MX2008013511A - Derivados de amina que tienen actividad antagonista del receptor neuropeptido y y5. - Google Patents

Derivados de amina que tienen actividad antagonista del receptor neuropeptido y y5.

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Takayuki Okuno
Naoki Kouyama
Masahiro Sakagami
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Shionogi & Co
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Abstract

Se describe un compuesto representado por la fórmula (I) a continuación, (ver fórmula I) una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del cualquiera de los mismos. (I) En la fórmula, R1 representa un grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente; Y representa -S(O)n- (en donde n es 1 ó 2) o -CO-; R2 representa hidrógeno o alquilo inferior; R7 representa un hidrógeno o un alquilo inferior; X representa un alquileno inferior, un alquenilo inferior, un arileno, un cicloalquileno o similares; y Z representa un alquilo inferior, un grupo de anillo de hidrocarburo sustituido opcionalmente, un grupo heterociclilo sustituido opcionalmente o similares.

Description

DERIVADOS DE AMINA QUE TIENEN ACTIVIDAD ANTAGONISTA DEL RECEPTOR NEUROPEPTIDO Y Y5 CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un nuevo compuesto que tiene actividad antagonista del receptor NPY Y5. El compuesto es útil como una composición farmacéutica, especialmente un agente anti-obesidad .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El neuropéptido Y (en adelante referido como NPY) es un péptido que consiste en 36 residuos de aminoácido y fue aislado de cerebro porcino en 1982. NPY es ampliamente distribuido en el sistema nervioso central y tejidos periféricos de humanos y animales. Se ha reportado que NPY posee una actividad estimulante de absorción alimenticia, una actividad anticonvulsiva, una actividad promotora de aprendizaje, una actividad contra la ansiedad, una actividad anti-estrés, etc. en sistema nervioso central, y puede estar implicada principalmente en las enfermedades del sistema nervioso central tales como depresión, enfermedad de Alzheimer y mal de Parkinson. Se cree que NPY está asociado con las enfermedades cardiovasculares, toda vez que induce una contracción de músculos lisos tales como vasos sanguíneos o músculos REF. : 197256 cardiacos en los tejidos periféricos. Además, se sabe también que NPY está implicado en las enfermedades metabólicas tales como obesidad, diabetes y anormalidades hormonales (documento que no es patente 1) . Por lo tanto, se espera que un antagonista del receptor NPY como una medicina para prevenir o tratar varias enfermedades implicadas en el receptor NPY tal como las anteriores. Los subtipos de Yl, Y2, Y3, Y4, Y5 y Y6 se han identificado ahora como el receptor NPY (documento que no es patente 2) . Se ha sugerido que el receptor Y5 está al menos implicado en el comportamiento alimenticio y su antagonista se espera como un agente anti-obesidad (documento que no es patente 3 ) . Derivados amino que tengan un grupo sulfonilo y estructuras similares a compuestos de la presente invención y que exhiben actividad antagonista del receptor NPY Y5 se describen en el documento de patente 1, 2, 3, 4 y similares. Los derivados de amida que tienen grupos sulfonilo y exhiben actividad antagonista del receptor NPY Y5 se describen en los documentos de patente 5, 8, 9, 10 Y 11. Derivados que tienen grupos sulfonilo y exhiben actividad antagonista del receptor NPY Y5 se describen en el documento de patente 12. Las estructuras de estos compuestos son diferentes de aquellas de los compuestos de la presente invención. Además, aunque los compuestos que tienen estructuras similares a compuestos de la presente invención se describen en los documentos de patente 6, 7, 13, 14 y similares, las actividades de sus compuestos son bastante diferentes a aquellos de los compuestos de la presente invención y estos documentos no sugieren la presente invención. [Documento que no es patente 1] Tends in Pharmacological Sciences, vol. 15, 153(1994) [Documento que no es patente 2] Trenes in Pharmacological Sciences, vol. 18, 372(1997) [Documento que no es patente 3] Peptides, vol. 18, 445 (1997) [ Documento de Patente 1] WO01/002379 [ Documento de Patente 2] WO 00/064880 [ Documento de Patente 3] WO99/055667 [ Documento de Patente 4] WO00/068197 [ Documento de Patente 5] O01/037826 [ Documento de Patente 6] WO2006/014482 [ Documento de Patente 7] WO2005/097738 [ Documento de Patente 8] WO97/20823 [Documento de Patente 9] US2006/293341 [Documento de Patente 10] WO2007/002126 [ Documento de Patente 11] O2006/001318 [ Documento de Patente 12] WO2005/080348 [ Documento de Patente 13] US2007/060598 [ Documento de Patente 14] WO2005/121107 BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El objetivo de la presente invención es proporcionar excelentes compuestos nuevos que tengan actividad antagonista del receptor NPY Y5. En nuestro examen, compuestos en el documento de patente 1 ó 2 mostraron la fuerte inducción de una enzima metabolizadota de fármaco y algunos compuestos en el documento de patente 10 mostraron toxicidad tales como inducción de anemia. Los presentes inventores han estudiado intensamente para sintetizar los siguientes nuevos compuestos excelentes que tienen actividad antagonista del receptor NPY Y5. El documento de patente 5 describe que derivados de amida que tienen grupos sulfonilo son compuestos que tienen actividad antagonista del receptor NPY Y5. Sin embargo, los presentes inventores encontraron que la t r an s po r t ab i 1 i da d de compuestos con los cuales la amida es sustituida con la amina a través de la barrera hemoe nce f á 1 i ca es mucho más alta que aquella de los compuestos no sustituidos. Además, los inventores encontraron que compuestos de la presente invención tienen menos inducción de una enzima me t abo 1 i z ado r a de fármaco en comparación con compuestos descritos en el documento de patente 1 ó 2 para lograr la presente invención. La presente invención incluye lo siguiente. (1) Un compuesto de la fórmula (I) : [Fórmula 1] y una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es alquilo inferior sustituido opcionalmente, Y es -S(0)n" en donde n es 1 ó 2 o -CO-, R2 es hidrógeno o alquilo inferior sustituido opcionalmente, R1 y R2 tomados juntos pueden formar alquileno inferior, R7 es hidrógeno o alquilo inferior sustituido opcionalmente, X es alquileno inferior sustituido opcionalmente, alquenileno inferior sustituido opcionalmente, -CO-alquileno inferior sustituido opcionalmente, -CO-alquenileno inferior sustituido opcionalmente o un grupo de la fórmula: [Fórmula 2] — (CR3R4)p— ( )— (CR5R6)q- en donde R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo inferior sustituido opcionalmente, alquilo inferior, un grupo de la fórmula: [Fórmula 3] es cicloalquileno sustituido opcionalmente, cicloalquenileno sustituido opcionalmente, bicicloalquileno sustituido opcionalmente, arileno sustituido opcionalmente u heterociclildiilo sustituido opcionalmente, p y q son cada uno independientemente un entero entre 0 y 2, ya sea p o q no es 0, y siempre y cuando que un grupo de a fórmula: [fórmula 4] no sea un grupo de la fórmula [fórmula 5] en donde R14 es fenilo sustituido opcionalmente, -NR2-X- puede ser un grupo de la fórmula: [fórmula 6] en donde un grupo de la fórmula [fórmula 7] es piperidindiilo, piperazindiilo, piridindiilo, pirazindiilo, pirrolidindiilo o pirroldiilo y U es alquileno inferior o alquenileno inferior, Z es alquilo inferior sustituido opcionalmente, alquenilo inferior sustituido opcionalmente, amino sustituido opcionalmente, alcoxi inferior sustituido opcionalmente, carbociclilo sustituido opcionalmente o heterociclilo sustituido opcionalmente, siempre que Z no sea heterociclilo fusionado que consista en tres anillos, opcionalmente sustituidos con tiazolilo o quinazolinilo sustituido opcionalmente, y siempre que un compuesto en el que X sea un grupo de la fórmula: [fórmula 8] — (CR3R4)p— X)— (CR5R6)q- en donde un grupo de la fórmula: [fórmula 9] sea cicloalquileno sustituido opcionalmente, q sea 1, q sea 0 y Z sea pirimidinilo sustituido opcionalmente sea excluido . (2) El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de (1), en donde R1 es alquilo inferior. (3) El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de (1), en donde Y es -S(0)2-- (4) El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de (1), en donde Z es carbociclilo sustituido opcionalmente o heterociclilo sustituido opcionalmente . (5) El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de (1), en donde X es un grupo de la fórmula : [fórmula 10] y R1 es alquilo de C2 a CIO sustituido opcionalmente. (6) El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de (5), en donde Z es heterociclilo sustituido opcionalmente. (7) El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de (5), en donde un grupo de la fórmula: [fórmula 11] es cicloalquileno sustituido opcionalmente, cicloalquenileno sustituido opcionalmente, bicicloalquileno sustituido opcionalmente o piperidinileno sustituido opcionalmente . (8) El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de (5), en donde un grupo de la fórmula: [fórmula 12] es ciclohexileno sustituido opcionalmente o piperidinileno sustituido opcionalmente, p y q son cada una independientemente 0 ó 1, ya sea p o q no es 0. (9) El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de (7) u (9), en donde Z es alquilo inferior sustituido opcionalmente, fenilo sustituido opcionalmente, piridilo sustituido opcionalmente, pirazolilo sustituido opcionalmente, isoxazolilo sustituido opcionalmente, oxadiazolilo sustituido opcionalmente, piridazinilo sustituido opcionalmente, pirazinilo sustituido opcionalmente, pirimidinilo sustituido opcionalmente o heterociclilo fusionado sustituido opcionalmente que consiste en dos anillos. (10) El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de (1), en donde X es un grupo de la fórmula : [fórmula 13] p+q es 1 ó 2. (11) El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de (10), en donde p+q es 1. (12) Un compuesto de la fórmula (I) : [fórmula 14] R1 — Y — N-X-N— Z (I) i i R2 R7 una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es alquilo inferior sustituido opcionalmente, Y es -S(0)2-, R2 es hidrógeno o alquilo inferior sustituido opcionalmente , R7 es hidrógeno o alquilo inferior sustituido opcionalmente, X es un grupo de la fórmula: [fórmula 15] en donde R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, un grupo de la fórmula: [fórmula 16] es cicloalquileno sustituido opcionalmente, p es 0 y q es 1 ó 2, Z es carbociclilo sustituido opcionalmente o heterociclilo sustituido opcionalmente, y siempre que un compuesto en el que Z sea heterociclilo fusionado que consiste en tres anillos o pirimidinilo sustituido opcionalmente sea excluido . (13) El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de (12), en donde Z es fenilo sustituido opcionalmente , indanilo sustituido opcionalmente , piridilo sustituido opcionalmente, piridazinilo sustituido opcionalmente, pirimidinilo sustituido opcionalmente, pirazolilo sustituido opcionalmente, isoxazolilo sustituido