMINA TENDO ATIVIDADE ANTAGONÍSTICA DE RECEPTOR Y5 DE NPI".
Campo da Invenção
Esta invenção refere-se a novo composto tendo atividade antagonística de receptor Y5 de NPI. O composto é útil como uma composição farmacêutica, especialmente um agente anti-obesidade.
Técnica Antecedente
Neuropeptídeo Y (a seguir referido como NPI) é um peptídeo que consiste em 36 resíduos de aminoácido e foi isolado de cérebro de porcino em 1982. NPI é amplamente distribuído no sistema nervoso central e tecidos periféricos de humanos e animais.
Foi reportado que NPI possui uma atividade de estimulação de ingestão de alimento, uma atividade anti-crise epiléptica, uma atividade promotora de aprendizado, uma atividade anti-ansiedade, uma atividade anti-estresse etc. em sistema nervoso central, e pode ser essencialmente envolvido nas doenças do sistema nervoso central tais como depressão, doença de Alzheimer e doença de Parkinson. NPI é suposto estar associado com as doenças cardiovasculares, visto que ele induz uma contraçãode músculos lisos tais como vasos sangüíneos ou músculos cardíacos nos tecidos periféricos. Além disso, NPI é também sabido estar envolvido nas doenças metabólicas tais como obesidade, diabetes e anormalidades de hormônio (Documento de Não-patente 1). Portanto, um antagonista de receptor de NPI é acreditado como um medicamento para prevenir ou tratarvárias doenças envolvidas no receptor de NPI como o acima.
Subtipos de Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, e Y6 foram atualmente identificados como o receptor de NPI (Documento de Não-patente 2). Foi sugerido que o receptor de Y5 está pelo menos envolvido no comportamento de alimentação e seu antagonista é acreditado como um agente antiobesidade (Documento de Não-patente 3).
Os derivados de amina tendo grupo sulfonila e estruturas similares aos compostos da presente invenção e exibindo atividade antagonís- tica de receptor Y5 de NPI são descritos no Documento de Patente 1, 2, 3, 4 e similares. Derivados de amida tendo grupo sulfonila e exibindo atividade antagonística de receptor Y5 de NPI são descritos no Documento de Patente 5, 8, 9, 10 e 11. Derivatives tendo grupo sulfonila e exibindo atividade antagonística de receptor Y5 de NPI são descritos no Documento de Patente 12. As estruturas destes compostos são diferentes daquelas dos compostos da presente invenção.
Além disso, embora compostos tendo estruturas similares aos compostos da presente invenção sejam descritos nos Documentos de Patente 6, 7, 13, 14 e similares, as atividades de seus compostos são bastante diferentes daquelas dos compostos da presente invenção e estes documentos não sugerem a presente invenção.
[Documento de Não-patente 1] Trends em Pharmacological Sciences, Vol115, 153(1994)
[Documento de Não-patente 2] Trends em Pharmacological Sciences, Vol, 18, 372(1997)
[Documento de Não-patente 3] Peptides, Vol, 18, 445(1997) [Documento de Patente 1] W001/002379 [Documento de Patente 2] W000/064880 [Documento de Patente 3] W099/055667 [Documento de Patente 4] W000/068197 [Documento de Patente 5] W001/037826 [Documento de Patente 6] W02006/014482 [Documento de Patente 7] W02005/097738 [Documento de Patente 8] W097/20823 [Documento de Patente 9] US2006/293341 [Documento de Patente 10] W02007/002126 [Documento de Patente 11] W02006/001318 [Documento de Patente 12] W02005/080348 [Documento de Patente 13] US2007/060598 [Documento de Patente 14] W02005/121107
Descrição da Invenção Problemas a serem solucionados pela Invenção
O objetivo da presente invenção é fornecer excelentes novos compostos tendo atividade antagonística de receptor Y5 de NPI. Em nosso exame, compostos no Documento de Patente 1 ou 2 mostraram a forte indução de uma enzima metabolizante de fármaco e alguns compostos no Documento de Patente 10 mostrou toxicidade tal como indução de anemia. Métodos para Solução do Problema
Os presentes inventores estudaram intensivamente para sintetizar os seguintes novos compostos tendo atividade antagonística de receptor Y5 de NPI. O Documento de Patente 5 descreveu que os derivados de amida tendo grupo sulfonila são compostos tendo atividade antagonística de receptor Y5 de NPI. Entretanto, os presentes inventores descobriram que a transportabilidade de compostos em que a amida é substituída com a amina através da barreira hematoencefácica é muito maior do que aquela dos compostos não substituídos. Além disso, os inventores descobriram que os compostos da presente invenção têm menor indução de uma enzima metabolizante de fármaco em comparação aos compostos descritos no Documento de Patente 1 ou 2 para obter a presente invenção . A presente invenção inclui os seguintes :
(1) Um composto da fórmula (I): [Fórmula 1]
<formula>formula see original document page 4</formula>
um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, em que
R1 é alquila inferior opcionalmente substituída,Y é -S(0)n- em que η é 1 ou 2, ou -CO-,
R2 é hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída,
R1 e R2 tomados juntos podem formar alquileno inferior,
R7 é hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída,
X é alquileno inferior opcionalmente substituído, alquenileno inferior opcionalmente substituído, -CO-alquileno inferior opcionalmente substituído, -CO-alquenileno inferior opcionalmente substituído ou um grupo da fórmula :
[Fórmula 2]
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que R31 R4, R5 e R6 são cada qual independentemente hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída, um grupo da fórmula : [Fórmula 3]
<formula>formula see original document page 5</formula>
é cicloalquileno opcionalmente substituído, cicloalquenileno opcionalmente substituído, bicicloalquileno opcionalmente substituído, arileno opcionalmente substituído ou heterociclildiíla opcionalmente substituído, ρ e q são cada qual independentemente um número inteiro entre 0 e 2, ou ρ ou q não é O, e contanto que um grupo da fórmula :
[Fórmula 4]
<formula>formula see original document page 5</formula>
não seja um grupo da fórmula
[Fórmula 5]
<formula>formula see original document page 5</formula> em que R14 é fenila opcionalmente substituída,
-NR2-X- pode ser um grupo da fórmula :
[Fórmula 6] em que um grupo da fórmula :
[Fórmula 7]
<formula>formula see original document page 6</formula>
é piperidinadiila, piperazinadiíla, piridindiíla, pirazinadiíla, pirrolidinadiíla ou pirrolldiíla, e U é alquileno inferior ou inferior alquenileno,
Z é alquila inferior opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituída, amino opcionalmente substituído, alcóxi inferior opcionalmente substituído, carbociclila opcionalmente substituída ou hete-rociclila opcionalmente substituída,
contanto que Z não seja heterociclila fundida consistindo de três anéis, tiazolila opcionalmente substituída ou quinazolinila opcionalmente substituída, e
contanto que um composto em que X é um grupo da fórmula :
[Fórmula 8]
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que um grupo da fórmula :
[Fórmula 9]
é cicloalquileno opcionalmente substituído, q é 1,q é 0 e Z é pirimidinila opcionalmente substituída seja excluído.
(2) o composto, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste de (1), em que R1 é alquila inferior.
(3) o composto, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste de (1), em que Y é -S(O)2-.
(4) o composto, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste de (1), em que Z é carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída.
(5) o composto, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste de (1), em que X é um grupo da fórmula : [Fórmula 10]
<formula>formula see original document page 7</formula>
R1 é C2 a C10 alquila opcionalmente substituída.
(6) o composto, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste de (5), em que Z é heterociclila opcionalmente substituída.
(7) o composto, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste de (5), em que um grupo da fórmula :
[Fórmula 11]
é cicloalquileno opcionalmente substituído, cicloalquenileno opcionalmente substituído, bicicloalquileno opcionalmente substituído ou piperidinileno opcionalmente substituído.
(8) o composto, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste de (5), em que um grupo da fórmula :
[Fórmula 12]
é cicloexileno opcionalmente substituído ou piperidinileno opcionalmente substituído,
ρ e q são cada qual independentemente 0 ou 1, ou ρ ou q não é 0.
(9) o composto, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste de (7) ou (8), em que Z é alquila inferior opcionalmente substituída, fenila opcional- mente substituída, piridila opcionalmente substituída, pirazolila opcional- mente substituída, isoxazolila opcionalmente substituída, oxadiazolila op- cionalmente substituída, piridazinila opcionalmente substituída, pirazinila opcionalmente substituída, pirimidinila opcionalmente substituída ou hete- rociclila opcionalmente substituída consistindo em dois anéis.
(10) o composto, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste de (1), em que X é um grupo da fórmula :
<formula>formula see original document page 7</formula>
[Fórmula 13] <formula>formula see original document page 8</formula>
p+q é 1 ou 2.
(11) o composto, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste de (10), em que p+q é 1.
(12) Um composto da fórmula (I):
<formula>formula see original document page 8</formula>
[Fórmula 14]
um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, em que
R1 é alquila inferior opcionalmente substituída, Y é -S(0)2-,
R2 é hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída, R7 é hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída, X é um grupo da fórmula :
[Fórmula 15]
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que R5 e R6 são cada qual independentemente hidrogênio, um grupo da fórmula :
[Fórmula 16]
é cicloalquileno opcionalmente substituído ,
ρ é 0, e
q é 1 ou 2,
Z é carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída, e
contanto que um composto em que Z é heterociclila fundida consistindo de três anéis ou pirimidinila opcionalmente substituída, seja excluído. (13)o composto, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste de (12), em que Z é fenila opcionalmente substituída, indanila opcionalmente subs- tituída, piridila opcionalmente substituída, piridazinila opcionalmente substi- tuída, pirimidinila opcionalmente substituída, pirazolila opcionalmente subs- tituída, isoxazolila opcionalmente substituída, ozadiazolila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída consistindo em dois anéis.
(14) o composto, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste de (12), em que Z é isoquinolila opcionalmente substituída, benzotiazolila opcio- nalmente substituída, benzoxazolila opcionalmente substituída, benzopiridi- la opcionalmente substituída, benzopiridadiíla opcionalmente substituída, benzimidazolila opcionalmente substituída, tiazolopiridila opcionalmente substituída, isoxazolinonila opcionalmente substituída, oxazolinonila opcio- nalmente substituída, benzoxadinonila opcionalmente substituída ou ben- zoxiazepinonila opcionalmente substituída.
(15) Um composto da fórmula (I):
[Fórmula 17]
<formula>formula see original document page 9</formula>
um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, em que
R1 é alquila inferior opcionalmente substituída, Y é -S(O)2-,
R2 é hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída,
R7 é hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída,
X é um grupo da fórmula :
[Fórmula 18]
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que R3 e R4 são cada qual independentemente hidrogênio, um grupo da fórmula : [Fórmula 19]
é cicloalquileno opcionalmente substituído ,
ρ é 1 ou 2, e
q é O,
contanto que
[Fórmula 20]
em que R14 é fenila opcionalmente substituída,
Z é carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída, e
contanto que um composto em que Z é heterociclila fundida consistindo de três anéis, tiazolila opcionalmente substituída ou quinazolinila opcional- mente substituída seja excluído.
(16) o composto, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste de (15), em que Z é fenila opcionalmente substituída, piridila opcionalmente substi- tuída, piridazinila opcionalmente substituída, pirazinila opcionalmente subs- tituída, pirimidinila opcionalmente substituída, quinolila opcionalmente substituída, isoquinolila opcionalmente substituída, benzotiazolila opcio- nalmente substituída, benzimidazolila opcionalmente substituída, benzoxa- zolila opcionalmente substituída, tiazolopiridila opcionalmente substituída ou oxazolopiridila opcionalmente substituída.
(17) Um composto da fórmula (I):
<formula>formula see original document page 10</formula>
não seja
<formula>formula see original document page 10</formula> <formula>formula see original document page 11</formula>
um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, em que
R1 é alquila inferior opcionalmente substituída, Y é-S(O)2-,
R2 é hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída, R7 é hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída, X é um grupo da fórmula :
[Fórmula 23]
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que R3 e R4são cada qual independentemente hidrogênio, um grupo da fórmula :
[Fórmula 24]
é cicloalquileno opcionalmente substituído ,
ρ é 1 ou 2, e
q é 0, e
Zé fenila opcionalmente substituída, piridila opcionalmente substituída, piridazinila opcionalmente substituída, pirazinila opcionalmente substituída, pirimidinila opcionalmente substituída, quinolila opcionalmente substituída, isoquinolila opcionalmente substituída, benzotiazolila opcionalmente substi- tuída, benzimidazolila opcionalmente substituída, benzoxazolila opcional- mente substituída, tiazolopiridila opcionalmente substituída ou oxazolopiri- dila opcionalmente substituída.
(18) Uma composição farmacêutica compreendendo o composto, sal far- maceuticamente aceitável ou solvato deste de qualquer um de (1) a (17) como um ingrediente ativo. (19) Um antagonista de receptor Y5 de NPI compreendendo o composto, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste de qualquer um de (1) a (17) como um ingrediente ativo. (20) um composto da fórmula :
[Fórmula 25]
<formula>formula see original document page 12</formula>
um sal ou solvato deste, em que R1 é etila ou terc-butila.
(21) um composto da fórmula : [Fórmula 26]
um sal ou solvato deste, em que R1 é etila, isopropila ou terc-butila.
(22) um composto da fórmula : [Fórmula 27]
um sal ou solvato deste,
em que Z é carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcio- nalmente substituída.
(23) um composto da fórmula :
[Fórmula 28]
<formula>formula see original document page 12</formula>
um sal ou solvato deste,
em que R15 é NH2OrOH, e
Z é piridila opcionalmente substituída, piridazinila opcionalmente substituí- da, pirazinila opcionalmente substituída, pirimidinila opcionalmente substi- tuída, quinolila opcionalmente substituída, isoquinolila opcionalmente subs- tituída, benzotiazolila opcionalmente substituída, benzoxazolila opcional- mente substituída, benzopiridila opcionalmente substituída, benzopiridadiíla opcionalmente substituída, benzimidazolila opcionalmente substituída, benzoxazolila opcionalmente substituída, tiazolopiridila opcionalmente substituída, isoxazolinonila opcionalmente substituída, oxazolinonila opcio- nalmente substituída, benzoxadinonila opcionalmente substituída ou ben- zoxiazepinonila opcionalmente substituída.
Execução da Invenção
Um composto da presente invenção exibe atividade antagonís- tica de receptor Y5 de NPI e é muito útil como um medicamento especial- mente para prevenir e/ou tratar distúrbio alimentar, obesidade, hiperorexia, distúrbio sexual, fertilidade prejudicada, depressão, crise epiléptica, hiper- tensão, hemorragia cerebral, insuficiência cardíaca congestiva ou distúr- bios do sono.
Melhor Modo de Realizar a Invenção
Cada termo utilizado nesta descrição é explicado abaixo. Cada termo tem o mesmo significado nesta descrição tanto quando é utilizado sozinho cada termo e quando é utilizado com o outro termo.
O termo "halogênio" inclui flúor, cloro, bromo e iodo. Especial- mente, flúor ou cloro é preferível.
O termo "grupo protetor" em "hidroxila opcionalmente protegi- da" e "hidroxi alquila inferior opcionalmente protegida" inclui todos os gru- pos de proteção de hidróxi geralmente utilizados. Por exemplo, a acila tal como acetila, tricloroacetila e benzoíla, alcoxicarbonila inferior tais como t- butoxicarbonila, alquilsulfonila inferior tais como metano sulfonila, alco- xi(inferior)alquila inferior tais como metoximetila e trialquilsilila tal como t- butildimetilsilila são incluídos.
O termo "alquila inferior" inclui C1 a C10 alquila linear ou rami- ficada. Exemplos são metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, hexila, isoexila, n- heptila, isoeptila, n-octila, isooctila, n-nonila, n-decila e similares.
"Alquila inferior" representada por R1 é preferivelmente C2 a C10, mais preferivelmente C2 a C6 alquila e mais preferivelmente etila, isopropila ou t-butila.
"Alquila inferior" em outros casos é preferivelmente C1 a C6 e mais preferivelmente C1 a C4 alquila.
Os exemplos de substituintes de "alquila inferior opcionalmen- te substituída" representada por Z são, (1) halogênio; (2) ciano;
(3) os seguintes grupos (i) a (xvi), que são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de "um grupo substituinte β" definido abaixo,
(i) hidróxi, (ii) alcóxi inferior, (iii) mercapto, (iv) alquiltio inferior, (v) acila, (vi) acilóxi, (vii) carbóxi, (viii) alcoxicarbonila inferior,(ix) imino, (x) carbamoíla, (xi) tiocarbamoíla, (xii) alquilcarbamoíla inferior, (xiii) alquiltio- carbamoíla inferior, (xiv) amino, (xv) alquilamino inferior ou (xvi) heteroci- clilcarbonila; or
(4) um grupo da fórmula :
[Fórmula 29]
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que R10 e R11 são cada qual independentemente hidrogênio ou alquila inferior e quando este grupo tem dois ou mais de R10 e/ou dois ou mais de
R11, cada R10 e/ou cada R11 pode ser diferente,
W é uma ligação simples, O, S ou NR12,
R12 é hidrogênio, alquila inferior ou fenila, um grupo da fórmula :
[Fórmula 30]
<formula>formula see original document page 14</formula> é cicloalquila, bicicloalquila, cicloalquenila, arila ou heterociclila, cada dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais dos substituintes sele- cionados de "um grupo substituinte a" definido abaixo e s é um número inteiro de 0 a 4.
Na presente especificação, "um grupo substituinte a" é um gru- po que constitui-se de (1) halogênio; (2) oxo; (3) ciano; (4) nitro; (5) imino opcionalmente substituído com alquila inferior ou hidróxi;
(6) os seguintes grupos (i) a (xxi), que são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados do grupo de substituintes β,
(i) hidróxi, (ii) alquila inferior, (iii) alquenila inferior, (iv) alcóxi inferior, (v) carbóxi, (vi) alcoxicarbonila inferior,(vii) acila, (viii) acilóxi, (ix) imino, (x) mercapto, (xi) alquiltio inferior, (xii) carbamoíla, (xiii) alquilcarbamoíla inferi- or, (xiv) cicloalquilcarbamoíla, (xv) tiocarbamoíla, (xvi) alquiltiocarbamoíla inferior, (xvii) alquilsulfinila inferior, (xviii) inferior alquilsulfonila, (xix) sulfa- moyl, (xx) inferior alquilsulfamoyl e (xxi) cicloalquilsulfamoíla; (7)os seguintes grupos (i) a (v), que são opcionalmente substituídos com o grupo de substituintes β, alquila inferior, alcóxi inferior(inferior)alquila, op- cionalmente hidroxi(inferior)alquila protegido, halogênio(inferior)alquila, in- ferior alquilsulfonila e/ou arilsulfonila,(i) cicloalquila, (ii) cicloalquenila, (iii)cicloalquilóxi, (iv) amino e (v) alquile- nodióxi; e
(8)os seguintes grupos (i) a (xii), que são opcionalmente substituídos com o grupo de substituintes β, alquila inferior, halogênio(inferior)alquil e/ou o-xo, (i) fenila, (ii) naftila, (iii) fenóxi, (iv) fenil(inferior)alcóxi, (v) feniltio, (vi) fe- nil(inferior)alquiltio, (vii) fenilazo, (viii) heterociclila, (ix) heterociclilóxi, (x) heterocicliltio, (xi) heterociclilcarbonila e (xii) heterociclilsulfonila.
Os exemplos preferíveis do grupo de substituintes α como substituintes para Anel B são halogênio; nitro; hidróxi; alquila inferior opcionalmente substituída em que o(s) substituinte(s) é(são) halogênio, ciano, fenila, carbóxi e/ou alcoxicarbonila inferior; alquenila inferior; alcoxicarbonila inferior(inferior)alquenila; alcóxi inferior opcionalmente substituído em que o(s) substituinte(s) é(são) halogênio, hidróxi, alcóxi inferior, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, alquila- mino inferior e/ou ciano;
acila; hidroxiimino; alquiltio inferior; inferior alquilsulfinila; sulfamoíla; amino opcionalmente substituído em que o(s) substituinte(s) é(são) alquila inferior, opcionalmente hidroxi(inferior)alquila protegido, fenila e/ou acila; alquilenodióxi; cianofenila; heterociclilfenila; bifenilila; fenóxi; fenilazo op- cionalmente substituído com alquila inferior; ou
opcionalmente substituído heterociclila em que o(s) substituinte(s) é(são) opcionalmente protegido(s) hidróxi, mercapto, halogênio, alquila inferior, cicloalquila, alcoxicarbonila inferior,amino, alcoxicarbonila inferior amino, carbamoíla, oxo, fenila, alcóxi inferiorfenila ou heterociclila. Exemplos mais preferíveis são halogênio; alquila inferior opcionalmente substituído com halogênio; ou alcóxi inferior opcionalmente substituído com halogênio.
"Um grupo substituinte β" é um grupo consistindo em halogê- nio, opcionalmente protegido hidróxi, mercapto, alcóxi inferior, alquenila inferior, amino, alquilamino inferior, alcoxicarbonilamino inferior, alquiltio inferior, acila, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, carbamoíla, ciano, cicloalqui- la, fenila, fenóxi, inferior alquilfenila, alcoxifenila inferior, halogenofenila, naftila e heterociclila.
Exemplos dos substituintes para "alquila inferior opcionalmente substituída" representada por qualquer exceto Z (por exemplo, R1) são um ou mais substituintes selecionados do grupo de substituintes β. A alquila inferior pode ser substituída com estes substituintes em todas as posições possíveis.
A parte de alquila inferior em "alcóxi inferior", "alcoxicarbonila inferior", "alcoxicarbonila inferior(inferior)alquila", "alquilfenila inferior", "al- coxifenila inferior", "alquilcarbamoíla inferior", "alquiltiocarbamoíla inferior", "alquilamino inferior", "halogênio(inferior)alquila", "hidroxi(inferior)alquila", "fenil(inferior)alcóxi", "alquiltio inferior", "fenil(inferior)alquiltio", "alcoxicar- bonilamino inferior", "inferior alcoxicarbonil(inferior)alquenila", "alquilsulfinila inferior", "alquilsulfonila inferior", "aril(inferior)alcoxicarbonila", "alquilbenzoí- Ia inferior" e "alcoxibenzoíla inferior" é igual ao definido na acima "alquila inferior".
Exemplos dos substituinte(s) para "alcóxi inferior opcionalmen- te substituído" são um ou mais substituintes selecionados do grupo de substituintes β. Exemplos preferíveis são fenila, inferior alquilfenila, alcoxi- fenila inferior, naftila e heterociclila.
O termo "cicloalquila" inclui C3 a C8 e preferivelmente C5 a C6 alquila cíclica. Exemplos são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e ciclooctila.
Exemplos dos substituinte(s) for "opcionalmente substituído cicloalquila" são um ou mais substituintes selecionados do grupo de substi- tuintes α e a cicloalquila pode ser substituída com estes substituintes em todas as posições possíveis.
O termo "bicicloalquila" inclui um grupo que é formado exclu- indo um átomo de hidrogênio de um C5 a C8 ciclo alifático contendo dois anéis que possuem dois ou mais de atoms em comum. Exemplos são bici- clo[2,1,0]pentila, biciclo[2,2,1]heptila, biciclo[2,2,2]octila e bici- clo[3,2,1]octila.
O termo "alquenila inferior" inclui C2 a C10, preferivelmente C2 a C8 e mais preferivelmente C3 a C6 alquenila linear ou ramificada ten- do uma ou mais ligações duplas em todas as posições possíveis. Exem- plos são vinila, propenila, isopropenila, butenila, isobutenila, prenila, buta- dienila, pentenila, isopentenila, pentadienila, hexenila, isoexenila, hexadie- nila, heptenila, octenila, nonenila e decenila.
A parte de "alquenila inferior" em "inferior alcoxicarbo- nil(inferior)alquenila" é igual à acima "alquenila inferior".
Exemplos dos substituinte(s) para "alquenila inferior opcio- nalmente substituída" são halogênio, alcóxi inferior, alquenila inferior, ami- no, alquilamino inferior, alcoxicarbonilamino inferior, alquiltio inferior, acila, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, carbamoíla, ciano, cicloalquila, fenila, infe- rior alquilfenila, alcoxifenila inferior, naftila e/ou heterociclila. O termo "acila" inclui (1) C1 a C10, preferivelmente C1 a C6 e mais preferivelmente C1 a C4 alquilcarbonila linear ou ramificada ou al- quenilcarbonila, (2) C4 a C9 e preferivelmente C4 a C7 cicloalquilcarbonila e (3) C7 a C11 arilcarbonila. Exemplos são formila, acetila, propionila, buti- rila, isobutirila, valerila, pivaloíla, hexanoíla, acriloíla, propioloíla, metacriloí- la, crotonoíla, ciclopropilcarbonila, cicloexilcarbonila, ciclooctilcarbonila e benzoíla.
A parte "acila" em "acilóxi" é igual ao acima .
O termo "cicloalquenila" inclui um grupo tendo pelo menos uma ligação dupla em todas as posições possíveis em te acima cicloalqui- la. Exemplos são ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, cicloexenila e cicloexadienila.
Exemplos de substituintes para "opcionalmente substituído ci- cloalquenila" são um ou mais substituintes selecionados do grupo de subs- tituintes β.
Exemplos dos substituinte(s) para "amino opcionalmente substituído" são o grupo de substituintes β, benzoíla opcionalmente substi- tuída e/ou heterociclilcarbonila opcionalmente substituída em que o substi- tuinte é hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior e/ou alquiltio inferior.
O termo "arila" inclui um monocíclico de grupo carbociclila a- romático policíclico e exemplos são fenila, naftila, antrila e fenantrila. "Arila" inclui arila fundida com um outro grupo carbociclila não-aromático, por e- xemplo, indanila, indenila, bifenilila, acenaftila, tetraidronaftila e fluorenila. Fenila é preferível.
A parte arila em "aril(inferior)alcoxicarbonila" é igual ao acima
O termo "arila opcionalmente substituída" e "fenila opcional- mente substituída" representada por Z inclui a acima "arila" e "fenila" res- pectivamente, que pode ser substituída com o grupo de substituintes α ou alquila inferior que pode ser substituída com um ou mais grupos seleciona- dos do grupo de substituintes a.
Exemplos dos substituinte(s) para "arila opcionalmente substi- tuída" e "fenila opcionalmente substituída" representada por qualquer exce- to Z são um ou mais grupos selecionados do grupo de substituintes β.
O termo "carbociclila" inclui a acima "cicloalquila", "cicloalque- nila", "bicicloalquila" e "arila".
O termo "carbociclila não aromática" inclui a acima "cicloalqui- la", "cicloalquenila" e "bicicloalquila".
O termo "carbociclila opcionalmente substituída" inclui a acima "cicloalquila opcionalmente substituída", "cicloalquenila opcionalmente substituída", "bicicloalquila opcionalmente substituída" e "arila opcional- mente substituído".
O termo "heterociclila" inclui um grupo heterocíclico contendo pelo menos um heteroátomo arbitrariamente selecionado de O, S e N. Por exemplo, heteroarila de 5 ou 6 membros tais como pirrolila, imidazolila, pi- razolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazolila, triazinila, tetra- zolila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, isotiazolila, tiazolila, tiadiazolila, furila e tienila; heterociclila fundida consistindo em dois anéis tais como indolila, isoindolila, indazolila, indolizinila, indolinila, isoindolinila, quinolila, isoquinolila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, naftiridinila, quinoxalinila, purinila, pteridinila, benzopiranila, benzimidazolila, benzisoxazolila, benzo- xazolila, benbzoxadiazolila, benzisotiazolila, benzotiazolila, benzotiadiazoli- la, benzofurila, isobenzofurila, benzotienila, benzotriazolila, imidazopiridila, triazoropiridila, imidazotiazolila, pirazinopiridazinila, tetraidroquinolila, te- traidrobenzotienila, oxazolopiridila, tiazolopiridila (por exemplo, tiazolo[5,4- b]piridin-2-ila, tiazolo[5,4-c]piridin-2-ila, tiazolo[4,5-b]piridin-2-ila e tiazo- lo[4,5-c]piridin-2-ila), benzoxazolinonila, benzisoxazolinonila, benzoxazino- nila, benzoxiazepinonila, oxazolopiridinonila e benzodioxolila; heterociclila fundida consistindo de três anéis tais como carbazolila, acridinila, xantenila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinil e dibenzofurila; e non-aromatic hete- rociclila tais como dioxanila, tiiranila, oxiranila, oxatiolanila, azetidinila, tiani- la, pirrolidinila, pirrolinila, imidazolidinila, imidazolinila, pirazolidinila, pirazo- linila, piperidila, piperazinila, morfolinila, morfolino, tiomorfolinila, tiomorfoli- no, diidropiridila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, tetraidrotiazolila e tetrai- droisotiazolila.
"Heterociclila fundida" fundida com um anel exceto um hetero- ciclo (por exemplo, benzotiazolila), pode conectar-se em qualquer posição possível.
O substituinte(s) para "heterociclila opcionalmente substituída" e "heterociclila opcionalmente substituída consistindo em dois anéis" são iguais àqueles para a acima acima "arila opcionalmente substituída".
Heterociclila parts em "heterociclilcarbonila", "heterociclilóxi", "heterocicliltio" e "heterociclila substituído fenila" são te same as te acima "heterociclila".
[0044]
O termo "inferior alquileno" inclui um grupo bivalente compre- endendo 1 a 6 de metileno, preferivelmente 2 a 6 de metileno e mais prefe- rivelmente 3 a 6 de metileno. Por exemplo, metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno e hexametileno são incluídos. Tetrametileno é preferível.
"R1 e R2 tomados juntos podem formar alquileno inferior" inclui o caso [Fórmula 31]
<formula>formula see original document page 20</formula>
Exemplos preferíveis são
[Fórmula 32]
a parte de alquileno inferior "alquilenodióxi inferior" é igual ao acima "alqui- leno inferior". Metilenodióxi ou etilenodióxi é preferível.
O termo "alquenileno inferior" inclui um grupo bivalente com- preendendo 2 a 6 de metileno, preferivelmente 3 a 6 de metileno e mais preferivelmente 4 a 5 de metileno e incluindo pelo menos uma ligação dupla. O termo "cicloalquileno" inclui um grupo bivalente que é forma- do excluindo um átomo de hidrogênio da acima "cicloalquila". Um exemplo preferível de cicloalquileno representada por X é 1,4-cicloexanodiíla.
O termo "cicloalquenileno" inclui um grupo contendo pelo me- nos uma ligação dupla no acima cicloalquileno.
O termo "bicicloalquileno" inclui um grupo que é formado exclu- indo um átomo de hidrogênio da acima "bicicloalquila". Exemplos são bici- clo[2. 1. Ojpentileno1 biciclo[2. 2. 1]heptileno, biciclo[2. 2. 2]octilene e bici- clo[3. 2. 1]octilene.