opcionalmente, oxadiazolilo sustituido opcionalmente o heterociclilo fusionado sustituido opcionalmente que consiste en dos anillos. (14) El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de (12), en donde Z es isoquinolilo sustituido opcionalmente, benzotiazolilo sustituido opcionalmente, benzoxazolilo sustituido opcionalmente, benzopiridilo sustituido opcionalmente, benzopiridadiilo sustituido opcionalmente, bencimidazolilo sustituido opcionalmente, tiazolopiridilo sustituido opcionalmente, isoxazolinonilo sustituido opcionalmente, oxazolinonilo sustituido opcionalmente, benzoxadinonilo sustituido opcionalmente, o benzoxiazepinonilo sustituido opcionalmente. (15) Un compuesto de la fórmula (I) : [fórmula 17] R1„ Y N_x„N_Z (|) R2 R7 una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es alquilo inferior sustituido opcionalmente, Y es -S(0)2-, R2 es hidrógeno o alquilo inferior sustituido opcionalmente , R7 es hidrógeno o alquilo inferior sustituido opcionalmente, X es un grupo de la fórmula: [fórmula 18] — (CR3R4)p—(AV-(CR5RB)q- en donde R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, un grupo de la fórmula: [fórmula 19] es cicloalquilen -o sTustit-uido opcionalmente, p es 1 ó 2 y q es 0, siempre y cuando [fórmula 20] no sea -T- [fórmula 21] en donde R es fenilo sustituido opcionalmente, Z es carbociclilo sustituido opcionalmente o heterociclilo sustituido opcionalmente, y siempre que un compuesto en el que Z sea heterociclilo fusionado que consiste en tres anillos, tiazolilo sustituido opcionalmente o quinazolinilo sustituido opcionalmente sea excluido. (16) El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de (15), en donde Z es fenilo sustituido opcionalmente, piridilo sustituido opcionalmente, piridazinilo sustituido opcionalmente, pirazinilo sustituido opcionalmente, pirimidinilo sustituido opcionalmente, quinolilo sustituido opcionalmente, isoquinolilo sustituido opcionalmente, benzotiazolilo sustituido opcionalmente, bencimidazolilo sustituido opcionalmente, benzoxazolilo sustituido opcionalmente, tiazolopiridilo sustituido opcionalmente u oxazolopiridilo sustituido opcionalmente. (17) Un compuesto de la fórmula (I) : [fórmula 22] R1—Y— -X-N—Z (I) R2 R7 y sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es alquilo inferior sustituido opcionalmente, Y es -S (0) 2-, R2 es hidrógeno o alquilo inferior sustituido opcionalmente , R7 es hidrógeno o alquilo inferior sustituido opcionalmente , X es un grupo de la fórmula: [fórmula 23] en donde R3 y R4 son cada uno independientemente un grupo de la fórmula: [fórmula 24] es cicloalquileno sustituido opcionalmente, p es 1 ó 2 y q es 0, y Z es fenilo sustituido opcionalmente, piridilo sustituido opcionalmente, piridazinilo sustituido opcionalmente, pirazinilo sustituido opcionalmente , pirimidinilo sustituido opcionalmente, quinolilo sustituido opcionalmente, isoquinolilo sustituido opcionalmente, ben z o t i a z o 1 i 1 o sustituido opcionalmente, benc imi da z o 1 i 1 o sustituido opcionalmente, benxoazolilo sustituido opcionalmente, t i a z o 1 op i r i di 1 o sustituido opcionalmente u oxa z o 1 op i r i d i 1 o sustituido opcionalmente. (18) Una composición farmacéutica que comprende el compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de (1) a (17) como un ingrediente activo. (19) Un antagonista del receptor NPY Y5 que comprende el compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de (1) a (17) como un ingrediente activo. (20) Un compuesto de la fórmula: [fórmula 25] o sal o solvato del mismo, en donde R1 es etilo o ter-butilo. (21) Un compuesto de la fórmula: [fórmula 26] una sal o solvato del mismo, en donde R1 es etilo, isopropilo o ter-butilo. (22) Un compuesto de la fórmula: (fórmula 27] o sal o solvato del mismo, en donde Z es carbociclilo sustituido opcionalmente heterociclilo sustituido opcionalmente. (23) Un compuesto de la fórmula: [fórmula 28] o sal o solvato del mismo, en donde R15 es NH2 u OH, y Z es piridilo sustituido opcionalmente, piridazinilo sustituido opcionalmente, pirazinilo sustituido opcionalmente, pirimidinilo sustituido opcionalmente , quinolilo sustituido opcionalmente , isoquinolilo sustituido opcionalmente, benzotiazolilo sustituido opcionalmente, benzoxazolilo sustituido opcionalmente, benzopiridilo sustituido opcionalmente, benzopiridadiilo sustituido opcionalmente, bencimidazolilo sustituido opcionalmente, benzoxazolilo sustituido opcionalmente, tiazolopiridilo sustituido opcionalmente, isoxazolinonilo sustituido opcionalmente, oxazolinonilo sustituido opcionalmente, benzoxazdinonilo sustituido opcionalmente o benzoxiazepinonilo sustituido opcionalmente . Un compuesto de la presente invención exhibe actividad antagonista del receptor NPY Y5 y es muy útil como una medicina especialmente para prevenir y/o tratar trastornos de alimentación, obesidad, hiperorexia, trastornos sexuales, fertilidad deteriorada, depresión, ataque epiléptico, hipertensión, hemorragia cerebral, insuficiencia cardiaca congestiva o trastornos de sueño.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Cada término usado en esta descripción se explica abajo. Cada término tiene el mismo significado en esta descripción tanto cuando se usa solo cada término como cuando se usa con el otro término. El término "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Especialmente, se prefiere flúor o cloro. El término "grupo protector" en "hidroxilo protegido opcionalmente" y "hidroxialquilo inferior protegido opcionalmente" incluyen todos los grupos protectores hidroxi normalmente usados. Por ejemplo, acilo tal como acetilo, tricloroacetilo y benzoilo, alcoxicarbonilo inferior tal como t-butoxicarbonilo, alquilsulfonilo inferior tal como metansulfonilo, alcoxialquilo inferior tal como metoximetilo y trialquilsililo tal como t-butildimetilsililo son incluidos. El término "alquilo inferior" incluye un alquilo recto o ramificado de Cl a CIO. Ejemplos son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, n-heptilo, isoheptilo, n-octilo, isooctilo, n-nonilo, n-decilo y similares . "Alquilo inferior" representado por R1' es preferiblemente de C2 a CIO, muy preferiblemente alquilo de C2 a C6 y más preferiblemente etilo, isopropilo o t-butilo. "Alquilo inferior" en otros casos esde preferencia alquilo de Cl a C6 y muy preferiblemente alquilo de Cl a C4. Los ejemplos de sustituyentes de "alquilo inferior sustituido opcionalmente" representados por Z son, (1) halógeno; (2) ciano; (3) los siguientes grupos (i) a (xvi), los cuales son sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de "un grupo de sustituyentes ß" definido abajo, (i) hidroxi, (ii) alcoxi inferior, (iii) mercapto, (iv) alquiltio inferior, (v) acilo, (vi) aciloxi, (vii) carboxi, (viii) alcoxicarbonilo inferior, (ix) imino, (x) carbamoilo, (xi) tiocarbamoilo, (xii) alquilcarbamoilo inferior, (xiii) alquiltiocarbaraoilo inferior, (xiv) araino, (xv) alquilamino inferior o (xvi) heterociclilcarbonilo; o (4) un grupo de la fórmula: [fórmula 29] en donde R10 y R11 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo inferior y cuando este grupo tiene dos o más de R10 y/o dos o más de R11, cada R10 y/o cada R11 puede ser diferente, W es un solo enlace, 0, S o NR12, R12 es hidrógeno, alquilo inferior o fenilo, Un grupo de la fórmula: [fórmula 30] es cicloalquilo, bicicloalquilo, cicloalquenilo, arilo o heterociclilo, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente con uno o más de los sustituyentes seleccionados de "un grupo de sustituyentes a" definido abajo y s es un entero de 0 a . En la presente descripción, "un grupo de sustituyentes a" es un grupo que constituye de (1) halógeno; (2) oxo; (3) ciano; (4) nitro; (5) imino sustituido opcionalmente con alquilo inferior o hidroxi; (6) los siguientes grupos (i) a (xxi), los cuales son sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de los sustituyentes del grupo ß, (i) hidroxi, (ii) alquilo inferior, (iii) alquenilo inferior, (iv) alcoxi inferior, (v) carboxi, (vi) alcoxicarbonilo inferior, (vii) acilo, (viii) aciloxi, (ix) imino, (x) mercapto, (xi) alquiltio inferior, (xii) carbamoilo, (xiii) alquilcarbamoilo inferior, (xiv) cicloalquilcarbamoilo, (xv) tiocarbamoilo , (xvi) alquiltiocarbamoilo inferior, (xvii) alquilsulfinilo inferior, (xviii) alquisulfonilo inferior, (xix) sulfamoilo, (xx) alquilsulfamoilo inferior y (xxi) cicloalquilsulfamoilo; (7) los siguientes grupos (i) a (v) , los cuales son sustituidos opcionalmente con los sustituyentes del grupo ß, alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, hidroxi protegido opcionalmente-alquilo inferior, halógeno alquilo inferior, alquilsulfonilo inferior y/o arilsulfonilo, (i) cicloalquilo, (ii) cicloalquenilo, (iii) cicloalquiloxi , (iv) amino y (v) alquilendioxi ; y (8) los siguientes grupos (i) a (xii), los cuales son sustituidos opcionalmente con el grupo de sustituyentes ß, alquilo inferior, halógeno alquilo inferior y/u oxo, (i) fenilo, (ii) naftilo, (iii) fenoxi, (iv) fenilalcoxi inferior, (v) feniltio, (vi) fenilalquiltio inferior, (vii) fenilazo, (viii) heterociclilo, (ix) heterocicliloxi , (x) heterocicliltio , (xi) heterociclilcarbonilo y (xii) heterociclilsulfonilo . Los ejemplos preferibles de los grupos de sustituyentes a como sustituyentes para el anillo B son halógeno; nitro; hidroxi; alquilo inferior sustituido opcionalmente en el que los sustituyentes son halógeno, ciano, fenilo, carboxi y/o alcoxicarbonilo inferior; alquenilo inferior; alcoxicarbonilo inferior-alquenilo inferior; alcoxi inferior sustituido opcionalmente en donde los sustituyentes son halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alquilamino inferior y/o ciano; acilo; hidroxiimino ; alquiltio inferior; alquilsulfinilo inferior; sulfamoilo; amino sustituido opcionalmente en el que el sustituyente es alquilo inferior, opcionalmente hidroxialquilo inferior, fenilo y/o acilo protegidos; alquilendioxi ; cianofenilo; heterociclilfenilo; bifenililo; fenoxi; fenilazo sustituido opcionalmente con alquilo inferior; o heterociclilo sustituido opcionalmente en el que los sustituyentes se protegen opcionalmente con hidroxi, mercapto, halógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxicarbonilo inferior, amino, alcoxicarbonilamino inferior, carbamoilo, oxo, fenilo, alcoxifenilo inferior o heterociclilo. Ejemplos muy preferibles son halógeno; alquilo inferior sustituido opcionalmente con halógeno o alcoxi inferior sustituido opcionalmente con halógeno. Un "grupo de sustituyentes ß" es un grupo que consiste en halógeno, hidroxi protegido opcionalmente, mercapto, alcoxi inferior, alquenilo inferior, amino, alquilamino inferior, alcoxicarbonilamino inferior, alquiltio inferior, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo; ciano, cicloalquilo, fenilo, fenoxi, alquilfenilo inferior, alcoxifenilo inferior, halogenofenilo, naftilo y heterociclilo . Ejemplos de los sustituyentes para "alquilo inferior sustituido opcionalmente" representados por cualquiera que no sea Z (por ejemplo, R1) son uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes ß. El alquilo inferior puede ser sustituido con estos sustituyentes en cualquier posición posible.