O termo "heterociclodiíla" inclui um grupo bivalente que é for- mado excluindo um átomo de hidrogênio da acima "heterociclila". Piperidi- nadiíla, piperazinadiíla, piridinediíla, pirimidinediíla, pirazinadiíla, pirrolidi- nadiíla ou pirroldiíla é preferível. Piperidindiíla é mais preferível.
O termo "arileno" inclui um grupo bivalente que é formado ex- cluindo um átomo de hidrogênio da acima "arila". Fenileno é preferível.
O termo "heteroarileno" inclui grupos aromáticos na acima "he- terociclodiíla". Exemplos são pirrolldiíla, imidazoldiíla, pirazoldiíla, piridine- diíla, piridazinediíla, pirimidinediíla, pirazinadiíla, triazolediíla, triazinediíla, isoxazolediíla, oxazolediíla, oxadiazoldiíla, isotiazoldiíla, tiazoldiíla, tiadia- zoldiíla, furandiíla e tiofenediíla.
Um ou mais grupos selecionados do grupo de substituintes β são exemplos de substituintes para "alquileno inferior opcionalmente subs- tituído", "alquenileno inferior opcionalmente substituído", "cicloalquileno opcionalmente substituído", "cicloexileno opcionalmente substituído", "bici- cloalquileno opcionalmente substituído", "cicloalquenileno opcionalmente substituído", "fenileno opcionalmente substituído", "heterociclildiíla opcio- nalmente substituído" e "piperidinileno opcionalmente substituído". Halogê- nio, hidróxi, alquila inferior, halogênio(inferior)alquila, alcóxi inferior, amino, alquilamino inferior, acila, carbóxi ou alcoxicarbonila inferior é preferível. Estes substituintes podem ligar-se a quaisquer posições possíveis.
Quando -NR2-X- é um grupo da fórmula : [Fórmula 33] <formula>formula see original document page 22</formula>
U é preferivelmente metileno ou etileno. Mais preferido é um grupo da fór- mula :
[Fórmula 34]
<formula>formula see original document page 22</formula>
Os compostos da presente invenção incluem quaisquer sais formáveis e farmaceuticamente aceitáveis destes. Exemplos de "o sal far- maceuticamente aceitável" sais sais com ácidos minerais tais como ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico; sais com ácidos orgânicos tais como ácido para-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido oxálico e ácido cítrico; sais com bases orgânicas tais como amônio, trimetilamônio e trietilamônio; sais com metais alcalinos tais como sódio e potássio; e sais com metais alcalino terrosos tais como cálcio e magnésio.
Os compostos da presente invenção incluem solvatos destes. Hidrato é preferível e números arbitrários de moléculas de água podem coordenar-se ao composto da presente invenção .
Quando o composto (I) da presente invenção tem um átomo de carbono assimétrico, ele inclui racematos, todos os enantiômeros e todos os estereoisômeros tais como diastereômero, epímero e enantiômero des- te. Quando o composto (I) da presente invenção tendo uma ou mais liga- ções duplas forma um isômero de E ou isômero de Ζ, o Composto (I) inclui ambos os isômeros. Quando X é cicloaiquileno, o Composto (I) inclui am- bos isômero eis e isômero trans.
Por exemplo, o Composto (I) da presente invenção pode ser sintetizado pelos seguintes métodos. A seguir, X será descrito como -CH2- G- ou -G-CH2-.
[Compostos em que Y=S(0)n] [Fórmula 35]
<formula>formula see original document page 23</formula>
Etapa H
em que Hal é halogênio, -G-CH2- é igual a -X- na Fórmula (I), R13 é alquila inferior e os outros símbolos são iguais ao acima . EtapaA
O Composto 1 é reagido com Haleto de Sulfonila 2 tendo o substituinte R1 desejado em um solvente adequado a 0°C a 50°C durante diversos minutos a diversas horas para fornecer o Composto 3 em que η é 2. Exemplos do solvente são tetraidrofurano, dimetilformamida, éter dietíli- co, diclorometano, tolueno, benzeno, xileno, cicloexano, hexano, clorofór- mio, acetato de etila, acetato de butila, pentano, heptano, dioxano, aceto- na, acetonitrilo, água e a mistura destes.
Etapa B
Composto 5 em que η é 1 pode ser sintetizado reagindo o Composto 1 e Haleto de Sulfinila 4 tendo substituinte R1. As condições pa- ra a reação são as mesmas daquelas da Etapas A acima.
Etapa C
O Composto 5 obtido em Etapa B é oxidado pelo método usual para fornecer o Composto 3 em que η é 2. Exemplos de um oxidante são ácido m-cloroperbenzóico, ácido peracético, piróxido de hidrogênio, ácido trifluoroperacético, peruidati de sódio, hipoclorito de sódio e permanganato de potássio. A reação pode ser realizada a 0°C a 50°C. Exemplos de sol- ventes são tetraidrofurano, dimetilformamida, éter dietílico, diclorometano, tolueno, benzeno, xileno, cicloexano, hexano, clorofórmio, acetato de etila, acetato de butila, pentano, heptano, dioxano, acetona, acetonitrilo, water, metanol, etanol, isopropanol e mistura destes.
Etapa D
O Composto 3 obtido de Etapa A ou C é tratado em um solven- te e base adequados para fornecer o Composto 6. Exemplos da base são hidróxido de bário, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidrazina, sal de lítio de propanotiol. Exemplos do solvente são tetraidrofurano, dimetil- formamida, dioxano, acetona, acetonitrilo, metanol, etanol, propanol, água e um solvente misto destes. A reação pode ser realizada a 0°C a 100°C durante diversos minutos à dezenas de horas.
Etapa E
O Composto 6 obtido de Etapa D é reagido com o Composto de Amino 7 tendo os substituintes Z e R7 desejados em um solvente ade- quado a 0°C a 50°C durante diversos minutos a diversas horas para for- necer o Composto 8. Exemplos do solvente são tetraidrofurano, dimetilfor- mamida, éter dietílico, diclorometano, tolueno, benzeno, xileno, cicloexano, hexano, clorofórmio, acetato de etila, acetato de butila, pentano, heptano, dioxano, acetona, acetonitrilo, água e um solvente misto destes. Um ativa- dor tal como cloreto de tionila, haleto de ácido, anidrido ácido e éster ativa- do pode ser utilizado, se necessário.
Etapa F
O Composto 8 obtido é tratado em um solvente adequado com um agente de redução adequado para fornecer o Composto (l-A). Exem- plos do agente de redução são boroidreto de sódio, boroidreto de lítio e hidreto de alumínio de lítio. Exemplos do solvente são tetraidrofurano, di- metilformamida, dioxano, acetonitrilo, metanol, etanol, propanol, ácido acé- tico e um solvente misto destes. A reação pode ser realizada a 0°C a 100 °C durante diversos minutos à dezenas de horas.
Etapa G
O Composto 6 obtido de Etapa D é tratado em um solvente adequado com um agente de redução para fornecer o Composto 9. Exem- plos de agente de redução são boroidreto de sódio, boroidreto de lítio, di- borano e hidreto de alumínio de lítio. Exemplos do solvente são tetraidrofu- rano, dimetilformamida, dioxano, acetonitrilo, metanol, etanol, propanol e um solvente misto destes. A reação pode ser realizada a 0°C a 100°C durante diversos minutos à dezenas de horas. O Composto 9 pode ser ob- tido através do intermediário tal como haleto de ácido, anidrido de ácido e éster ativado, se necessário.
Etapa H
Composto 9 obtido de Etapa G é oxidado pelo método usual para fornecer o Composto 10. Exemplos de um oxidante são ácido m- cloroperbenzóico, ácido peracético, piróxido de hidrogênio, ácido pertrifluo- roacético, periodato de sódio, hipoclorito de sódio, permanganato de po- tássio, periodinano Dess-Martin, dimetilsulfóxido/cloreto de oxalila (oxida- ção Swern) e catalisador de rutênio. A reação pode ser realizada a -80°C a 50 °C. Exemplos do solvente são tetraidrofurano, dimetilformamida, éter dietílico, diclorometano, tolueno, benzeno, xileno, cicloexano, hexano, clo- rofórmio, acetato de etila, acetato de butila, pentano, heptano, dioxano, acetona, acetonitrilo, água, metanol, etanol, isopropanol e um solvente mis- to destes.
Etapa J
O Composto 10 obtido e o Composto de amino 7 tendo os substituintes Z e R7 desejados são submetidos à reação de aminação redu- tiva por um método usual para fornecer o Composto (1-A). Exemplos do agente de redução são boroidreto de sódio, boroidreto de sódio de triace- tóxi e boroidreto de sódio de ciano. A reação pode ser realizada a 0°C a 50 °C. Exemplos do solvente são tetraidrofurano, dimetilformamida, dioxa- no, acetonitrilo, metanol, etanol, propanol, ácido acético, ácido hidroclórico e um solvente misto destes.
[Compostos em que Y=CO]
[Fórmula 36]
<formula>formula see original document page 26</formula>
em que cada dos símbolos é igual ao acima e -G-CH2- é igual a -X- na fórmula (I).
Etapa K
O Composto 1 é reagido com Haleto de acila 11 tendo o substi- tuinte R1 desejado em um solvente adequado a -20°C a 50°C durante di- versos minutos a diversas horas para fornecer o Composto 12. Exemplos do solvente são tetraidrofurano, dimetilformamida, éter dietílico, diclorome- tano, tolueno, benzeno, xileno, cicloexano, hexano, clorofórmio, acetato de etila, acetato de butila, pentano, heptano, dioxano, acetona, acetonitrilo, água e um solvente misto destes.
Etapa D, G, H e J
O Composto 12 obtido é submetido ao método similar às Etapas D, G, H e J acima, para fornecer o Composto (I-B) da presente invenção.
[Fórmula 37] <formula>formula see original document page 27</formula>
em que cada dos símbolos é igual ao acima, -CH2-G- é igual a -X- na Fór- mula (I) e R é alquila.
Etapa L
Esta é a Etapa para introduzir o substituinte R7 no Composto 16. Por exemplo, o Composto 16 é reagido com R7X1 em que X1 é halogê- nio sob a presença de uma base para fornecer o Composto 17. Exemplos do solvente são tetraidrofurano e dimetilformamida. A reação pode ser rea- lizada em uma temperatura ambiente. Exemplos da base são trietilamina, piridina e dimetilamino piridina. O composto em que R7 é hidrogênio em Fórmula (I-C) não é necessário esta etapa.
Etapa M
Esta é a Etapa para introduzir o substituinte Z no Composto 17. Por exemplo, o Composto 17 é reagido com ZX1 em que X1 é halogênio sob a presença de uma base para fornecer o Composto 18. Exemplos do solvente são metanol, etanol, isopropanol e dimetilformamida. A reação pode ser realizada em uma temperatura ambiente ou sob aquecimento. Por exemplo, ela pode ser realizada em um tubo selado por um reator de microondas. Um exemplo da base é Ν,Ν-diisopropil etil amina.
Etapa N
Esta é a Etapa para reduzir o Composto 18 para fornecer o Composto 19. Um exemplo de agente de redução é o hidreto de alumínio de lítio. Um exemplo do solvente é o tetraidrofurano. A reação pode ser realizada em uma temperatura ambiente.
Etapa O
Esta é a Etapa para fornecer o Composto 20 por azidação do Composto 19. Por exemplo, cloreto de metanossulfonila é reagido com o Composto 19 utilizando a trietilamina como uma base para fornecer mesila- to. Clorofórmio pode ser utilizado como o solvente para a mesilação. Azida de sódio é reagida com o composto obtido e a azidação é realizada em dimetilformamida ou similar em temperatura ambiente ou sob aquecimento para fornecer o Composto 20.
Etapa P
Esta é a Etapa para reduzir o Composto 20 para fornecer o Composto 21. Ela pode ser realizada por redução catalítica. Um exemplo do catalisador é 10% de paládio carbono. Um exemplo do solvente é eta- nol.
Etapa Q
Esta é a Etapa para um composto da fórmula R1-Y-X11 em que X1 é halogênio ou similar, e Y é S, SO, SO2 ou CO é reagido com o Com- posto 21 para fornecer o Composto 22. Exemplos de um composto da fór- mula R1-Y-X1 são vários cloreto de sulfonila e cloreto de acila. Exemplos do solvente são tetraidrofurano e dimetilamida. A reação pode ser realizada em uma temperatura ambiente ou sob aquecimento. A reação é preferi- velmente realizada sob uma base. Exemplos da base são piridina e trieti- lamina. Um composto em que R2 é hidrogênio na Fórmula (I-C) não neces- sita da subseqüente Etapa Reo Composto 22 é um composto alvo final. Esta reação pode ser realizada com um composto da fórmula: R1-Y-X1 em que Y=S ou SO para fornecer o Composto 22, e então a oxidação pode ser realizada para transformar-se em um composto em que Y é SO2 utilizado para a etapa seguinte.
Etapa R
Esta é a Etapa para introduzir o substituinte R2 no Composto 22. R2X1 em que X1 é halogênio ou similar é reagido com o Composto 22 sob a presença de uma base para fornecer o Composto (l-C). Um exemplo de base é hidreto de sódio. Um exemplo do solvente é dimetilformamida. Os seguintes intermediários são úteis nas etapas acima.
[Fórmula 38]
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que
R é alquila inferior opcionalmente substituída,
R7 é hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída,
G é 1 ,4-cicloalquileno, e
Z é carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída.
R é preferivelmente alquila inferior e mais preferivelmente metila e etila.
Etila é especialmente preferível.
Preferível R7 é hidrogênio.
Preferível Z é heterociclila opcionalmente substituída.
Os seguintes Compostos são especialmente preferíveis.
Um composto da fórmula :
[Fórmula 39] em que
R15 é NH2 ou OH1 e
Z é piridila opcionalmente substituída, piridazinila opcionalmente substituí- da, pirazinila opcionalmente substituída, pirimidinila opcionalmente substi- tuída, quinolila opcionalmente substituída, isoquinolila opcionalmente subs- tituída, benzotiazolila opcionalmente substituída, benzoxazolila opcional- mente substituída, benzopiridila opcionalmente substituída, benzopiridadiíla opcionalmente substituída, benzimidazolila opcionalmente substituída, benzoxazolila opcionalmente substituída, tiazolopiridila opcionalmente substituída, isoxazolinonila opcionalmente substituída, oxazolinonila opcio- nalmente substituída, benzoxazinonila opcionalmente substituída ou ben- zoxiazepinonila opcionalmente substituída.
[Fórmula 40]
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que cada dos símbolos é igual ao acima, -CH2-G- é igual a -X- na Fór- mula (I), R é alquila e Pro é grupo de proteção de amino.
Etapa S
Esta é a Etapa para introduzir um grupo de proteção no Com- posto 17. Como um grupo de proteção, o grupo de proteção descrito em Grupos Protetores em Síntese Orgânica (Teodra W. Greene) ou similares podem ser utilizados. Os grupos de proteção de amino que podem ser re- movidos sob a condição de ácido são preferíveis. Exemplos são benziloxi- carbonila e terc-butiloxicarbonila. Por exemplo, ProX1 em que X1 é halogê- nio ou similares e Pro é benziloxicarbonila, terc-butiloxicarbonila ou simila- res e Pro-O-Pro em que Pro é benziloxicarbonila, terc-butiloxicarbonila ou similares são reagidos sob a presença da base para fornecer o Composto 23. Exemplos do solvente são tetraidrofurano e dimetilformamida. A reação pode ser realizada em uma temperatura ambiente. Exemplos da base são trietilamina, piridina e dimetila amino piridina. A reação também pode ser realizada com um composto em que R7 é hidrogênio.
Etapa T
Esta é a Etapa para reduzir o Composto 23 para fornecer o Composto 24. Hidreto de alumínio de Iftio pode ser utilizado como o agente de redução. Um exemplo do solvente é tetraidrofurano. A reação pode ser realizada em uma temperatura ambiente.
Etapa U
Esta é a Etapa para fornecer o Composto 25 por azidação de Composto 24. Por exemplo, cloreto de metanossulfonila é reagido com o Composto 24 utilizando a trietilamina como uma base para fornecer mesila- to. Clorofórmio pode ser utilizado como o solvente para a mesilação. Azida de sódio é reagida com o composto obtido e a azidação é realizada em dimetilformamida ou similar em temperatura ambiente ou sob aquecimento para fornecer o Composto 25.
Etapa V
Esta é a Etapa para reduzir o Composto 25 para fornecer o Composto 26. Composto 25 é reduzido com trifenilfosfina e água para for- necer o Composto 26. A reação pode ser realizada sob aquecimento. Um exemplo do solvente é tetraidrofurano. Exceto para o método de redução com trifenilfosfina, a redução catalítica pode ser utilizada. Para a redução catalítica, 10% de paládio carbono ou similar pode ser utilizado como cata- lisador. Um exemplo do solvente é etanol. O método de redução pode ser adequadamente selecionado dependendo do grupo de proteção utilizado.
Etapa W
Esta é a Etapa para reagir um composto da fórmula R1-Y-X1 em que X1 é halogênio ou similar, Y é S, SO1 SO2 ou CO, com o Composto 26 para fornecer o Composto 27. Exemplos dos composto da fórmula R1-Y- X1 em que X1 é halogênio ou similar são vários cloreto de sulfonila e cloreto de acila. Exemplos do solvente são tetraidrofurano e dimetilamida. A rea- ção pode ser realizada em uma temperatura ambiente ou sob aquecimen- to. A reação é preferivelmente realizada sob uma base. Exemplos da base são piridina e trietilamina. Esta reação pode ser realizada com um compos- to da fórmula R1-Y-X1 em que Y=S ou SO, para fornecer o Composto 27, e então a oxidação pode ser realizada para transformar em um composto em que Y é SO2 utilizado para a etapa seguinte.
Etapa X
Esta é a Etapa para remover o grupo de proteção de Composto 27. O método para remover o grupo de proteção pode ser utilizado sele- cionando várias condições dependendo do grupo de proteção. Por exem- plo, terc-butiloxicarbonila pode ser removida com ácido. Benziloxicarbonila pode ser removida por redução catalítica ou similar.
Etapa Y
Esta é a Etapa para introduzir o substituinte Z no Composto 28.
Por exemplo, ZX1 em que X1 é halogênio é reagido sob a presença da base para fornecer o Composto (l-D). Exemplos do solvente são metanol, etanol, isopropanol e dimetilformamida. A reação pode ser realizada em uma tem- peratura ambiente ou sob aquecimento. Por exemplo, pode ser realizada em um tubo selado por um reator de microondas. Um exemplo da base é Ν,Ν-diisopropil etil amina.
Nas etapas acima, os seguintes intermediários são úteis. Um composto da fórmula :
[Fórmula 41]
<formula>formula see original document page 33</formula>
em que
R é alquila inferior opcionalmente substituída,
Pro é um grupo de proteção,
R7 é hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída,
G é 1 ,4-cicloalquileno,
Y é SO2 ou SO,
R1 é alquila inferior opcionalmente substituída, e
R2 é hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída.
R é preferivelmente alquila inferior e mais preferivelmente metila e etila.
Etila é especialmente preferível.
Preferível Pro é grupo de proteção amino que pode ser remo- vido sob a condição de ácido. Exemplos de Pro são a fórmula: -(C=O)-O-R, em que R é alquila inferior opcionalmente substituída, alquenila inferior op- cionalmente substituída. Terc-butiloxicarbonila é especialmente preferível.
Preferível R7 é hidrogênio.
Preferível Y é SO2.
R1 é preferivelmente alquila inferior e mais preferivelmente isopropila e etila. Etila é especialmente preferível.
Preferível R2 é hidrogênio.
Os seguintes compostos são especialmente preferíveis.
Um composto da fórmula : [Fórmula 42]
<formula>formula see original document page 34</formula>
em que R1 é etila ou terc-butila. um composto da fórmula :
[Fórmula 43]
<formula>formula see original document page 34</formula>
em que R1 é etila, isopropila ou terc-butila.
Um composto da fórmula :
[Fórmula 44]
<formula>formula see original document page 34</formula>
em que Z é carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcio- nalmente substituída.
Todos os compostos da presente invenção têm uma atividade antagonís- tica de NPI Y5 e os seguintes compostos são especialmente preferíveis. Na Fórmula (I), um composto em que R1 é alquila inferior opcionalmente substituída (a seguir referido como 11R1 é R1-1"), um composto em que R1 é C1 a C10 alquila opcionalmente substituída com halogênio (a seguir referi- do como "R1 é R1.2"), um Composto em que R1 é C1 a C10 alquila opcio- nalmente substituída com halogênio (a seguir referid1 como "R1 é R1-3"), um composto em que R1 é isopropila ou t-butila (a seguir referido como "R1 é R1-4"), um composto em que R2 é hidrogênio ou C1 a C3 alquila (a seguir referido como "R2 é R2-1"), um composto em que R2 é hidrogênio (a seguir referido como "R2 é R2-2"). um composto em que X é alquileno inferior op- cionalmente substituído, alquenileno inferior opcionalmente substituído ou um grupo da fórmula : [Fórmula 45]
<formula>formula see original document page 35</formula>
em que um grupo da fórmula :
[Fórmula 46]
<formula>formula see original document page 35</formula>
é cicloalquileno opcionalmente substituído, cicloalquenileno opcionalmente substituído, bicicloalquileno opcionalmente substituído, opcionalmente substituído fenilene ou opcionalmente substituído heterociclodiíla (a seguir referido como "X é X-1"),
um composto em que X é C2 a C6 alquileno, C3 a C6 alquenileno ou um grupo da fórmula :
<formula>formula see original document page 35</formula>
[Fórmula 47]
é cicloalquileno opcionalmente substituído, cicloalquenileno opcionalmente substituído, bicicloalquileno opcionalmente substituído, opcionalmente substituído fenilene, piperidinileno opcionalmente substituído, opcionalmen- te substituído tiofenediíla ou opcionalmente substituído furandiíla (a seguir referido como "X é X-2"),
um composto em que X é C2 a C6 alquileno ou um grupo da fórmula :
<formula>formula see original document page 35</formula>
[Fórmula 49]
em que um grupo da fórmula :
<formula>formula see original document page 35</formula>
[Fórmula 48]
em que um grupo da fórmula :
<formula>formula see original document page 35</formula>
[Fórmula 50] <formula>formula see original document page 36</formula>
em que é cicloalquileno opcionalmente substituído , opcionalmente substi- tuído fenilene, piperidinileno opcionalmente substituído, opcionalmente substituído tiofenediíla ou opcionalmente substituído furandiíla (a seguir referido como "X é X-3"),
um composto em que X é (i) C2 a C6 alquileno ou (ii) cicloalquileno ou feni- leno, cada dos quais é opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, alquila inferior ou halogênio(inferior)alquila (a seguir referido como "X é X-4"),
um composto em que X é C2 a C6 alquileno ou a C5 a C6 cicloalquileno (a seguir referido como "X é X-5"),
um composto em que X é C3 a C6 alquileno ou 1,4-cicloexileno (a seguir referido como "X é X-6"),
um composto em que Y é -SO- (a seguir referido como Ύ é Y-1"), um composto em que Y é -SO2- (a seguir referido como "Y é Y-2"), um composto em que Y é -CO- (a seguir referido como Ύ é Y-3"), um composto em que Z é alquila inferior opcionalmente substituída, carbo- ciclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída (a seguir referido como "Z é Z-1"), um composto em que Z é um grupo da fórmula :-(CR8 R9)r-W-(CR10R11)s-V em que
R8, R9, R10 e R11 são cada qual independentemente hidrogênio ou alquila inferior e quando Z tem dois ou mais de R8, dois ou mais de R9, dois ou mais de R10 e/ou dois ou mais de R11, cada de R8, R9, R10 e R11 pode ser diferente,
W é uma ligação simples, O, S ou NR12, R12 é hidrogênio, alquila inferior ou fenila,
V é hidrogênio, opcionalmente substituído cicloalquila, opcionalmente substituído bicicloalquila, arila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída,
r é um número inteiro de 1 a 4 e s é um número inteiro de 0 a 4 (a seguir referido como " Z é Z-2"),
um composto em que Z é um grupo da fórmula :-(CH2)r-W-(CH2)s-V em que
W é uma ligação simples, O, S ou NR12,
R12 é hidrogênio ou alquila inferior,
V é arila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída em que o(s) substituinte(s) é(são) halogênio, hidróxi, alquila inferior, halo- gênio(inferior)alquila, alcóxi inferior, alquenila inferior, amino, alquilamino inferior, acila, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, fenila ou heteroarila monocíclica,
r é um número inteiro de 1 a 4 e
s é um número inteiro de 0 a 4
(a seguir referido como "Z é Z-3"),
um composto em que Z é um grupo da fórmula: -(CH2)r-W-(CH2)s-V em que
W é uma ligação simples, O, S, NH ou NMe,
V é fenila opcionalmente substituída ou opcionalmente substituído heteroarila
em que o substituintes é halogênio, alquila inferior, halogê- nio(inferior)alquila, alcóxi inferior, amino ou alquilamino inferior,
r é um número inteiro de 1 a 3 e
s é um número inteiro de 0 ou 1
(a seguir referido como "Z é Z-4"),
um composto em que Z é carbociclila opcionalmente substituído, em que o substituinte é halogênio; hidróxi;
alquila inferior opcionalmente substituída em que o(s) substituinte(s) é(são) halogênio, hidróxi, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, ciano e/ou fenila; alquenila inferior opcionalmente substituído com alcoxicarbonila inferior; alcóxi inferior opcionalmente substituído em que o(s) substituinte(s) é(são) halogênio, hidróxi, alcóxi inferior, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, alquila- mino inferior, cicloalquila, ciano β /ou heterociclila;
cicloalquila; cicloalquilóxi; acila; alquiltio inferior; carbamoíla; alquilcarba- moíla inferior; cicloalquilcarbamoíla; hidroxi imino;
amino opcionalmente substituído em que o(s) substituinte(s) é(são) alquila inferior, opcionalmente hidroxi(inferior)alquila protegido, inferior alcóxi (infe- rior)alquila, acila, inferior alquilsulfonila, arilsulfonila e/ou fenila; fenila opcionalmente substituída com halogênio, ciano, fenila e/ou heteroci- clila;
inferior alquilsulfinila; inferior alquilsulfamoíla; cicloalquilsulfamoíla; nitro; ciano; alquilenodióxi; fenilazo opcionalmente substituído com alquila inferior; fenóxi; oxo;
heterociclila opcionalmente substituída em que o(s) substituinte(s) é(são) opcionalmente protegido(s) hidróxi, mercapto, halogênio, alquila inferior, cicloalquila, alcoxicarbonila inferior, acila, amino, alcoxicarbonilamino infe- rior, carbamoíla, oxo, fenila, alcoxifenila inferior, halogenofenila, heterocicli- la e/ou oxo;
heterociclilsulfonila opcionalmente substituído com alquila inferior; hetero- ciclilóxi; heterociclilcarbonila opcionalmente substituído com alquila inferior (a seguir referido como "Z é Z-5"), um composto em que Z é fenila opcionalmente substituída em que o(s) substituinte(s) é(são) halogênio; hidróxi; alquila inferior opcio- nalmente substituída com halogênio, hidróxi, alcoxicarbonila inferior, ciano e/ou fenila; alcoxicarbonila inferior(inferior)alquenila; alcóxi inferior opcio- nalmente substituída com halogênio, alcóxi inferior, alcoxicarbonila inferior, cicloalquila e/ou heterociclila; cicloalquila; cicloalquilóxi; acila; alquiltio infe- rior; carbamoíla; inferior alquilcarbamoíla; amino opcionalmente substituído com alquila inferior, hidroxi(inferior)alquila, acila, inferior alquilsulfonila e /ou fenila; fenila opcionalmente substituído com halogênio, ciano, fenila e /ou heterociclila;
inferior alquil sulfamoíla; cicloalquilsulfamoíla; nitro; alquilenodióxi; fenilazo opcionalmente substituído com alquila inferior; fenóxi; oxo;
heterociclila opcionalmente substituída com hidróxi, halogênio, alquila infe- rior, alcoxicarbonila inferior, amino, carbamoíla, fenila, halogenofenila, he- terociclila e /ou oxo; heterociclilóxi; e/ou heterociciilsulfonila opcionalmente substituída com alquila inferior (a seguir referida como "Z é Z-6"), um composto em que Z é fenila opcionalmente substituída em que o(s) substituinte(s) é(são) halogênio; alquila inferior opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, alcoxicarbonila inferior e/ou fenila; alcó- xi inferior opcionalmente substituído com halogênio e/ou cicloalquila; ciclo- alquila; cicloalquilóxi; acila; alquiltio inferior; inferior alquilcarbamoíla; amino opcionalmente substituído com alquila inferior, hidroxi(inferior)alquila, acila e/ou fenila; fenila opcionalmente substituída com piperidila; cicloalquilsul- famoíla; alquilenodióxi; fenóxi;
morfolinila ou morfolino, cada dos quais é opcionalmente substituído com alquila inferior; piperidila opcionalmente substituída com hidróxi, alquila in- ferior, alcoxicarbonila inferior,fenila, halogenofenila e/ou oxo; pirrolidinila opcionalmente substituída com hidróxi, carbamoíla e/ou oxo; piperazinil opcionalmente substituído com fenila ou pirimidinila; diidropiridila; pirrolila; pirrolinila; imidazolila opcionalmente substituído com halogênio e/ou alquila inferior; pirazolila; tienila; tiadiazolila; furila; oxazolila; isoxazolila; tetrazolila opcionalmente substituído com alquila inferior e/ou fenila; indolinila; indoli- la; tetraidroquinolila; benzotiazolila opcionalmente substituída com alquila inferior; tetraidroisotiazolila opcionalmente substituída com oxo; benzopira- nila opcionalmente substituída com oxo; tetraidropiranilóxi; tetraidrofurilóxi; morfolinossulfonila opcionalmente substituída com alquila inferior; e/ou pi- peridilsulfonila opcionalmente substituída com alquila inferior (a seguir referida como "Z é Z-7"),
um composto em que Z é fenila opcionalmente substituída em que o(s) substituinte(s) é(são) halogênio, alquila inferior, halogê- nio(inferior)alquila, alcóxi inferior, cicloalquilóxi, alquilcarbamoíla inferior, fenila, alquilmorfolino inferior e/ou tetraidropiranilóxi (a seguir referido como "Z é Z-8"),
um composto em que Z é heterociclila opcionalmente substituída em que o(s) substituinte(s) é(são) halogênio, hidróxi, alquila inferior, halo- gênio(inferior)alquila, alcóxi inferior, mercapto, alquiltio inferior, acila, car- bóxi, alcoxicarbonila inferior, amino, alquilamino inferior, fenila, naftila, fenil- tio opcionalmente substituído com halogênio, fenóxi opcionalmente substi- tuído com halogênio, oxo, e /or heterociclila opcionalmente substituída com alquila inferior
(a seguir referida como "Z é Z-9"),
um composto em que Z é tienila, pirazolila, tiazolila, tiadiazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, indolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, indazolila, benzopiranila, benzoxazolila, benzotienila, benzoti- azolila, benzotiazolinila, benzotiadiazolila, benzimidazolila, quinolila, isoqui- nolila, diidrobenzofurila, carbazolila, acridinila, dibenzofurilaou tiazolopiridi- la, cada dos quais é opcionalmente substituído com substituintes selecio- nados do grupo de alquila inferior; halogênio(inferior)alquila; alcóxi inferior; alcoxicarbonila inferior; acila; alcoxicarbonila inferior(inferior)alquila; mer- capto; fenila, naftila, feniltio ou fenóxi, cada dos quais é opcionalmente substituído com halogênio; furila; nitro; oxo; e morfolino opcionalmente substituído com inferior alquil) (a seguir referido como "Z é Z-10"), um composto em que Z é tienila, tiazolila, tiadiazolila, piridila, pirazinila, indolila, isoindolinila, benzopiranila, quinolila, carbazolila, dibenzofurila, benzopiranila, benzotienila ou benzotiazolila, cada dos quais é opcional- mente substituído com um ou mais substituinte(s) selecionados do grupo de alquila inferior, halogênio(inferior)alquila, alcóxi inferior, alcoxicarbonila inferior,acila, fenila, naftila, feniltio, alquilmorfolino inferior e oxo) (a seguir referido como "Z é Z-11"),
um composto em que R1 é R1-2, R2 é R2-2, η é 2 e uma combinação de X, Y e Z, isto é, (Χ, Υ, Z), é qualquer um dos seguintes: (X,Y,Z)=(X-3, Y-2, Z-1), (X-3, Y-2, Z-2), (X-3, Y-2, Z-3), (X-3, Y-2, Z-4), (X- 3, Y-2, Z-5), (X-3, Y-2, Z-6), (X-3, Y-2, Z-7), (X-3, Y-2, Z-8), (X-3, Y-2, Z-9), (X-3, Y-2, Z-10), (X-3, Y-2, Z-11), (X-3, Y-3, Z-1), (X-3, Y-3, Z-2), (X-3, Y-3, Z-3), (X-3, Y-3, Z-4), (X-3, Y-3, Z-5), (X-3, Y-3, Z-6), (X-3, Y-3, Z-7), (X-3, Y-3, Z-8), (X-3, Y-3, Z-9), (X-3, Y-3, Z-10), (X-3, Y-3, Z-11), (X-4, Y-2, Z-1), (X-4, Y-2, Z-2), (X-4, Y-2, Z-3), (X-4, Y-2, Z-4), (X-4, Y-2, Z-5), (X-4, Y-2, Z- 6), (Χ-4, Υ-2, Ζ-7), (Χ-4, Υ-2, Ζ-8), (Χ-4, Υ-2, Ζ-9), (Χ-4, Υ-2, Ζ-10), (Χ-4, Y- 2, Ζ-11), (Χ-4, Υ-3, Ζ-1), (Χ-4, Υ-3, Ζ-2), (Χ-4, Υ-3, Ζ-3),(Χ-4, Υ-3, Ζ-4), (Χ- 4, Υ-3, Ζ-5), (Χ-4, Υ-3, Ζ-6), (Χ-4, Υ-3, Ζ-7), (Χ-4, Υ-3, Ζ-8), (Χ-4, Υ-3, Ζ-9), (Χ-4, Υ-3, Ζ-10), (Χ-4, Υ-3, Ζ-11), (Χ-5, Υ-2, Ζ-1), (Χ-5, Υ-2, Ζ-2), (Χ-5, Υ-2, Ζ-3), (Χ-5, Υ-2, Ζ-4), (Χ-5, Υ-2, Ζ-5),(Χ-5, Υ-2, Ζ-6), (Χ-5, Υ-2, Ζ-7), (Χ-5, Υ- 2, Ζ-8), (Χ-5, Υ-2, Ζ-9), (Χ-5, Υ-2, Ζ-10), (Χ-5, Υ-2, Ζ-11), (Χ-5, Υ-3, Ζ-1), (Χ-5, Υ-3, Ζ-2), (Χ-5, Υ-3, Ζ-3), (Χ-5, Υ-3, Ζ-4), (Χ-5, Υ-3, Ζ-5), (Χ-5, Υ-3, Ζ- 6), (Χ-5, Υ-3, Ζ-7), (Χ-5, Υ-3, Ζ-8), (Χ-5, Υ-3, Ζ-9), (Χ-5, Υ-3, Ζ-10) ou (Χ-5, Υ-3, Ζ-11)
ο sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste.