La parte alquilo inferior en "alcoxi inferior", "alcoxicarbonilo inferior", "alcoxicarbonil alquilo inferior inferior", alquilfenilo inferior", alcoxifenilo inferior", alquilcarbamoilo inferior", alquiltiocarbaraoilo inferior", alquilamino inferior", halógeno alquilo inferior", "hidroxialquilo inferior", "fenilalcoxi inferior", "alquiltio inferior", "fenilalquiltio inferior", "alcoxicarbonilamino inferior", "alcoxicarbonilalquenilo inferior inferior", "alquilsulfinilo inferior", "alquilsulfonilo inferior", "aril alcoxicarbonilo inferior", "alquilbenzoilo inferior" y "alcoxibenzoilo inferior" es la misma que la definida en el "alquilo inferior" arriba. Ejemplos de los sustituyentes para "alcoxi inferior sustituido opcionalmente" son uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes ß. Ejemplos preferibles son fenilo, alquilfenilo inferior, alcoxifenilo inferior, naftilo y heterociclilo . El término "cicloalquilo" incluye alquilo cíclico de C3 a C8 y de preferencia C5 a C6. Ejemplos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo . Ejemplos de los sustituyentes para "cicloalquilo sustituido opcionalmente" son uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes a y el cicloalquilo puede ser sustituido con estos sustituyentes en cualquier posición posible. El término "bicicloalquilo" incluye un grupo que se forma al excluir un átomo de hidrógeno de un cicloalifático de C5 a C8 que contiene dos anillos que posee dos o más átomos en común. Ejemplos son biciclo [ 2.1.0 ] pentilo , biciclo [2.2.1 ] heptilo, biciclo [2.2.2 ] octilo y biciclo[3.2.1]octilo. El término "alquenilo inferior" incluye alquenilo de C2 a CIO, de preferencia C2 a C8 y muy preferiblemente C3 a C6 recto o ramificado que tiene uno o más dobles enlaces en cualquier posición posible. Ejemplos son vinilo, propenilo, isopropenilo, buenilo, isobutenilo, prenilo, butadienilo, pentenilo, isopenenilo, pentadienilo , hexenilo, isohexenilo, hexadienilo, heptenilo, octenilo, nonenilo y decenilo. El término y la parte "alquenilo inferior" en "alquenilo (inferior) alcoxicarbonilo inferior" es igual al "alquenilo inferior" arriba. Ejemplos de los sustituyentes para "alquenilo inferior sustituido opcionalmente" son halógeno, alcoxi inferior, alquenilo inferior, amino, alquilamino inferior, alcoxicarbonilamino inferior, alquiltio inferior, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, ciano, cicloalquilo, fenilo, alquilfenilo inferior, alcoxifenilo inferior, naftilo y/o heterociclilo. El término "acilo" incluye (1) alquilcarbonilo o alquenilcarbonilo recto o ramificado de Cl a CIO, de preferencia Cl a C6 y muy preferiblemente Cl a C4, (2) cicloalquilcarbonilo de C4 a C9 y de preferencia C4 a C7 y (3) arilcarbonilo de C7 a Cll. Ejemplos son formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, pivaloilo, hexanoilo, acriloilo, propiolilo, metacriloilo, crotonoilo, ciclopropilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, ciclooctilcarbonilo y benzoilo. La parte "acilo" en "aciloxi" es igual a la anterior. El término "cicloalquenilo" incluye un grupo que tiene al menos un doble enlace en cualquier posición posible en el cicloalquilo anterior. Ejemplos son ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y ciclohexadienilo . Ejemplos de sustituyentes para "cicloalquenilo sustituido opcionalmente" son uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes ß. Ejemplos de los sustituyentes para "amino sustituido opcionalmente" son el grupo de sustituyentes ß, benzoilo sustituido opcionalmente y/o heterociclilcarbonilo sustituido opcionalmente en donde los sustituyentes son hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior y/o alquiltio inferior. El término "arilo" incluye un monociclico de grupo carbociclilo aromático policiclico y ejemplos son fenilo, naftilo, antrilo y fenantrilo. "Arilo" incluye arilo fusionado con otro grupo carbociclilo no aromático, por ejemplo, indanilo, indenilo, bifenilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo y fluorenilo. Fenilo es preferible. La parte arilo en "aril alcoxicarbonilo inferior" es igual a la anterior. El término "arilo sustituido opcionalmente" y "fenilo sustituido opcionalmente" representado por Z incluyen los arilo y fenilo anteriores respectivamente, los cuales pueden ser sustituidos con el grupo de sustituyentes a o alquilo inferior que puede ser sustituido con uno o más seleccionado del grupo de sustituyentes a. Ejemplos de los sustituyentes para "arilo sustituido opcionalmente" y "fenilo sustituido opcionalmente" representados por cualquier otro que Z son uno o más grupos seleccionados del grupo de sustituyentes ß. El término "carbociclilo" incluye los "cicloalquilo", "cicloalquenilo" , "bicicloalquilo" y "arilo" anteriores . El término "carbociclilo no aromático" incluye los "cicloalquilo", "cicloalquenilo" y "bicicloalquilo" anteriores . El término "carbociclilo sustituido opcionalmente" incluye los "cicloalquilo sustituido opcionalmente", "cicloalquenilo sustituido opcionalmente", "bicicloalquilo sustituido opcionalmente" y "arilo sustituido opcionalmente" anteriores . El término "heterociclilo" incluye un grupo heterociclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado arbitrariamente de 0, S y N. Por ejemplo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros tal como pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo , furilo y tienilo; heterociclilo fusionado que consiste en dos anillos tales como indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, purinilo, pteridinilo, benzopiranilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo , benbzoxadiazolilo, bencisotiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo , benzotriazolilo, imidazopiridilo, triazopropiridilo, imidazotiazolilo, pirazinopiridazinilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidrobenzotienilo, oxazolopiridilo, tiazolopiridilo (por ejemplo, tiazolo [5, 4-b] piridin-2-ilo, tiazolo [ 5 , -c] piridin-2-ilo, tiazolo [ 4 , 5-b] piridin-2-ilo y tiazolo [ 4 , 5-c] piridin-2-ilo) , benzoxazolinonilo, bencisoxazolinonilo, benzoxazinonilo, benzoxiazepinonilo, oxazolopiridinonilo y benzodioxolilo; heterociclilo fusionado que consiste en tres anillos tales como carbazolilo, acridinilo, xantenilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo y dibenzofurilo ; y heterociclilo no aromático tal como dioxanilo, tiiranilo, oxiranilo, oxatiolanilo, azetidinilo, tianilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, morfolino, tiomorfolinilo, tiomorfolino, dihidropiridilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiazolilo y tetrahidroisotiazolilo. "Heterociclilo fusionado" fusionado con un anillo que no es un heterociclilo (por ejemplo, benzotiazolilo) , puede conectarse en cualquier posición posible. Los sustituyentes para "heterociclilo sustituido opcionalmente" y "heterociclilo fusionado sustituido opcionalmente que consiste en dos anillos" son iguales a aquellos para el "arilo sustituido opcionalmente" anterior. Las partes heterociclilo en "heterociclilcarbonilo", "heterocicliloxi" , "heterocicliltio" y "fenilo sustituido por heterociclilo" son iguales a "heterociclilo" anterior. El término "alquileno inferior" incluye un grupo bivalente que comprende 1 a 6 de metileno, de preferencia 2 a 6 de metileno y muy preferiblemente 3 a 6 de metileno. Por ejemplo, metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno y hexametileno son incluidos. Se prefiere tetrametileno.
"R1 y R2 tomados juntos pueden formar alquileno inferior" incluye el caso, [fórmula 31] Ejemplos preferibles [Fórmula 32] La parte alquileno inferior en "alquilendioxi inferior" es igual a la "alquileno inferior" anterior. Son preferibles metilendioxi o etilendioxi. El término "alquenileno inferior" incluye un grupo bivalente que comprende 2 a 6 de metileno, de preferencia 3 a 6 de metileno y muy preferiblemente 4 a 5 de metileno e incluyendo al menos un doble enlace. El término "cicloalquileno" incluye un grupo bivalente que se forma al excluir un átomo de hidrógeno del "cicloalquilo" anterior. Un ejemplo preferible de cicloalquileno representado por X es 1, 4-ciclohexanodiilo . El término "cicloalquenileno" incluye un grupo que contiene al menos un doble enlace en el cicloalquileno anterior . El término "bicicloalquileno" incluye un grupo que se forma al excluir un átomo de hidrógeno del "bicicloalquilo" anterior. Ejemplos son biciclo[2. 1. OJpentileno, biciclo [2.2.1] heptileno, biciclo [ 2.2.2 ] octileno y biciclo[3.2.1] octileno . El término "heterociclodiilo" incluye un grupo bivalente que se forma al excluir un átomo de hidrógeno del "heterociclilo" anterior. Se prefieren piperidindiilo, piperazindiilo, piridindiilo, pirimidindiilo, pirazindiilo, pirrolidindiilo o pirroldiilo. Se prefiere más piperidindiilo . El término "arileno" incluye un grupo bivalente que se forma al excluir un átomo de hidrógeno del "arilo" anterior. Se prefiere fenileno. El término "heteroarileno" incluye grupos aromáticos en el "heterociclodiilo" anterior. Ejemplos son pirroldiilo, imidazoldiilo, pirazoldiilo, piridindiilo, piridazindiilo, pirimidindiilo, pirazindiilo, triazolodiilo, triazindiilo, isoxazoldiilo, oxazoldiilo, oxadiazoldiilo, isotiazoldiilo, tiazoldiilo, tiadiazoldiilo, furandiilo y tiofendiilo. Uno o más grupos seleccionados del grupo de sustituyentes ß son ejemplos de sustituyentes para "alquileno inferior sustituido opcionalmente" , "alquenileno inferior sustituido opcionalmente" , "cicloalquenilo sustituido opcionalmente" , "ciclohexileno sustituido opcionalmente", "bicicloalquileno sustituido opcionalmente", "cicloalquenileno sustituido opcionalmente", "fenileno sustituido opcionalmente", "heterociclildiilo sustituido opcionalmente" y "piperidinileno sustituido opcionalmente". Halógeno, hidroxi, alquilo inferior, halógenoalquilo inferior, alcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, acilo, carboxi o alcoxicarbonilo inferior se prefieren. Estos sustituyentes pueden unirse a cualquier posición posible. Cuando -NR2-X- es un grupo de la fórmula: [Fórmula 33] U es de preferencia metileno o etileno. Se prefiere más un grupo de la fórmula: [Fórmula 34] Los compuestos de la presente invención incluyen cualquier sal formable y farmacéuticamente aceptable de los mismos. Ejemplos de la "sal farmacéuticamente aceptable" son sales con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; sales con ácidos orgánicos tales como ácido para-toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido oxálico y ácido cítrico; sales con bases orgánicas tales como amonio, trimetilamonio y trietilamonio ; sales con metales alcalinos tales como sodio y potasio y sales con metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio. Los compuestos de la presente invención incluyen solvatos de los mismos. Hidrato es preferible y no menos arbitrarios de moléculas de agua pueden coordinarse al compuesto de la presente invención. Cuando el compuesto (I) de la presente invención tiene un átomo de carbón asimétrico, incluye racematos, todos los enantiómeros y todos los e s t e r e o i s óme r o s tales como un días tereómero , efímero y enantiómero del mismo. Cuando el compuesto (I) de la presente invención que tiene uno o más dobles enlaces forma un isómero E o isómero Z, el compuesto (I) incluye ambos isómeros. Cuando X es c i c 1 oa 1 qu i 1 eno , el compuesto (I) incluye tanto el isómero cis como el i somero trans. Por ejemplo, el compuesto (I) de la presente invención puede ser sintetizado por los siguientes métodos. En adelante, X se describirá como -CH2-G- o -G-CH2. [Compuestos en los que Y=S(0)n] (Fórmula 35] en donde Hal es halógeno, -G-CH2- es el mismo que - X- en la fórmula (I), R13 es alquilo inferior y los demás símbolos son iguales a los anteriores.
Etapa A El compuesto 1 se hace reaccionar con haluro de sulfonilo 2 que tiene el sustituyente R1 deseado en un solvente adecuado a 0°C a 50°C durante varios minutos a varias horas para dar el compuesto 3 en el que n es 2. Ejemplos del solvente son tetrahidrofurano, dimetilformamida , éter dietílico, diclorometano, tolueno, benceno, xileno, ciclohexano, hexano, cloroformo, acetato de etilo, acetato de butilo, pentano, heptano, dioxano, acetona, acetonitrilo, agua y una mezcla de los mismos.
Etapa B El compuesto 5 en el que n es 1 puede ser sintetizado al hacer reaccionar el compuesto 1 y haluro de sulfinilo 4 que tiene sustituyente R1. Las condiciones para la reacción son iguales a aquellas de la etapa A anterior.
Etapa C El compuesto 5 obtenido en la etapa B se oxida mediante el método usual para dar el compuesto 3 en el que n es 2. Ejemplos de un oxidante son ácido m-cloroperbenzoico, ácido paracético, peróxido de hidrógeno, ácido trifluoroperacético, peryodato de sodio, hipoclorito de sodio y permanganato de potasio. La reacción se puede llevar a cabo a 0°C a 50°C. Ejemplos de solventes son tetrahidrofurano, dimetilformamida, éter dietilico, diclorometano, tolueno, benceno, xileno, ciclohexano, hexano, cloroformo, acetato de etilo, acetato de butilo, pentano, heptano, dioxano, acetona, acetonitrilo, agua, metanol, etanol, isopropanol y mezcla de los mismos.
Etapa D El compuesto 3 obtenido de la etapa A o C se trata en un solvente adecuado y base para dar el compuesto 6.
Ejemplos de la base son hidróxido de bario, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidracina, sal litio de propanotiol. Ejemplos del solvente son tetrahidrofurano, dimetilformamida, dioxano, acetona, acetonitrilo, metanol, etanol, propanol, agua y un solvente mixto de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo a 0°C a 100°C de varios minutos hasta diez horas.
Etapa E El compuesto 6 obtenido de la etapa D se hace reaccionar con compuesto amino 7 que tiene el sustituyente Z y R7 deseados en un solvente adecuado a 0°C a 50°C durante varios minutos a varias horas para dar el compuesto 8. Ejemplos del solvente son tetrahidrofurano, dimetilformamida, éter dietilico, diclorometano, tolueno, benceno, xileno, ciclohexano, hexano, cloroformo, acetato de etilo, acetato de butilo, pentano, heptano, dioxano, acetona, acetonitrilo, agua y un solvente mixto de los mismos. Un activador tal como cloruro de tionilo, haluro de ácido, anhídrido de ácido y éster activado puede ser usado, si es necesario.
Etapa F El compuesto 8 obtenido se trata en un solvente adecuado con un agente reductor adecuado para dar compuesto (I-A) . Ejemplos del agente reductor son borohidruro de sodio, borohidruro de litio e hidruro de litio-aluminio. Ejemplos del solvente son tetrahidrofurano, dimetilformamida, dioxano, acetonitrilo, metanol, etanol, propanol, ácido acético y un solvente mixto de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo a 0°C a 100°C durante varios minutos décimas de horas.
Etapa G El compuesto 6 obtenido de la etapa D se trata en un solvente adecuado con un agente reductor para dar el compuesto 9. Ejemplos de agente reductor son borohidruro de sodio, borohidruro de litio, hidruro de litio-aluminio y diborano. Ejemplos del solvente son tetrahidrofurano, dimetilformamida, dioxano, acetonitrilo, metanol, etanol, propanol y un solvente mixto de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo a 0°C a 100°C durante varios minutos a décimas de horas. El compuesto 9 se puede obtener a través del intermediario tal como haluro de ácido, anhídrido de ácido y éster activado, si es necesario.
Etapa H El compuesto 9 obtenido de la etapa G se oxida mediante el método usual para dar compuesto 10. Ejemplos de un oxidante son ácido m-cloroperbenzoico, ácido peracético, peróxido de hidrógeno, ácido pertrifluoroacético, peryodato de sodio, hipoclorito de sodio, permanganato de potasio, peryodinano de Dess-Martin, sulfóxido de dimetilo/fluoruro de oxalilo (oxidación de Swern) y catalizador de rutenio. La reacción se puede llevar a cabo a -80°C a 50°C. Ejemplos del solvente son tetrahidrofurano, dimetilformamida, éter dietílico, diclorometano, tolueno, benceno, xileno, ciclohexano, hexano, cloroformo, acetato de etilo, acetato de butilo, pentano, heptano, dioxano, acetona, acetonitrilo, agua, metanol, etanol, isopropanol y un solvente mezclado de los mismos.
Etapa J El compuesto 10 obtenido y el compuesto amino 7 que tiene el sustituyente Z y R7 deseados se someten a reacción de aminación reductora mediante un método ordinario para dar el compuesto (I-A) . Ejemplos del agente reductor son borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio y cianoborohidruro de sodio. La reacción se puede llevar a cabo a 0°C a 50°C. Ejemplos del solvente son tetrahidrofurano, dimetilformamida, dioxano, acetonitrilo, metanol, etanol, propanol, ácido acético, ácido clorhídrico y un solvente mixto de los mismos. [Compuestos en los que Y=C0] (Fórmula 36] R2 R 2 7 R2 O OH Etapa H BapaJ y G N O O O 14 15 ( |.B j en donde cada uno de los símbolos es igual al anterior y -G-CH2- es igual a -X- en la fórmula (I) .
Etapa K El compuesto 1 se hace reaccionar con haluro de acilo 11 que tiene el sustituyente R1 deseado en un solvente adecuado a -20°C a 50°C durante varios minutos a varias horas para dar el compuesto 12. Ejemplos del solvente son tetrahidrofurano, dimetilformamida, éter dietilico, diclorometano, tolueno, benceno, xileno, ciclohexano, hexano, cloroformo, acetato de etilo, acetato de butilo, pentano, heptano, dioxano, acetona, acetonitrilo, agua y un solvente mezclado de los mismos.
Etapas D, G, H y J El compuesto 12 obtenido se sujeta al método similar al de las etapas D, G, H y J anteriores para dar el compuesto (I-B) de la presente invención. [Fórmula 37] 16 17 18 Etapa N Etapa P 19 20 Etapa Q Z Etapa R H2 ' ~" R 1 ' ?? " ~"R' H 21 22 Z R^N^G^R' -c en donde cada uno de los símbolos es igual al anterior, -CH2-G- es igual a -X- en la fórmula (I) y R es alquilo .
Etapa L Esta es la etapa para introducir el sustituyente R7 en el compuesto 16. Por ejemplo, el compuesto 16 se hace reaccionar con R7X1 en donde X1 es halógeno bajo la presencia de una base para dar compuesto 17. Ejemplos del solvente son tetrahidrofurano y dimetilformamida . La reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente. Ejemplos de la base son trietilamina , piridina y dimetilaminopiridina . El compuesto en el que R7 es hidrógeno en la fórmula (I-C) no se requiere en esta etapa.
Etapa M Esta es la etapa para introducir el sustituyente Z en el compuesto 17. Por ejemplo, el compuesto 17 se hace reaccionar con ZX1 en donde X1 es halógeno bajo la presencia de una base para dar el compuesto 18. Ejemplos del solvente son metanol, etanol, isopropanol y dimetilformamida . La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o bajo calentamiento. Por ejemplo, se puede llevar a cabo en un tubo sellado mediante un reactor de microondas. Un ejemplo de la base es N, N-diisopropiletilamina .
Etapa N Esta es la etapa para reducir el compuesto 18 para dar el compuesto 19. Un ejemplo de agente reductor es hidruro de litio-aluminio. Un ejemplo del solvente es tetrahidrofurano . La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente.
Etapa 0 Esta es la etapa para dar el compuesto 20 mediante azidación del compuesto 19. Por ejemplo, cloruro de metansulfonilo se hace reaccionar con compuesto 19 usando trietilamina como una base para dar mesilato. Se puede usar cloroformo como el solvente para la mesilación. Azida de sodio se hace reaccionar con el compuesto obtenido y la azidación se lleva a cabo en dimetilformamida o similar a temperatura ambiente o bajo calentamiento para dar compuesto 20.
Etapa P Esta es la etapa para reducir compuesto 20 para dar compuesto 21. Se puede llevar a cabo mediante reducción catalítica. Un ejemplo del catalizador es carbono en paladio al 10%. Un ejemplo del solvente es etanol.
Etapa Q Esta es la etapa para dar un compuesto de la fórmula: R -Y-X en donde X es halógeno o similar, y Y es S, SO, S02 o CO se hace reaccionar con compuesto 21 para dar compuesto 22. Ejemplos de un compuesto de la fórmula: R1-Y-X1 son varios cloruro de sulfonilo y cloruros de acilo. Ejemplos de solventes son tetrahidrofurano y dimetilamida . La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o bajo calentamiento. La reacción se lleva a cabo de preferencia bajo una base. Ejemplos de la base son piridina y triet ilamina . Un compuesto en el que R2 es hidrógeno en la fórmula (I-C) no necesita la etapa R subsecuente y el compuesto 22 es un compuesto objetivo final. Esta reacción puede llevarse a cabo con un compuesto de la fórmula: R1-Y-X1 en donde Y=S o SO para dar compuesto 22, y luego la oxidación puede llevarse a cabo para transformar un compuesto en el que Y es S02 usado para la siguiente etapa.
Etapa R Esta es la etapa para introducir sustituyente R2 en compuesto 22. R2X1 en donde X1 es halógeno o similar se hace reaccionar con compuesto 22 bajo la presencia de una base para dar compuesto (I-C) . Un ejemplo de base es hidruro de sodio. Un ejemplo del solvente es dimetilformamida . Los siguientes intermediarios son útiles en las etapas anteriores.
[Fórmula 38] 18 19 21 en donde R es alquilo inferior sustituido opcionalmente, R7 es hidrógeno o alquilo inferior sustituido opcionalmente, G es 1 , 4 - c i c 1 oa 1 qu i 1 e no y Z es carbociclilo sustituido opcionalmente o heterociclilo sustituido opcionalmente. R es de preferencia alquilo inferior y muy preferiblemente metilo y etilo. Etilo es especialmente preferible. De preferencia R7 es hidrógeno. De preferencia Z es heterociclilo sustituido opcionalmente . Los siguientes compuestos son especialmente preferibles.
Un compuesto de la fórmula [Fórmula 39] en donde R15 es NH2 u OH, y Z es piridilo sustituido opcionalmente, piridazinilo sustituido opcionalmente, pirazinilo sustituido opcionalment e , pirimidinilo sustituido opcionalment e , quinolilo sustituido opcionalmente, isoquinolilo sustituido op cionalmente, ben z o t i a z o 1 i 1 o sustituido opcionalmente, ben z oxa z o 1 i 1 o sustituido opc i ona lmen t e , benzopiridil o sustituido opcionalmente, benzopiridadiilo sustituido opcionalmente, bencimidazolilo sustituido opcionalmente, benzoxazolilo sus t i t uido opcionalmente, tiazolopiridilo sustituido opcionalmente, isoxazolinonilo sustituido opcionalmente, oxazolinonilo sustituido opcionalmente, benzoxazinonilo sustituido opcionalmente o benzoxiazepinonilo sustituido opcionalmente [Fórmula 40] 17 23 24 Pro Etapa W Etapa U Pro Etapa V 7 h N G R7 R7 26 25 Etapa Y (ID) en donde cada uno de los símbolos es igual al anterior, -CH2-G- es igual a -X- en la fórmula (I), R es alquilo y Pro es grupo protector amino.
Etapa S Esta es la etapa para introducir un grupo protector en el compuesto 17. Como un grupo protector, se puede usar el grupo protector descrito en Protective Groups in Organic Synthesis (Theodra W. Greene) o similar. Los grupos protectores amino que pueden ser removidos bajo la condición ácida son preferibles. Ejemplos son benciloxicarbonilo y ter-butiloxicarbonilo . Por ejemplo, ProX1 en donde X1 es halógeno o similar y Pro es benciloxicarbonilo, ter-butiloxicarbonilo o similar y Pro-O-Pro en donde Pro es benciloxicarbonilo, ter-butiloxicarbonilo o similar se hacen reaccionar bajo la presencia de una base para dar compuesto 23. Ejemplos del solvente son tetrahidrofurano y dimetilformamida . La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente. Ejemplos de la base son trietilamina , piridina y dimetilaminopiridina . La reacción también se lleva a cabo con un compuesto en el que R7 es hidrógeno.
Etapa T Esta es la etapa para reducir el compuesto 23 para dar compuesto 24. Se puede usar hidruro de litio aluminio como el agente reductor. Un ejemplo del solvente es tetrahidrofurano . La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente.
Etapa U Esta es la etapa para dar compuesto 25 mediante azidación del compuesto 24. Por ejemplo, cloruro de metansulfonilo se hace reaccionar con compuesto 24 al usar trietilamina como una base para dar mesilato. Se puede usar cloroformo como el solvente para la mesilación. Azida de sodio se hace reaccionar con el compuesto obtenido y la azidación se lleva a cabo en dimetilformamida o similar a temperatura ambiente o bajo calentamiento para dar compuesto 25.
Etapa V Esta es la etapa para reducir compuesto 25 para dar compuesto 26. Compuesto 25 se reduce con trifenilfosfina y agua para dar compuesto 26. La reacción se puede llevar a cabo bajo calentamiento. Un ejemplo del solvente es tetrahidrofurano . Excepto por el método de reducción con trifenilfosfina, puede usarse reducción catalítica. Para la reducción catalítica, 10% de paladio en carbón o similar puede usar como catalizador. Un ejemplo del solvente es etanol. El método de reducción puede seleccionarse adecuadamente dependiendo del grupo protector usado.
Etapa W Esta es la etapa para hacer reaccionar un compuesto de la fórmula R1-Y-X1 en donde X1 es halógeno o similar, Y es S, SO, SO2 o CO con el compuesto 26 para dar compuesto 27. Ejemplos del compuesto en la fórmula: R1-Y-X1 en donde X1 es halógeno o similar son varios cloruro de sulfonilo y cloruro de acilo. Ejemplos del solvente son tetrahidrofurano y dimetilamida . La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o bajo calentamiento. La reacción se lleva a cabo de preferencia bajo una base. Ejemplos de la base son piridina y trietilamina . Esta reacción se puede llevar a cabo con un compuesto de la fórmula: R1-Y-X1 en donde Y=S o SO para dar compuesto 27, y luego la oxidación se puede llevar a cabo para transformarlo en un compuesto en el que Y es SO2 usado para la siguiente etapa.
Etapa X Esta es la etapa para remover el grupo protector de compuesto 27. El método para remover el grupo protector puede usarse al seleccionar varias condiciones dependiendo del grupo protector. Por ejemplo, ter-butiloxicarbonilo puede removerse con ácido. Benciloxicarbonilo puede removerse mediante reducción catalítica o similar.
Etapa Y Esta es la etapa para introducir sustituyente Z en el compuesto 28. Por ejemplo, ZX1 en donde X1 es halógeno se hace reaccionar bajo la presencia de la base para dar el compuesto (I-D). Ejemplos del solvente son metanol, etanol, isopropanol y dimetilformamida . La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o bajo calentamiento. Por ejemplo, se puede llevar a cabo en un tubo sellado por un reactor de microondas. Un ejemplo de la base es N,N-diisopropiletilamina . En las etapas anteriores, los siguientes intermediarios son útiles. Un compuesto de la fórmula: [Fórmula 41] 23 24 25 en donde R es alquilo inferior sustituido opcionalmente, Pro es un grupo protector, R7 es hidrógeno o alquilo inferior sustituido opcionalmente, G es 1 , 4-cicloalquileno, Y es S02 o SO, R1 es alquilo inferior sustituido opcionalmente y R2 es hidrógeno o alquilo inferior sustituido opcionalmente . R es de preferencia alquilo inferior y muy preferiblemente metilo y etilo. Etilo es especialmente preferible.
De preferencia Pro es un grupo protector araino que puede ser removido bajo la condición ácida. Ejemplos de Pro son la fórmula: -(C=0)-0-R, en donde R es alquilo inferior sustituido opcionalmente, alquenilo inferior sustituido opcionalmente . Ter-butiloxicarbonilo es especialmente preferible . R7 es de preferencia hidrógeno. De preferencia Y es SO2. R1 es de preferencia alquilo inferior y muy preferiblemente isopropilo y etilo. Etilo es especialmente preferible . De preferencia R2 es hidrógeno. Los siguientes compuestos son especialmente preferibles .