O antagonista de receptor de NPI Y5 da presente invenção é eficaz para todas as doenças em que NPI Y5 está envolvido e é especial- mente útil para prevenir e/ou tratar obesidade e suprimir a ingestão de ali- mento. Além disso, o antagonista é eficaz para prevenir e/ou tratar as do- enças em que a obesidade age como um fator de risco, por exemplo, dia- betes, hipertensão, hiperlipemia, aterosclerose e síndrome coronariana aguda.
Além disso, um composto da presente invenção não tem ape- nas atividade antagonística de receptor Y5 de NPI, porém também qual- quer ou todos os bons caracteres como um medicamento selecionado dos seguintes.
a) inibição de enzima CYP fraca
b) menos indução de uma enzima metabolizante do fármaco.
c) boa disposição do fármaco tal como alta biodisponibilidade.
d) baixa toxicidade de atividade de indução de anemia ou similar.
e) alta estabilidade metabólica.
f) alta seletividade para o receptor Y5.
g) alta solubilidade em água.
h) alta transportabilidade através da barreira hematoencefálica.
Além disso, o antagonista de receptor Y5 de NPI da presente invenção tem uma baixa afinidade para os receptores Y1 e Y2 de NPI, e tem uma alta seletividade para o receptor Y5 de NPI. NPI causa uma ação vaso- constritiva sustentada na periferia e esta ação é principalmente por meio do receptor Y1. Visto que o receptor Y5 não está envolvido nesta ação de modo algum, o antagonista de receptor Y5 de NPI tem um baixo risco de indução de efeitos colaterais com base na vosoconstrição periférica, e é suposto ser adequadamente utilizado como um medicamento seguro.
O antagonista de receptor Y5 de NPI mostra um efeito anti- obesidade suprimindo a ingestão de alimento. Portanto, é um dos aspectos o fato de que este antagonista não induz efeitos colaterais, por exemplo, uma indigestão causada por um agente anti-obesidade que inibe a diges- tão e absorção, e um efeito colateral central tal como anti-depressão cau- sada por um inibidor de transportador de serotonina mostrando um efeito anti-obesidade.
Um composto da presente invenção pode ser administrado o- ralmente ou parenteralmente como um agente anti-obesidade ou agente anorético. No caso de administração oral, pode ser em qualquer forma u- sual tal como comprimidos, grânulos, pós, capsulas, pílulas, soluções, xa- ropes, comprimidos bucais e comprimidos sublinguais. Quando o composto é parenteralmente administrado, qualquer forma usual é preferível, por e- xemplo, injeções (por exemplo, intravenosas, intramusculares), supositó- rios, agentes endérmicos e vapores. A administração oral é especialmente preferível por que os compostos da presente invenção mostram uma alta absorvência oral.
Uma composição farmacêutica pode ser fabricada misturando- se uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção com vá- rios aditivos farmacêuticos adequados para a forma de administração, tal como excipientes, aglutinantes, agentes umectantes, desintegrantes, lubri- ficantes e diluentes. Quando a composição é de uma injeção, um ingredi- ente ativo juntamente com um veículo adequado, pode ser esterilizado pa- ra fornecer uma composição farmacêutica.
Exemplos dos excipientes incluem lactose, sacarose, glicose, amido, carbonato de cálcio e celulose cristalina. Exemplos dos aglutinantes incluem metilcelulose, carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, gelatina e polivinilpirrolidona. Exemplos dos desintegrantes incluem carboximetilce- lulose, carboximetilcelulose sódica, amido, alginato de sódio, ágar e sulfato de Iaurila de sódio. Exemplos dos lubrificantes incluem talco, esteasrato de magnésio e macrogol. Óleo de cacau, macrogol, metilcelulose ou similares podem ser utilizados como materiais de base de supositórios. Quando a composição é fabricada como soluções, injeções emulsificadas ou injeções suspensas, aceleradores de dissolução, agentes de suspensão, emulsifi- cantes, estabilizantes, preservativos, agentes isotônicos e similares que são usualmente utilizados podem ser adicionados. Para administração oral, agentes adoçantes, aromatizantes e similares que são usualmente utiliza- dos podem ser adicionados.
Embora a dosagem de um composto da presente invenção como um agente anti-obesidade ou agente anorético deva ser determinada em consideração da idade e peso corporal do paciente, o tipo e grau das doenças, a rotina de administração e similares, uma dosagem oral usual para um adulto é de 0,05 a 100 mg/kg/dia e a preferível é de 0,1 a 10 mg/kg/dia. Para a administração parenteral, embora a dosagem altamente varie com as rotinas de administração, a dosagem usual é de 0,005 a 10 mg/kg/dia e preferivelmente 0,01 a 1 mg/kg/dia. A dosagem pode ser ad- ministrada em uma a diversas divisões por dia.
A presente invenção é também explicada pelos seguintes e- xemplos, que não se destinam a limitar o escopo da presente invenção .
As abreviações utilizadas na presente descrição representam os seguintes significados :
Me: metila
Et: etila
i-Pr: isopropila
DMSO: dimetilsulfóxido
Pd-C: paládio carbono
THF: tetraidrofurano
DMF: N,N-dimetilformamida
mCPBA: ácido meta-cloroperoxibenzóico EXEMPLOS :
Exemplo 1 Síntese de Composto (li-1)
Etapa 1
[Fórmula 51]
<formula>formula see original document page 44</formula>
3-fluoronitrobenzeno (2,00 g, 14,2 mmol) foi dissolvido em dimetilsulfóxido (15 ml). 3,5-dimetilpiperidina (3,21 g, 28,4 mmol) e carbonato de potássio (3,92 g, 28,4 mmol) foram adicionados a eles e a mistura foi agitada duran- te 3 horas a 150 sC. O reagente foi vertido em água e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e secada em anidro de sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Acetato de etila e hexano foram adicionados ao resíduo. Os cristais precipitados foram coletados com filtração para fornecer o nitrobenzeno substituído desejado (2,05 g, 62 % de produção).
1H-RMN (CDCI3) õppm: 0,76 (q, 1H, J = 12,0 Hz), 0,96 (d, 6H, J = 6,3 Hz), 1,70-1,91 (m, 3H), 2,32 (t, 2H, J = 12,0 Hz), 3,62 - 3,72 (m, 2H), 7,17 - 7,25 (m, 1H), 7,34 (t, IH1J = 8,1 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,71 (s, 1H).
Etapa 2
[Fórmula 52]
<formula>formula see original document page 44</formula>
O composto obtido na Etapa 1 (2,05 g, 8,75 mmol) foi dissolvi- do em etanol (25 ml) e 10 % Pd-C (0,20 g) foram adicionados a eles para realizar a reação de hidrogenação durante 12 horas. Pd-C foi removido por filtração por selita e o filtrado foi condensado sob pressão reduzida. O resí- duo foi purificado por cromatografia de sílica gel para fornecer a anilina de- sejada (1,62 g, 90 % de produção).
1H-RMN (CDCI3) õppm: 0,69 (q, 1H, J = 12,0 Hz), 0,92 (d, 6H, J = 6,3 Hz), 1,75-1,98 (m, 3H), 2,22 (t, 2H, J = 12,0 Hz), 3,53 - 3,62 (m, 2H), 6,21 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,38 (s, 1H), 6,42 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,04 (t, 1H, J = 8,1Hz).
Etapa 3
[Fórmula 53]
<formula>formula see original document page 45</formula>
Ácido carboxílico (o método de síntese foi descrito no WO 01/037826) (5,04 g, 19,1 mmol) foi suspenso em tetraidrofurano (50 ml) e hidreto de alumínio de lítio (0,726 g, 19,1 mmol) foram adicionados a eles sob resfriamento. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e sob resfriamento e água (1,5 mL) foi cuidadosamente adicionada gota a gota. Após isso, a mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante 5 minutos e o depósito gerado foi removido por filtração. O filtrado foi condensado sob pressão reduzida. Acetato de etila e hexano foram adicio- nados ao resíduo. Os cristais precipitados foram coletados com filtração para fornecer o álcool desejado (3,15 g, 66 % de produção), 1H-RMN (DMSO-d6) õppm: 0,88 (q, 2H, J = 11,6 Hz), 1,25 (s, 9H), 1,15- 1,30 (m, 3H), 1,67-1,76 (m, 2H), 1,83-1,92 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 3,13-3,20 (m, 2H), 4,35 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 8,8 Hz).
Etapa 4
[Fórmula 54]
<formula>formula see original document page 45</formula>
O composto obtido em Etapa 3 (500 mg, 2,01 mmol) foi dissol- vido em clorofórmio (5 ml) e periodinano Dess-Martin (893 mg, 2,11 mmol) foi adicionado a eles. A mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante 1 hora. O depósito foi removido por filtração, o filtrado foi condensado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel para fornecer o aldeído desejado (385 mg, 77 % de produção).
1H-RMN (DMSO-d6) õppm: 1,26 (s, 9H), 1,13 - 1,38 (m, 4H), 1,85 - 1,98 (m, 4H), 2,16 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 6,80 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 9,54 (s, 1H).
Etapa 5
[Fórmula 55]
<formula>formula see original document page 46</formula>
A anilina obtida na Etapa 2 (107 mg, 0,523 mmol) foi dissolvida em tetraidrofurano (3 ml). O aldeído obtido na Etapa 4 (130 mg, 0,523 mmol) foi adicionados a eles e a mistura foi agitada em temperatura ambi- ente durante 1 hora. Ao reagente foi adicionado boroidreto de sódio (23,7 mg, 0,628 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. O reagente foi vertido em água e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e secada em anidro de sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purifi- cado por cromatografia de sílica gel para fornecer o composto desejado (99,3 mg, produção de 43 %).
1H-RMN (DMSO-d6) õppm: 0,64 (q, 1H, J = 11,6 Hz), 0,87 (d, 6H, J = 6,0 Hz), 0,92-1,08 (m, 2H), 1,25 (s, 9H), 1,15-1,32 (m, 2H), 1,41 (m, 1H), 1,58-1,95 (m, 7H), 2,08 (t, 2H, J = 11,6 Hz), 2,75-2,82 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 3,48 - 3,55 (m, 2H), 5,31 (m, 1H), 5,94 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,08 - 6,13 (m, 2H), 6,71 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,85 (t, 1H, J = 8,5 Hz). Ponto de fusão: 161 a 162sC
Exemplo 2 - Síntese de Composto (lj-1) Etapa 1
[Fórmula 56]
<formula>formula see original document page 47</formula>
Amina (1,20 g, 3,64 mmol) e 2-cloro-5-trifluorometilpiridina (727 mg, 4,01 mmol) foi suspenso em isopropanol (4 ml) e N, N-diisopropil etil amina (1,87 ml, 10,9 mmol) foi adicionado a eles. Em seguida a mistura foi colocada em tubos selados e a reação foi realizada por um reator de mi- croondas durante 1 hora a 160 sC. O reagente foi vertido em água e extraí- do com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e secada em anidro de sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzi- da e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel para fornecer o éster desejado (222 mg, 20 % de produção).
Etapa 2
[Fórmula 57]
<formula>formula see original document page 47</formula>
O éster obtido na Etapa 1 (207 mg, 0,685 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (3 ml). Hidreto de alumínio de lítio (31,1 mg, 0,822 mmol) foi adicionado a eles sob resfriamento e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 0,5 hora. O reagente foi vertido em água gelada e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e secada em anidro de sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer álcool. O álcool obtido foi dissolvido em clorofórmio (3 ml). Trietilamina (0,28 ml, 2,04 mmol) foi adicionada a eles e cloreto de metanossulfonila (0,12 ml, 1,64 mmol) foi adicionado gota a gota sob resfriamento. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O reagente foi vertido em água e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e secada em anidro de sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer mesila- to. O mesilato obtido foi dissolvido em dimetilformamida (3 ml) e azida de sódio (221 mg, 3,40 mmol) foi adicionado a eles. A mistura foi agitada du- rante 3 horas a 100 eC. O reagente foi vertido em água e extraído com ace- tato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e secada em anidro de sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resí- duo foi purificado por cromatografia de sílica gel para fornecer a azida de- sejada (178 mg, 87 % de produção).
Etapa 3
[Fórmula 58]
<formula>formula see original document page 48</formula>
Azida (178 mg, 0,595 mmol) obtida na Etapa 2 foi dissolvida em etanol (3 ml) e 10 % de Pd-C (30 mg) foram adicionados a eles para realizar a reação de hidrogenação durante 4 horas. Pd-C foi removido por filtração por selita e o filtrado foi condensado sob pressão reduzida para fornecer amina.
A amina obtida foi dissolvida em tetraidrofurano (3 ml) e trieti- lamina (0,28 ml, 0,714 mmol) foi adicionada a eles. Cloreto de Isopropil sulfonila (0,10 ml, 1,64 mmol) foi adicionado gota a gota sob resfriamento e a mistura foi agitada durante 1 hora. O reagente foi vertido em água e ex- traído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e se- cada em anidro de sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel para for- necer o composto desejado (64,8 mg, 29 % de produção).
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,92-1,06 (m, 2 H), 1,10-1,25 (m, 2H,), 1,22 (d, 6H, J = 6,4 Hz), 1,38 (m, 1H), 1,76-1,84 (m, 2H), 1,93-2,02 (m, 2H), 2,81 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,08-3,19 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 6,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,95 (t, 1Η, J = 5,6 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,26 (s, 1H) Ponto de fusão: 155 a 156 °C
Exemplo 3 - Síntese de Composto (lj-1)
Etapa 1
[Fórmula 59]
<formula>formula see original document page 49</formula>
Amina (132 g, 401 mmol) foi suspenso em diclorometano (1000 ml) sob resfriamento. Trietilamina (123 ml, 882 mmol) e (Boc)20 (101 ml, 440 mmol) foram seqüencialmente adicionados a eles e agitados durante 10 minutos. Após isso, a mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante 2 horas e o solvente foi removido. O resíduo foi vertido em ácido cí- trico aquoso (monoidrato de ácido cítrico 50 g em água 400 ml) para tor- nar-se pH4 e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e secada em anidro de sulfato de magnésio. O solvente foi re- movido sob pressão reduzida para quantitativamente fornecer o composto alvo.
1H-RMN (DMSO-d6) õppm: 1,06-1,25 (m, 2H), 1,25-1,43 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,75-1,94 (m, 4H), 2,19 (tt, 1H, J = 11,7, 3,9 Hz), 3,07-3,24 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 6,74 (d, 1H, J = 6,6 Hz).
Etapa 2
[Fórmula 60]
<formula>formula see original document page 49</formula>
Mol. Wt. : 257.33 Mol. Wt.: 229.32
Hidreto de alumínio de lítio (18,3 g, 483 mmol) foi suspenso em tetraidrofurano (800 ml) e éster em tetraidrofurano (300 ml) obtido na Etapa 1 foi lentamente adicionado a eles sob resfriamento com agitação durante 1 hora. A mistura foi agitada sob resfriamento durante 10 minutos e em temperatura ambiente durante 2,5 horas. O reagente foi resfriado e a mis- tura de água e tetraidrofurano (1:1, 36 ml), 2N de hidróxido de sódio aquo- so (18 ml) e água (18 ml) foram seqüencialmente adicionados a ele. A mis- tura foi agitada durante 20 minutos e em temperatura ambiente durante 1,5 horas. O depósito foi removido por filtração, o filtrado foi condensado sob pressão reduzida. Acetato de etila e hexano foram adicionados ao resíduo.
Os cristais precipitados foram coletados com filtração para fornecer o álco- ol desejado (79,5 g, 87 % de produção)(através das Etapas 1 a 2). 1H-RMN (DMS0-d6) õppm: 0,78-1,00 (m, 2H), 1,00-1,32 (m, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,65-1,84 (m, 4H), 3,04-3,24 (m, 3H), 4,32-4,42 (m, 1H), 6,66 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
Etapa 3
[Fórmula 61]
<formula>formula see original document page 50</formula>
Álcool (79,5 g, 347 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (800 ml). Trietilamina (72,5 ml, 520 mmol) e cloreto de metanossulfonila (32,2 ml, 416 mmol) foram seqüencialmente adicionados a ele sob resfriamento com agitação e a mistura foi agitada durante 1,5 horas. O reagente foi ver- tido em ácido cítrico aquoso (monoidrato de ácido cítrico 30 g em água 500 ml) para tornar-se pH4 e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e secada em anidro de sulfato de magnésio. O solven- te foi removido sob pressão reduzida. O cristal depositado no processo de remoção foi coletado por filtração e lavado com hexano para fornecer mesi- Iato (100 g). O mesilato obtido foi dissolvido em dimetilformamida (100 ml) e azida de sódio (63,7 g, 980 mmol) foi adicionada a eles e reagidos a 80 eC durante 2 horas. O reagente foi vertido em água e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e secada em anidro de sulfato de magnésio e o solvente foi removido sob pressão reduzida para quantitativamente fornecer a azida desejada (o peso cru é 85,4 g). 1H-RMN (DMSO-d6) õppm: 0,90-1,21 (m, 4H), 1,32-1,50 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,65-1,84 (m, 4H), 3,06-3,24 (m, 3H), 6,71 (d, 1H, J = 8,1 Hz).
Etapa 4
[Fórmula 62]
<formula>formula see original document page 51</formula>
Azida obtido na Etapa 3 foi dissolvida em tetraidrofurano (900 ml) em temperatura ambiente. Trifenilfosfina (103 g, 392 mmol) e água (90 ml) foram seqüencialmente adicionados a eles e agitados a 80 sC durante 1,5 horas. O solvente (770 ml) foi removido e água (300 ml), acetato de etila (400 ml) e 2N de ácido hidroclórico (150 ml) foram seqüencialmente adicionados para tornar-se pH 2,5 e a extração líquido-líquido foi realizada.
A camada orgânica foi extraída com 2N de ácido hidroclórico e a camada de água foi adicionada a eles. A mistura foi lavada com acetato de etila e hidróxido de sódio a 2N foi adicionado para alcalinizar e repetidamente ex- traído com acetato de etila e clorofórmio. A camada orgânica foi adicionada a eles e secada em anidro de sulfato de magnésio. O solvente foi removido sob pressão reduzida e hexano foi adicionado ao resíduo. Os cristais pre- cipitados foram coletados com filtração e lavados com hexano para forne- cer a amina desejada (41,7 g, 53 % de produção) (através das Etapas 3 a
1H-RMN (DMSO-d6) õppm: 0,77 - 0,96 (m, 2H), 1,00-1,18 (m, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,67 - 1,82 (m, 4H), 2,30 - 2,38 (m, 2H), 2,90 - 3,60 (m, 2H), 3,05 - 3,22 (m, 1H), 6,66 (d, 1H, J = 7,2 Hz).
Etapa 5
<formula>formula see original document page 51</formula>
[Fórmula 63] A amina (37,5 g, 164 mmol) foi suspensa em tetraidrofurano (400 ml). Trietilamina (91,7 ml, 656 mmol) e cloreto de isopropil sulfonila (32,2 ml, 416 mmol) foram lentamente e seqüencialmente adicionados a eles a -55 a -40 sC com agitação. A mistura foi agitada durante 6 horas com aquecimento gradual para 0 sC. O reagente foi vertido no ácido aquo- so diluído resfriado e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e secada em anidro de sulfato de magnésio. O solvente foi removido sob pressão reduzida e éter isopropílico foi adicionado ao re- síduo. Os cristais precipitados foram coletados com filtração e lavados com éter isopropílico para fornecer a sulfonamida desejada (43,1 g, 79 % de produção).
1H-RMN (DMSO-d6) õppm: 0,79 - 0,98 (m, 2H), 1,00 - 1,36 (m, 3H), 1,20 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,37 (s, 9H), 1,70 - 1,84 (m, 4H), 2,72 - 2,80 (m, 2H), 3,04 - 3,22 (m, 2H), 6,68 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,94 (t, 1H, J = 6,0 Hz).
Etapa 6
[Fórmula 64]
<formula>formula see original document page 52</formula>
Amina protegida por Boc (43,0 g, 128 mmol) foi suspensa em metanol (200 ml) e ácido hidroclórico a 4N em dioxano (96 ml, 384 mmol) foi adicionado a eles sob resfriamento com agitação durante 20 minutos e em temperatura ambiente durante 3 horas. O reagente foi resfriado e éter isopropílico (220 ml) foi adicionado a eles. Após agitar durante 30 minutos, os cristais precipitados foram coletados com filtração e lavados com éter isopropílico para fornecer o cloridrato de amina desejado (30,8 g, 89 % de produção).
1H-RMN (DMSO-d6) õppm: 0,85 - 1,02 (m, 2H), 1,20 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,20 - 1,40 (m, 3H), 1,75 - 1,84 (m, 2H), 1,90 - 2,00 (m, 2H), 2,73 - 2,82 (m, 2H), 2,83 - 2,97 (m, 1H), 3,08 - 3,20 (m, 1H), 7,01 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 8,01 (s, 3Η).
Etapa 7
[Fórmula 65]
<formula>formula see original document page 53</formula>
Amina (190 mg, 0,700 mmol) e 2-cloro-5-trifuluorometil piridina (1,27 g, 7,00 mmol) foram suspensos em N-metil pirrolidona (4 ml) e N,N-diisopropil etil amina (1,25 ml, 7,00 mmol) foi adicionado a eles. Em seguida a mistura foi colocada em tubos selados e a reação foi realizada por um reator de microondas durante 20 minutos a 210°C. O reagente foi vertido em água e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e secada em anidro de sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel para for- necer o composto desejado (lj-1) (158 mg, 60 % de produção).
Na Etapa 5, cloreto de etanossulfonila em lugar de cloreto de isopropil sulfonila foi reagido para fornecer o seguinte composto em que R1 é etila.
[Fórmula 66]
<formula>formula see original document page 53</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) õppm: 0,80-0,98 (m, 2H), 1,02-1,18 (m, 2H), 1,17 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,22-1,34 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,68-1,82 (m, 4H), 2,68- 2,78 (m, 2H), 2,96 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,04-3,22 (m, 1H), 6,68 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,94 (t, IH1J = 6,0 Hz).
Na Etapa 5, cloreto de terc-butil sulfinila em lugar de cloreto de isopropil sulfonila foi reagido e a oxidação com mCPBA foi realizada para fornecer o seguinte composto em que R1 é terc-butila (W02001037826, Exemplo 3).
[Fórmula 67]
<formula>formula see original document page 54</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) õppm: 0,79-1,00 (m, 2H), 1,01-1,20 (m, 2H), 1,22- 1,34 (m, 1H), 1,25 (s, 9H), 1,37 (s, 9H), 1,70-1,86 (m, 4H), 2,81-2,90 (m, 2H), 3,04-3,22 (m, 1H), 6,68 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,83 (t, 1H, J = 6,0 Hz).
Os seguintes compostos em que R1 é etila ou terc-butila foram obtidos na Etapa 6 utilizando o composto acima.
Um composto em que R1 é etila.
[Fórmula 68]
<formula>formula see original document page 54</formula>
H-RMN (DMSO-d6) õppm: 0,84 - 1,02 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,20-1,40 (m, 3H), 1,74-1,82 (m, 2H), 1,90-2,00 (m, 2H), 2,72 - 2,80 (m, 2H), 2,83 - 2,96 (m, 1H), 2,97 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 7,04 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 8,03 (s, 3H).
Um composto em que R1 é terc-butila
[Fórmula 69]
<formula>formula see original document page 54</formula>
H-RMN (DMSO-d6) õppm: 0,84 - 1,04 (m, 2H), 1,16-1,38 (m, 3H), 1,26 (s, 9Η), 1,74 - 1,84 (m, 2Η), 1,92 - 2,02 (m, 2Η), 2,82- 2,98 (m, 3Η), 6,90 (d, IH1J = 6,0 Hz), 8,01 (s, 3H).
Os seguintes compostos sintetizados em métodos similares também incluem a presente invenção . [Fórmula 70]
<formula>formula see original document page 56</formula> [Fórmula 71]
<formula>formula see original document page 57</formula> [Fórmula 72] [Fórmula 73]
<formula>formula see original document page 59</formula> <formula>formula see original document page 60</formula> [Fórmula 75]
<formula>formula see original document page 61</formula> <formula>formula see original document page 62</formula> [Fórmula 77]
<formula>formula see original document page 63</formula>
[Fórmula 78] <formula>formula see original document page 64</formula> [Fórmula 79]
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<formula>formula see original document page 156</formula> Composto I-72 [Fórmula 165]
<formula>formula see original document page 157</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,90-1,05 (m, 2 H), 1,05-1,15 (m, 6H), 1,25 (s, 9H,), 1,15-1,32 (m,3H), 1,41 (m, 1H), 1,75-1,98 (m, 4H), 2,11 (m, 1H), 2,58-3,38 (m, 5H), 3,58-3,76 (m, 2H), 5,17 (m, 1H), 6,25-6,92 (m, 5H)
Ponto de fusão: 147 a 149°C
Composto la-140 [Fórmula 166]
<formula>formula see original document page 157</formula>
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,02-1,20 (m, 2 Η), 1,17-1,32 (m, 2 Η), 1,37 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,46-1,70 (m, 4H), 1,86-1,95 (m, 2H), 2,08-2,18 (m, 2H), 3,01 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 3,13 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,87 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,61 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,39 (d, 2H, J = 8,7 Hz)
Composto la-141 [Fórmula 167]
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,00-1,30 (m, 4 H), 1,37 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,59 (m, 1H), 1,87-1,98 (m, 2H), 1,99-2,18 (m, 5H), 2,85 (q, 3H, J = 7,5 Hz), 2,97 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 3,12 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,88 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,63 (brs, 1H), 7,04 (d, 1H, J = 7,8 Hz) Massa: 351[M+H] Composto la-178
[Fórmula 168]
<formula>formula see original document page 158</formula>
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,08-1,36 (m, 4 H), 1,39 (s, 9H), 1,59 (m, 1H), 1,90-1,99 (m, 2H), 2,16-2,26 (m, 2H), 3,17-3,34 (m,3H), 3,69 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 2,1 Hz e 9,3 Hz), 8,49 (brs, 1H) Massa: 394[M+H]+
Composto lb-138
[Fórmula 169]
<formula>formula see original document page 158</formula>
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,02-1,34 (m, 4 H), 1,37 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,57 (m, 1H), 1,87-1,97 (m, 2H), 2,07-2,18 (m, 2H), 2,93 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 3,13 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,99 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,38 (m, 1H), 6,49 (brs, 1H), 6,97 (q, 1H, J = 9,3 Hz) Massa: 347[M+H]
Composto li-2
[Fórmula 170]
<formula>formula see original document page 158</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,91-1,06 (m, 2H), 1,12-1,28 (m, 11H), 1,31-1,47 (m, 1H), 1,75-1,94 (m, 4H), 2,19 (t, 2H, J = 11,3 Hz), 2,79 (t, 2H, J = 6,0 20 Hz), 2,93-3,08 (m, 1H), 2,97 (q, 2H, J = 7,42 Hz), 3,46 (m, 2H), 3,57-3,69 (m, 2H), 5,71 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 5,77 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 5,88-5,96 (m, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 7,4 Hz).
Composto li-3 [Fórmula 171]
1H-RMN (DMS0-d6) δ: 0,90-1,07 (m, 2 Η), 1,15-1,21 (m, 1H), 1,27 (s, 9H), 1,40-1,49 (m, 2H), 1,82 (d, 2H, J = 11,6 Hz), 1,92 (d, 2H, J = 11,6 Hz), 2,79-2,84 (m, 2H), 2,97-3,10 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,55-3,62 (m, 2H), 3,84-3,91 (m, 2H), 5,50-5,59 (m, 1H), 6,40 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,56 (s, 1H), 6,72 (d, IH1J = 8,4 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8,4 Hz).
Ponto de fusão: 166 a 168 2C Composto li-4 [Fórmula 172]
<formula>formula see original document page 159</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,87 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 0,93-1,06 (m, 2H), 1,13-1,21 (m, 1H), 1,26 (s, 9H), 1,37-1,49 (m, 2H), 1,61-1,72 (m, 2H), 1,82 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 1,91 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 2,78-2,84 (m, 2H), 2,97-3,08 (m, 1H), 3,61-3,71 (m, 2H), 5,52-5,60 (m, 1H), 6,40 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,56 (s, 1H), 6,73 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8,8 Hz).
Ponto de fusão: 185 a 186°C Composto li-5 [Fórmula 173]
<formula>formula see original document page 159</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,90-1,05 (m, 2H), 1,26 (s, 9H), 1,28-1,31 (m, 1H), 1,35-1,47 (m, 8H), 1,81 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 1,91 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 2,77-2,84 (m, 2Η), 2,96-3,07 (m, 1Η), 4,30-4,42 (m, 1 Η), 5,51-5,64 (m, 1 Η), 6,39 (d, 1 Η, J = 8,0 Hz), 6,55 (s, 1Η), 6,72 (d, 1Η, J = 8,8 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8,8 Hz).
Ponto de fusão: 156 a 157°C Composto li-6 [Fórmula 174]
<formula>formula see original document page 160</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,91-1,07 (m, 2H), 1,19-1,25 (m, 4H), 1,26 (s, 9H), 1,38-1,49 (m, 2H), 1,82 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 1,91 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 2,79-2,84 (m, 2H), 2,97-3,07 (m, 1H), 3,69-3,80 (m, 2H), 5,51-5,63 (m, 1H), 6,41 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,56 (s, 1H), 6,72 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8,8 Hz).
Ponto de fusão: 178 a 179°C Composto li-7 [Fórmula 175]
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,92-1,07 (m, 2H), 1,19-1,22 (m, 1H), 1,26 (s, 9H), 1,38-1,48 (m, 2H), 1,82 (d, 2H, J = 11,6 Hz), 1,91 (d, 2H, J = 11,6 Hz), 2,79-2,84 (m, 2H), 2,95-3,09 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 5,52-5,60 (m, 1H), 6,41 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,56 (s, 1H), 6,72 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,4 Hz).
Ponto de fusão: 206 a 207°C Composto li-8 [Fórmula 176]
<formula>formula see original document page 160</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,91-1,05 (m, 2H), 1,16-1,24 (m, 1H), 1,26 (s, 9H), 1,37-1,47 (m, 2Η), 1,81 (d, 2H, J = 12,8 Hz), 1,90 (d, 2H, J = 12,8 Hz), 2,75-2,81 (m, 2H), 2,96-3,08 (m, 1H), 5,45-5,52 (m, 1H), 6,33 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,50 (s, 1H), 6,68-6,80 (m, 2H), 11,02 (brs, 1H). Ponto de fusão: 213 a 214 eC 5
Composto li-9
[Fórmula 177]
<formula>formula see original document page 161</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,91-1,08 (m, 2 H), 1,17-1,30 (m, 8H), 1,44 (brs, 1H), 1,82 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 1,89 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 2,78-2,82 (m, 2H), 10 2,97-3,15. (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,55-3,62 (m, 2H), 3,83-3,90 (m, 2H), 5,52-5,59 (m, 1H), 6,40 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,55 (s, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8,4 Hz). Ponto de fusão: 120 a 121 sC
Composto li-10
[Fórmula 178]
<formula>formula see original document page 161</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,88 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 0,93-1,08 (m, 2H), 1,17-1,30 (m, 8H), 1,44 (brs, 1H), 1,52-1,61 (m, 2H), 1,83 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 1,90 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 2,78-2,84 (m, 2H), 2,98-3,15 (m, 2H), 3,62-3,71 (m, 2H), 5,52-5,60 (m, 1H), 6,41 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,57 (s, 1H), 6,92 (d, 20 1H, J = 8,0 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8,4 Hz). Ponto de fusão: 144 a 145 2C
Composto li-11
[Fórmula 179]
<formula>formula see original document page 161</formula> 1H-RMN (DMS0-d6) δ: 0,90-1,08 (m, 2H), 1,15-1,30 (m, 8H), 1,33-1,50 (m, 7H), 1,82 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 1,89 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 2,78-2,86 (m, 2H), 2,96-3,14 (m, 2H), 4,30-4,45 (m, 1H), 5,50-5,61 (m, 1H), 6,40 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,55 (s, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 7,6 Hz).
Ponto de fusão: 137 a 138°C Composto Ii-12 [Fórmula 180]
<formula>formula see original document page 162</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,92-1,07 (m, 2H), 1,14-1,30 (m, 11H), 1,36-1,50 (m, 1H), 1,82 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 1,89 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 2,78-2,85 (m, 2H), 2,97-3,15 (m, 2H), 3,69-3,79 (m, 2H), 5,52-5,60 (m, 1H), 6,41 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,56 (s, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,4 Hz).
Ponto de fusão: 158 a 159°C Composto Ii-13 [Fórmula 181]
<formula>formula see original document page 162</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,90-1,06 (m, 2H), 1,12-1,30 (m, 8H), 1,34-1,51 (m, 1H), 1,82 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 1,88 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 2,77-2,83 (m, 2H), 2,95-3,12 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 5,51-5,59 (m, 1H), 6,41 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,56 (s, 1H), 6,86-6,97 (m, 2H).
Ponto de fusão:157 a 158°C Composto Ii-14 [Fórmula 182]
<formula>formula see original document page 162</formula> 1H-RMN (DMS0-d6) δ: 0,91-1,08 (m, 2 Η), 1,12-1,30 (m, 5H), 1,38-1,50 (m, 1H), 1,82 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 1,88 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 2,77-2,85 (m, 2H), 2,90-3,09 (m, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,55-3,61 (m, 2H), 3,84-3,91 (m, 2H), 5,52-5,60 (m, 1H), 6,40 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,55 (s, 1H), 6,89-7,00 (m, 2H).
Ponto de fusão: 150 a 151 eC Composto II-15
[Fórmula 183]
<formula>formula see original document page 163</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,88 (s, 3H), 0,90 (s, 3H), 0,92-1,08 (m, 2H), 1,12-1,30 (m, 5H), 1,35-1,51 (m, 1H), 1,83 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 1,89 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 2,00-2,16 (m, 1H), 2,77-2,84 (m, 2H), 2,90-3,10 (m, 3H), 3,42-3,55 (m, 2H), 5,50-5,65 (m, 1H), 6,40 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,56 (s, 1H), 6,88-7,01 (m, 2H)
Ponto de fusão: 132 a 133°C Composto II-16
[Fórmula 184]
<formula>formula see original document page 163</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,87 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 0,90-1,08 (m, 2H), 1,10,1,28 (m, 5H), 1,35-1,50 (m, 1H), 1,59-1,72 (m, 2H), 1,82 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 1,89 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 2,77-2,85 (m, 2H), 2,90-3,09 (m, 3H), 3,61-3,71 (m, 2H), 5,52-5,61 (m, 1H), 6,40 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,56 (s, 1H), 6,97 (d, 2H, J = 8,0 Hz).
Ponto de fusão: 136 a 137°C Composto II-17
[Fórmula 185]
<formula>formula see original document page 163</formula> <formula>formula see original document page 164</formula>
1H-RMN (DMS0-d6) δ: 0,92-1,06 (m, 2H), 1,12-1,28 (m, 5H), 1,33-1,50 (m, 7H), 1,81 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 1,88 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 2,78-2,84 (m, 2H), 2,90-3,08 (m, 3H), 4,28-4,44 (m, 1H), 5,49-5,79 (m, 1H), 6,39 (d, 1H, J = 5 8,0 Hz), 6,55 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8,0 Hz). Ponto de fusão: 124 a 125
Composto li-18 [Fórmula 186]
10 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,90-1,07 (m, 2H), 1,12-1,29 (m, 8H), 1,36-1,51 (m, 1H), 1,82 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 1,89 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 2,78-2,86 (m, 2H), 2,90-3,09 (m, 3H), 3,68-3,80 (m, 2H), 5,51-5,61 (m, 1H), 6,41 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,57 (s, 1H), 6,97 (d, 2H, J = 8,4 Hz). Ponto de fusão:163 a 164
Composto li-19
[Fórmula 187]
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,89-1,08 (m, 2H), 1,11-1,30 (m, 5H), 1,35-1,51 (m, 1H), 1,82 (d, 2H, J = 10,8 Hz), 1,89 (d, 2H, J = 10,8 Hz), 2,75-2,88 (m, 2H), 2,89-3,10 (m, 3H), 3,25 (s, 3H), 5,48-5,60 (m, 1H), 6,42 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 20 6,56 (s, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 5,6 Hz). Ponto de fusão: 189 a 190°C
Composto li-20
[Fórmula 188] <formula>formula see original document page 165</formula>
1H-RMN (DMS0-d6) δ: 0,95-1,13 (m, 2H), 1,31-1,59 (m, 10H), 1,73-1,92 (m, 4H), 2,12-2,26 (m, 2H), 2,84 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,07-3,30 (m, 4H), 4,30-4,46 (m, 1H), 5,64 (brs, 1H), 6,41 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,57 (s, 1H), 7,08 (d, 1H, J = 8,4 Hz). Ponto de fusão: 165 a 166
Composto li-21
[Fórmula 189]
<formula>formula see original document page 165</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,86-1,25 (m, 10H), 1,40 (d, 3H, J = 6,9Hz), 1,52 (m, 1H), 1,82-1,93 (m, 4H), 2,95-3,00 (m, 5H), 3,63-3,91 (m, 2H), 4,61-4,68 (m, 1H), 6,73 (brs, 2H), 7,01 (d, 2H, J = 7,8Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8,1 Hz,).
Composto li-22
[Fórmula 190]
<formula>formula see original document page 165</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,98-1,10 (m, 2 H), 1,15-1,34 (m, 5H), 1,36-1,43 (m, 9H), 1,53 (m, 1H), 1,82,1-93 (m, 4H), 2,94-3,01 (m, 6H), 4,52 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 6,73 (brs, 2H), 7,02 (d, 1H, J = 7,5Hz), 7,21-7,25 (m, 1H).
Composto li-23
[Fórmula 191]
<formula>formula see original document page 165</formula> 1H-RMN (DMS0-d6) δ: 0,86-1,04 (m, 4 Η), 1,25 (s, 10H), 1,30 (s, 6H), 1,38 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 178-1,92 (m 4H), 2,76-2,80 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 4,54-4,63 (m, 1H), 5,57 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,22 (d, 1H, J = 8,4Hz), 6,76 (d, 1H, J = 8,4Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,4Hz).
Composto II-24 [Fórmula 192]
<formula>formula see original document page 166</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,98-1,11 (m, 5 H), 1,15-1,31 (m, 20H), 1,57 (m, 1H), 1,82,1-93 (m, 4H), 2,74-2,81 (m, 1H), 3,01-3,06 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 4,04-4,17 (m, 3H), 6,77 (d, 1H, J = 9,0Hz),
Composto II-25 [Fórmula 193]
<formula>formula see original document page 166</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,98-1,20 (m, 13 H), 1,30 (d, 3H, J = 3H), 1,59 (m, 1H), 1,81-1,91 (m, 4H), 2,73-2,83 (m, 1H), 2,94-3,04 (m, 4H), 3,35-3,45 (m, 2H), 4,08-4,19 (m, 3H), 6,88 (brs, 3H), 7,03 (d, 1H, J = 8,4Hz).
Composto II-26 [Fórmula 194]
<formula>formula see original document page 166</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,02-1,10 (m, 2H), 1,19-1,32 (m, 2H), 1,26 (s, 9H), 1,55 (m, 1H), 1,86-1,93 (m, 4H), 3,01-3,04 (m, 3H), 6,76 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,03 (m, 1H), 7,37-7,43 (m, 3H), 7,76-7,80 (m, 1H), 8,20-8,23 (m, 1H), 8,34-8,40 (m, 1H), 8,78-8,79 (m, 1H) Composto li-27
[Fórmula 195]
<formula>formula see original document page 167</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,03-1,10 (m, 2H), 1,20-1,30 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J 5 = 6,9 Hz), 1,53 (m, 1H), 1,88 (m, 4H), 2,99-3,15 (m, 3H), 7,33-7,35 (m, 3H), 7,71-7,75 (m, 1H), 8,16-8,18 (m, 1H), 829-8,32 (m, 1H), 8,76-8,78 (m, 1H)
Composto li-28
[Fórmula 196]
<formula>formula see original document page 167</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04-1,11 (m, 2H), 1,15-1,28 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J =7,2 Hz), 1,59 (m, 1H), 1,87-1,91 (m, 4H), 2,93-3,08 (m, 2H), 2,97 (q, 2H, J =7,2 Hz), 3,06-3,08 (m, 2H), 7,01 (m, 1H), 7,17 (d, 1H, J =7,5Hz), 7,43 (d, IH1-J =7,5Hz), 7,50-7,57 (m, 2H), 7,80-7,84 (m, 1H), 8,25-8,27 (m, 1H), 8,39-8,44 (m, 1H), 8,80-8,82 (m, 1H)
Composto li-29
[Fórmula 197]
<formula>formula see original document page 167</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,99-1,10 (m, 2H), 1,15-1,28 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J =7,5 Hz), 1,52 (m, 1H), 1,84-1,91 (m, 4H), 2,94-3,01 (m, 5H), 6,88 (m, 1H), 20 7,00 (d, 1H, J =7,8 Hz), 7,26-7,28 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 3,3. Hz), 7,90 (d, 1H, J =3,3 Hz)
Composto li-30
[Fórmula 198] <formula>formula see original document page 168</formula>
1H-RMN (DMS0-d6) δ: 0,93-1,08 (m, 2 Η), 1,18-1,33 (m, 2H), 1,26 (s, 9H), 1,45 (m, 1H), 1,78-1,97 (m, 4 H), 2,86-2,94 (m, 2H), 2,95-3,10 (m, 1H), 5,91 (m, 1H), 6,55 (d, IH1'J = 7,6 Hz), 6,63-6,71 (m, 2H), 6,73 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,06 (s, 1H),7,15 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,60 (s, 1H), 8,11 (s,1H),8,31 (s, 1H)
Composto li-31
[Fórmula 199]
<formula>formula see original document page 168</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,93-1,08 (m, 2 H), 1,13-1,28 (m, 2H), 1,26 (s, 9H), 1,43 (m, 1H), 1,76-1,97 (m, 4 H), 2,83-3,18 (m, 3H), 5,79 (m, 1H), 6,21 (s, 2H), 6,44 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 6,58-6,67 (m, 2H), 6,73 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,10 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,21 (s, 2H) Ponto de fusão: 205 a 206°C Composto li-32
[Fórmula 200]
<formula>formula see original document page 168</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,90-1,05 (m, 2 H), 1,05-1,28 (m, 11H), 1,41 (m, 1H), 1,75-1,92 (m, 4 H), 2,11 (t, 2H, J = 10,0 Hz), 2,73-2,82 (m, 2H), 2,91-3,08 (m, 3H), 3,24 (d, 2H, J = 11,2 Hz), 3,62-3,72 (m, 2H), 5,07 (m, 1H), 20 6,47 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 6,72 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 7,6 Hz) Ponto de fusão: 165 a 166°C
Composto li-33 [Fórmula 201]
<formula>formula see original document page 169</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,91-1,06 (m, 2Η), 1,15-1,26 (m, 8H), 1,33-1,48 (m, 1H), 1,71-1,93 (m, 4H), 2,88 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 2,93-3,15 (m, 2H), 5,70 5 (brs, 2H), 6,63 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 6,93-6,96 (m, 1H), 7,38-7,42 (m, 2H), 7,57 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 7,88-7,93 (m, 2H)
Composto li-34
[Fórmula 202]
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,98-1,02 (m, 2H), 1,16-1,18 (m, 5H), 1,42 (s, 1H), 1,75-1,91 (m, 4H), 2,88 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 2,96 (q, 3H, J = 7,3 Hz), 6,63 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,99-7,02 (m, 1H), 7,38-7,41 (m, 2H), 7,57 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,89-7,92 (m, 2H).
Composto li-35
[Fórmula 203]
<formula>formula see original document page 169</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,90-1,52 (m, 5H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,75-1,96 (m, 4H), 2,50-3,10 (m, 3H), 2,62 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 5,55-5,70 (m, 1H ), 6,57 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,80-7,04 (m, 4H), 7,01 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,34 20 (d, 2H, J = 8,7 Hz)
Composto li-36
[Fórmula 204] <formula>formula see original document page 170</formula>
1H-RMN (DMS0-d6) δ: 0,90-1,50 (m, 5H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,75-1,95 (m, 4H), 2,70-3,10 (m, 3H), 2,97 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,70 (s, 3H), 5,40-5,50 (m, 1H ), 6,53 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,74 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,78-6,90 (m, 4H), 6,99 (d, 1H, J = 7,8 Hz)
Composto II-37 [Fórmula 205]
<formula>formula see original document page 170</formula>
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,02-1,32 (m, 4 H), 139 (s, 9H,), 1,58 (m, 1H), 1,86-1,96 (m, 2H), 2,12-2,22 (m, 2H), 3,02 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 3,25 (m, 1H), 3,67 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,67(d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,41 (d, 2H, J = 8,7 Hz) Massa: 393[M+H]
Composto II-38 [Fórmula 206]
<formula>formula see original document page 170</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,93-1,07 (m, 2H), 1,17-1,26 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,43 (s, 1H), 1,77-1,85 (m, 2H), 1,85-1,94 (m, 2H), 2,82 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 2,98 (m, 1H), 2,97 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 5,87 (m, 1H), 6,56 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 8,6 Hz).
Composto li-39 [Fórmula 207]
<formula>formula see original document page 170</formula> 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,98-1,10 (m, 2H), 1,19-1,35 (m, 2H), 1,29 (s, 9H), 1,46 (s, 1H), 1,73-1,98 (m, 4H), 2,93 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 6,60-6,69 (m, 2H), 6,75 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,05 (s, 1H).
Composto II-40 [Fórmula 208]
<formula>formula see original document page 171</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,96-1,09 (m, 2H), 1,16-1,29 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,45 (s, 1H), 1,76-1,94 (m, 4H), 1,76 (s, 2H), 2,93 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,97 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 6,66 (s, 1H), 6,94-7,01 (m, 2H), 7,49 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,04 (s, 1H).
Composto II-41 [Fórmula 209]
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,91-1,05 (m, 2H), 1,17-1,33 (m, 2H), 1,26 (s, 9H), 1,35-1,48 (m, 1H), 1,76-1,86 (m, 2H), 1,86-1,95 (m, 2H), 2,76-2,82 (m, 1H), 2,96-3,08 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 5,21-5,30 (m, 1H), 6,57 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 2,3 Hz).
Composto II-42 [Fórmula 210]
<formula>formula see original document page 171</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,98-1,01 (m, 2H), 1,18-1,28 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,42 (s, 1Η), 1,76-1,85 (m, 2Η), 1,85-1,93 (m, 2Η), 2,79 (t, 2Η, J = 5,9 Hz), 2,97 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,02 (m, 1 Η), 3,71 (s, 3H), 5,26 (m, 1H), 6,58 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,44 (br s, 1H). ' 5 Composto li-43 [Fórmula 211]
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,98-1,06 (m, 2H), 1,16-1,25 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J =7,5 Hz), 1,51 (m, 1H), 1,83-1,91 (m, 4H), 2,85 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,97 (q, 10 2H, J = 7,5 Hz), 3,04(m, 1H), 3,56 (s, 3H), 5,46 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 5,76 (s, 1H), 6,49 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,21 (t, 1H, J = 7,5Hz), 7,32 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 7,5 Hz)
Composto li-44
[Fórmula 212]
<formula>formula see original document page 172</formula>
1H-RMN (DMSO-d6)õ: 0,96-1,05 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,24 (m, 2H), 1,48 (m, 1H), 1,76-1,91 (m, 4H), 2,91 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 2,97 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 6,35 (s, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,46-7,49 (m, 3H), 7,73-7,76 (m, 2H)
Composto li-45
[Fórmula 213]
<formula>formula see original document page 172</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,92-1,08 (m, 2H), 1,15-1,22 (m, 1H), 1,26 (s, 9H), 1,37-1,51 (m, 2H), 1,81 (d, 2H, J = 11,6 Hz), 1,91 (d, 2H, J = 11,6 Hz), 2,76-2,86 (m, 2Η), 2,97-3,08 (m, 1 Η), 3,35 (s, 3Η), 5,82-5,91 (m, 1Η), 6,26 (d, 1 Η, J = 13,6 Hz), 6,39 (s, 1Η), 6,73 (brs, 1Η). Ponto de fusão: 215 a 216 9C
Composto li-46 5 [Fórmula 214]
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,02-1,32 (m, 4H), 1,24 (d, 6H, J = 6,0 Hz), 1,39 (s, I 9H), 1,54 (m, 1H), 1,84-1,94 (m, 2H), 2,12-2,22 (m, 2H), 2,39 (t, 2H, J = 10,5 Hz), 2,94 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 3,24 (m, 1H), 3,38 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 10 3,61 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 3,72-4,00 (m, 2H), 5,83-5,94 (m, 1H), 5,96-6,10 (m, 2H).
Composto li-47
[Fórmula 215]
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,91-1,07 (m, 2H), 1,16-1,34 (m, 11H), 1,40 (m, 1H), 1,79 (d, 2H, J = 12,5 Hz), 1,90 (d, 2H, J = 11,9 Hz), 2,82 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,01 (m, 1H), 6,12-6,18 (m, 3H), 6,30 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 8,7 Hz).
Composto li-48
[Fórmula 216]
<formula>formula see original document page 173</formula> 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,00-1,28 (m, 4Η), 1,39 (s, 9Η), 1,56 (m, 1Η), 1,91 (d, 2Η, J = 12,4 Hz), 2,08-2,21 (m, 4H), 2,58 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 2,97 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,23 (m, 1H), 3,70 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 3,80 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 6,66 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,7 Hz).
Composto li-49
[Fórmula 217]
<formula>formula see original document page 174</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,92-1,06 (m, 2H), 1,17-1,33 (m, 11H), 1,41 (m, 1H), 1,80 (d, 2H, J = 12,9 Hz), 1,90 (d, 2H, J = 11,4 Hz), 2,82 (t, 2H, J = 6,1 10 Hz), 3,01 (m, 1H), 6,07 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 6,34-6,43 (m, 2H), 6,51 (dd, 1H, J1 = 8,2 Hz, J2 = 1,8 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,11 (t, 1H, 8,2 Hz).
Composto li-50
[Fórmula 218]
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,92-1,08 (m, 2H), 1,14-1,31 (m, 8H), 1,43 (m, 1H), 1,76-1,94 (m, 4H), 2,82 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,95-3,16 (m, 2H), 5,90 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 6,56 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,6 Hz).
Composto li-51
[Fórmula 219]
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,90-1,08 (m, 2H), 1,13-1,31 (m, 8H), 1,42 (m, 1H), 1,76-1,94 (m, 4H), 2,83 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,95-3,16 (m, 2H), 6,07 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 6,36-6,46 (m, 2Η), 6,53 (dd, 1H1 J1 = 8,1 Hz, J2 = 1,9 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,1 Hz). Composto li-52 [Fórmula 220]
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,91-1,10 (m, 2H), 1,19-1,37 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,78-1,90 (m, 4H), 2,84 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,04 (m, 1H), 4,64 (q, 2H, J = 9,0 Hz), 5,73 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 6,13-6,21 (m, 2H), 6,26 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,99 (t, 1H, 8,0 Hz).
Composto li-53
[Fórmula 221]
<formula>formula see original document page 175</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,90-1,06 (m, 2H), 1,13-1,30 (m, 8H), 1,42 (m, 1H), 1,75-1,93 (m, 4H), 2,80 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,93-3,16 (m, 2H), 5,66 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 6,53 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 6,89 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,92 (t, 1H, JH-F = 75 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 8,0 Hz).
Composto li-54
[Fórmula 222]
<formula>formula see original document page 175</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,88-1,05 (m, 2H), 1,14-1,32 (m, 11H), 1,41 (m, 1H), 1,75-1,94 (m, 4H), 2,77 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,01 (m, 1H), 4,54 (q, 2H, J = 9,0 Hz), 5,33 (t, 1Η, J = 5,8 Hz), 6,49 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,80 (d, 2H, J = 8,8 Hz). Composto li-55
[Fórmula 223]
<formula>formula see original document page 176</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,90-1,06 (m, 2H), 1,14-1,31 (m, 8H), 1,40 (m, 1H), 1,74-1,93 (m, 4H), 2,79 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,94-3,15 (m, 6H), 3,69 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 5,70-5,94 (m, 4H), 6,94 (d, 1H, J = 8,0 Hz).
Composto li-56
[Fórmula 224]
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,98-1,14 (m, 2H), 1,15-1,32 (m, 5H), 1,54 (m, 1H), 1,83-1,96 (m, 4H), 2,89-3,10 (m, 5H), 6,17 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,21 (dd, 1H, J1 = 9,1 Hz, J2 = 2,5 Hz), 15 7,27 (dd, 1H, J1 = 8,2 Hz, J2 = 4,4 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,45 (dd, 1H, J1 = 4,3 Hz, J2 = 1,5 Hz).
Composto li-57
[Fórmula 225]
<formula>formula see original document page 176</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,97-1,14 (m, 2H), 1,17-1,34 (m, 8H), 1,54 (m, 1H), 1,83-1,96 (m, 4Η), 2,94 (t, 2Η, J = 6,0 Hz), 2,99-3,18 (m, 2Η), 6,17 (t, 1Η, J = 5,4 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,21 (dd, 1H, J1 = 9,1 Hz1 J2 = 2,5 Hz), 7,27 (dd, 1H, J1 = 8,2 Hz1 J2 = 4,1 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,45 (dd, 1H, J1 = 4,3 Hz, J2 = 1,5 Hz).
Composto li-58 [Fórmula 226]
<formula>formula see original document page 177</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,90-1,07 (m, 2H), 1,12-1,29 (m, 5H), 1,40 (m, 1H), 10 1,74-1,93 (m, 4H), 2,80 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,92-3,07 (m, 7H), 3,69 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 5,69-5,95 (m, 4H), 6,99 (d, 1H, J = 7,7 Hz).
Composto li-59
[Fórmula 227]
<formula>formula see original document page 177</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,94-1,11 (m, 2H), 1,14-1,30 (m, 5H), 1,47 (m, 1H), 1,78-1,95 (m, 4H), 2,88-3,09 (m, 5H), 3,80 (s, 3H), 6,09 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 6,81-6,86 (m, 1H), 6,96 (dd, 1H, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,8 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,29 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,45-7,51 (m, 2H), 7,66 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,04 (d, IH1J = 2,8 Hz).
Composto li-60
[Fórmula 228]
<formula>formula see original document page 177</formula> 1H-RMN (DMS0-Ò6) δ: 1,03 (m, 2Η), 1,19 (t, 2Η, J = 7,8 Hz), 1,21 (m, 2Η), 1,46 (m, 1 Η), 1,76-1,95 (m, 4Η), 2,90 (t, 2Η, J = 5,8 Hz), 2,97 (q, 2Η, J = 7,3 Hz), 3,03 (m, 1Η), 3,80 (s, 3H), 5,95 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,98 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,98 (dd, 1H, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,26 (dd, 1H, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,03 (s, 1H).
Composto li-61
[Fórmula 229]
<formula>formula see original document page 178</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,96-1,09 (m, 2H), 1,18-1,29 (m,2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,47 (m, 1H), 1,87 (m, 5H), 2,90 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,97 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 3,02 (m, 1H), 5,98 (m, 1H), 6,63 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,14 (m, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,83 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,52 (d, 1H, J = 4,0 Hz).
Composto li-62
[Fórmula 230]
<formula>formula see original document page 178</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,98-1,01 (m, 2H), 1,20 (s, 9H), 1,20-1,37 (m, 2H), 1,42 (m, 1H), 1,76-1,96 (m, 4H), 2,28-2,37 (m, 2H), 2,75-2,85 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 3,36 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 3,57 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 5,66 (m, 1H), 6,54 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8,0 Hz).
Composto li-63
[Fórmula 231] <formula>formula see original document page 179</formula>
1H-RMN (DMS0-d6) δ: 0,96-1,14 (m, 2Η), 1,14-1,32 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,50 (m, 1H), 1,76-1,96 (m, 4H), 2,91-3,10 (m, 3H), 2,97 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 6,28 (m, 1H), 7,02 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,32-7,46 (m, 3H), 8,20 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 8,22 (s, 2H).
Composto li-64
[Fórmula 232]
<formula>formula see original document page 179</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,03-1,15 (m, 2H), 1,18-1,29 (m, 2H), 1,24 (d, 6H, J = 6,3 Hz), 1,52 (m, 1H), 1,86-1,94 (m, 2H), 2,10-2,19 (m, 2H), 2,40 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,95 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,23 (m, 1H), 3,40 (d, 2H, J = 11,4 Hz), 3,75-3,85 (m, 2H), 3,86 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,14 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,15 (s, 1H), 6,29 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 8,5 Hz).