Un compuesto de la fórmula: [Fórmula 42] en donde R es etilo o ter-butilo. Un compuesto de la fórmula: [Fórmula 43] en donde R es etilo, isopropilo o ter-butilo. compuesto de la fórmula [Fórmula 44] en donde Z es carbociclilo sustituido opcionalmente o heterociclilo sustituido opcionalmente. Todos los compuestos de la presente invención tienen una actividad antagonista de NPY Y5 y los siguientes compuestos son especialmente preferibles. En la fórmula ( I ) , un compuesto en el que R1 es alquilo inferior sustituido opcionalmente (en adelante referido como "R1 es Rl-1"), un compuesto en donde R1 es alquilo de Cl a CIO sustituido opcionalmente con halógeno (en adelante referido como "R1 es Rl-2") , un compuesto en el que R1 es alquilo de Cl a CIO sustituido opcionalmente con halógeno (en adelante referido como "R1 es Rl-3") , un compuesto en el que R1 es isopropilo o t-butilo (en adelante referido como "R1 es Rl-4"), un compuesto en el que R2 es hidrógeno o alquilo de Cl a C3 (en adelante referido como "R2 es R2-1"), un compuesto en el que R2 es hidrógeno (en adelante referido como "R2 es R2-2"), un compuesto en donde X es alquileno inferior sustituido opcionalmente, alquenileno inferior sustituido opcionalmente o un grupo de la fórmula: [fórmula 45] en donde un grupo de la fórmula [fórmula 46] es cicloalquileno sustituido opcionalmente, cicloalquenileno sustituido opcionalmente, bicicloalquileno sustituido opcionalmente, fenileno sustituido opcionalmente o heterociclodiilo sustituido opcionalmente (en adelante referido como "X es X-l") , un compuesto en el que X es alquileno de C2 a C6, alquenileno de C3 a C6 o un grupo de la fórmula: [Fórmula 47] en donde un grupo de la fórmula: [Fórmula 48] es cicloalquileno sustituido opcionalmente, cicloalquenileno sustituido opcionalmente, bicicloalquileno sustituido opcionalmente, fenileno sustituido opcionalmente, piperidinileno sustituido opcionalmente, tiofenodiilo sustituido opcionalmente o furandiilo sustituido opcionalmente (en adelante referido como "X es X-2"), un compuesto en el que X es alquileno de C2 a C6 o un grupo de la fórmula: [Fórmula 49] en donde un grupo de la fórmula [Fórmula 50] en donde es cicloalquileno sustituido opcionalmente, fenileno sustituido opcionalmente, piperidinileno sustituido opcionalmente, tiofenodiilo sustituido opcionalmente o furandiilo sustituido opcionalmente (en adelante referido como "X es X-3") , un compuesto en donde X es (i) alquileno de C2 a C6 o (ii) cicloalquileno o fenileno, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi, alquilo inferior o halógeno alquilo inferior (en adelante referido como "X es X-4") , un compuesto en el que X es alquileno de C2 a C6 o cicloalquileno de C5 a C6 (en adelante referido como "X es X-5") , un compuesto en el que X es alquileno de C3 a C6 o 1 , 4-ciclohexileno (en adelante referido como "X es X-6"), un compuesto en el que Y es -SO- (en adelante referido como "Y es Y-l"), un compuesto en el que Y es -S02- (en adelante referido como "Y es Y-2"), un compuesto en el que Y es -CO- (en adelante referido como "Y es Y-3"), un compuesto en el que Z es alquilo inferior sustituido opcionalmente, carbociclilo sustituido opcionalmente o heterociclilo sustituido opcionalmente (en adelante referido como "Z es Z-l"), un compuesto en el que Z es un grupo de la fórmula: -(CR8 R9) r-W- (CR^R11) s-V en donde R8, R9, R10 y R11 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo inferior y cuando Z tiene dos o más de R8, dos o más de R9, dos o más de R10 y/o dos o más de R11, cada uno de R8, R9, R10 y R11 pueden ser diferentes, W es un solo enlace, 0, S o NR12, R12 es hidrógeno, alquilo inferior o fenilo, V es hidrógeno, cicloalquilo sustituido opcionalmente, bicicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente o heterociclilo sustituido opcionalmente , r es un entero de 1 a 4 y s es un entero de 0 a 4 (en adelante referido como "Z es Z-2"), un compuesto en el que Z es un grupo de la fórmula: -(CH2)r-W-(CH2)s-V en donde W es un solo enlace, 0, S o NR12, R12 es hidrógeno o alquilo inferior, V es arilo sustituido opcionalmente o heterociclilo sustituido opcionalmente en donde los sustituyentes son halógeno, hidroxi, alquilo inferior, halógeno alquilo inferior, alcoxi inferior, alquenilo inferior, amino, alquilamino inferior, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, fenilo o heteroarilo monociclico, r es un entero de 1 a 4 y s es un entero de 0 a A (en adelante referido como "Z es Z-3"), un compuesto en el que Z es un grupo de la fórmula: -(CH2)r-W-(CH2)s-V en donde W es un solo enlace, 0, S, NH o NMe, V es fenilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente, en donde los sustituyentes son halógeno, alquilo inferior, halógeno alquilo inferior, alcoxi inferior, amino o alquilamino inferior, r es un entero de 1 a 3 y s es un entero de 0 ó 1 (en adelante referido como "Z es Z-4"), un compuesto en el que Z es carbociclilo sustituido opcionalmente , en donde el sustituyente es halógeno; hidroxi; alquilo inferior sustituido opcionalmente en el que los sustituyentes son halógeno, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, ciano y/o fenio; alquenilo inferior sustituido opcionalmente con alcoxicarbonilo inferior; alcoxi inferior sustituido opcionalmente en donde los sustituyentes son halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alquilamino inferior, cicloalquilo, ciano, y/o heterociclilo; cicloalquilo; cicloalquiloxi ; acilo; alquiltio inferior; carbamoilo; alquilcarbamoilo inferior; cicloalquilcarbamoilo; hidroxiimino; amino sustituido opcionalmente en donde los sustituyentes son alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior protegido opcionalmente, alcoxi alquilo inferior inferior, acilo, alquilsulfonilo inferior, arilsulfonilo y/o fenilo; fenilo sustituido opcionalmente con halógeno, ciano, fenilo y/o heterociclilo; alquilsulfinilo inferior; alquilsulfamoilo inferior; cicloalquilsulfamoilo ; nitro; ciano; alquilendioxi ; fenilazo sustituido opcionalmente con alquilo inferior; fenoxi; oxo; heterociclilo sustituido opcionalmente en donde los sustituyentes son hidroxi protegido opcionalmente, mercapto, halógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxicarbonilo inferior, acilo, amino, alcoxicarbonilamino inferior, carbamoilo, oxo, fenilo, alcoxifenilo inferior, halogenofenilo, heterociclilo y/u oxo; heterociclilsulfonilo sustituido opcionalmente con alquilo inferior; heterocicliloxi ; heterociclilcarbonilo sustituido opcionalmente con alquilo inferior (en adelante referido como "Z es Z-5"), Un compuesto en donde Z es fenilo sustituido opcionalmente en donde los sustituyentes son halógeno; hidroxi; alquilo inferior sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi, alcoxicarbonilo inferior, ciano y/o fenilo; alcoxicarbonilo inferior-alquenilo inferior; alcoxi inferior sustituido opcionalmente con halógeno, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, cicloalquilo y/o heterociclilo; cicloalquilo ; cicloalquiloxi ; acilo; alquiltio inferior; carbamoilo; alquilcarbamoilo inferior; amino sustituido opcionalmente con alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, acilo, alquilsulfonilo inferior y/o fenilo; fenilo sustituido opcionalmente con halógeno, ciano, fenilo y/o heterociclilo; alquilsulfamoilo inferior; cicloalquilsulfamoilo; nitro; alquilendioxi ; fenilazo sustituido opcionalmente con alquilo inferior; fenoxi; oxo; heterociclilo sustituido opcionalmente con hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, amino, carbamoilo, fenilo, halogenofenilo, heterociclilo y/u oxo; heterocicliloxi y/o heterociclilsulfonilo sustituido opcionalmente con alquilo inferior (en adelante referido como "Z es Z-6") , un compuesto en el que Z es fenilo sustituido opcionalmente en donde los sust ituyentes son halógeno; alquilo inferior sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi, alcoxicarbonilo inferior y/o fenilo; alcoxi inferior sustituido opcionalmente con halógeno y/o cicloalquilo; cicloalquilo; cicloalquiloxi ; acilo; alquiltio inferior; alquilcarbamoilo inferior; amino sustituido opcionalmente con alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, acilo y/o fenilo; fenilo sustituido opcionalmente con piperidilo; cicloalquilsulfamoilo; alquilendioxi ; fenoxi; morfolinilo o morfolino, cada uno de los cuales es sustiuido opcionalmente con alquilo inferior; piperidilo sustituido opcionalmente con hidroxi, alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, fenilo, halógenofenilo y/u oxo; pirrolidinilo sustituido opcionalmente con hidroxi, carbamoilo y/u oxo; piperazinilo sustituido opcionalmente con fenilo o piridinilo; dihidropiridilo ; pirrolilo; pirrolinilo; imidazolilo sustituido opcionalmente con halógeno y/o alquilo inferior; pirazolilo, tienilo; tiadiazoilo; furilo; oxazolilo; isoxazolilo; tetrazolilo sustituido opcionalmente con alquilo inferior y/o fenilo; indolinilo; indolilo; tetrahidroquinolilo ; benzotiazolilo sustituido opcionalmente con alquilo inferior; tetrahidroisot iazolilo sustituido opcionalmente con oxo; benzopiranilo sustituido opcionalmente con oxo; tetrahidropiraniloxi; tetrahidrofuriloxi ; morfolinosulfonilo sustituido opcionalmente con alquilo inferior y/o piperidilsulfonilo sustituido opcionalmente con alquilo inferior (en adelante referido como "Z es Z-7"), un compuesto en el que Z es fenilo sustituido opcionalmente en donde los sustituyentes son halógeno, alquilo inferior, halógeno alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, alquilcarbamoilo inferior, fenilo, alquilmorfolino inferior y/o tetrahidropiraniloxi (en adelante referido como "Z es Z-8"), un compuesto en el que Z es heterociclilo sustituido opcionalmente en donde los sustituyentes son halógeno, hidroxi, alquilo inferior, halógeno alquilo inferior, alcoxi inferior, mercapto, alquiltio inferior, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, amino, alquilamino inferior, fenilo, naftilo, feniltio sustituido opcionalmente con halógeno, fenoxi sustituido opcionalmente con halógeno, oxo, y/o heterociclilo sustituido opcionalmente con alquilo inferior (en adelante referido como "Z es Z-9"), un compuesto en el que Z es tienilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, indazolilo, benzopiranilo , benzoxazolilo, benzotienilo, benzotiazolilo, benzotiazolinilo, benzotiadiazolilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, dihidrobenzofurilo, carbazolilo, acridinilo, dibenzofurilo o tiazolopiridilo, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados del grupo de alquilo inferior; halógeno alquilo inferior; alcoxi inferior; alcoxicarbonilo inferior; acilo; alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior; mercapto; fenilo, naftilo, feniltio o fenoxi, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente con halógeno; furilo; nitro; oxo y morfolino sustituido opcionalmente con alquilo inferior) (en adelante referido como "Z es Z-10") , un compuesto en el que Z es tienilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, indolilo, isoindolinilo, benzopiranilo, quinolilo, carbazolilo, dibenzofurilo, benzopiranilo, benzotienilo o benzotiazolilo, cada uno de los cuales es sustituido opcioanlmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de alquilo inferior, halógeno alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, acilo, fenilo, naftilo, feniltio, alquilmorfolino inferior y oxo) (en adelante referido como "Z es Z-ll") , un compuesto en el que R1 es Rl-2, R2 es R2-2, n es 2 y una combinación de X, Y y Z, es decir, (X, Y, Z), es cualquiera de los siguientes.
(X, Y, Z) = (X-3, Y-2, Z-l), (X-3, Y-2, Z-2) , (X-3, Y-2, Z-3) , (X-3, Y-2, Z-4), (X-3, Y-2, Z-5) , (X-3, Y-2, Z-6) , (X-3, Y-2, Z-7), (X-3, Y-2, Z-8) , (X-3, Y-2, Z-9), (X-2, Y-2, Z-10), (X-3, Y-2, Z-ll), (X-3, Y-3, Z-l), (X-3, Y-3, 1-2) , (X-3, Y-3, Z-3) , (X-3, Y-3, Z-4), (X-3, Y-3, Z-5), (X-3, Y-3, Z-6) , (X-3, Y-3, Z-7), (X-3, Y-3, Z-8) , (X-3, Y-3, Z-9), (X-3, Y-3, Z-10), (X- 3, Y-3, Z-ll), (X-4, Y-2, Z-l), (X-4, Y-2, Z-2), (X-4, Y-2, Z-3), (X-4, Y-2, Z-4), (X-4, Y-2, Z-5), (X-4, Y-2, Z-6) , (X-4, Y-2, Z-7), (X-4, Y-2, Z-8), (X-4, Y-2, Z-9), (X-4, Y-2, Z-10), (X- 4, Y-2, Z-ll), (X-4, Y-3, Z-l), (X-4, Y-3, Z-2), (X-4, Y-3, Z-3) , (X-4, Y-3, Z-4), (X-4, Y-3, Z-5), (X-4, Y-3, Z-6) , (X-4, Y-3, Z-7), (X-4, Y-3, Z-8), (X-4, Y-3, Z-9) , (X-4, Y-3, Z-10), (X-4, Y-3, Z-ll), (X-5, Y-2, Z-l), (X-5, Y-2, Z-2), (X-5, Y-2, Z-3) , (X-5, Y-2, Z-4), (X-5, Y-2, Z-5), (X-5, Y-2, Z-6), (X-5, Y-2, Z-7), X-5, Y-2, Z-8), (X-5, Y-2, Z-9) , (X-5, Y-2, Z-10), (X-5, Y-2, Z-ll), (X-5, Y-3, Z-l), (X-5, Y-3, Z-2), (X-5, Y-3, Z-3) , X-5, Y-3, Z-4), (X-5, Y-3, Z-5), (X-5, Y-3, Z-6) , X-5, Y-3, Z-7), X-5, Y-3, Z-8), (X-5, Y-3, Z-9), (X-5, Y-3, Z-10) o (X-5, Y-3, Z-ll) la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo . antagonista del receptor NPY Y5 de la presente invención es efectivo para todas las enfermedades en las cuales NPY Y5 está implicado y es especialmente útil para prevenir y/o tratar obesidad y suprimir consumo de alimentos. Además, el antagonista es efectivo para prevenir y/o tratar las enfermedades en las cuales obesidad actúa como un factor de riesgo, por ejemplo diabetes, hipertensión, hiperlipemia , aterosclerosis y síndrome coronario agudo. Además, un compuesto de la presente invención no sólo tiene actividad antagonista del receptor NPY Y5 sino también cualquier o todos los adecuados caracteres que una medicina seleccionada de las siguientes débil inhibición de- enzima b) menos inducción de una enzima metabolizadora de fármaco c) adecuada disposición de fármaco tal como alta biodisponibilidad d) baja toxicidad de actividad inductora de anemia o similar e) alta estabilidad metabólica f) alta selectividad para receptor Y5 g) alta solubilidad en agua h) alta capacidad de transportación a través de la barrera hemoencefálica .
Además, el antagonista del receptor NPY Y5 de la presente invención tiene una baja afinidad para los receptores NPY Yl y Y2, y tiene una alta selectividad para el receptor NPY Y5. NPY causa una acción vasoconstrictora prolongada en la periferia y esta acción es principalmente por medio del receptor Yl. Ya que el receptor Y5 no está implicado en esta acción en absoluto, el antagonista del receptor NPY Y5 tiene un bajo efecto de inducir efectos secundarios con base en la vasoconstricción periférica, y se espera que se use adecuadamente como una medicina segura. El antagonista del receptor NPY Y5 muestra un efecto antiobesidad al suprimir el consumo de alimentos. Por lo tanto, una de las características es que este antagonista no induce efectos secundarios, por ejemplo, una indigestión causada por un agente anti-obesidad que inhiba la digestión y absorción, y un efecto secundario central tal como antidepresión causada por un inhibidor de transportador de serotonina que muestre un efecto anti-obesidad. Un compuesto de la presente invención puede administrarse oralmente o parenteralmente como un agente antiobesidad o agente anorexígeno. En el caso de administración oral, puede ser en cualquier forma usual tal como tabletas, gránulos, polvos, cápsulas, pildoras, soluciones, jarabes, tabletas bucales y tabletas sublinguales. Cuando el compuesto se administra parenteralmente, se prefiere cualquier forma normal, por ejemplo inyecciones (por ejemplo intravenosa, intramuscular), supositorios, agentes endérmicos y vapores. La administración oral es especialmente preferible porque los compuestos de la presente invención muestran una alta capacidad de absorción oral. Una composición farmacéutica puede fabricarse al mezclar una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención con varios aditivos farmacéuticos adecuados para la forma de administración, tales como excipientes, aglutinantes, agentes humectantes, desintegradores, lubricantes y diluyentes. Cuando la composición es una inyección, un ingrediente activo junto con un vehículo adecuado pueden ser esterilizados para dar una composición farmacéutica. Ejemplos de los excipientes incluyen lactosa, sacarosa, glucosa, almidón, carbonato de calcio y celulosa cristalina. Ejemplos de los aglutinantes incluyen metilcelulosa , carboximetilcelulosa , hidroxipropilcelulosa , gelatina y polivinilpirrolidona . Ejemplos de los desintegradores incluyen carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, almidón, alginato de sodio, agar y laurilsulfato de sodio. Ejemplos de los lubricantes incluyen talco, estearato de magnesio y macrogol . Aceite de cacao, macrogol, metilcelulosa o similares pueden usarse como materiales base de supositorios. Cuando la composición se fabrica como soluciones, inyecciones emulsionadas o inyecciones suspendidas, aceleradores de disolución, agentes de suspensión, emulsionantes, estabilizadores, conservadores, agentes isotónicos y similares que normalmente se usan pueden ser añadidos. Para administración oral, agentes edulcorantes, saborizantes y similares que se usan normalmente pueden ser añadidos . Aunque la dosis de un compuesto de la presente invención es un agente anti-obesidad o agente anorexigeno debe determinarse en consideración de la edad del paciente y peso corporal del paciente, el tipo y grado de enfermedades, la ruta de administración y similares, una dosis oral normal para un adulto es 0.05 a 100 mg/kg/dia y de preferencia es 0.1 a 10 mg/kg/dia. Para administración parenteral, aunque la dosis varia altamente con rutas de administración, una dosis usual es 0.005 a 10 mg/kg/dia y de preferencia 0.01 a 1 mg/kg/dia. La dosis puede administrarse en una o varias divisiones al dia . La presente invención se explica más por los siguientes ejemplos, los cuales no intentan limitar el alcance de la presente invención. Las abreviaturas usadas en la presente descripción indican los siguientes significados. Me: metilo Et: etilo i-Pr: isopropilo DMSO: sulfóxido de dimetilo Pd-C: paladio carbón THF: tetrahidrofurano DMF: N, -dimetilformamida mCPBA: ácido meta-cloroperoxibenzoico ej emplo Ejemplo 1 Síntesis del compuesto (Ii-1) Etapa 1 [fórmula 51] Se disolvió 3-fluoronitrobenceno (2.00 g, 14.2 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (15 mi) . 3,5-Dimetilpiperidina (3.21 g, 28.4 mmoles) y carbonato de potasio (3.92 g, 28.4 mmoles) fueron añadidos al mismo y la mezcla se agitó durante 3 horas a 150°C. El reactivo se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida. Se añadieron acetato de etilo y hexano al residuo. Los cristales precipitados se recogieron con filtración para dar el nitrobenceno sustituido deseado (2.05 g, 62% de rendimiento). 1H-RMN (CDC13) d ppm: 0.76 (q, 1H, J = 12.0 Hz), 0.96 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 1.70-1.91 (m, 3H) , 2.32 (t, 2H, J = 12.0 Hz), 3.62-3.72 (m, 2H) , 7.17-7.25 (m, 1H) , 7.34 (t, 1H, J=8.1 Hz), 7.59 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.71 (s, 1H) . Etapa 2 [Fórmula 52] El compuesto obtenido en la etapa 1 (2.05 g, 8.75 mmoles) se disolvió en etanol (25 mi) y 10% de Pd-C (0.20 g) se añadió al mismo para llevar la reacción de hidrogenación durante 12 horas. Pd-C fue removido mediante filtración en Celite y el filtrado se condensó bajo presión reducida. El residuo se purificó en cromatografía en gel de sílice para dar la anilina deseada (1.62 g, 90% de rendimiento). 1H-RMN (CDC13) d ppm: 0.69 (q, 1H, J = 12.0 Hz), 0.92 (d, 6h, J=6.3 Hz), 1.75-1.98 (m, 3H) , 2.22 (t, 2H, J=12.0 Hz), 3.53-3.62 (m, 2H) , 6.21 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.38 (s, 1H) , 6.42 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.04 (t, 1H, J=8.1 Hz).
Etapa 3 [Fórmula 53] C, , H21 N04S C, ,H23N03S Peso Mol.: 263.35 Peso Mol.: 249.37 Ácido carboxílico (el método de síntesis se describió en WO01/037826) (5.04 g, 19.1 mmoles) fue suspendido en tetrahidrofurano (50 mi) y se añadió al mismo hidruro de litio-aluminio (0.726 g, 19.1 mmoles) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora bajo enfriamiento con hielo y se añadió cuidadosamente por goteo agua (1.5 mL) . Después de esto, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y el depósito generado se removió por filtración. El filtrado se condensó bajo presión reducida. Se añadieron acetato de etilo y hexano al residuo. Los cristales precipitados se recogieron con filtración para dar el alcohol deseado (3.15 g, 66% de rendimiento) . 1H-RMN (DMSO-d6) d ppm: 0.88 (q, 2H, J=11.6 Hz), 1.25 (s, 9H) , 1.15-1.30 (m, 3H) , 1.67-1.76 (ra, 2H) , 1.83-1.92 (m, 2H) , 2.97 (m, 1H) , 3.13-3.20 (m, 2H) , 4.35 (t, 1H, J=5.2 Hz) , 6.71 (d, 1H, J=8.8 Hz) .
Etapa 4 (Fórmula 54] C H23N03S C„H2,N03S Peso Mol.: 249.37 Peso Mol.: 247.35 El compuesto obtenido en la etapa 3 (500 mg, 2.01 mmoles) se disolvió en cloroformo (5 mi) y se añadió al mismo peryodinano Dess-Martin (893 mg, 2.11 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durantel hora. El depósito se removió por filtración, el filtrado se condensó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar el aldehido deseado (385 mg, 77% de rendimiento) . 1H-RMN (DMSO-d6) d ppm: 1.26 (s, 9H), 1.13-1.38 (m, 4H), 1.85-1.98 (m, 4H) , 2.16 (m, 1H) , 3.01 (m, 1H) , 6.80 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 9.54 (s, 1H) .
Etapa 5 [Fórmula 55] ?,,?^??^ C2tHt1N302S Peso Mol.: 2 7.35 Peso Mol.: 435.67 La anilina obtenida en la etapa 2 (107 mg, 0.523 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (3 mi) . Se añadió el aldehido obtenido en la etapa 4 (130 mg, 0.523 mmoles) al mismo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Al reactivo se le añadió borohidruro de sodio (23.7 mg, 0.628 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El reactivo se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto deseado (99.3 mg, rendimiento 43%) . 1H-RMN (DMSO-d6) d ppm: 0.64 (q, 1H, J=11.6 Hz) , 0.87 (d, 6H, J=6.0 Hz) , 0.92-1.08 (m, 2H) , 1.25 (s, 9H) , 1.15-1.32 (m, 2H) , 1.41 (m, 1H) , 1.58-1.95 (m, 7H) , 2.08 (t, 2H, J=11.6 Hz) , 2.75-2.82 (m, 2H) , 3.00 (m, 1H) , 3.48-3.55 (m, 2H) , 5.31 (m, 1H) , 5.94 (d, 1H, J=8.5 Hz) , 6.08-6.13 (m, 2H) , 6.71 (d, 1H, J=8.5 Hz) , 6.85 (t, 1H, J=8.5 H) . Punto de fusión: 161 a 162°C.
Ejemplo 2 Síntesis del compuesto (Ij-1) Etapa 1 [Fórmula 56] C„H21N04S C14H!7F3ls½02 Peso Mol.: 263.35 Peso Mol.: 302.29 Amina (1.20 g, 3.64 mmoles) y 2-cloro-5-t r i f 1 uo rorne t i 1 p i r i d in a (727 mg, 4.01 mmoles) fue suspendida en isopropanol (4 mi) y N,N-diisopropiletilamina (1.87 mi, 10.9 mmoles) . Después de que la mezcla estuvo en tubos sellados y la reacción se llevó a cabo mediante un reactor de microondas durante 1 hora a 160°C. El reactivo se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar el éster deseado (222 mg, 20% de rendimiento) .