Composto li-65
[Fórmula 233]
<formula>formula see original document page 179</formula>
1H-RMN (CDCI3) 0:1,08-1,16 (m, 2H), 1,14 (d, 6H, J = 6,8 Hz), 1,21-1,30 (m, 2H), 1,29 (s, 9H), 1,78 (t, 2H, J = 10,6 Hz), 1,83-1,92 (m, 2H), 2,11-2,19 (m, 2H), 2,78 (d, 2H, J = 10,6 Hz), 3,06 (s, 2H), 3,23 (m, 1H), 3,38 (s, 2H), 3,70-3,80 (m, 2H), 4,02 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 5,37 (s, 1H), 6,30 (s, 1H).
Composto li-66
[Fórmula 234] <formula>formula see original document page 180</formula>
1H-RMN (DMS0-d6) δ: 1,01-1,12 (m, 2H), 1,20-1,34 (m, 2H), 1,27 (s, 9H), 1,54 (m, 1H), 1,82-1,99 (m, 4H), 2,91-2,98 (m, 2H), 3,06 (m ,1H), 6,17 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,78 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,20 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,54 (s, 1H).
Composto li-67
[Fórmula 235]
<formula>formula see original document page 180</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,92-1,06 (m, 2H), 1,20-1,32 (m, 2H), 1,26 (s, 9H), 1,42 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 2H), 1,88-1,96 (m, 2H), 2,78-2,86 (m, 2H), 3,02 (m ,1H), 5,89 (s, 1H), 6,56 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,02 (d, 1 H1J = 8,4 Hz).
Composto li-68
[Fórmula 236]
<formula>formula see original document page 180</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,92-1,05 (m, 2H), 1,19 (s, 9H), 1,20-1,32 (m, 2H), 1,26 (s, 9H), 1,42 (m, 1H), 1,80-1,96 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 3,04 (m, 1H), 5,29 (s, 1H), 6,44 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 8,4 Hz).
Composto li-69
[Fórmula 237] <formula>formula see original document page 181</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,95-1,10 (m, 2H), 1,20-1,32 (m, 2H), 1,26 (s, 9H), 1,47 (m, 1H), 1,80-1,88 (m, 2H), 1,88-1,95 (m, 2H), 2,88-2,95 (m, 2Η), 3,02 (s, 1H), 6,07 (m, 1H), 6,77 (d, IH1J = 8,4 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,26 5 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,35-7,42 (m, 2H), 7,46 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,04 (s, 1H).
Composto li-70
[Fórmula 238]
<formula>formula see original document page 181</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,93-1,05 (m, 2H), 1,10-1,32 (m, 2H), 1,26 (s, 9H), 1,42 (m, 1H), 1,78-1,86 (m, 2H), 1,86-1,95 (m, 2H), 2,78-2,83 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 4,80 (q, 2H, J = 9,2 Hz), 5,48 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 6,69-6,76 (m, 2H), 7,08 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
Composto li-71
[Fórmula 239]
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,96-1,10 (m, 2H), 1,20-1,32 (m, 2H), 1,27 (s, 9H), 1,82-1,88 (m, 2H), 1,88-1,97 (m, 2H), 2,83-2,88 (m, 2H), 3,04 (m, 1H), 5,82 (s, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,76 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,12 (dd, 1H, J = 9,2, 8,8 20 Hz), 7,37 (m, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,99 (s, 1H).
Composto li-72
[Fórmula 240] <formula>formula see original document page 182</formula>
Composto li-73
[Fórmula 241]
<formula>formula see original document page 182</formula>
Composto li-74
[Fórmula 242] H
<formula>formula see original document page 182</formula>
Composto li-75
[Fórmula 243]
<formula>formula see original document page 182</formula>
Composto li-76
[Fórmula 244]
<formula>formula see original document page 182</formula>
Composto li-77
[Fórmula 245] Composto li-78
[Fórmula 246]
<formula>formula see original document page 183</formula>
Composto li-79
[Fórmula 247] H
<formula>formula see original document page 183</formula>
Composto li-80
[Fórmula 248]
<formula>formula see original document page 183</formula>
Composto li-81
[Fórmula 249]
<formula>formula see original document page 183</formula>
Composto li-82
[Fórmula 250]
<formula>formula see original document page 183</formula>
Composto li-83 [Fórmula 251]
<formula>formula see original document page 184</formula>
Composto li-84
[Fórmula 252]
<formula>formula see original document page 184</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,91-1,08 (m, 2H), 1,14-1,30 (t, 3H, J = 7,5 Hz ), 1,41 (m, 1H), 1,73-1,94 (m, 4H), 2,34-2,46 (m, 2H), 2,85 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,97 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,00 (m, 1H), 3,25 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,53 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 6,27 (d, 2H, J = 11,7 Hz), 6,52 (t, 1H, J = 5,1 Hz), 7,00 (d, 1H, J 10 =7,2 Hz).
Composto li-85
[Fórmula 253]
<formula>formula see original document page 184</formula>
Composto li-86
[Fórmula 254]
Composto li-87
[Fórmula 255] <formula>formula see original document page 185</formula>
Composto li-88
[Fórmula 256] H
<formula>formula see original document page 185</formula>
Composto li-89
[Fórmula 257]
<formula>formula see original document page 185</formula>
Composto li-90
[Fórmula 258]
<formula>formula see original document page 185</formula>
Composto li-91
[Fórmula 259]
<formula>formula see original document page 185</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,92-1,05 (m, 2H), 1,13 (d, 6H, J = 6,0 Hz), 1,18- 1,30 (m, 2Η), 1,21 (d, 6H, J = 6,4 Hz), 1,40 (m, 1H), 1,76-1,83 (m, 2H), 1,83-1,93 (m, 2H), 2,19 (dd, 1H, J = 11,2, 11,2 Hz), 2,76-2,82 (m, 2H), 3,01 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 3,45 (d, 2H, J = 11,2 Hz), 3,58-3,69 (m, 2H), 5,67 (m, 1H), 5,77 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 5,90 (s, 1H), 5,91 (m, 1H), 6,91 (d, 1H, J = ' 5 7,6 Hz).
Composto li-92 [Fórmula 260]
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,90-1,07 (m, 2H), 1,14-1,30 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J 10 =6,6 Hz), 1,32-1,46 (m, 1H), 1,75-1,92 (m, 4H), 2,78-2,83 (m, 2H), 2,95-3,18 (m, 6H), 3,66-3,72 (m, 4H), 5,75 (brs, 1H), 6,00 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 9,0 Hz).
Composto li-93
[Fórmula 261]
<formula>formula see original document page 186</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,90-1,08 (m, 2H), 1,13-1,27 (m, 5H), 1,42 (m, 1H), 1,74-1,93 (m, 4H), 2,30-2,40 (m, 2H), 2,81 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 2,97 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,00 (m, 1H), 3,49 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,66 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 5,00-5,50 (brs, 2H), 6,07-6,15 (m, 2H), 6,25(s, 1H), 7,00 (d, 1H, J = 6,6Hz).
Composto li-94
[Fórmula 262]
<formula>formula see original document page 186</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,92-1,07 (m, 2H), 1,15-1,32 (m, 5H), 1,21 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,42 (m, 1 Η), 1,74-1,93 (m, 4Η), 2,30-2,42 (m, 2Η), 2,81 (d, 2Η, J = 6,6 Hz), 2,92-3,18 (m, 2H), 3,49 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,66 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,70-5,30 (brs, 2H), 6,05-6,16 (m, 2H), 6,25 (s, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 8,1 Hz). 5 Composto li-95
[Fórmula 263]
<formula>formula see original document page 187</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,90-1,06 (m, 2H), 1,16-1,31 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,40 (m, 1H), 1,73-1,94 (m, 4H), 2,34-2,46 (m, 2H), 2,84 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 10 2,94-3,16 (m, 2H), 3,28 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,53 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 6,27 (d, 2H, J = 11,7 Hz), 6,52 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
Composto li-96
[Fórmula 264]
<formula>formula see original document page 187</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,91-1,04 (m, 2H), 1,20-1,32 (m, 2H), 1,26 (s, 9H), 1,40 (m, 1H), 1,76-1,95 (m, 4H), 2,77-2,83 (m, 2H), 2,99-3,04 (m, 5H), 3,67-3,72 (m, 4H), 5,71 (m, 1H), 5,79 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 5,89 (s, 1H), 5,90 (m, 1H), 6,72 (d, 1H, J = 8,4 Hz).
Composto li-97
[Fórmula 265]
<formula>formula see original document page 187</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,92-1,03 (m, 2H), 1,20-1,32 (m, 2H), 1,26 (s, 9H), 1,41 (m, 1H), 1,77-1,93 (m, 4H), 2,78-2,83 (m, 2H), 2,97-3,05 (m, 5H), 3,68-3,72 (m, 4Η), 5,36 (m, 1Η), 6,04 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,10 (s, 1H), 6,11 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,89 (dd, 1H, J = 8,0, 8,0 Hz).
Composto li-98
[Fórmula 266]
<formula>formula see original document page 188</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,92-1,04 (m, 2H), 1,17-1,29 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,4 Hz), 1,41 (m, 1H), 1,75-1,92 (m, 4H), 2,77-2,83 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 5H), 3,09 (m, 1H), 3,67-3,72 (m, 4H), 5,36 (m, 1H), 6,04 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,10 (s, 1H), 6,11 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,89 (dd, 1H, J = 8,0, 8,0 Hz), 6,92 (d, 10 1H, J = 8,0 Hz).
Composto li-99
[Fórmula 267]
<formula>formula see original document page 188</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,90-1,06 (m, 2H), 1,15-1,31 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J 15 =6,9 Hz), 1,39 (m, 1H), 1,47-1,62 (m, 6H), 1,74-1,94 (m, 4H), 2,78 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,93-3,16 (m, 6H), 5,64-5,76 (m, 2H), 5,83-5,92 (m, 2H), 6,94 (d, IH1J = 7,8 Hz).
Composto li-100
[Fórmula 268]
<formula>formula see original document page 188</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,90-1,06 (m, 2H), 1,15-1,30 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,40 (m, 1H), 1,74-1,96 (m, 8H), 2,79 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,93-3,18 (m, 6H), 5,48-5,67 (m, 4H), 6,94 (d, 1H, J = 8,1 Hz).
Composto li-101 [Fórmula 269] H
<formula>formula see original document page 189</formula>
1H-RMN (DMS0-d6) δ: 0,90-1,06 (m, 2H), 1,13-1,29 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,39 (m, 1H), 1,47-1,62 (m, 6H), 1,75-1,94 (m, 4H), 2,79 (t, 2H, J 5 = 6,0 Hz), 2,97 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,03-3,10 (m, 4H), 5,64-5,75 (m, 2H), 5,83-5,91 (m, 2H), 7,00 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
Composto li-102
[Fórmula 270]
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,90-1,07 (m, 2H), 1,13-1,29 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,41 (m, 1H), 1,74-1,96 (m, 8H), 2,79 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,97 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,00 (m, 1H), 3,09-3,19 (m, 4H), 5,46-5,66 (m, 4H), 6,99 (d, 1H, J = 7,2 Hz).
Composto li-103
[Fórmula 271]
<formula>formula see original document page 189</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,91-1,03 (m, 2H), 1,16-1,29 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,8 Hz), 1,40 (m, 1H), 1,75-1,92 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,35-2,43 (m, 4H), 2,75-2,82 (m, 2H), 2,88-3,13 (m, 6H), 5,67 (m, 1H), 5,76 (d, 1H, J = 11,2 20 Hz), 5,82-5,92 (m, 2H), 6,91 (d, 1H, J = 8,0 Hz).
Composto li-104
[Fórmula 272]
<formula>formula see original document page 189</formula> <formula>formula see original document page 190</formula>
1H-RMN (DMS0-d6) δ: 0,92-1,02 (m, 2H), 1,19-1,32 (m, 2H), 1,26 (s, 9H), 1,39 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,38-2,42 (m, 4H), 2,77-2,83 (m, 5H), 2,98-3,09 (m, 5H), 5,67 (m, 1H), 5,76 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 5,88 (m, 5 1H), 5,88 (s, 1H), 6,72 (d, 1H, J = 8,8 Hz).
Composto li-105
[Fórmula 273]
<formula>formula see original document page 190</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,95-1,09 (m, 2H), 1,18-1,31 (m, 2H), 1,22 (d, 6H, J 10 =6,8 Hz), 1,44 (m, 1H), 1,78-1,93 (m, 4H), 2,87-2,92 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 6,13 (m, 1H), 6,21 (m, 1H), 6,22 (s, 2H), 6,51 (s, 1H), 6,52 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,26 (s, 2H). Composto li-106 [Fórmula 274]
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,97-1,08 (m, 2H), 1,17-1,29 (m, 5H), 1,40-1,68 (m, 3H), 1,80-1,92 (m, 2H), 2,90 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,94-3,06 (m, 3H), 6,12-6,22 (m, 4H), 6,50-6,54 (m, 2H), 6,94-7,00 (m, 1H), 7,26-7,27 (m, 2H).
Composto li-107
[Fórmula 275]
<formula>formula see original document page 190</formula> 1H-RMN (DMSO-d6) 0:0,91-1,03 (m, 2H), 1,16-1,29 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,4 Hz), 1,40 (m, 1H), 1,74-1,92 (m, 4H), 2,75-2,81 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 3,00 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,35-3,47 (m, 4H), 5,59-5,67 (m, 4H), 6,91 (d, 1H1J = 8,0 Hz).
Composto li-108
[Fórmula 276]
<formula>formula see original document page 191</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,92-1,03 (m, 2H), 1,18-1,32 (m, 2H), 1,26 (s, 9H), 1,40 (m, 1H), 1,75-1,94 (m, 4H), 2,75-2,81 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 3,01 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,34-3,47 (m, 4H), 5,58-5,70 (m, 4H), 6,72 (d, 1H, J = 8,4 Hz).
Composto li-109
[Fórmula 277]
<formula>formula see original document page 191</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,90-1,51 (m, 10H), 1,21 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,56-1,67 (m, 3H), 1,71-1,93 (m, 6H), 2,64 (s, 3H), 2,78 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,93-3,17 (m, 2H), 3,44 (m, 1H), 5,56-5,77 (m, 4H), 6,94 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
Composto li-110
[Fórmula 278]
<formula>formula see original document page 191</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,83-1,01 (m, 2H), 1,00-1,40 (m, 3H), 1,21 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,68-1,91 (m, 4H), 2,73 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,90-3,15 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 5,60-5,72 (m, 4H), 6,94 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,15- 7,35 (m, 5Η). Composto li-111
[Fórmula 279]
<formula>formula see original document page 192</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,97-1,14 (m, 2H), 1,14-1,33 (m, 5H), 1,45-1,61 (m, 1H), 1,81-1,96 (m, 4H), 2,90-3,10 (m, 5H), 6,34 (t,1H, J = 5,2 Hz), 6,51 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,99-7,07 (m, 2H), 7,36 (dd, 1H, J = 8,2, 4,1 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,48 (dd, 1H, J = 4,1, 1,4 Hz).
Composto li-112
[Fórmula 280]
<formula>formula see original document page 192</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,97-1,13 (m, 2H), 1,17-1,34 (m, 8H), 1,45-1,59 (m, 1H), 1,81-1,99 (m, 4H), 2,94 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,99-3,21 (m, 2H), 6,33 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 6,51 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 13,5, 2,2 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 8,2, 4,1 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,48 (dd, 1H, J = 4,1, 1,4 Hz).
Composto li-113
[Fórmula 281]
<formula>formula see original document page 192</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,93-1,13 (m, 2H), 1,15-1,34 (m, 8H), 1,39-1,57 (m, 1H), 1,79-1,95 (m, 4H), 2,87 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,94-3,16 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 5,66 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 6,49 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 6,91-7,02 (m, 2H), 7,29 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 9,3 Hz). Composto li-114
[Fórmula 282]
<formula>formula see original document page 193</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,93-1,10 (m, 2H), 1,14-1,33 (m, 8H), 1,41-1,56 (m, 5 1H), 1,79-1,94 (m, 4H), 2,89 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,95-3,16 (m, 2H), 6,00 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 6,84 (dd, 1H, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,86 (s, 1H).
Composto li-115 ,
[Fórmula 283]
<formula>formula see original document page 193</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,94-1,06 (m, 4H), 1,26 (s, 9H), 1,40-1,51 (m, 1H), 1,84 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 1,91 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 2,85-2,90 (m, 2H), 2,97-3,06 (m, 1H), 5,93-5,99 (m, 1H), 6,63-6,79 (m, 3H), 7,40 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,32 (s, 1H).
Composto li-116
[Fórmula 284]
<formula>formula see original document page 193</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,95-1,07 (m, 4H), 1,26 (s, 9H), 1,39-1,47 (m, 1H), 1,80 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 1,91 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 2,87-2,93 (m, 2H), 20 2,98-3,06 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 6,27 (s, 1H), 6,55 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,80 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8,8 Hz).
Composto li-117
[Fórmula 285] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,94-1,08 (m, 4Η), 1,20 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,39-1,51 (m, 1H), 1,80 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 1,88 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 2,87-2,94 (m, 2H), 2,97-3,07 (m, 1H), 3,08-3,14 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 6,27 (s, 1H), 6,55 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,82 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8,4 Hz).
Composto li-118
[Fórmula 286]
<formula>formula see original document page 194</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,92-1,06 (m, 4H), 1,26 (s, 9H), 1,38-1,50 (m, 1H), 1,83 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 1,90 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 2,80-2,86 (m, 2H), 2,96-3,06 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 5,58-5,65 (m, 1H), 6,27 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,38 (s, 1H), 6,75 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,4 Hz).
Composto li-119
[Fórmula 287]
<formula>formula see original document page 194</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,94-1,06 (m, 4H), 1,26 (s, 9H), 1,39-1,50 (m, 1H), 1,84 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 1,90 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 2,81-2,89 (m, 2H), 2,96-3,07 (m, 1H), 3,5,(s, 3H), 5,79-5,84 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,75 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,03 (d, IH1J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz).
Composto li-120
[Fórmula 288]
<formula>formula see original document page 194</formula> 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,93-1,10 (m, 4H), 1,26 (s, 9H), 1,37-1,40 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,83 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 1,91 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 2,79-2,96 (m, 2H), 2,97-3,07 (m, 1H), 4,33-4,46 (m, 1H), 5,50-5,59 (m, 1H), 6,25 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,57 (s, 1H), 6,75 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,00 (d, 5 1H, J = 8,4 Hz).
Composto li-121
[Fórmula 289]
<formula>formula see original document page 195</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,90-1,06 (m, 4H), 1,26 (s, 9H), 1,36-1,49 (m, 1H), 10 1,82 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 1,90 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 2,80-2,87 (m, 2H), 2,95-3,97 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 5,85-5,92 (m, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,75 (d, IH1J = 8,8 Hz).
Composto li-122
[Fórmula 290]
<formula>formula see original document page 195</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,92-1,08 (m, 4H), 1,26 (s, 9H), 1,38-1,41 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,82 (d, 2H, J = 11,8 Hz), 1,90 (d, 2H, J = 11,8 Hz), 2,83-2,88 (m, 2H), 2,98-3,06 (m, 1H), 4,33-4,47 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,76 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,32 (s, 1H).
Composto li-123
[Fórmula 291]
<formula>formula see original document page 195</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,93-1,06 (m, 4H), 1,22 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,26 (s, 9Η), 1,39-1,50 (m, 1Η), 1,81 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 1,90 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 2,87-2,93 (m, 2H), 2,96-3,07 (m, 1H), 4,39-4,47 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,54 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,86 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8,4 Hz).
Composto li-124
[Fórmula 292]
<formula>formula see original document page 196</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,90-1,05 (m, 4H), 1,26 (s, 9H), 1,36-1,51 (m, 1H), 1,79 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 1,90 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 2,80-2,86 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,02-3,05 (m, 1H), 3,49 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 4,26 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 6,02 (s, 1H), 6,20 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 6,31 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8,4 Hz).
Composto li-125
[Fórmula 293]
<formula>formula see original document page 196</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,92-1,02 (m, 4H), 1,08 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,25 (s, 9H), 1,35-1,42 (m, 1H), 1,79 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 1,90 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 2,80-2,86 (m, 2H), 2,96-3,05 (m, 1H), 3,42-3,51 (m, 4H), 4,4,26 (m, 2H), 6,03 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 6,31 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 20 7,42 (d, 1 H1J = 8,8 Hz).
Composto li-126
[Fórmula 294] 1H-RMN (DMS0-d6) δ: 0,92-1,02 (m, 4H), 1,09 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,25 (s, 9Η), 1,43-1,55 (m, 1H), 1,80 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 1,91 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 2,84 (m, 2H), 2,97-3,08 (m, 1H), 3,37 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 4,18 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 4,71-4,80 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,19 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 6,32 (d, 5 1H, J = 8,8 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,4 Hz).
Composto li-127
[Fórmula 295]
<formula>formula see original document page 197</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,94-1,12 (m, 2H), 1,14-1,39 (m, 5H), 1,34-1,56 (m, 10 1H), 1,70-1,97 (m, 4H), 2,87-3,10 (m, 5H), 6,17 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 6,94-7,06 (m, 2H), 7,35-7,47 (m, 4H), 7,75-7,80 (m, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 3,0 Hz).
Composto li-128
[Fórmula 296]
<formula>formula see original document page 197</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,96-1,12 (m, 2H), 1,14-1,31 (m, 5H), 1,31-1,55 (m, 1H), 1,70-1,96 (m, 4H), 2,89-3,09 (m, 5H), 6,24 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 6,94-7,05 (m, 2H), 7,24 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,52 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,88-7,97 (m, 2H), 8,07 (d, 1H, J = 2,5 Hz).
Composto li-129
[Fórmula 297]
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,98-1,12 (m, 2H), 1,18-1,30 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,48 (m, 1H), 1,79-1,95 (m, 4H), 2,92-3,09 (m, 3H), 2,97 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 6,27 (m, 1Η), 7,01 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,39-7,47 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 8,18-8,25 (m, 2H), 8,23 (s, 2H). Composto II-130 [Fórmula 298]
<formula>formula see original document page 198</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,96-1,12 (m, 2H), 1,15-1,30 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,45-1,64 (m, 1H), 1,78-1,96 (m, 4H), 2,97 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,95-3,15 (m, 1H), 3,22-3,28 (m, 2H), 6,89 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,94-7,02 (m, 2H), 7,38 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,46 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,96 (d, 2H, J = 9,0 Hz).
Composto II-131 [Fórmula 299]
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,96-1,12 (m, 2H), 1,15-1,30 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,48-1,62 (m, 1H), 1,78-1,96 (m, 4H), 2,98 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,94-3,10 (m, 1H), 3,22-3,28 (m, 2H), 6,89 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,10 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 7,22 (td, 1H, J = 9,0, 3,0 Hz), 7,47-7,56 (m, 1H), 7,77-7,88 (m, 3H).
Composto II-132 [Fórmula 300]
<formula>formula see original document page 198</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,96-1,13 (m, 2H), 1,15-1,32 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,48-1,65 (m, 1 Η), 1,78-1,96 (m, 4Η), 2,98 (q, 2Η, J = 7,2 Hz), 2,94-3,12 (m, 1H), 3,22-3,28 (m, 2H), 6,89 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,09 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 7,27-7,35 (m, 2H), 7,42-7,50 (m, 1H), 7,57 (dd, 1H, J = 9,0, 3,0 Hz), 7,86 (td, 1H, J = 7,5, 3,0 Hz).
Composto II-133 [Fórmula 301]
<formula>formula see original document page 199</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,92-1,08 (m, 2H), 1,15-1,30 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,42-1,58 (m, 1H), 1,72-1,94 (m, 4H), 2,95-3,20 (m, 4H), 4,89-4,98 (m, 2H), 6,65 (brs, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,91-6,98 (m, 1H), 7,03 (d, 1 H, J = 9,0 Hz).
Composto II-134 [Fórmula 302]
<formula>formula see original document page 199</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,90-1,08 (m, 2H), 1,15-1,30 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,42-1,58 (m, 1H), 1,72-1,94 (m, 4H), 2,92-3,20 (m, 4H), 6,74 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 6,94 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 6,97 (s, 1H), 7,08-7,24 (m, 5H).
Composto II-135 [Fórmula 303]
<formula>formula see original document page 199</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,95-1,10 (m, 2H), 1,12-1,30 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,48-1,60 (m, 1H), 1,76-1,94 (m, 4H), 2,92-3,10 (m, 1H), 2,97 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,18-3,30 (m, 2H), 6,89 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,02 (brs, 1H), 7,11(t, 1Η, J = 5,4 Hz), 7,42-7,56 (m,2Η), 7,85 (d,1Η, J = 9,6Hz), 7,93 (d, 1Η, J = 7,5 Hz), 8,03 (s, 1Η).
Composto li-136
[Fórmula 304]
<formula>formula see original document page 200</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,98-1,12 (m, 2H), 1,13-1,30 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,48-1,62 (m, 1H), 1,78-1,96 (m, 4H), 2,92-3,12 (m, 1H), 2,97 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,22-3,32 (m, 2H), 6,89 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,20 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,62 (s, 1H), 7,91 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,02 10 (s,2H).
Composto li-137
[Fórmula 305]
<formula>formula see original document page 200</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,95-1,12 (m, 2H), 1,13-1,30 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J 15 = 7,2 Hz), 1,65-1,95 (m, 5H), 2,93-3,12 (m, 1H), 2,97 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,25-3,40 (m, 2H), 5,07-5,16 (m, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,25 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,92-8,03 (m, 3H), 8,33 (d, 1H, J = 6,0 Hz).
Composto li-138
[Fórmula 306]
<formula>formula see original document page 200</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,91-1,26 (m, 4H), 1,19 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,36-1,43 (m, 1H), 1,78-1,90 (m, 4H), 2,90-3,07 (m, 3H), 2,96 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 5,69 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 5,81 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,16-7,39 (m, 3Η), 7,73-7,79 (m, 1Η), 7,86-7,88 (m, 1Η).
Composto II-139 [Fórmula 307]
<formula>formula see original document page 201</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,90-1,06 (m, 4H), 1,20 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,40-1,52 (m, 1H), 1,81 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 1,88 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 2,90-2,98 (m, 2H), 2,99-3,13 (m, 2H), 5,68 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 5,81 (s, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,16-7,40 (m, 3H), 7,76 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,87 (s, 1H).
Composto II-140 [Fórmula 308]
<formula>formula see original document page 201</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,90-1,06 (m, 4H), 1,26 (s, 9H), 1,40-1,49 (m, 1H), 1,82 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 1,91 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 2,90-2,99 (m, 2H), 3,01-3,06 (m, 1H), 5,67 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 5,81 (s, 1H), 6,74 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,14-7,40 (m, 3H), 7,76 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,87 (s, 1H).
Composto II-141 [Fórmula 309]
<formula>formula see original document page 201</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,97-1,06 (m, 2H), 1,18-1,27 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,45-1,59 (m, 1H), 1,76-1,81 (m, 2H), 1,87-1,91 (m, 2H), 2,97-3,09 (m, 1H), 3,10-3,13 (m, 1H), 3,17-3,22 (m, 2H), 6,94-7,02 (m, 2H), 6,98 (td, 1H, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 7,8, 0,6 Hz), 7,65 (dd, 1H, J = 7,8, 0,6 Hz), 8,00-8,05 (m, 1H).
Composto II-142 [Fórmula 310] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,96-1,04 (m, 2H), 1,18-1,28 (m, 2H), 1,20 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,43-1,59 (m, 1H), 1,74-1,79 (m, 2H), 1,85-1,90 (m, 2H), 2,92-3,07 (m, 1H), 3,09-3,18 (m, 3H), 6,92-6,99 (m, 2H), 7,10 (td, 1H, J = 7,8, 5 1,2 Hz), 7,21 (dd, 1H, J = 7,8, 0,6 Hz), 7,31 (dd, 1H, J = 7,8, 0,6 Hz), 7,89-7,97 (m, 1H).
Composto li-143
[Fórmula 311]
1H-RMN (DMSO-d6)õ: 0,97-1,07 (m, 2H), 1,17-1,23 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,42-1,57 (m, 1H), 1,73-1,78 (m, 2H), 1,86-1,90 (m, 2H), 2,93-3,02 (m, 1H), 2,97 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,11 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 6,91-7,02 (m, 2H), 7,19 (dd, 1H, J = 8,4, 4,8 Hz), 7,34 (dd, 1H, J = 9,3, 2,4 Hz), 8,00 (t, 1H, J = 6,0 Hz).
Composto li-144
[Fórmula 312]
<formula>formula see original document page 202</formula>
1H-RMN (DMSO-d6)õ: 0,97-1,08 (m, 2H), 1,16-1,24 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,42-1,59 (m, 1H), 1,74-1,80 (m, 2H), 1,85-1,90 (m, 2H), 2,92-20 3,03 (m, 1H), 2,97 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,18 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 6,99-7,07 (m, 2H), 7,33 (dd, 1H, J = 9,0, 4,8 Hz), 7,58 (dd, 1H, J = 8,7, 2,7 Hz), 8,00 (t, 1H,J = 5,4 Hz).
Composto li-145 [Fórmula 313]
<formula>formula see original document page 203</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,97-1,09 (m, 2H), 1,17-1,23 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,43-1,59 (m, 1H), 1,72-1,81 (m, 2H), 1,85-1,92 (m, 2H), 2,95- 3,06 (m, 1H), 2,97 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,19 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,20-7,23 (m, 1H), 7,33 (dd, 1H, J = 8,7, 0,6 Hz), 7,58 (dd, 1H, J = 2,1, 0,9 Hz), 8,11-8,18 (m, 1H).
Composto li-146
[Fórmula 314]
<formula>formula see original document page 203</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,98-1,06 (m, 2H), 1,15-1,21 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,42-1,58 (m, 1H), 1,70-1,81 (m, 2H), 1,82-1,96 (m, 2H), 2,93- 3,00 (m, 3H), 3,13-3,19 (m, 2H), 6,98-7,02 (m, 2H), 7,26-7,27 (m, 1H), 7,32-7,35 (m, 1H), 8,18-8,21 (m, 1H).
Composto li-147
[Fórmula 315]
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,98-1,04 (m, 2H), 1,16-1,23 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,43-1,59 (m, 1H), 1,73-1,78 (m, 2H), 1,86-1,89 (m, 2H), 2,93- 3,00 (m, 3H), 3,11-3,15 (m, 2H), 6,72-6,79 (m, 1H), 7,00-7,08 (m, 2H), 7,29-7,34 (m, 1H), 8,13-8,16 (m, 1H).
Composto li-148
[Fórmula 316] <formula>formula see original document page 204</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,94-1,06 (m, 2H), 1,15-1,26 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,45-1,58 (m, 1H), 1,72-1,80 (m, 2H), 1,84-1,92 (m, 2H), 2,96 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,96-3,05 (m, 1H), 3,09-3,16 (m, 2H), 6,99 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 8,0, 2,0 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,11 (t, 1H.J = 6,0 Hz).
Composto li-149
[Fórmula 317]
<formula>formula see original document page 204</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,96-1,08 (m, 2H), 1,12-1,24 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,43-1,59 (m, TH), 1,74-1,80 (m, 2H), 1,86-1,91 (m, 2H), 2,93- 3,01 (m, 3H), 3,17-3,22 (m, 2H), 7,00-7,05 (m, 2H), 7,37-7,39 (m, 1H), 7,65-7,68 (m, 1H), 8,22-8,26 (m, 1H).
Composto li-150
[Fórmula 318]
<formula>formula see original document page 204</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,98-1,08 (m, 2H), 1,15-1,29 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,44-1,60 (m, 1H), 1,74-1,80 (m, 2H), 1,86-1,91 (m, 2H), 2,95- 3,17 (m, 2H), 3,21-3,27 (m, 2H), 6,95-6,98 (m, 1H), 8,10 (dd, 1H, J = 8,4, 2,7 Hz), 8,19 (dd, 1H, J = 3,0, 1,5 Hz), 8,44-8,47 (m, 1H).
Composto li-151
[Fórmula 319] <formula>formula see original document page 205</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,99-1,04 (m, 2H), 1,15-1,23 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,3 Hz), 1,43-1,59 (m, 1H), 1,73-1,81 (m, 2H), 1,85-1,91 (m, 2H), 2,97- 3,18 (m, 2H), 3,21-3,29 (m, 2H), 6,95-6,98 (m, 1H), 8,20-8,23 (m, 2H), 8,58-8,61 (m, 1H).
Composto li-152
[Fórmula 320]
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,96-1,04 (m, 2H), 1,15-1,26 (m, 2H), 1,25 (s, 9H), 1,56-1,62 (m, 1H), 1,78-1,83 (m, 2H), 1,87-1,93 (m, 2H), 2,98-3,08 (m, 1H), 3,17 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,48 (s, 3H), 6,47 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,89-6,96 (m, 2H), 7,11-7,19 (m,2H).
Composto Ii-153
[Fórmula 321]
<formula>formula see original document page 205</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,95-1,04 (m, 2H), 1,13-1,30 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,41 (m, 1Η), 1,71-1,94 (m, 4H), 2,80-2,89 (m, 2H), 2,92-3,10 (m, 2H), 2,97 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,21-3,30 (m, 2H), 6,25-6,35 (m, 2H), 6,39 (dd, 1H, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 8,4, 8,4 Hz).
Composto li-154
[Fórmula 322]
<formula>formula see original document page 205</formula> <formula>formula see original document page 206</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,91-1,09 (m, 2H), 1,16-1,28 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,42 (m, 1H), 1,74-1,95 (m, 4H), 2,80-3,16 (m, 9H), 2,97 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 6,24-6,36 (m, 2H), 6,30 (dd, 1H, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,4 Hz).
Composto li-155
[Fórmula 323]
<formula>formula see original document page 206</formula>
Composto Ii-156
[Fórmula 324]
<formula>formula see original document page 206</formula>
Composto Ii-157
[Fórmula 325]
<formula>formula see original document page 206</formula>
Composto li-158
[Fórmula 326] <formula>formula see original document page 207</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,91-1,07 (m, 2Η), 1,10-1,30 (m, 5H), 1,41 (m, 1H), 1,76-1,94 (m, 4H), 2,74-2,83 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,90-3,08 (m, 3H), 2,96 (s, 3H), 5,68 (m, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,95 (dd, 1H, J = 8,4, 8,4 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
Composto li-159
[Fórmula 327]
<formula>formula see original document page 207</formula>
Composto li-160
[Fórmula 328]
<formula>formula see original document page 207</formula>
Composto li-161
[Fórmula 329]
<formula>formula see original document page 207</formula>
Composto li-162
[Fórmula 330] <formula>formula see original document page 208</formula>
Composto li-163
[Fórmula 331]
<formula>formula see original document page 208</formula>
Composto li-164
[Fórmula 332]
<formula>formula see original document page 208</formula>
Composto li-165
[Fórmula 333]
<formula>formula see original document page 208</formula>
Composto li-166
[Fórmula 334]
<formula>formula see original document page 208</formula> Composto li-167
[Fórmula 335]
<formula>formula see original document page 209</formula>Composto li-168
[Fórmula 336]
<formula>formula see original document page 209</formula>
Composto li-169
[Fórmula 337]
<formula>formula see original document page 209</formula>
Composto li-170
[Fórmula 338]
<formula>formula see original document page 209</formula>
Composto li-171
[Fórmula 339]
<formula>formula see original document page 209</formula>, Composto li-172
[Fórmula 340]
<formula>formula see original document page 210</formula>
Composto Ii-173
[Fórmula 341]
<formula>formula see original document page 210</formula>
1H-RMN (DMS0-d6) δ: 0,95-1,08 (m, 2H), 1,15-1,28 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz),1,43 (m, 1H), 1,76-1,85 (m, 2H), 1,85-1,93 (m, 2H), 2,76-2,82 (m, 2H), 2,88 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,97 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,00 (m, 1H), 3,64- 3,70 (m, 4H), 6,33 (m, 1H), 6,37 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,56 (s, 1H), 7,00 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 8,4 Hz).
Composto li-174
[Fórmula 342]
<formula>formula see original document page 210</formula>
Composto li-175
[Fórmula 343]
<formula>formula see original document page 210</formula>
Composto li-176
[Fórmula 344] <formula>formula see original document page 211</formula>
Composto li-177
[Fórmula 345]
<formula>formula see original document page 211</formula>
Composto li-178
[Fórmula 346]
<formula>formula see original document page 211</formula>
Composto li-179
[Fórmula 347]
<formula>formula see original document page 211</formula>
Composto li-180
[Fórmula 348]
<formula>formula see original document page 211</formula>
Composto li-181 [Fórmula 349]
<formula>formula see original document page 212</formula>
Composto li-182
[Fórmula 350]
<formula>formula see original document page 212</formula>
Composto li-183
[Fórmula 351]
<formula>formula see original document page 212</formula>
Composto li-184
[Fórmula 352]
<formula>formula see original document page 212</formula>
Composto li-185
[Fórmula 353]
<formula>formula see original document page 212</formula>
Composto li-186 [Fórmula 354]
<formula>formula see original document page 213</formula>
Composto Ii-187
[Fórmula 355]
<formula>formula see original document page 213</formula>
Composto li-188
[Fórmula 356]
<formula>formula see original document page 213</formula>
Composto li-189
[Fórmula 357]
<formula>formula see original document page 213</formula>
Composto Ii-190
[Fórmula 358]
<formula>formula see original document page 213</formula> Composto li-191 [Fórmula 359]
<formula>formula see original document page 214</formula>
Composto Ii-192 [Fórmula 360]
<formula>formula see original document page 214</formula>
Composto Ii-193 [Fórmula 361]
<formula>formula see original document page 214</formula>
Composto Ii-194 [Fórmula 362]
<formula>formula see original document page 214</formula>
Composto li-195 [Fórmula 363] <formula>formula see original document page 215</formula>
Composto li-196 [Fórmula 364]
<formula>formula see original document page 215</formula>
Composto li-197 [Fórmula 365]
<formula>formula see original document page 215</formula>
Composto li-198 [Fórmula 366]
<formula>formula see original document page 215</formula>
Composto li-199 [Fórmula 367]
<formula>formula see original document page 215</formula>
Composto li-200 [Fórmula 368]
<formula>formula see original document page 216</formula>
Composto li-201 [Fórmula 369]
<formula>formula see original document page 216</formula>
Composto li-202 [Fórmula 370]
<formula>formula see original document page 216</formula>
Composto li-203 [Fórmula 371]
<formula>formula see original document page 216</formula>
Composto li-204 [Fórmula 372]
<formula>formula see original document page 216</formula> Composto li-205 [Fórmula 373]
<formula>formula see original document page 217</formula>
Composto li-206 [Fórmula 374]
<formula>formula see original document page 217</formula>
Composto lj-2 [Fórmula 375]
<formula>formula see original document page 217</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,98-1,24 (m, 4H), 1,19 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,40 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 2H), 2,02-2,14 (m, 2H), 2,80 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,86 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,64-3,82 (m, 1H), 6,40 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,32-7,50 (m, 4H), 7,99 (d, 2H, J = 6,9 Hz)
Composto lj-3 [Fórmula 376]
<formula>formula see original document page 217</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,96-1,26 (m, 4H), 1,18 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,40 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 2H), 2,02-2,14 (m, 2H), 2,78 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,98 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,60-3,78 (m, 1H), 6,40-6,50 (m,2H), 6,85-6,92 (m, 1H), 6,97-7,03 (m, 1Η), 7,22-7,35 (m, 2Η), 7,36-7,46 (m, 2Η), 7,88-7,96 (m, 1Η) Composto lj-4
[Fórmula 377]
<formula>formula see original document page 218</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,92-1,24 (m,4H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,38 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 2H), 1,96-2,06 (m, 2H), 2,78 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,98 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,60-3,78 (m, 1H), 6,50 (t, 1H, J = 3,9 Hz), 6,53 (s, 1H), 7,00 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 7,25 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,34-7,45 (m, 2H), 7,55 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,67 (dd, 1H, J = 8,7, 2,7 Hz), 8,29 (d, 1H, J = 2,7 Hz)
Composto lj-5
[Fórmula 378]
<formula>formula see original document page 218</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,92-1,24 (m, 4H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,38 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 2H), 1,96-2,06 (m, 2H), 2,78 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,98 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,60-3,78 (m, 1H), 6,52 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,01 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 7,20-7,36 (m, 3H), 7,46 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,15 (s, 1H)
Composto lj-6
[Fórmula 379]
<formula>formula see original document page 218</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,92-1,24 (m, 4H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,40 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 2H), 1,96-2,06 (m, 2H), 2,78 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,98 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,60-3,78 (m, 1H), 6,51 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,60 (d, 1H1 J = 7,5 Hz), 7,01 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 7,02-7,12 <m, 1H), 7,36-7,48 (m, 3H), 7,71 (dd, 1H, J = 8,7, 2,1 Hz), 8,33 (d, 1H, J = 2,1 Hz)
Composto lj-7
[Fórmula 380]
<formula>formula see original document page 219</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,92-1,24 (m, 4H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,40 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 2H), 1,96-2,06 (m, 2H), 2,78 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,98 <q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,60-3,78 (m, 1H), 6,50 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,99 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,16-7,26 (m, 2H), 7,52-7,68 (m, 3H), 8,25 (s, 1H).
Composto lj-8
[Fórmula 381]
<formula>formula see original document page 219</formula>
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,15-1,26 (m, 4H), 1,40 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,55-1,58 (m, 1H), 1,93 (d, 2H, J = 9,7 Hz), 2,23 (d, 2H, J = 9,7 Hz), 3,01-3,11 (m, 4H), 3,56-3,61 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,34 (t, 1H, J = 6,1 Hz), 4,83-4,86 (m, 1H), 6,46 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,30-7,34 (m, 1H), 7,69 (dd, 1H, J = 8,7, 2,4 Hz), 8,25 (s, 1H).
Composto lj-9
[Fórmula 382]
<formula>formula see original document page 219</formula>
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,16-1,24 (m, 4H), 1,40 (t, 3H, J = 6,2 Hz), 1,55-1,59 (m, 1H), 1,94 (d, 2H, J = 11,8 Hz), 2,23 (d, 2H, J = 11,8 Hz), 3,03-3,09 (m, 4H), 3,58-3,62 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,29 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 4,85-4,89 (m, 1H), 6,49 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,88 (dd, 1H, J = 8,7, 2,2 Hz), 7,04-7,06 (m, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,70 (dd, 1H, J = 8,7, 2,2 Ηz), 8,32 (s, 1Η).
Composto Ij-10
[Fórmula 383]
<formula>formula see original document page 220</formula>
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,19-1,30 (m, 4Η), 1,41 (t, 3H, J = 6,3 Ηζ), 1,56-1,59 (m, 1H), 1,94 (d, 2H, J = 11,1 Hz), 2,23 (d, 2H, J = 11,1 Hz), 3,01-3,11 (m, 4H), 3,57-3,61 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 4,27 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 4,98 (s, 1H), 6,50 (dd, 1H, J = 8,7, 2,2 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,68 (dd, 1H, J = 8,7, 2,2 Hz), 8,25 (s, 1H).
Composto Ij-11
[Fórmula 384]
<formula>formula see original document page 220</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,93-1,08 (m, 2H), 1,09-1,25 (m, 5H), 1,39 (m, 1H), 1,75-1,86 (m, 2H), 1,95-2,07 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,78 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,98 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 3,65 (m, 1H), 6,45-6,53 (m, 2H), 7,01 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,23-7,38 (m, 3H), 7,64 (dd, 1H, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,5 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 2,5 Hz).
Composto Ij-12
[Fórmula 385]
<formula>formula see original document page 220</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,93-1,08 (m, 2H), 1,09-1,27 (m, 11H), 1,39 (m, 1H), 1,76-1,87 (m, 2H), 1,96-2,06 (m, 2H), 2,78 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,84- 3,03 (m, 3H), 3,66 (m, 1H), 6,45-6,54 (m, 2H), 7,01 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,27-7,41 (m, 3H), 7,66 (dd, 1H, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,5 Hz), 8,27 (d, 1H, J = 2,2 Hz).
Composto Ij-13
[Fórmula 386]
<formula>formula see original document page 221</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,92-1,09 (m, 2H), 1,09-1,25 (m, 5H), 1,39 (m, 1H), 1,76-1,85 (m, 2H), 1,95-2,06 (m, 2H), 2,78 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,98 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 3,68 (m, 1H), 6,52 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,02 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,49-7,55 (m, 2H), 7,62 (d, 1H, J1 = 8,5 Hz), 7,72 (dd, 1H, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,5 Hz), 8,35 (d, 1H, J = 2,5 Hz).
Composto Ij-14
[Fórmula 387]
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,92-1,22 (m, 4H), 1,22 (d, 6H, J = 6,4 Hz), 1,39 (m, 1H), 1,76-1,86 (m, 2H), 1,95-2,03 (m, 2H), 2,81 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,60-3,75 (m, 1H), 6,65 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,70 (s, 1H), 6,88-6,98 (m, 2H), 8,16 (d, 1H, J = 5,2 Hz).
Composto Ij-15
[Fórmula 388]
<formula>formula see original document page 221</formula>
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,02-1,28 (m, 4H), 1,38 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,52 (m, 1H), 1,85-1,94 (m, 2H), 2,11-2,21 (m, 2H), 3,01 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,10- 3,25 (m, 1H), 3,38-3,54 (m, 1H), 4,22 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 4,58 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,34 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,53 (dd, 1H, J = 5,4, 1,8 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 5,4 Hz).
Composto Ij-16
[Fórmula 389]
<formula>formula see original document page 222</formula>
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,03-1,28 (m, 4H), 1,37 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,52 (m, 1H), 1,84-1,93 (m, 2H), 2,11-2,21 (m, 2H), 3,01 (t, 2H, J =6,6 Hz), 3,09- 3,24 (m, 1H), 3,40-3,54 (m, 1H), 4,26 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 4,44 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,29 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 8,7, 2,7 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 2,7 Hz).
Composto Ij-17
[Fórmula 390]
<formula>formula see original document page 222</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,92-1,22 (m, 4H), 1,21 (d, 6H, J = 6,8 Hz), 1,36 (m, 1H), 1,76-1,84 (m, 2H), 1,92-2,00 (m, 2H), 2,80 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,08-3,18 (m, 1H), 3,45-3,56 (m, 1H), 6,36 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,43 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,94 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 7,6 Hz).
Composto Ij-18
[Fórmula 391]
<formula>formula see original document page 222</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,98-1,24 (m, 4H), 1,22 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,40 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 2H), 2,04-2,14 (m, 2H), 2,83 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,10-3,22 (m, 1H), 3,64-3,82 (m, 1H), 6,40 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,35-7,50 (m, 4H), 7,99 (d, 2H, J = 7,2 Hz)
Composto lj-19
<formula>formula see original document page 222</formula> [Fórmula 392]
<formula>formula see original document page 223</formula>
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,22-1,38 (m, 4Η), 1,38 (d, 6Η, J = 8,0 Hz), 1,54 (m, 1 Η), 1,86-1,95 (m, 2H), 2,18-2,26 (m, 2H), 3,03 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,12- 3,22 (m, 1H), 3,52-3,64 (m, 1H), 4,16 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 4,82-4,92 (m, 1H), 6,46 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,23-7,33 (m, 1H), 7,37 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,24 (s, 1H).
Composto Ij-20
[Fórmula 393]
<formula>formula see original document page 223</formula>
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,22-1,38 (m, 4H), 1,39 (d, 6H, J = 8,0 Hz), 1,54 (m, 1H), 1,86-1,95 (m, 2H), 2,18-2,26 (m, 2H), 3,03 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,12- 3,22 (m, 1H), 3,52-3,64 (m, 1H), 4,16 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 4,78-4,88 (m, 1H), 6,46 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,98(t, 1H, J = 5,7 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,23-7,29 (m, 1H), 7,33-7,40 (m, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,29 (s, 1H).
Composto lj-21
[Fórmula 394]
<formula>formula see original document page 223</formula>
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,10-1,30 (m, 4H), 1,38 (d, 6H, J = 8,0 Hz), 1,54 (m, 1H), 1,86-1,95 (m, 2H), 2,18-2,26 (m, 2H), 3,03 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,13- 3,22 (m, 1H), 3,52-3,64 (m, 1H), 4,15 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 4,78-4,88 (m, 1H), 6,46 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,07-7,14 (m, 2H), 7,40-7,46 (m, 2H), 7,62 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,23 (S, 1H).
Composto lj-22
<formula>formula see original document page 223</formula> [Fórmula 395]
<formula>formula see original document page 224</formula>
1H-RMN (DMS0-d6) δ: 0,95-1,25 (m, 4Η), 1,22 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,25- 1.50 (br, 1H), 1,81 (d, 2H, J = 11,4 Hz), 2,00 (d, 2H, J = 10,5 Hz), 2,81 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,05-3,22 (m, 1H), 3,58-3,80 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 6,49 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,50-6,70 (br, 1H), 6,95-7,10 (m, 3H), 7,20-7,32 (m, 2H), 7.51 (d, 1H, J = 7,2Hz), 8,05 (br, 1H). ESI(positive) 418,3 [M+H]+
Composto lj-23
[Fórmula 396]
<formula>formula see original document page 224</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,95-1,32 (m, 4H), 1,22 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,25- 1,55 (br, 1H), 1,82 (d, 2H, J = 11,4 Hz), 2,01 (d, 2H, J = 10,2 Hz), 2,81 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,05-3,22 (m, 1H), 3,58-3,78 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 6,59 (d, 2H, J = 9,6 Hz), 6,85 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz), 6,99 (t, 3H, J = 5,7Hz), 7,05-7,18 (m, 2H), 7,32 (d, 1H, J = 7,8Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,4Hz), 8,27 (d, 1H, J = 2,1 Hz). ESI(positivo) 418,3 [M+H]+
Composto lj-24
[Fórmula 397]
<formula>formula see original document page 224</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,92-1,25 (m, 4H), 1,22 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,28- 1,48 (m, 1H), 1,81 (d, 2H, J = 10,8 Hz), 2,00 (d, 2H, J = 9,6 Hz), 2,81 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,08-3,22 (m, 1H), 3,58-3,74 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 6,51 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,97 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,98 (brs, 1H), 7,48 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,63 (dd, 1H, J = 11,4Hz, 2,4Hz), 8,21 (d, 1H, J = 2,4 Hz). E- SI(positivo) 418,3[M+H]+ Composto lj-25
[Fórmula 398]
<formula>formula see original document page 225</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,92-1,22 (m, 4H), 1,27 (s, 9H), 1,38 (m, 1H), 1,78- 1,88 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,88 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,60-3,80 (m, 1H), 6,65 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 6,70 (s, 1H), 6,87 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 5,4 Hz)
Composto lj-26
[Fórmula 399]
<formula>formula see original document page 225</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,92-1,22 (m, 4H), 1,27 (s, 9H), 1,38 (m, 1H), 1,78- 1,88 (m, 2H), 1,94-2,04 (m, 2H), 2,88 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,60-3,80 (m, 1H), 6,53 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,87 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 9,0, 2,4 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
Composto lj-27
[Fórmula 400]
<formula>formula see original document page 225</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,92-1,22 (m, 4H), 1,26 (s, 9H), 1,38 (m, 1H), 1,76- 1,86 (m, 2H), 1,92-2,02 (m, 2H), 2,88 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,40-3,60 (m, 1H), 6,36 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,43 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,86 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 7,34 (t, 1H, J = 8,4 Hz).
Composto lj-28
[Fórmula 401] <formula>formula see original document page 226</formula>
1H-RMN ((DMS0-d6) δ: 0,93-1,18 (m, 4Η), 1,21 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,39 (m, 1H), 1,75-1,86 (m, 2H), 1,94-2,05 (m, 2H), 2,80 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,09-3,27 (m, 2H), 6,19 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,64 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,98 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,33 (d, 2H, J = 8,7 Hz) Massa: 379[M+H]+
Composto lj-29
[Fórmula 402]
<formula>formula see original document page 226</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,93-1,18 (m, 4H), 1,22 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,32- 1,49 (m, 2H), 1,82 (d, 2H, J = 11,2 Hz), 2,04 (d, 2H, J = 11,2 Hz), 2,75-2,87 (m, 2H), 3,07-3,28 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,10-7,22 (m, 2H), 7,25-7,39 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H), 8,63 (s, 1H). Ponto de fusão: 161 a 162°C
Composto lj-30
[Fórmula 403]
<formula>formula see original document page 226</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,92-1,22 (m, 4H), 1,27 (s, 9H), 1,37 (m, 1H), 1,76- 1,86 (m, 2H), 1,94-2,05 (m, 2H), 2,88 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,19 (m, 1H), 6,19 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,64 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 6,0Hz), 7,33 (d, 2H, J = 8,7 Hz) Massa: 392M+
Composto lj-31
[Fórmula 404]
<formula>formula see original document page 226</formula> 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,92-1,16 (m, 4H), 1,26 (s, 9H), 1,36 (m, 1H), 1,72- 1,83 (m, 2H), 1,92-2,02 (m, 2H), 2,87 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,12 (m, 1H), 6,09- 6,23 (m, 4H), 6,87 (t, 1H, J = 6,0 Hz) Massa: 361[M+H]+
Composto lj-32
[Fórmula 405]
<formula>formula see original document page 227</formula>
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,00-1,20 (m, 4H), 1,40 (s, 9H), 1,42-1,64 (m, 2H), 1,84-1,95 (m, 2H), 2,09-2,20 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 3,07 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,90 (m, 1H), 6,10 (dd, 2H, J = 9,6, 5,4 Hz).
Composto lj-33
[Fórmula 406]
<formula>formula see original document page 227</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,93-1,21 (m, 5H), 1,28 (s, 9H), 1,33-1,46 (m, 1H), 1,82 (d, 2H, J = 11,6 Hz), 2,04 (d, 2H, J = 11,6 Hz), 2,86-2,95 (m, 2H), 3,03-3,29 (m, 1H), 6,59-6,71 (m, 1H), 6,80-6,92 (m, 1H), 7,09-7,21 (m, 2H), 7,27-7,37 (m, 2H), 7,77-7,88 (m, 2H), 8,58-8,67 (s, 1H). Ponto de fusão: 172 a 173°C
Composto lj-34
[Fórmula 407]
<formula>formula see original document page 227</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,96-1,08 (m, 2H), 1,12-1,24(m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,4 Hz), 1,38 (m, 1H), 1,76-1,86 (m, 2H), 1,92-2,00 (m, 2H), 2,80 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,48-3,60 (m, 1H), 6,95 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,63 (s, 1H), 7,82 (s, 1H). Composto lj-35
[Fórmula 408]
<formula>formula see original document page 228</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,96-1,26 (m, 4H), 1,27 (s, 9H), 1,38 (m, 1H), 1,78- 1,88 (m, 2H), 1,92-2,02 (m, 2H), 2,88 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,48-3,62 (m, 1H), 6,87 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,63 (s, 1H), 7,82 (s, 1H).
Composto lj-36
[Fórmula 409]
<formula>formula see original document page 228</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,96-1,06 (m, 2H), 1,12-1,20 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,39 (m, 1H), 1,78-1,84 (m, 2H), 1,95-1,99 (m, 2H), 2,81 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,74-3,88 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,98 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,93 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 8,53 (s, 1H).
Composto lj-37
[Fórmula 410]
<formula>formula see original document page 228</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,96-1,30 (m, 4H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,42 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 2H), 2,04-2,16 (m, 2H), 2,80 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,99 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,72-3,90 (m, 1H), 6,85 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,04 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 7,26-7,38 (m, 2H), 7,40-7,52 (m, 1H), 7,57 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,85 (t, 1H, J = 7,8 Hz).
Composto lj-38
[Fórmula 411]
<formula>formula see original document page 228</formula> <formula>formula see original document page 229</formula>
1H-RMN (DMS0-d6) δ: 0,96-1,30 (m, 4Η), 1,19 (t, 3Η, J = 7,2 Hz), 1,42 (m, 1 Η), 1,78-1,88 (m, 2Η), 2,04-2,16 (m, 2Η), 2,80 (t, 2Η, J = 6,0 Hz), 2,99 (q, 2Η, J = 7,5 Hz), 3,72-3,90 (m, 1Η), 3,80 (s, 3H), 6,72 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,98-7,10 (m, 2H), 7,12 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,38 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
Composto lj-39
[Fórmula 412]
<formula>formula see original document page 229</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,96-1,30 (m, 4H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,42 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 2H), 2,04-2,16 (m, 2H), 2,80 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,99 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,72-3,90 (m, 1H), 6,85 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,04 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 7,21 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 7,46-7,56 (m, 1H), 7,75-7,88 (m, 3H).
Composto Ij-40
[Fórmula 413]
<formula>formula see original document page 229</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,96-1,10 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,15- 1,26 (m, 2H), 1,42 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 2H), 2,04-2,14 (m, 2H), 2,80 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,99 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,76-3,87 (m, 1H), 6,85 (d, IH1J = 9,6 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,01 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 7,42-7,52 (m, 2H), 7,83 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,02 (s, 1H).
Composto lj-41
[Fórmula 414]
<formula>formula see original document page 229</formula> <formula>formula see original document page 230</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,96-1,30 (m, 4H), 1,20 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,42 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 2H), 2,04-2,16 (m, 2H), 2,80 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,99 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,76-3,90 (m, 1H), 6,88 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,97 {d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,03 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 7,67-7,77 (m, 2H), 7,92 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 8,33 (s, 1H).
Composto lj-42
[Fórmula 415]
<formula>formula see original document page 230</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,93-1,10 (m, 2H), 1,20 (t, 3H, J= 7,2 Hz), 1,22- 1,28 (m, 1H), 1,35-1,50 (m, 2H), 1,84 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 2,08 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 2,63-2,76 (m, 2H), 2,91-3,03 (m, 2H), 3,75-3,90 (m, 1H), 6,86 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,98-7,07 (m, 1H), 7,36 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,59 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,91 -8,02 (m, 2H).
Ponto de fusão: 144 a 145°C
Composto lj-43
[Fórmula 416]
<formula>formula see original document page 230</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,94-1,06 (m, 2H), 1,10-1,24 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,8 Hz), 1,39 (m, 1H), 1,76-1,86 (m, 2H), 1,98-2,06 (m, 2H), 2,81 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,62-3,74 (m, 1H), 6,84 (d, 1H, J =9,2 Hz), 6,88-6,98 (m, 2H), 7,31 (d, 1H, J = 9,6 Hz).
Composto lj-44
[Fórmula 417]
<formula>formula see original document page 230</formula> <formula>formula see original document page 231</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,94-1,26 (m, 4H), 1,20 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,40 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 2H), 2,04-2,16 (m, 2H), 2,81 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,06-3,20 (m, 1H), 3,72-3,90 (m, 1H), 6,75-6,88 (m, 2H), 6,97 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,30-7,48 (m, 3H), 7,76 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,94 (d, 2H, J = 8,4 Hz).
Composto lj-45
[Fórmula 418]
<formula>formula see original document page 231</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,96-1,28 (m, 4H), 1,22 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,42 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 2H), 2,04-2,16 (m, 2H), 2,83 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,10-3,22 (m, 1H), 3,74-3,92 (m, 1H), 6,85 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,98 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,25-7,36 (m, 2H), 7,40-7,50 (m, 1H), 7,57 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,85 (t, 1H, J = 8,1 Hz).
Composto lj-46
[Fórmula 419]
<formula>formula see original document page 231</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,96-1,28 (m, 4H), 1,22 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,42 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 2H), 2,04-2,16 (m, 2H), 2,83 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,10-3,22 (m, 1H), 3,74-3,92 (m, 1H), 6,85 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,98 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,21 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,46-7,56 (m, 1H), 7,75-7,86 (m, 3H).
Composto lj-47
[Fórmula 420] <formula>formula see original document page 232</formula>
1H-RMN (DMS0-d6) δ: 0,96-1,28 (m, 4Η), 1,22 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,42 (m, 1 Η), 1,78-1,88 (m, 2H), 2,04-2,16 (m, 2H), 2,83 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,10-3,22 (m, 1H), 3,74-3,92 (m, 1H), 6,81 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,98 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,77 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,96-8,06 (m, 2H).
Composto lj-48
[Fórmula 421]
<formula>formula see original document page 232</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,96-1,28 (m, 4H), 1,22 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,42 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 2H), 2,04-2,16 (m, 2H), 2,83 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,10-3,22 (m, 1H), 3,74-3,92 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 6,71 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,98 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,38 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 15 7,62 (d, 1 H1J = 6,9 Hz).
Composto lj-49
[Fórmula 422]
<formula>formula see original document page 232</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,96-1,28 (m, 4H), 1,22 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,42 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 2H), 2,04-2,16 (m, 2H), 2,83 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,10-3,22 (m, 1H), 3,74-3,92 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 6,78-6,88 (m, 2H), 6,92- 7,04 (m, 2H), 7,37 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,46-7,58 (m, 2H), 7,79 (d, 1H, J = 9,3 Hz).
Composto lj-50
[Fórmula 423]
<formula>formula see original document page 232</formula> <formula>formula see original document page 233</formula>
1H-RMN (DMS0-Ò6) δ: 0,96-1,28 (m, 4Η), 1,22 (d, 6Η, J = 6,9 Hz), 1,42 (m, 1 Η), 1,78-1,88 (m, 2H), 2,04-2,16 (m, 2H), 2,83 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,10-3,22 (m, 1H), 3,74-3,92 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 6,70 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,95-7,05 (m, 3H), 7,72 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,90 (d, 2H, J = 9,0 Hz).
Composto lj-51
[Fórmula 424]
<formula>formula see original document page 233</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,92-1,05 (m, 2H), 1,07-1,20 (m, 2H), 1,22 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,39 (m, 1H), 1,76-1,85 (m, 2H), 2,02-2,10 (m, 2H), 2,81 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,09-3,20 (m, 1H), 3,57-3,68 (m, 1H), 4,89-4,98 (m, 2H), 6,47 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,96 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 7,5 Hz).