Etapa 2 [Fórmula 57] eOjC C HH »7F3N202 C ,3H 1T F3N20 i3Ht6F 3 5 Peso Mol.: 302.29 Peso Mol.: 274.28 Peso Mol.: 29S .28 Ester obtenido en la etapa 1 (207 mg, 0.685 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (3 mi) . Hidruro de litio-aluminio (31.1 mg, 0.822 mmoles) se añadió al mismo bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 hora. reactivo se vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida para dar alcohol. El alcohol obtenido se disolvió en cloroformo (3 mi) . Se añadió al mismo trietilamina (0.28 mi, 2.04 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (0.12 mi, 1.64 mmoles) fue añadido por goteo bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El reactivo se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida para dar mesilato. El mesilato obtenido se disolvió en dimetilformamida (3 mi) y azida de sodio (221 mg, 3.40 mmoles) fue añadida al mismo. La mezcla se agitó durante 3 horas a 100°C. El reactivo se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar la azida deseada (178 mg, 87% de rendimiento).
Etapa 3 [Fórmula 58] CF °* ?p N C wH„F3NaOjS C 13H ,BFJN5 PESO MO| 379.44 Peso Mol.: 299.29 Azida (178 mg, 0.595 mmoles) obtenida en la etapa 2 fue disuelta en etanol (3 mi) y 10% de Pd-C (30 mg) se añadió a la misma para llevar la reacción de hidrogenación durante 4 horas. Pd-C se removió mediante filtración con celite y el filtrado se condensó bajo presión reducida para dar amina. La amina obtenida se disolvió en tetrahidrofurano (3 mi) y se añadió a la misma trietilamina (0.28 mi, 0.714 mmoles) . Se añadió por goteo cloruro de isopropilsulfonilo (0.10 mi, 1.64 mmoles) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante 1 hora. El reactivo se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto deseado (64.8 mg, 29% de rendimiento). 1H-RMN (DMS0-d6) d ppm: 0.92-1.06 (m, 2 H) , 1.10- 1.25 (m, 2H) , 1.22 (d, 6H, J=6.4 Hz), 1.38 (m, 1H) 1.76-1.84 (m, 2H), 1.93-2.02 (m, 2H) , 2.81 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.08-3.19 (ra, 1H) , 3.69 (ra, 1H) , 6.53 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.95 (t, 1H, J=5.6 Hz), 7.16 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.58 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.26 (s, 1H) Punto de fusión: 155 a 156°C.
Ejemplo 3 Síntesis del compuesto (Ij-1) Etapa 1 [ Fórmula C15H23NOsS C13H23 04 Peso Mol.: 329.41 so Mol.: 257. Amina (132 g, 401 mmoles) fue suspendida en diclorometano (1000 mi) bajo enfriamiento con hielo. Se añadieron secuencialmente a la misma trietilamina (123 mi, 882 mmoles) y (Boc)2° (101 mi, 440 mmoles) y se agitaron durante 10 minutos. Después de eso, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y el solvente fue removido. El residuo se vertió en ácido cítrico acuoso (ácido cítrico monohidratado 50 g en agua 400 mi) para volverse pH4 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida para dar cuantitativamente el compuesto objetivo. 1H-RMN (DMS0-d6) d ppm: 1.06-1.25 (m, 2H) , 1.25-1.43 (m, 2H) , 1.37 (s, 9H9, 1.75-1.94 (m, 4H) , 2.19 (tt, 1H, J=11.7, 3.9 Hz) , 3.07-3.24 (m, 1H) , 3.58 (s, 3H) , 6.74 (d, 1H, J=6.6 Hz) .
Etapa 2 [ Fórmula C,3H23N04 C,2H23 03 Peso Mol.: 257.33 Peso Mol.: * 229.32 Hidruro de litio-aluminio (18.3 g, 483 mmoles) fue suspendido en tet rahidrofurano (800 mi) y el áster en tetrahidrofurano (300 mi) obtenido en la etapa 1 se añadió lentamente al mismo bajo enfriamiento con hielo con agitación durante 1 hora. La mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 2.5 horas. El reactivo se enfrió con hielo y la mezcla de y tetrahidrofurano (1:1, 36 mi), hidróxido de sodio acuoso 2N (18 mi) y agua (18 mi) se añadieron secuencialmente a la misma. La mezcla se agitó durante 20 minutos y a temperatura ambiente durante 1.5 horas. El depósito se removió mediante filtración, el filtrado se condensó bajo presión reducida. Se añadieron al residuo acetato de etilo y hexano. Los cristales precipitados se recogieron con filtración para dar el alcohol deseado (79.5 g, 87% de rendimiento) (a través de la etapa 1 a 2) . 1H-RMN (DMS0-d6) d ppm: 0.78-1.00 (m, 2H) , 1.00-1.32 (m, 3H) , 1.37 (s, 9H) , 1.65-1.84 (m, 4H) , 3.04-3.24 (m, 3H) , 4.32-4.42 (m, 1H) , 6.66 (d, 1H, J=7.8 Hz).
Etapa 3 [Fórmula 61] Alcohol (79.5 347 mmoles ) se disolvió en tetrahidrofurano (800 mi). Se añadieron secuencialmente al mismo trietilamina (72.5 mi, 520 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (32.2 mi, 416 mmoles) bajo enfriamiento con hielo con agitación y la mezcla se agitó durante 1.5 horas. El reactivo se vertió en ácido cítrico acuoso (ácido cítrico monohidratado, 30 g en agua, 500 mi) para volverse pH 4 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida. El cristal depositado en el proceso de remoción se colectó por filtración y se lavó con hexano para dar mesilato (100 g) . El mesilato obtenido se disolvió en dimetilformamida (100 mi) y se añadió al mismo azida de sodio (63.7 g, 980 mmoles) y se hizo reaccionar a 80°C durante 2 horas. El reactivo se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se removió bajo presión reducida para dar cuantitativamente la azida deseada (el peso crudo es 85.4 g) . 1H-RMN (DMSO-d6) d ppm: 0.90-1.21 (m, 4H) , 1.32-1.50 (m, 1H) , 1.37 (s, 9H) , 1.65-1.84 (m, 4H) , 3.06-3.24 (m, 3H) , 6.71 (d, 1H, J=8.1 Hz) .
Etapa 4 [ Fórmula 012??2?402 C12H24 202 Peso Mol.: 254.33 Peso Mol.: 228.33 La azida obtenida en la etapa 3 se disolvió en tetrahidrofurano (900 mi) a temperatura ambiente. Se añadieron secuencialmente a la misma trifenilfosfina (103 g, 392 mmoles) y agua (90 mi) y se agitaron a 80°C durante 1.5 horas. El solvente (770 mi) se removió y se añadieron secuencialmente agua (300 mi), acetato de etilo (400 mi) y ácido clorhídrico 2N (150 mi) para volverse pH 2.5 y se llevó a cabo una extracción líquido-líquido. La capa orgánica se extrajo con ácido clorhídrico 2N y la capa de agua se añadió al mismo. La mezcla se lavó con acetato de etilo e hidróxido de sodio 2N fue añadido para alcalinizar y se extrajo repetidamente con acetato de etilo y cloroformo. La capa orgánica se añadió al mismo y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida y se añadió hexano al residuo. Los cristales precipitados se recogieron con filtración y se lavaron con hexano para dar la amina deseada (41.7 g, 53% de rendimiento) (a través de etapa 3 a 4) . 1H-RMN (DMS0-d6) d ppm: 0.77-0.96 (m, 2H) , 1.00-1.18 (m, 3H) , 1.37 (s, 9H) , 1.67-1.82 (m, 4H) , 2.30-2.38 (m, 2H) , 2.90-3.60 (m, 2H) , 3.05-3.22 (m, 1H) , 6.66 (d, 1H, J=7.2 Hz).
Etapa 5 [Fórmula 63] <½?24?202 C16H30 2O4S Peso Mol.: 228.33 Peso Mol.: 334.47 Amina (37.5 g, 164 mmoles) fue suspendida en tetrahidrofurano (400 mi) . Se añadieron secuencial y lentamente a la misma trietilamina (91.7 mi, 656 mmoles) y cloruro de isopropilsulfonilo (32.2 mi, 416 mmoles) a -55 a -40 °C con agitación. La mezcla se agitó durante 6 horas con calentamiento gradual a 0°C. El reactivo se vertió en ácido acuoso diluido y enfriado con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida y se añadió al residuo éter i sopropi 1 i co . Los cristales precipitados se recogieron con filtración y se lavaron con éter isopropilico para dar la sulfonamida deseada (43.1 g, 79% de rendimiento) . 1H-RMN (DMSO-d6) d ppm : 0.79-0.98 (m, 2H) , 1.00-1.36 (m, 3H) , 1.20 (d, 6H, J=6.6 Hz) , 1.37 (s, 9H) , 1.70-1.84 (m, 4H) , 2.72-2.80 (m, 2H) , 3.04-3.22 (m, 2H9, 6.68 (d, 1H, J=8.1 Hz) , 6.94 (t, 1H, J=6.0 Hz) .
Etapa 6 [Fórmula 64] C15h½N204S C,oH23CIN202S Peso Mol.: 334.47 Peso Mol.: 270.82 Amina Boc-protegida (43.0 g, 128 mmoles) fue suspendida en raetanol (200 mi) y se añadió a la misma ácido clorhídrico 4N en dioxano (96 mi, 384 mmoles) bajo enfriamiento con hielo con agitación durante 20 minutos y a temperatura ambiente durante 3 horas. El reactivo se enfrió con hielo y se añadió al mismo éter isopropílico (220 mi) . Después de agitar durante 30 minutos, los cristales precipitados se recogieron con filtración y se lavaron con éter isopropílico para dar el clorhidrato de amina deseado (30.8 g, 89% de rendimiento) . 1H-RMN (DMSO-d6) d ppm: 0.85-1.02 (m, 2H) , 1.20 (d, 6H, J=6.6 Hz) , 1.20-1.40 (m, 3H) , 1.75-1.84 (m, 2H) , 1.90-2.00 (m, 2H) , 2.73-2.82 (m, 2H) , 2.83-2.97 (m, 1H) , 3.08-3.20 (m, 1H) , 7.01 (t, 1H, J=5.7 Hz ) , 8.01 ( s , 3H) .
Etapa 7 [ Fórmula Amina (190 mg, 0.700 mmoles) y 2-cloro-5-trifluorometilpiridina (1.27 g, 7.00 mmoles) se suspendieron en N-metil pirrolidona (4 mi) y N , N -diisopropiletilamina (1.25 mi, 7.00 mmoles) se añadió a la misma. Después de que la mezcla estuvo en tubos sellados y la reacción se llevó a cabo por un reactor de microondas durante 20 minutos a 210°C. El reactivo se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto ( I — 1 ) deseado (158 mg, 60% de rendimiento) . En la etapa 5, cloruro de etansulfonilo en lugar de cloruro de isopripilsulfonilo fue hecho reaccionar para dar el siguiente compuesto en el que R1 es etilo.
[ Fó rmu la 66] 1H-RMN (DMSO-d6) d ppm: 0.80-0.98 (m, 2H) , 1.02-1.18 (m, 2H) , 1.17 (t, 3H, J=7.2 Hz) , 1.22-1.34 (m, 1H) , 1.37 (s, 9H) , 1.68-1.82 (m, 4H) , 2.68-2.78 (m, 2H) , 2.96 (q, 2H, J=7.2 Hz) , 3.04 -3.22 (m, 1H) , 6.68 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.94 (t, 1H, J=6.0 Hz) . En la etapa 5, cloruro de ter-but i 1 sul f ini lo en lugar de cloruro de isopropilsulfonilo se hizo reaccionar y la oxidación con mCPBA se llevó a cabo para dar el siguiente compuesto en el que R1 es ter-butilo (WO2001037826, ejemplo 3) .
[Fórmula 67] Peso Mol.: 348.5 1H-RMN (D SO-d6) d ppm: 0.79-1.00 (m, 2H) , 1.01-1.20 (m, 2H) , 1.22-1.34 (m, 1H) , 1.25 (s, 9H) , 1.37 (s, 9H) , 1.70-1.86 (m, 4H) , 2.81-2.90 (m, 2H) , 3.04-3.22 (m, 1H) , 6.68 (d, 1H, J=8.1 Hz) , 6.83 ( t , 1H, J=6.0 Hz ) . Los siguientes compuestos en los que R1 es etilo o ter-butilo se obtuvieron en la etapa 6 usando el compuesto anterior. Un compuesto en el que R1 es etilo.