Composto lj-52
[Fórmula 425]
<formula>formula see original document page 233</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,92-1,05 (m, 2H), 1,07-1,20 (m, 2H), 1,22 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,39 (m, 1H), 1,52-1,74 (m, 6H), 1,77-1,85 (m, 2H), 1,87-1,97 (m, 2H), 2,02-2,09 (m, 2H), 2,81 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,09-3,20 (m, 1H), 3,55- 3,65 (m, 1H), 5,25-5,32 (m, 1H), 6,19 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,77 (s, 2H), 6,95 (t, 1 H1J = 6,0 Hz).
Composto lj-53
[Fórmula 426]
<formula>formula see original document page 233</formula> <formula>formula see original document page 234</formula>
1H-RMN (DMS0-d6) δ: 0,92-1,15 (m, 4H), 1,21 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,38 (m, 1H), 1,77-1,85 (m, 2H), 1,88-1,95 (m, 4H), 2,02-2,09 (m, 2H), 2,80 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,09-3,20 (m, 1H), 3,25-3,35 (m, 4H), 3,55-3,65 (m, 1H), 5,80-5,85 (m, 1H), 6,72 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,96 (t, 1 H1J = 6,0 Hz).
Composto Ij-54
[Fórmula 427]
<formula>formula see original document page 234</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,92-1,20 (m, 4H), 1,21 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,38 (m, 1H), 1,77-1,85 (m, 2H), 2,02-2,09 (m, 2H), 2,80 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,09-3,20 (m, 1H), 3,58-3,65 (m, 1H), 6,56 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,90-6,98 (m, 2H), 7,03-7,10 (m, 3H), 7,15 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 6,38 (t, 2H, J = 8,0 Hz).
Composto Ij-55
[Fórmula 428]
<formula>formula see original document page 234</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,92-1,20 (m, 4H), 1,21 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,38 (m, 1H), 1,77-1,85 (m, 2H), 2,02-2,09 (m, 2H), 2,80 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,09-3,20 (m, 1H), 3,58-3,65 (m, 1H), 6,55 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,90-6,98 (m, 2H), 7,05-7,15 (m, 3H), 7,21 (t, 2H, J = 8,0 Hz).
Composto Ij-56
[Fórmula 429]
<formula>formula see original document page 234</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,92-1,20 (m, 4H), 1,21 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,38 (m, 1 Η), 1,77-1,85 (m, 2Η), 2,02-2,09 (m, 2Η), 2,80 (t, 2Η, J = 6,3 Hz), 3,09-3,20 (m, 1Η), 3,58-3,65 (m, 1Η), 3,75 (s, 3Η), 6,49 (d, 1Η, J = 8,0 Hz), 6,87-6,98 (m, 4H), 7,00-7,07 (m, 3H).
Composto lj-57
[Fórmula 430]
<formula>formula see original document page 235</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,96-1,28 (m, 4H), 1,27 (s, 9H), 1,40 (m, 1H), 1,78- 1,88 (m, 2H), 2,00-2,10 (m, 2H), 2,88 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,60-3,76 (m, 1H), 6,82-6,92 (m, 2H), 6,96 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 9,6 Hz).
Composto lj-58
[Fórmula 431]
<formula>formula see original document page 235</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,99-1,28 (m, 4H), 1,21 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,39 (m, 1H), 1,78-1,86 (m, 2H), 2,04-2,10 (m, 2H), 2,82 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,06-3,20 (m, 1H), 3,80-3,96 (m, 1H), 6,71 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,76-6,86 (m, 1H), 6,90-6,98 (m, 1H), 7,10 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,39-7,50 (m, 2H), 7,56 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 7,5 Hz).
Composto lj-59
[Fórmula 432]
<formula>formula see original document page 235</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,99-1,28 (m, 4H), 1,27 (s, 9H), 1,40 (m, 1H), 1,80- 1,85 (m, 2H), 2,04-2,09 (m, 2H), 2,91 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,80-3,96 (m, 1H), 6,70 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,81-6,87 (m, 2H), 7,10 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,39- 7,44 (m, 2Η), 7,56 (d, 1 Η, J = 7,5 Hz), 7,79 (d, IH1J = 7,5 Hz).
Composto lj-60
[Fórmula 433]
<formula>formula see original document page 236</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,97-1,09 (m, 2H), 1,23 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,31- 1,50 (m, 2H), 1,82-1,87 (m, 2H), 2,01-2,05 (m, 2H), 2,83 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,11-3,20 (m, 1H), 4,00-4,18 (m, 1H), 6,83 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 6,90-7,06 (m, 2H), 7,45 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 7,59 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 8,27 (d, 1H, J = 7,5 Hz).
Composto lj-61
[Fórmula 434]
<formula>formula see original document page 236</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,96-1,09 (m, 2H), 1,28 (s, 9H), 1,29-1,50 (m, 2H), 1,82-1,87 (m, 2H), 2,01-2,05 (m, 2H), 2,91 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 4,00-4,18 (m, 1H), 6,82-6,89 (m, 2H), 6,97 (d, 1H, J = 7,5 Hz ), 7,45 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,59 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,27 (d, 1H, J = 8,4 Hz).
Composto lj-62
[Fórmula 435]
<formula>formula see original document page 236</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,96-1,14 (m, 2H), 1,18-1,30 (m, 2H), 1,22 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,40 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 2H), 2,04-2,14 (m, 2H), 2,81 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,58-3,70 (m, 1H), 6,95-7,03 (m, 2H), 7,20 (t, 1Η, J = 7,5 Hz ), 7,37 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
Composto Ij-63
[Fórmula 436]
<formula>formula see original document page 237</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,00 (dd, 2H, J = 24,8, 10,6 Hz), 1,15-1,22 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,27 (s, 9H), 1,34-1,40 (m, 1H), 1,81 (d, 2H, J = 11,6 Hz), 2,07 (d, 2H, J = 11,6 Hz), 2,60 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,52-3,63 (m, 1H), 6,87 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 7,04 <d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,47 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 7,6 Hz).
Composto Ij-64
[Fórmula 437]
<formula>formula see original document page 237</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,92-1,10 (m, 2H), 1,12-1,25 (m, 2H), 1,27 (s, 9H), 1,37 (m, 1H), 1,76-1,84 (m, 2H), 2,02-2,12 (m, 2H), 2,89 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,50-3,66 (m, 1H), 6,87 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 8,7, 2,7 Hz), 7,32-7,37 (m, 1H), 7,58 (dd, 1H, J = 8,7, 2,7 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 7,2 Hz).
Composto Ij-65
[Fórmula 438]
<formula>formula see original document page 237</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,01 (dd, 2H, J = 24,6, 10,2 Hz), 1,21 (dd, 2H, J = 24,6, 10,2 Hz), 1,27 (s, 9H), 1,34-1,40 (m, 1H), 1,82 (d, 2H, J = 11,2 Hz), 2,08 (d, 2H, J = 11,2 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,59-3,65 (m, 1H), 6,87 (t, 1Η, J = 5,8 Hz), 7,21 (dd, 1Η, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,77 (d, 1 Η, J = 1,8 Hz), 8,06 (d, 1 Η, J = 7,6 Hz).
Composto lj-66
[Fórmula 439]
<formula>formula see original document page 238</formula>
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,09-1,46 (m, 4H), 1,41 (s, 9H), 1,54 (m, 1H), 1,90- 2,00 (m, 2H), 2,24-2,34 (m, 2H), 3,09 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,46-3,60 (m, 1H), 3,99 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 6,58 (brs, 1H), 7,58(s, 2H), 7,85 (s, 1H).
Composto lj-67
[Fórmula 440]
<formula>formula see original document page 238</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,90-1,30 (m, 4H), 1,27 (s, 9H), 1,30-1,48 (m, 1H), 1,82 (d, 2H, J = 11,1 Hz), 2,08 (d, 2H, J = 9,6 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,55-3,70 (m, 1H), 6,87 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 7,17 (m, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 7,5 Hz). ESI(positivo) m/z 466,2 [M+H]+
Composto lj-68
[Fórmula 441]
<formula>formula see original document page 238</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,90-1,28 (m, 4H), 1,25 (s, 9H), 1,32 (m, 1H), 1,76- 1,82 (m, 2H), 2,00-2,10 (m, 2H), 2,87 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,50-3,62 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 6,77 (dd, 1H, J = 8,7, 2,7 Hz), 6,84 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 7,22- 7,28 (m, 2H), 7,66 (d, 1H, J = 7,2 Hz).
Composto lj-69 [Fórmula 442]
<formula>formula see original document page 239</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,94-1,10 (m, 2H), 1,12-1,25 (m, 2H), 1,27 (s, 9H), 1,37 (m, 1H), 1,76-1,84 (m, 2H), 2,02-2,12 (m, 2H), 2,90 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,52-3,68 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 6,82 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,88 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 6,95 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
Composto Ij-70
[Fórmula 443]
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,98-1,10 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,17- 1,32 (m, 2H), 1,40 (m, 1H), 1,76-1,88 (m, 2H), 2,04-2,14 (m, 2H), 2,79 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,98 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,60-3,78 (m, 1H), 7,03 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 7,45-7,54 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,34 (d, 1H, J = 7,2 Hz).
Composto lj-71
[Fórmula 444]
<formula>formula see original document page 239</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,01 (dd, 2H, J = 26,1, 12,3 Hz), 1,16-1,22 (m, 2H), 1,22 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,35-1,41 (m, 1H), 1,70-1,77 (m, 1H), 1,82 (d, 2H, J = 11,6 Hz), 2,08 (d, 2H, J = 11,6 Hz), 2,81 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,66-3,72 (m, 1H), 6,99 (t, IH1J = 6,3 Hz), 7,23 (dd, 1H, J = 8,1, 4,7 Hz), 7,66 (d, 1H1 J = 8,1 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 6,3 Hz).
Composto lj-72
<formula>formula see original document page 239</formula> [Fórmula 445]
<formula>formula see original document page 240</formula>
1H-RMN (DMS0-d6) δ: 1,01 (dd, 2H, J = 24,8, 11,3 Hz), 1,18-1,23 (m, 2H), 1,27 (s, 9H), 1,36-1,39 (m, 1H), 1,82 (d, 2H, J = 11,5 Hz), 2,08 (d, 2H, J = 5 11,5 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,65-3,73 (m, 1H), 6,87 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 7,23 (dd, 1H, J = 8,1, 4,8 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 7,6 Hz).
Composto Ij-73
[Fórmula 446]
1H-RMN (CDCI3)õ: 1,09-1,46 (m, 4H), 1,41 (s, 9H), 1,55 (m, 1H), 1,92-2,02 (m, 2H), 2,24-2,34 (m, 2H), 3,09 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,58-3,72 (m, 1H), 3,98 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 6,30 (brs, 1H), 7,62(d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 8,4 Hz).
Composto Ij-74
[Fórmula 447]
<formula>formula see original document page 240</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,90-1,08 (m, 2H), 1,12-1,40 (m, 3H), 1,25 (s, 9H), 1,76-1,86 (m, 2H), 1,98-2,10 (m, 2H), 2,87 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 3,40-3,56 (m, 1H), 6,85 (brs, 1H), 6,93 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,07 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,79 (brs, 1H).
Composto Ij-75
[Fórmula 448] <formula>formula see original document page 241</formula>
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,08-1,26 (m, 2Η), 1,36-1,60 (m, 3Η), 1,40 (s, 9Η), 1,92-2,02 (m, 2Η), 2,22-2,32 (m, 2Η), 3,08 (t, 2Η, J = 6,6 Hz), 3,68-3,80 (m, 1 Η), 4,03 (t, 1 Η, J = 6,0 Hz), 7,06 (brs, 1 Η), 7,20-7,36(m, 3Η).
Composto lj-76
[Fórmula 449]
<formula>formula see original document page 241</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,02 (dd, 2H, J = 25,2, 12,4 Hz), 1,17 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,20 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,26-1,35 (m, 2H), 1,37-1,42 (m, 1H), 1,83 (d, 2H, J = 11,6 Hz), 2,05 (d, 2H, J = 11,6 Hz), 2,80 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,99 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 3,65-3,72 (m, 1H), 4,01 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,32 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,86-6,94 (m, 2H), 7,01 (t, IH1J = 6,0 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,17 (d, IH1J = 6,8 Hz).
Composto lj-77
[Fórmula 450]
<formula>formula see original document page 241</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,02 (dd, 2H, J = 24,8, 10,8 Hz), 1,19-1,21 (m, 2H), 1,30 (s, 9H), 1,37-1,41 (m, 1H), 1,84 (d, 2H, J = 10,6 Hz), 2,06 (d, 2H, J = 10,6 Hz), 2,92 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,50-3,52 (m, 1H), 6,42 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,88-6,92 (m, 2H), 7,11-7,14 (m, 2H), 10,58 (s, 1H).
Composto lj-78
[Fórmula 451]
<formula>formula see original document page 241</formula> <formula>formula see original document page 242</formula>
1H-RMN (DMS0-d6) δ: 0,97-1,05 (m, 2H), 1,20-1,26 (m, 2H), 1,28 (s, 9H), 1,34-1,38 (m, 1H), 1,84 (d, 2H, J = 11,5 Hz), 2,07 (d, 2H, J = 11,5 Hz), 2,90 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,47 (s, 3H), 3,63-3,69 (m, 1H), 6,34 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,87-6,93 (m, 3H), 7,11 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,4 Hz).
Composto Ij-79
[Fórmula 452]
<formula>formula see original document page 242</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,03 (dd, 2H, J = 23,6, 10,8 Hz), 1,18 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,25-1,34 (m, 2H), 1,29 (s, 9H), 1,37-1,40 (m, 1H), 1,86 (d, 2H, J = 11,7 Hz), 2,07 (d, 2H, J = 11,7 Hz), 2,92 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,67-3,73 (m, 1H), 4,03 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,34 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,87-6,96 (m, 3H), 7,14 (dd, 1H, J = 8,1, 1,2 Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 8,1, 1,2 Hz).
Composto Ij-80
[Fórmula 453]
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,00 (dd, 2H, J = 23,2, 11,9 Hz), 1,19-1,25 (m, 2H), 1,28 (s, 9H), 1,33-1,38 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,83 (d, 2H, J = 11,1 Hz), 2,07 (d, 2H, J = 11,1 Hz), 2,90 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,62-3,70 (m, 1H), 4,57-4,66 (m, 1H), 6,21 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,82-6,94 (m, 3H), 7,18 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,31 (d, IH1J = 7,6 Hz).
Composto Ij-81
[Fórmula 454]
<formula>formula see original document page 242</formula> Composto lj-82
[Fórmula 455]
<formula>formula see original document page 243</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,90-1,19 (m, 4H), 1,28 (s, 9H), 1,32-1,45 (m, 1H), 1,80 (d, 2H, J = 11,2 Hz), 1,98 (d, 2H, J = 11,2 Hz), 2,84-2,93 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,40-3,53 (m, 1H), 6,29 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,38 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,86 (s, 1H), 7,33 (d, 1H, J = 8,4 Hz).
Composto lj-83
[Fórmula 456]
<formula>formula see original document page 243</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,92-1,20 (m, 4H), 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,40 (m, 1H), 1,75-1,85 (m, 2H), 1,96-2,06 (m, 2H), 2,78 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,98 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,60-3,78 (m, 1H), 6,38 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,67 (s, 1H), 6,72 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,00 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,36-7,54 (m, 3H), 7,62 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 5,4 Hz).
Composto lj-85
[Fórmula 458]
<formula>formula see original document page 243</formula>
Composto lj-84
[Fórmula 457]
<formula>formula see original document page 243</formula> 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,00-1,20 (m, 4H), 1,20 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,43 (m, 1H), 1,80-1,88 (m, 2H), 2,03-2,13 (m, 2H), 2,81 (t, 3H, J = 6,0 Hz), 3,00 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,26 (m, 1H), 6,17 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,57 (s, 1H), 6,96- 7,07 (m, 2H), 7,35 (dd, 1H, J = 8,4, 4,0 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,47 (d, 1H, J = 4,0 Hz).
Composto Ij-86
[Fórmula 459]
<formula>formula see original document page 244</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,00-1,24 (m, 4H), 1,23 (d, 6H, J = 6,4 Hz), 1,42 (m, 1H), 1,80-1,88 (m, 2H), 2,03-2,12 (m, 2H), 2,79-2,87 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 6,17 (d, IH1J = 8,0 Hz), 6,57 (s, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,01 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H, J = 8,0, 4,0 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,47 (d, 1H, J = 2,8 Hz).
Composto Ij-87
[Fórmula 460]
<formula>formula see original document page 244</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,95-1,08 (m, 2H), 1,11-1,25 (m, 2H), 1,20 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,40 (m, 1H), 1,76-1,86 (m, 2H), 1,97-2,04 (m, 2H), 2,73-2,82 (m, 2H), 2,99 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,70 (m, 1H), 6,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,01 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,55 (s, 1H).
Composto Ij-88
[Fórmula 461]
<formula>formula see original document page 244</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,92-1,07 (m, 2H), 1,09-1,20 (m, 2H), 1,19 (t, 6H, J = 7,2 Hz), 1,39 (m, 1H), 1,75-1,83 (m, 2H), 1,95-2,03 (m, 2H), 2,74-2,81 (m, 2Η), 2,98 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,66 (m, 1 Η), 6,48 (d, 1 Η, J = 8,4 Hz), 6,60 (d, 1 Η, J = 7,6 Hz), 7,00 (t, 1 Η, J = 5,6 Hz), 7,06 (dd, 1 Η, J = 4,8, 2,4 Hz), 7,25 (d, 1 Η, J = 2,4 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 8,4, 2,0 Hz), 8,26 (s,1H).
Composto lj-89
[Fórmula 462]
<formula>formula see original document page 245</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,93-1,07 (m, 2H), 1,10-1,20 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,39 (m, 1H), 1,76-1,84 (m, 2H), 1,96-2,04 (m, 2H), 2,73-2,81 (m, 2H), 2,98 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,65 (m, 1H), 6,41-6,50 (m, 2H), 7,01 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,58 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,34 (s, 1H).
Composto lj-90
[Fórmula 463]
<formula>formula see original document page 245</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,95-1,08 (m, 2H), 1,12-1,25 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,39 (m, 1H), 1,76-1,86 (m, 2H), 1,94-2,03 (m, 2H), 2,75-2,82 (m, 2H), 2,98 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,71 (m, 1H), 6,54 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,98- 7,07 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,85 (dd, 1H, J = 8,8, 2,0 Hz), 8,07 (s, 1H), 8,56 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
Composto lj-91
[Fórmula 464]
<formula>formula see original document page 245</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,93-1,07 (m, 2H), 1,11 -1,22 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,8 Hz), 1,38 (m, 1H), 1,77-1,85 (m, 2H), 1,95-2,03 (m, 2H), 2,77-2,83 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 6,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,97 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,25 (s, 1H), 7,84 (dd, 1H, J = 8,8, 2,0 Hz), 8,06 (s, 1H), 8,56 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
Composto Ij-92
[Fórmula 465]
<formula>formula see original document page 246</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,92-1,03 (m, 2H), 1,11 -1,23 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,8 Hz), 1,37 (m, 1H), 1,75-1,83 (m, 2H), 1,91 -1,99 (m, 2H), 2,36-2,42 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 6,49 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 6,97 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,36 (s, 1H).
Composto Ij-93
[Fórmula 466]
<formula>formula see original document page 246</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,95-1,13 (m, 4H), 1,23 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,31- 1,44 (m, 1H), 1,78-1,82 (m, 2H), 2,03-2,06 (m, 2H), 2,76-2,82 (m, 2H), 3,10-3,19 (m, 1H), 3,20-3,25 (m, 4H), 3,58-3,65 (m, 1H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,04 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 6,95-6,99 (m, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 9,6 Hz).
Composto Ij-94
[Fórmula 467]
<formula>formula see original document page 246</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,96-1,42 (m, 5H), 1,22 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,79- 1,83 (m, 2H), 2,03-2,07 (m, 2H), 2,80 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 3,10-3,19 (m, 1H), 3,54-3,70 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 6,57-6,64 (m, 3H), 6,72-6,75 (m, 1H), 6,90- 7,09 (m, 3H), 7,24-7,30 (m, 1H).
Composto Ij-95
[Fórmula 468] <formula>formula see original document page 247</formula>
1H-RMN (DMS0-d6) δ: 0,93-1,04 (m, 2Η), 1,10-1,18 (m, 2Η), 1,21 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,34-1,44 (m, 1H), 1,78-1,87 (m, 2H), 2,02-2,12 (m, 2H), 2,77- 2,84 (m, 2H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,52-3,70 (m, 1H), 6,64 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,88-7,06 (m, 5H), 7,12 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,37-7,46 (m, 1H).
Composto lj-96
[Fórmula 469]
<formula>formula see original document page 247</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,90-1,04 (m, 2H), 1,05-1,18 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J =6,6 Hz), 1,33-1,43 (m, 1H), 1,75-1,84 (m, 2H), 1,98-2,08 (m, 2H), 2,76- 2,84 (m, 2H), 3,08-3,18 (m, 1H), 3,52-3,64 (m, 1H), 6,55 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,91-7,00 (m, 2H), 7,15-7,38 (m, 5H).
Composto lj-97
[Fórmula 470]
<formula>formula see original document page 247</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,96-1,08 (m, 2H), 1,12-1,25 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,35-1,47 (m, 1H), 1,78-1,87 (m, 2H), 2,02-2,10 (m, 2H), 2,78- 2,83 (m, 2H), 2,98 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,70-3,82 (m, 1H), 6,82 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,01 (t, 1H, J = 4,5 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,0 Hz).
Composto lj-98
[Fórmula 471]
<formula>formula see original document page 247</formula> 1H-RMN (DMS0-d6) δ: 0,97-1,10 (m, 2H), 1,17-1,28 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,37-1,49 (m, 1H), 1,80-1,88 (m, 2H), 2,04-2,12 (m, 2H), 2,77- 2,83 (m, 2H), 2,99 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,76-3,88 (m, 1H), 6,85 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,99-7,05 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,02 (s, 2H).
Composto Ij-99
[Fórmula 472]
<formula>formula see original document page 248</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,98-1,10 (m, 2H), 1,14-1,26 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,37-1,48 (m, 1H), 1,80-1,88 (m, 2H), 2,04-2,13 (m, 2H), 2,77- 2,83 (m, 2H), 2,96 (s, 6H), 2,99 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,76-3,86 (m, 1H), 6,72- 6,78 (m, 2H), 6,82 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,02 (t, 1H, J = 4,5 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,26 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,34 (s, 1H), 7,74 (d, 1H1 J = 8,0 Hz).
Composto Ij-100
[Fórmula 473]
<formula>formula see original document page 248</formula>
1H-RMN (DMSO-d6)õ: 0,98-1,10 (m, 2H), 1,16-1,27 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,37-1,48 (m, 1H), 1,80-1,88 (m, 2H), 2,04-2,13 (m, 2H), 2,77- 2,83 (m, 2H), 2,99 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,76-3,86 (m, 1H), 6,83 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,02 (t, 1H, J = 4,5 Hz), 7,42-7,50 (m, 3H), 7,53-7,59 (m, 2H).
Composto Ij-101
[Fórmula 474]
<formula>formula see original document page 248</formula>
1H-RMN (DMSO-d6)õ: 0,92-1,05 (m, 2H), 1,08-1,20 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,36-1,43 (m, 1H), 1,76-1,84 (m, 2H), 2,02-2,09 (m, 2H), 2,77- 2,83 (m, 2Η), 3,10-3,20 (m, 1 Η), 3,56-3,68 (m, 1 Η), 6,62 (d, 1 Η, J = 8,0 Hz), 6,93 (d, 1 Hj J = 8,0 Hz), 6,98 (t, 1Η, J = 4,5 Hz), 7,10-7,15 (m, 3H), 7,43 (d, 2H, J = 8,0 Hz).
Composto lj-102
[Fórmula 475]
<formula>formula see original document page 249</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,92-1,05 (m, 2H), 1,08-1,20 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,36-1,43 (m, 1H), 1,76-1,84 (m, 2H), 2,02-2,09 (m, 2H), 2,77- 2,83 (m,2H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,57-3,68 (m, 1H), 6,65 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,97 (t, 1H, J = 4,5 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,41 (t, 1H, J = 8,0 Hz).
Composto lj-103
[Fórmula 476]
<formula>formula see original document page 249</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,88-1,04 (m, 2H), 1,05-1,20 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,33-1,43 (m, 1H), 1,77-1,82 (m, 2H), 2,00-2,07 (m, 2H), 2,76- 2,82 (m, 2H), 3,08-3,20 (m, 1H), 3,52-3,64 (m, 1H), 6,57 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,92-7,00 (m, 2H), 7,17 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,23-7,28 (m, 2H), 7,38 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 8,0 Hz).
Composto lj-104
[Fórmula 477]
<formula>formula see original document page 249</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,96-1,08 (m, 2H), 1,12-1,24 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,35-1,46 (m, 1H), 1,78-1,86 (m, 2H), 2,04-2,12 (m, 2H), 2,76- 2,82 (m, 2H), 2,98 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 3,67-3,78 (m, 1H), 6,27 (s, 2H), 6,71 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,02 (brs, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,67 (d, IHtJ = 8,0 Hz).
Composto lj-105
[Fórmula 478]
<formula>formula see original document page 250</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,96-1,08 (m, 2H), 1,13-1,25 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,35-1,46 (m, 1H), 1,78-1,87 (m, 2H), 2,04-2,12 (m, 2H), 2,76- 2,83 (m, 2H), 2,99 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 3,72-3,82 (m, 1H), 6,82 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,03 (t, 1H, J = 4,5 Hz), 7,12 (t, 1H, J = 4,0 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,0 Hz).
Composto Ij-106
[Fórmula 479]
<formula>formula see original document page 250</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,88-1,02 (m, 2H), 1,07-1,20 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J =6,6 Hz), 1,33-1,45 (m, 1H), 1,76-1,85 (m, 2H), 2,02-2,08 (m, 2H), 2,76- 2,83 (m, 2H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,57-3,67 (m, 1H), 6,63 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,92-7,00 (m, 3H), 7,13 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,29-7,36 (m, 1H), 7,42-7,50 (m, 1H).
Composto Ij-107
[Fórmula 480]
<formula>formula see original document page 250</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,88-1,02 (m, 2H), 1,07-1,20 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,33-1,43 (m, 1H), 1,75-1,83 (m, 2H), 1,98-2,06 (m, 2H), 2,76- 2,83 (m, 2H), 3,08-3,18 (m, 1H), 3,52-3,63 (m, 1H), 6,57 (d, 1 H1J = 8,0 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,97 (t, 1H, J = 4,5 Hz), 7,12 (t, 1H, J = 4,0 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,33-7,47 (m, 2H). Composto Ij-108
[Fórmula 481]
<formula>formula see original document page 251</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,88-1,02 (m, 2H), 1,07-1,20 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,33-1,43 (m, 1H), 1,75-1,83 (m, 2H), 1,98-2,07 (m, 2H), 2,76- 2,83 (m, 2H), 3,08-3,18 (m, 1H), 3,54-3,63 (m, 1H), 6,63 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,93-7,00 (m, 2H), 7,14 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,20-7,37 (m, 3H).
Composto Ij-109
[Fórmula 482]
<formula>formula see original document page 251</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,82-1,05 (m, 2H), 1,05-1,20 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,32-1,43 (m, 1H), 1,76-1,83 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,76-2,83 (m, 2H), 3,08-3,18 (m, 1H), 3,56-3,66 (m, 1H), 6,55 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,93-7,00 (m, 3H), 7,05 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 8,0 Hz).
Composto Ij-110
[Fórmula 483]
<formula>formula see original document page 251</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,91-1,19 (m, 4H), 1,28 (s, 9H), 1,32-1,43 (m, 1H), 1,80 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 2,07 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 2,88 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,16-3,27 (m, 1H), 5,47 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,80 (s, 1H), 6,83 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,15-7,40 (m, 3H), 7,75 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,86 (s, 1H).
Composto Ij-111
[Fórmula 484]
<formula>formula see original document page 251</formula> 1H-RMN (DMS0-d6) δ: 0,91-1,19 (m, 4H), 1,21 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,32-1,43 (m, 1H), 1,76-1,82 (m, 2H), 2,02-2,12 (m, 2H), 2,77-2,83 (m, 2H), 3,08-3,27 (m, 2H), 5,48 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,80 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 6,95 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,15-7,39 (m, 3H), 7,75 (td, 1H, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,86 (t, 5 1 H1J = 2,7 Hz).
Composto lj-112
[Fórmula 485]
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,91-1,19 (m, 4H), 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,30-10 1,45 (m, 1H), 1,76-1,82 (m, 2H), 2,02-2,12 (m, 2H), 2,77-2,83 (m, 2H), 2,98 (q, 2H, J = 7,2 Hz) 3,10-3,30 (m, 1H), 5,48 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 5,80 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 6,99 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,15-7,40 (m, 3H), 7,75 (td, 1H, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,86 (t, 1H, J = 2,7 Hz).
Composto lj-113
[Fórmula 486]
<formula>formula see original document page 252</formula>
Composto Ij-114
[Fórmula 487]
<formula>formula see original document page 252</formula>
Composto lj-115
[Fórmula 488]
<formula>formula see original document page 252</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,92-1,19 (m, 4H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,30-1,45 (m, 1H), 1,76-1,84 (m, 2H), 2,02-2,12 (m, 2H), 2,74-2,82 (m, 2H), 2,98 (q, 2H, J = 7,2 Hz) 3,15-3,30 (m, 1H), 5,53 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,80 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,92 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,01 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,37-7,43 (m, 3H), 8,21 (d, 1H,J = 2,4 Hz).
Composto II-116 [Fórmula 489]
<formula>formula see original document page 253</formula>
Composto II-117 [Fórmula 490]
<formula>formula see original document page 253</formula>
Composto II-118 [Fórmula 491]
<formula>formula see original document page 253</formula>
1H-RMN (DMSO-d6)õ: 0,92-1,19 (m, 4H), 1,19 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,30-1,45 (m, 1H), 1,75-1,86 (m, 2H), 2,02-2,12 (m, 2H), 2,74-2,83 (m, 2H), 2,97 (q, 2H, J = 7,5 Hz) 3,13-3,30 (m, 1H), 5,38 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,75 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 6,99 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 7,18-7,28 (m, 2H), 7,63-7,70 (m, 2H), 8,11 (d, 1H,J = 2,7 Hz).
Composto II-119 [Fórmula 492]
<formula>formula see original document page 253</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,88-1,19 (m, 4H), 1,18 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,28-1,45 (m, 1H), 1,73-1,83 (m, 2H), 2,02-2,13 (m, 2H), 2,73-2,81 (m, 2H), 2,95 (q, 2H, J = 7,5 Hz) 3,12-3,30 (m, 1H), 5,36 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 5,76 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,98 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,30 (td, 1H, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,42 (td, 1Η, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,53-7,60 (m, 2Η), 7,84 (d, 1Η, J = 2,7 Hz).
Composto lj-120
[Fórmula 493]
<formula>formula see original document page 254</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,92-1,19 (m, 4H), 1,19 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,30-1,45 (m, 1H), 1,74-1,84 (m, 2H), 2,02-2,10 (m, 2H), 2,75-2,82 (m, 2H), 2,97 (q, 2H, J = 7,5 Hz) 3,20-3,30 (m, 1H), 5,52 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 5,80 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,99 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,72 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
10 Composto lj-121 [Fórmula 494]
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,92-1,19 (m, 4H), 1,19 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,30-1,45 (m, 1H), 1,74-1,84 (m, 2H), 2,02-2,12 (m, 2H), 2,75-2,82 (m, 2H), 2,98 15 (q, 2H, J = 7,5 Hz) 3,15-3,30 (m, 1H), 5,47 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,78 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,00 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
Composto lj-122
[Fórmula 495]
<formula>formula see original document page 254</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,94-1,07 (m, 4H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,32-1,50 (m, 1H), 1,81-1,84 (m, 2H), 1,99-2,07 (m, 2H), 2,77-2,81 (m, 2H), 2,98 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,60-3,77 (m, 1H), 7,01-7,05 (m, 1H), 7,22-7,40 (m, 4H), 7,81-7,87 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,36 (s, 1H).
Composto lj-123
[Fórmula 496] <formula>formula see original document page 255</formula>
1H-RMN (DMS0-d6) δ: 0,95-1,12 (m, 4Η), 1,18 (t, 3Η, J = 7,2 Hz), 1,32-1,50 (m, 1H), 1,77-1,81 (m, 2H), 1,96-1,99 (m, 2H), 2,74-2,78 (m, 2H), 2,97 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,54-3,70 (m, 1H), 4,81 (q, 2H, J = 9,0 Hz), 6,50-6,53 5 (m, 1H), 6,99-7,03 (m, 1H), 7,50 (d, 1H, J =0,9 Hz) 7,83 (d, 1H, J = 0,9 Hz).
Composto Ij-124
[Fórmula 497]
<formula>formula see original document page 255</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,95-1,23 (m, 4H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,32-10 1,50 (m, 1H), 1,77-1,81 (m, 2H), 2,03-2,07 (m, 2H), 2,74-2,80 (m, 2H), 2,97 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,61-3,73 (m, 1H), 7,00-7,04 (m, 1H), 7,09-7,12 (m, 1H), 7,29-7,37 (m, 2H), 7,45-7,52 (m, 1H), 7,88-7,94 (m, 2H), 8,04-8,05 (m, 1H).
Composto lj-125
[Fórmula 498]
<formula>formula see original document page 255</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,94-1,14 (m, 4H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,32-1,50 (m, 1H), 1,79-1,83 (m, 2H), 1,97-2,03 (m, 2H), 2,76-2,81 (m, 2H), 2,98 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,50-3,63 (m, 1H), 4,43 (q, 2H, J = 9,0 Hz), 7,00-7,04 20 (m, 1H), 7,13-7,15 (m, 1H), 7,35 (s, 1H) 7,55 (s, 1H).
Composto lj-126
[Fórmula 499]
<formula>formula see original document page 255</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,02-1,08 (m, 2H), 1,17-1,29 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J <formula>formula see original document page 256</formula>
= 7,5 Hz), 1,36-1,43 (m, 1Η), 1,79-1,85 (m, 2Η), 2,05-2,11 (m, 2Η), 2,79 (t, 2Η, J = 6,0 Hz), 2,99 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,53-3,62 (m, 1H), 6,98 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,03 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 7,28 (dd, 1H, J = 7,5, 1,2 Hz), 7,63 (dd, 1H, J = 7,5, 1,2 Hz), 8,28 (d, 1H, J = 7,5 Hz).
Composto II-127 [Fórmula 500]
<formula>formula see original document page 256</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,97-1,05 (m, 2H), 1,18-1,24 (m, 2H), 1,16 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,34-1,41 (m, 1H), 1,77-1,81 (m, 2H), 2,02-2,08 (m, 2H), 2,76 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,96 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,55-3,64 (m, 1H), 7,00 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,32 (dd, 1H, J = 8,4, 0,6 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
Composto II-128 [Fórmula 501]
<formula>formula see original document page 256</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,98-1,07 (m, 2H), 1,15-1,26 (m, 8H), 1,32-1,43 (m, 1H), 1,78-1,84 (m, 2H), 1,98-2,09 (m, 2H), 2,60 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 2,78 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,96 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,55-3,64 (m, 1H), 6,98-7,05 (m, 2H), 7,27 (dd, 1H, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,47 (m, 1H), 7,84 (d, 1H, J =7,5 Hz).
Composto II-129 [Fórmula 502]
<formula>formula see original document page 256</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,92-1,15 (m, 2H), 1,15-1,35 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,33-1,48 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 2H), 2,04-2,16 (m, 2H), 2,78-2,84 (m, 2H), 2,97 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,62-3,80 (m, 1H), 7,02 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,09 (dd, 1H, J = 9,0, 2,4 Hz), 8,68 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,70 (brs, 1Η).
Composto II-130 [Fórmula 503]
<formula>formula see original document page 257</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,88-1,10 (m, 2H), 1,15-1,46 (m, 3H), 1,21 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,78-1,88 (m, 2H), 1,98-2,08 (m, 2H), 2,76-2,86 (m, 2H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,46-3,62 (m, 1H), 6,91-6,96 (m, 1H), 7,01 (brs, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,35 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
Composto II-131 [Fórmula 504]
<formula>formula see original document page 257</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,92-1,05 (m, 2H), 1,15-1,30 (m, 2H), 1,27 (s, 9H), 1,30-1,43 (m, 1H), 1,77-1,86 (m, 2H), 1,98-2,08 (m, 2H), 2,86-2,92 (m, 2H), 3,35-3,50 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 6,69 (dd, 1H, J = 8,4, 2,0 Hz), 6,86 (t, 1H, J =6,0 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 7,6 Hz).
Composto II-132 [Fórmula 505]
<formula>formula see original document page 257</formula>
1H-RMN (DMSO-d6)d: 0,92-1,08 (m, 2H), 1,15-1,33 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,33-1,42 (m, 1H), 1,76-1,86 (m, 2H), 1,98-2,08 (m, 2H), 2,76-2,82 (m, 2H), 2,97 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,40-3,58 (m, 1H), 7,01 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,49 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 7,6 Hz).
Composto II-133 [Fórmula 506] <formula>formula see original document page 258</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,96-1,10 (m, 2Η), 1,16-1,28 (m, 2Η), 1,19 (t, 3Η, J = 7,2 Hz), 1,33-1,46 (m, 1H), 1,78-1,85 (m, 2H), 2,04-2,12 (m, 2H), 2,76-2,82 (m, 2H), 2,98 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,55-3,70 (m, 1H), 7,01 (t, 1H, J = 5 6,0 Hz), 7,12 (t, 1H, J = 9,6 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 7,6 Hz).
Composto lj-134
[Fórmula 507]
<formula>formula see original document page 258</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,98-1,08 (m, 2H), 1,15-1,26 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,33-1,42 (m, 1H), 1,39-1,84 (m, 2H), 2,05-2,09 (m, 2H), 2,81 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,61-3,75 (m, 1H), 6,98 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 7,5, 0,6 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 8,4, 1,5 Hz), 8,17 (d, 1H1 J = 1,5 Hz), 8,50 (d, 1H, J = 7,5 Hz).
Composto Ij-135
[Fórmula 508]
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,98-1,08 (m, 2H), 1,15-1,25 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,35-1,44 (m, 1H), 1,80-1,84 (m, 2H), 2,05-2,08 (m, 2H), 2,81 (t, 20 2H, J = 6,3 Hz), 3,10-3,19 (m, 1H), 3,62-3,78 (m, 1H), 6,98 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 2,1, 1,5 Hz), 8,52 (d, 1H, J = 6,9 Hz).
Composto lj-136
[Fórmula 509]
<formula>formula see original document page 258</formula> 1H-RMN (DMS0-d6) δ: 0,97-1,08 (m, 2H), 1,17-1,24 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,33-1,41 (m, 1H), 1,78-1,83 (m, 2H), 2,04-2,08 (m, 2H), 2,78 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,98 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,56-3,67 (m, 1H), 7,00-7,04 (m, 2H), 7,39 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,66 (dd, 1H, J = 8,4, 1,8 Hz), 8,14 (d, 1H, J = 7,5 Hz).
Composto Ij-137
[Fórmula 510]
<formula>formula see original document page 259</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,96-1,10 (m, 2H), 1,12-1,28 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,31 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 1,33-1,46 (m, 1H), 1,76-1,85 (m, 2H), 2,02-2,16 (m, 2H), 2,78-2,84 (m, 2H), 3,10-3,22 (m, 1H), 3,50-3,64 (m, 1H), 3,98 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 8,7, 2,7 Hz), 6,98 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,23-7,27 (m, 2H), 7,68 (d, 1H, J = 7,2 Hz).
Composto Ij-138 [Fórmula 511]
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,94-1,08 (m, 2H), 1,14-1,26 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,33-1,45 (m, 1H), 1,77-1,86 (m, 2H), 2,03-2,12 (m, 2H), 2,76-2,82 (m, 2H), 2,98 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,52-3,68 (m, 1H), 6,97-7,06 (m, 2H), 7,34 (dd, 1H, J = 8,4, 4,8 Hz), 7,56 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 7,6 Hz).
Composto Ij-139
[Fórmula 512]
<formula>formula see original document page 259</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,96-1,12 (m, 2H), 1,16-1,32 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,32-1,46 (m, 1 Η), 1,78-1,86 (m, 2Η), 2,02-2,16 (m, 2Η), 2,78-2,84 (m, 2Η), 3,10-3,21 (m, 1Η), 3,58-3,76 (m, 1Η), 7,00 (t, 1Η, J = 6,0 Hz), 8,19-8,23 (m, 2Η), 8,52 (d, 1 Η, J = 6,9 Hz).
Composto II-140 [Fórmula 513]
<formula>formula see original document page 260</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,96-1,12 (m, 2H), 1,12-1,30 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,32-1,46 (m, 1H), 1,78-1,86 (m, 2H), 2,02-2,16 (m, 2H), 2,78-2,84 (m, 2H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,58-3,78 (m, 1H), 7,01 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 8,08 (dd, 1H, J = 8,4, 2,7 Hz), 8,19 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 7,2 Hz).
Composto II-141 [Fórmula 514]
<formula>formula see original document page 260</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,97-1,08 (m, 2H), 1,15-1,22 (m, 5H), 1,34-1,42 (m, 1H), 1,78-1,83 (m, 2H), 2,04-2,08 (m, 2H), 2,78 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,98 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,53-3,62 (m, 1H), 3,81 (s, 1H), 7,02 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 7,41 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,88 (d, 1H, J = 7,5 Hz).
Composto II-142 [Fórmula 515]
<formula>formula see original document page 260</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,94-1,06 (m, 2H), 1,17-1,30 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,32-1,41 (m, 1H), 1,79-1,84 (m, 2H), 2,01-2,05 (m, 2H), 2,77 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,98 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,41-3,58 (m, 1H), 6,97 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,99-7,03 (m, 1H), 7,27 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,34 (dd, 1H, J = 8,4, 0,3 Hz), 8,07-8,14 (m, 1H). Composto lj-143 [Fórmula 516] op
<formula>formula see original document page 261</formula>
1H-RMN (DMS0-d6) δ: 0,94-1,08 (m, 2H), 1,16-1,33 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J 5 = 7,2 Hz), 1,33-1,45 (m, 1H), 1,77-1,86 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,74-2,82 (m, 2H), 2,98 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,38-3,54 (m, 1H), 6,90-7,00 (m, 1H), 7,02 (t, 1H, J = 4,5 Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 8,4, 5,1 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 8,4, 2,7 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
Composto Ij-144
[Fórmula 517]
<formula>formula see original document page 261</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,94-1,06 (m, 2H), 1,19-1,29 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,31-1,41 (m, 1H), 1,79-1,84 (m, 2H), 2,01-2,05 (m, 2H), 2,77 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,98 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 3,41-3,57 (m, 1H), 6,71-6,79 (m, 15 1H), 7,06-7,08 (m, 2H), 7,31 (dd, 1H, J = 8,7, 4,8 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
Composto Ij-145 [Fórmula 518]
<formula>formula see original document page 261</formula>
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,95-1,16 (m, 2H), 1,18-1,44 (m, 3H), 1,21 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,78-1,86 (m, 2H), 2,02-2,12 (m, 2H), 2,78-2,84 (m, 2H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,40-3,58 (m, 1H), 6,95 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,01 (brs, 1H), 7,09 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
Composto Ij-146 [Fórmula 519] <formula>formula see original document page 262</formula>
Composto lj-147 [Fórmula 520]
<formula>formula see original document page 262</formula>
Composto lj-148 [Fórmula 521]
<formula>formula see original document page 262</formula>
Experimento 1 - Transportabilidade através da barreira hematoencefálica e potencial para interações de fármaco-fármaco através de P-gp.
A transportabilidade dos compostos da presente invenção através da barreira hematoencefálica (coeficiente de divisão hematoencefálica; Kp) em mice (Jcl; camundongos C57BLV6J,, 7 semanas) foi definida a partir da diferença em concentração dos compostos entre em plasma e em cérebro após administração intravenosa dos compostos (0,5 mg/2 mUkg). O valor Kp do cérebro de Composto (I-72) (Kp Cont.) foi 1,29 mostrando alta transportabilidade através da barreira hematoencefálica. Para examinar o potencial para interações fármaco-fármaco através do P-gp in vivo, os valores Kp de compostos da presente invenção com (Kp Csa) ou sem (Kp Cont.) ciclosporina A (20 mg/kg), um inibidor de P-gp, foram calculados. O valor Kp Csa de Composto (I-72) foi de 1,14, e a relação de Kp csa / Kp cont. calculada foi de 0,9. O resultado indica que o composto (I-72) não tem nenhum potencial significante para as interações de fármaco-fármaco através do P-gp em camundongos.
Por outro lado o potencial para interações fármaco-fármaco através do P- pg do composto de amida B que tem estrutura similar de composto (1-72) foi também examinado em camundongos. As Kp Cont. e Kp csa foram de 0,04 e 0,84, respectivamente. A relação de Kp csa / Kp cont foi maior do que 1,0 (isto é, 20,5), indicando que o composto é eficazmente extraído através do P-gp do cérebro para vasos, e que interações significantes fármaco-fármaco através do P-gp poderam ser induzidas em camundongos.
[Fórmula 522]
<formula>formula see original document page 263</formula>
Experimento 2 - Afinidade para receptor Y5 de NPI Seqüência de cDNA codificando um receptor Y5 de NPI (WO 96/16542) foi clonada em um vetor (pME18S, Takebe e outro, Mol. Cell. Biol. 8, 466-472). O vetor de expressão obtido foi transfectado em células CHO como um hospedeiro utilizando o reagente Lipofect AMINA (Marca comercial, Gico BRL Co., Ltd.) de acordo com o manual de instrução. As células que estavelmente expressam o receptor Y5 de NPI foram obtidas.
As membranas preparadas das células CHO expressando o receptor Y5 de NPI, o composto da presente invenção e 30,000 cpm [125I] peptídeo YY (60 pM de concentração final: Amersham) foram incubados no tampão de ensaio (20 mM de tampão HEPES-Hanks contendo 0,1% de albumina de soro bovino, pH 7,4) a 25°C durante 2 horas, e em seguida a membrana foi filtrada da mistura através de um filtro de vidro (GF/C) pré-embebido com 1 % de polietilenoimina. Após lavagem com 50 mM de tampão Tris-HCI (pH 7,4), a radioatividade retida nos filtros foi quantificada com uma registradora gama. Ligação não-específica foi definida como a quantidade de radioatividade ligada às membranas após a incubação na presença de 200 nM de peptídeo YY. A concentração inibidora de 50 % do composto teste contra a ligação de peptídeo YY específica (valor IC50) foi calculada (Inui, A. e outro. Endocrinology 131, 2090 - 2096 (1992)). Os resultados são mostrados na Tabela 1.
Os compostos da presente invenção inibiram a ligação do peptídeo YY (homólogo NPI) um receptor Y5 de NPI, indicando que os compostos da presente invenção têm uma afinidade para o receptor Y5 de NPI.
<table>table see original document page 264</column></row><table>
Experimento 3 - Efeito inibidor sobre a produção de cAMP em células CHO As células CHO expressando o receptor Y5 de NPI humano foram incubadas na presença de 2,5 mM de isobutilmetilxantina (SIGMA) a 37°C durante 20 minutos. Após a incubação o composto da presente invenção foi adicionado, e em seguida a mistura foi incubada durante 5 minutos. Em seguida, 50 nM de NPI e 10 μΜ de forscolina (SIGMA) foram adicionados, e a mistura foi incubada durante 30 minutos. Após conclusão da reação pela adição de 1N de HCI, a quantidade de cAMP no sobrenadante foi determinada com um kit EIA (Amersham LIFE SCIENCE). A atividade inibido-ra de NPI contra produção de cAMP estimulada por forscolina foi expressa como 100 % e a concentração inibidora de 50 % (valor de IC50) do composto da presente invenção contra a atividade de NPI foi calculada.
Experimento 4
Utilizando as membranas preparadas de células de expressão de Y1 (neuroblastoma humano, SK-N-MC) e as membranas preparadas de células de expressão de Y2 (neuroblastoma humano, SMS-KAN), o experimento foi realizado de um modo similar ao Experimento 2 para determinar a afinidade dos compostos para o receptor Y1 de NPI e Y2 de NPI. Os resultados mostraram que os compostos da presente invenção não tiverem nenhuma afinidade significante para seus receptores, indicando alta seletivi-dade para o receptor Y5 de NPI.
Experimento 5
Sob anestesia com dietiléter o crânio de camundongos C57BL/6J machos (12-14 semanas de idade, 25-30 g) foi exposto fazendo uma incisão de cerca de 1-cm de comprimento a partir da crista ocipital externa até o dorso nasal, e furado na posição lateral 1-mm à esquerda seguindo 1-mm posterior do bregma. Após recuperação da anestesia os camundongos foram dosados com solução de hidroximetilpropilmetilcelulose a 0,5% (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd) ou os compostos da presente invenção suspensos na solução de hidroximetilpropilmetilcelulose a 0,5%. Em uma hora após o tratamento, cada animal recebeu um agonista específico do receptor Y5 de NPI, Polipeptídeo Pancreático [cPP1"7, NPI1923, Ala31, Aib32, Gln34]-h (0,1 nmol/1,5 pUcamundongo) através da abertura do crânio utilizando uma cânula. O alimento residual foi medido em 2 e 4 horas após o tratamento, e a diferença em ingestão de alimento entre os camundongos tratados com os compostos e camundongos tratados com solução de hidroximetilpropilmetilcelulose a 0,5% foi calculada. O composto a 6 mg/kg causou uma significante redução em ingestão de alimento de camundongos comparado ao tratamento com solução de hidroximetilpropilmetilcelulose a 0,5%.
Exemplo de Formulação
Os seguintes Exemplos de Formulação são apenas exemplificados e não destinados as limitar o escopo da presente invenção.
Exemplo de Formulação 1
Comprimidos Composto(I-I) 15 mg
Amido 15 mg
Lactose 15 mg
Celulosecristalina 19 mg
Álcool polivinílico 3 mg
Água destilada 30 ml Estearato de cálcio 3 mg
Todos os ingredientes acima, exceto o estearato de cálcio são uniformemente misturados. Em seguida a mistura foi esmagada, granulada e secada para obter um tamanho adequado de grânulos. Em seguida, estearato de cálcio foi adicionado aos grânulos. Finalmente, a tabletagem foi realizada sob uma força de compressão.
Exemplo de Formulação 2 -
Cápsulas Composto (1-2) 10 mg
Estearato de Magnésio 10 mg Lactose 80 mg
Os ingredientes acima foram misturados uniformemente para obter pós ou grânulos finos, e em seguida a mistura obtida foi carregada em cápsulas. Exemplo de Formulação 3 Grânulos Composto (I-3) 30 g
Lactose 265 g Estearato de Magnésio 5 g
Após os ingredientes acima serem misturados uniformemente, a mistura foi prensada. As substâncais prensadas foram esmagadas, gra-nuladas e peneiradas para obter um tamanho adequado de grânulos. Aplicabilidade Industrial
Como mostrado nos Experimentos acima, os compostos da presente invenção têm uma atividade antagonística de receptor Y5 de NPI. Portanto, os compostos da presente invenção são muito úteis como um agente anti-obesidade anorético.

Claims (23)

1. Composto da fórmula (I): [Fórmula 1] <formula>formula see original document page 267</formula> um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, em que R1 é alquila inferior opcionalmente substituída, Y é -S(0)n- em que η é 1 ou 2, ou -CO-, R2 é hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída, R1 e R2 tomados juntos podem formar alquileno inferior, R7 é hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída, X é alquileno inferior opcionalmente substituído, alquenileno inferior opcionalmente substituído, -CO-alquileno inferior opcionalmente substituído, -CO-alquenileno inferior opcionalmente substituído ou um grupo da fórmula : [Fórmula 2] <formula>formula see original document page 267</formula> em que R3, R4, R5 e R6 são cada qual independentemente hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída, um grupo da fórmula : [Fórmula 3] <formula>formula see original document page 267</formula> é cicloalquileno opcionalmente substituído, cicloalquenileno opcionalmente substituído, bicicloalquileno opcionalmente substituído, arileno opcionalmente substituído ou heterociclildiíla opcionalmente substituída, ρ e q são cada qual independentemente um número inteiro entre 0 e 2, ou ρ ou q não é O, contanto que um grupo da fórmula : [Fórmula 4] <formula>formula see original document page 268</formula> não seja um grupo da fórmula : [Fórmula 5] <formula>formula see original document page 268</formula> em que R14 é fenila opcionalmente substituída, -NR2-X- pode ser um grupo da fórmula : [Fórmula 6] <formula>formula see original document page 268</formula> em que um grupo da fórmula : [Fórmula 7] <formula>formula see original document page 268</formula> é piperidinadiila, piperazinadiíla, piridindiíla, pirazinadiíla, pirrolidinadiíla ou pirrolldiíla, U é alquileno inferior ou inferior alquenileno, e Z é alquila inferior opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituída, amino opcionalmente substituído, alcóxi inferior opcionalmente substituído, carbociclila opcionalmente substituída ou heterocicli-la opcionalmente substituída,contanto que Z não seja heterociclila fundida consistindo de três anéis, tia-zolila opcionalmente substituída ou quinazolinila opcionalmente substituída, e contanto que um composto em que X é um grupo da fórmula : [Fórmula 8] <formula>formula see original document page 268</formula> um grupo da fórmula : [Fórmula 9] <formula>formula see original document page 269</formula> seja cicloalquileno opcionalmente substituído, q seja 1, q seja OeZ seja pirimidinila opcionalmente substituída, é excluído.
2. Composto, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é alquila inferior.
3. Composto, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste de acordo com a reivindicação 1, em que Y é -S(O)2-.
4. Composto, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste de acordo com a reivindicação 1, em que Z é carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída.
5. Composto, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste de acordo com a reivindicação 1, em que X é um grupo da fórmula : 15 [Fórmula 10] <formula>formula see original document page 269</formula> R1 é C2 a C10 alquila opcionalmente substituída.
6. Composto, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste de acordo com a reivindicação 5, em que Z é heterociclila opcionalmente substituída.
7. Composto, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste de acordo com a reivindicação 5, em que um grupo da fórmula : [Fórmula 11] <formula>formula see original document page 269</formula> é cicloalquileno opcionalmente substituído, cicloalquenileno opcionalmente substituído, bicicloalquileno opcionalmente substituído ou piperidinileno opcionalmente substituído.
8. Composto, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato des- te de acordo com a reivindicação 5, em que um grupo da fórmula : [Fórmula 12] <formula>formula see original document page 270</formula> é cicloexileno opcionalmente substituído ou piperidinileno opcionalmente substituído, ρ e q são cada qual independentemente 0 ou 1, e ou ρ ou q não é 0.
9. Composto, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato des- te de acordo com a reivindicação 7 ou 8, em que Z é alquila inferior opcionalmente substituída, fenila opcionalmente substituída, piridila opcionalmente substituída, pirazolila opcionalmente substituída, isoxazolila opcionalmente substituída, oxadiazolila opcionalmente substituída, piridazinila opcionalmente substituída, pirazinila opcionalmente substituída, pirimidinila opcionalmente substituída ou heterociclo fundido opcionalmente substituído consistindo em dois anéis.
10. Composto, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste de acordo com a reivindicação 1, em que X é um grupo da fórmula : [Fórmula 13] <formula>formula see original document page 270</formula> p+q é 1 ou 2.
11. Composto, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste de acordo com a reivindicação 10, em que p+q é 1 .
12. Composto da fórmula (I): [Fórmula 14] <formula>formula see original document page 270</formula> um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, 25 em que R1 é alquila inferior opcionalmente substituída, Y é -S(O)2-, R2 é hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída, R7 é hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída, X é um grupo da fórmula : [Fórmula 15] em que R5 e R6 são cada qual independentemente hidrogênio, um grupo da fórmula : [Fórmula 16] <formula>formula see original document page 271</formula> é cicloalquileno opcionalmente substituído , ρ é 0, e q é 1 ou 2, Z é carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída, e contanto que um composto em que Z é heterociclila fundida consistindo de três anéis ou pirimidinila opcionalmente substituída seja excluído.
13. Composto, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste de acordo com a reivindicação 12, em que Z é fenila opcionalmente substituída, indanila opcionalmente substituída, piridila opcionalmente substituída, piridazinila opcionalmente substituída, pirimidinila opcionalmente substituída, pirazolila opcionalmente substituída, isoxazolila opcionalmente substituída, ozadiazolila opcionalmente substituída ou heterociclo fundido opcionalmente substituído consistindo em dois anéis.
14. Composto, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste de acordo com a reivindicação 12, em que Z é isoquinolila opcionalmente substituída, benzotiazolila opcionalmente substituída, benzoxazolila opcionalmente substituída, benzopiridila opcionalmente substituída, benzo- piridadiíla opcionalmente substituída, benzimidazolila opcionalmente substituída, tiazolopiridila opcionalmente substituída, isoxazolinonila opcionalmente substituída, oxazolinonila opcionalmente substituída, benzoxadinoni-Ia opcionalmente substituída ou benzoxiazepinonila opcionalmente substituída.
15. Composto da fórmula (I): [Fórmula 17] <formula>formula see original document page 272</formula> um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, em que R1 é alquila inferior opcionalmente substituída, Y é -S(O)2-, R2 é hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída, R7 é hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída, X é um grupo da fórmula : [Fórmula 18] <formula>formula see original document page 272</formula> em que R3 e R4 são cada qual independentemente hidrogênio, um grupo da fórmula : [Fórmula 19] <formula>formula see original document page 272</formula> é cicloalquileno opcionalmente substituído , ρ é 1 ou 2, q é 0, e contanto que um grupo da fórmula : [Fórmula 20] <formula>formula see original document page 272</formula> não é um grupo da fórmula : [Fórmula 21] <formula>formula see original document page 273</formula> em que R14 é fenila opcionalmente substituída, Z é carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída, e contanto que um composto em que Z é heterociclila fundida consistindo de três anéis, tiazolila opcionalmente substituída ou quinazolinila opcional- mente substituída seja excluído.
16. Composto, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato des- te de acordo com a reivindicação 15, em que Z é fenila opcionalmente substituída, piridila opcionalmente substituída, piridazinila opcionalmente substituída, pirazinila opcionalmente substituída, pirimidinila opcionalmente substituída, quinolila opcionalmente substituída, isoquinolila opcionalmente substituída, benzotiazolila opcionalmente substituída, benzimidazolila op- cionalmente substituída, benzoxazolila opcionalmente substituída, tiazolo- piridila opcionalmente substituída ou oxazolopiridila opcionalmente substi- tuída.
17. Composto da fórmula (I): [Fórmula 22] <formula>formula see original document page 273</formula>R2 R7 um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, em que R1 é alquila inferior opcionalmente substituída, Y é -S(O)2-, R2 é hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída, R7 é hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída, X é um grupo da fórmula : [Fórmula 23] <formula>formula see original document page 274</formula> em que R3 e R4 são cada qual independentemente hidrogênio, um grupo da fórmula : [Fórmula 24] <formula>formula see original document page 274</formula> é cicloalquileno opcionalmente substituído, ρ é 1 ou 2, e q é O, e Z é fenila opcionalmente substituída, piridila opcionalmente substituída, piridazinila opcionalmente substituída, pirazinila opcionalmente substituída, pirimidinila opcionalmente substituída, quinolila opcionalmente substituída, isoquinolila opcionalmente substituída, benzotiazolila opcionalmente substi- tuída, benzimidazolila opcionalmente substituída, benzoxazolila opcional- mente substituída, tiazolopiridila opcionalmente substituída ou oxazolopiri- dila opcionalmente substituída.
18. Composição farmacêutica compreendendo o composto, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17 como um ingrediente ativo.
19. Antagonista de receptor Y5 de NPI compreendendo o composto, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17 como um ingrediente ativo.
20. Composto da fórmula : [Fórmula 25] <formula>formula see original document page 274</formula> um sal ou solvato deste, em que R1 é etila ou terc-butila.
21. Composto da fórmula : [Fórmula 26] <formula>formula see original document page 275</formula> um sal ou solvato deste, em que R1 é etila, isopropila ou terc-butila.
22. Composto da fórmula : [Fórmula 27] <formula>formula see original document page 275</formula> um sal ou solvato deste, em que Z é carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcio- nalmente substituída.
23. Composto da fórmula : [Fórmula 28] <formula>formula see original document page 275</formula> um sal ou solvato deste, em que R15 é NH2 ou OH, e Z é piridila opcionalmente substituída, piridazinila opcionalmente substituí- da, pirazinila opcionalmente substituída, pirimidinila opcionalmente substi- tuída, quinolila opcionalmente substituída, isoquinolila opcionalmente subs- tituída, benzotiazolila opcionalmente substituída, benzoxazolila opcional- mente substituída, benzopiridila opcionalmente substituída, benzopiridadiíla opcionalmente substituída, benzimidazolila opcionalmente substituída, benzoxazolila opcionalmente substituída, tiazolopiridila opcionalmente substituída isoxazolinonila opcionalmente substituída, oxazolinonila opcio- nalmente substituída, benzoxadinonila opcionalmente substituída ou ben- zoxiazepinonila opcionalmente substituída.
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