[Fórmula 68] HCI ¾H2,CIN202S Peso Mol.: 258.79 1H-RMN (DMSO-d6) d ppm: 0.84-1.02 (m, 2H) , 1.18 (t, 3H, J=7.5 Hz) , 1.20-1.40 (m, 3H) , 1.74-1.82 (m, 2H) , 1.90-2.00 (m, 2H) , 2.72-2.80 (m, 2H) , 2.83-2.96 (m, 1H) , 2.97 (q, 2H, J=7.5 Hz) , 7.04 (t, 1H, J=6.0 Hz) , 8.03 (s, 3H) . Un compuesto en el que R1 es ter-butilo. [Fórmula 69] CnHjjCINaOjS Peso Mol.: 284.85 1H-RMN (DMSO-d6) d ppm: 0.84-1.04 (m, 2H) , 1.16-1.38 (m, 3H) , 1.26 (s, 9H) , 1.74-1.84 (m, 2H) , 1.92-2.02 (m, 2H) , 2.82-2.98 (m, 3H) , 6.90 (d, 1H, J=6.0 Hz) , 8.01, (s, 3H) . Los siguientes compuestos sintetizados en métodos similares incluyen también la presente invención .
[Fórmula 71] [Fórmula 74] ^^- 1-134 ¾ ¾¾ [Fórmula 75] !-163 ¾?? ??. 1-1 3 ^OJ^c^ [Fórmula 77] 188 ^ci ^ 198 ¾OJ¾ [Fórmula 78] [Fórmula 79] [Fórmula 80] [Fórmula 81] [Fórmula 82] [Fórmula 84] [Fórmula 85] [Fórmula 86] [Fórmula 87] [Fórmula 88] [Fórmula 89] [Fórmula 90] [Fórmula 91] [Fórmula 92] [Fórmula 93] [Fórmula 94] [Fórmula 95] [Fórmula 96] [Fórmula 97] [Fórmula 98] [Fórmula 99] [Fórmula 100] ^80 ¾BOJ J Me ^¾BOJ O°* M81 ¾HCJ ^ W91 ¾?OJ^ G Et [Fórmula 101] ¾?OJ^n¿°oh 1-713 ¾?t ? ·a ^cu 1- .5 ¾Hoj iy$ 1-708 ¾bHaj a¾ ..7,8 ¾?oj.J!io ¾ [Fórmula 102] 729 ¾Nouj - ¦739 [Fórmula 103] -746 °¾HOJI OJvijvLC [Fórmula 104] [Fórmula 106] [Fórmula 107] [Fórmula 108] [Fórmula 109] [Fórmula 110] fórmula [Fórmula 112] [Fórmula 113] [Fórmula 114] 130 131 [Fórmula 117] [Fórmula 118] [Fórmula 119] [Fórmula 120] [Fórmula 121] [Fórmula 122] [Fórmula 123] ??? [Fórmula 125] [Fórmula 1 [Fórmula 127] [Fórmula 128] ?? Ic-114 ¾-^N«¿Q Ic l25 ^-^^^Qr^. ¾f-^ tÍD- Ic-132 ¾ ¾C0NH [Fórmula 130] [Fórmula 131] [Fórmula 132] [Fórmula 133] F3 [Fórmula 134] [Fórmula 136] [Fórmula 137] [Fórmula 138] [Fórmula 139] [Fórmula 140] [Fórmula 141] [Fórm [Fórmula 143] [Fórmula 144] [Fórmula 145] [Fórmula 146] [Fórmula 148] [Fórmula 149] [Fórmula 150] i66 [Fórmula 152] [Fórmula 154] [Fórmula [Fórmula 156] [Fórmula 157] [Fórmula 158] [Fórmula 159] [Fórmula 160] [Fórmula 161] [Fórmula 162] [Fórmula 163] Compuesto 1-72 [Formula 165] lH-RMN (DMSO-d6) 6: 0.90-1.05 (m, 2 H), 1.05-1.15 (m, 6H), 1.25 (s, 9H,), 1.15-1.32 (m, 3H), 1.41 (m, 1H), 1.75-1.98 (m, 4H), 2.11 (m, 1H), 2.58-3.38 (m, 5H), 3.58-3.76 (m, 2H), 5.17 (m, 1H), 6.25-6.92 (m, 5H3 Punto de fusión: 147 a 149 °C Compuesto la- 140 [Fórmula 166] 1H-RMN (CDC13) 5: 1.02-1.20 (m, 2 H), 1.17-1.32 (m, 2 H), 1.37 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.46- 1.70 (m, 4H), 1.86-1.95 (m, 2H), 2.08-2.18 (m, 2H), 3.01 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 3.13 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.87 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.6l(d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.7 Hz) Compuesto la- 141 [Formula 167] 1H-RMN (CDC13) 6: 1.00-1.30 (m, 4 H), 1.37 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.59 (m, 1H), 1.87-1.98 (m, 2H), 1.99-2.18 (m, 5H), 2.85 (q, 3H, J = 7.5 Hz), 2.97 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 3.12 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.88 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.63 (brs, 1H), 7.04 (d, 1H, J = 7.8 Hz) Masa: 35l[M+H] Compuesto la- 178 [Formula 168] 1H-RMN (CDC13) 8: 1.08- 1.36 (m, 4 H), 1.39 (s, 9H), 1.59 (m, 1H), 1.90-1.99 (m, 2H), 2.16-2.26 (m, 2H), 3.17-3.34 (m,3H), 3.69 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.68 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.77 (dd, 1H, J = 2.1 Hz and 9.3 Hz), 8.49 (brs, 1H) Masa: 394[M+H]+ Compuesto Ib- 138 [Formula 169] 1H-RMN (CDC13) 8: 1.02-1.34 (m, 4 H), 1.37 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.57 (m, 1H), 1.87-1.97 (m, 2H), 2.07-2.18 (m, 2H), 2.93 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 3.13 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.99 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.38 (m, 1H), 6.49 (brs, 1H), 6.97 (q, 1H, J = 9.3 Hz) Masa:347[M+H] Compuesto Ii-2 [Formula 170] lH-RMN (DMSO-d6) 8: 0.91-1.06 (m, 2H), 1.12-1.28 (m, 11H), 1.31-1.47 (m, 1H), 1.75" 1.94 (m, 4H), 2.19 (t, 2H, J = 11.3 Hz), 2.79 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.93-3.08 (m, 1H), 2.97 (q, 2H, J = 7.42 Hz), 3.46 (m, 2H), 3.57-3.69 (m, 2H), 5.71 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 5.77 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 5.88-5.96 (m, 2H), 7.01 (d, 1H, J = 7.4 Hz).
Compuesto Ii-3 [Formula 171] 1H-RMN (DMS0-d6) d: 0.90-1.07 (m, 2 H), 1.15-1.21 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.40-1.49 (m, 2H), 1.82 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 1.92 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 2.79-2.84 (m, 2H), 2.97-3.10 (m, 1H), 3.24 (ß, 3H), 3.55-3.62 (m, 2H), 3.84-3.91 (m, 2H), 5.50-5.59 (m, 1H), 6.40 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.56 (ß, 1H), 6.72 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 8.4 Hz). Punto de fusión: 166 a 168 °C Compuesto Ii-4 [Fdrmula 172] lH-RMN (DMSO-d6) 6: 0.87 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.93-1.06 (m, 2H), 1.13-1.21 (m, 1H), 1.26 (s, 9?), 1.37-1.49 (m, 2H), 1.61-1.72 (m, 2H), 1.82 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 1.91 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 2.78-2.84 (m, 2H), 2.97-3.08 (m, 1H), 3.61-3.71 (m, 2H), 5.52-5.60 (m, 1H), 6.40 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.56 (s, 1H), 6.73 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 8.8 Hz). Punto de fusión: 185 a 186 °C Compuesto Ii-5 [Formula 173] 1H-RMN (DMSOd6) 6: 0.90-1.05 (m, 2H), 1.26 (a, 9H), 1.28-1.31 (m, 1H), 1.35-1.47 (m, 8H), 1.81 (d, 2H, J = 12.4 Hz), 1.91 (d, 2H, J = 12.4 Hz), 2.77-2.84 (m, 2H), 2.96-3.07 (m, 1H), 4.30-4.42 (m, 1H), 5.51-5.64 (m, 1H), 6.39 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.55 (a, 1H), 6.72 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 8.8 Hz). Punto de fusión: 156 a 157 °C Compuesto Ii-6 [Fdrmula 174] 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 0.91-1.07 (m, 2H), 1.19-1.25 (m, 4H), 1.26 (s, 9H), 1.38-1.49 (m, 2H), 1.82 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 1.91 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 2.79-2.84 (m, 2H), 2.97-3.07 (m, 1H), 3.69-3.80 (m, 2H), 5.51-5.63 (m, 1H), 6.41 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.56 (s, 1H), 6.72 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 8.8 Hz). Punto de fusión: 178 a 179 °C Compuesto Ii-7 [Formula 175] 1H-RMN (DMSO-d6) 5: 0.92-1.07 (m, 2H), 1.19-1.22 (m, 1H), 1.26 (s, 9H), 1.38-1.48 (m, 2H), 1.82 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 1.91 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 2.79-2.84 (m, 2H), 2.95-3.09 (m, 1H), 3.25 (ß, 3H), 5.52-5.60 (m, 1H), 6.41 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.56 (a, 1H), 6.72 (d, 1¾ J = 8.4 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 8.4 Hz). Punto de fusión:206 a 207 °C Compuesto Ii-8 [Formula 176] 1H-RMN (DMS0-d6) d: 0.91-1.05 (m, 2H), 1.16-1.24 (m, 1H), 1.26 (s, 9H), 1.37-1.47 (m, 2H), 1.81 (d, 2H, J = 12.8 Hz), 1.90 (d, 2H, J = 12.8 Hz), 2.75-2.81 (m, 2H), 2.96-3.08 (m, 1H), 5.45-5.52 (m, 1H), 6.33 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.50 (s, 1H), 6.68-6.80 (m, 2H), 11.02 (brB, 1H). Punto de fusión: 213 a 214 °C Compuesto Ii-9 [Fórmula 177] 1H-RMN (DMSO-d6) d: 0.91-1.08 (m, 2 H), 1.17-1.30 (m, 8H), 1.44 (bre, 1H), 1.82 (d, 2H, J = 12.4 Hz), 1.89 (d, 2H, J = 12.4 Hz), 2.78-2.82 (m, 2H), 2.97-3.15 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.55-3.62 (m, 2H), 3.83-3.90 (m, 2H), 5.52-5.59 (m, 1H), 6.40 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.55 (s, 1H), 6.92 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 8.4 Hz). Punto de fusión: 120 a 121 °C Compuesto Ii-10 [Formula 178] 1H-RMN (DMSO-d6) d: 0.88 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.93-1.08 (m, 2H), 1.17-1.30 (m, 8H), 1.44 (brs, 1H), 1.52-1.61 (m, 2H), 1.83 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 1.90 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 2.78-2.84 (m, 2H), 2.98-3.15 (m, 2H), 3.62-3.71 (m, 2H), 5.52-5.60 (m, 1H), 6.41 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.57 (s, 1H), 6.92 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 8.4 Hz). Punto de fusión: 144 a 145 °C Compuesto Ii-11 [Formula 179] 1H-RMN (DMSO-d6) 5: 0.90-1.08 (m, 2H), 1.15-1.30 (m, 8H), 1.33-1.50 (m, 7H), 1.82 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 1.89 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 2.78-2.86 (m, 2H), 2.96-3.14 (m, 2H), 4.30- 4.45 (m, 1H), 5.50-5.61 (m, 1H), 6.40 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.55 (s, 1H), 6.92 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 7.6 Hz). Punto de fusión: 137 a 138 °C Compuesto Ii-12 [Formula 180] 1H-RMN (DMSO-d6) 5: 0.92-1.07 (m, 2H), 1.14-1.30 (m, 11H), 1.36-1.50 (m, 1H), 1.82 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 1.89 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 2.78-2.85 (m, 2H), 2.97-3.15 (m, 2H), 3.69- 3.79 (m, 2H), 5.52-5.60 (m, 1H), 6.41 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.56 (s, 1H), 6.92 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8.4 Hz). Punto de fusión: 158 a 159 °C Compuesto Ii-13 [Formula 181] 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 0.90-1.06 (m, 2H), 1.12-1.30 (m, 8H), 1.34-1.51 (m, 1H), 1.82 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 1.88 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 2.77-2.83 (m, 2H), 2.95-3.12 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 5.51-5.59 (m, 1H), 6.41 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.56 (s, 1H), 6.86-6.97 (m, 2H). Punto de fusión: 157 a 158 °C Compuesto Ii-14 [Formula 182] 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 0.91-1.08 (m, 2 H), 1.12-1.30 (m, 5H), 1.38-1.50 (m, 1H), 1.82 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 1.88 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 2.77-2.85 (m, 2H), 2.90-3.09 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.55-3.61 (m, 2H), 3.84-3.91 (m, 2H), 5.52-5.60 (m, 1H), 6.40 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.55 (ß, 1H), 6.89-7.00 (m, 2H). Punto de fusión: 150 a 151 °C Compuesto Ir 15 [Formula 183] 1H-RMN (DMSO-d6) d-· 0.88 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.92-1.08 (m, 2H), 1.12-1.30 (m, 5H), 1.35-1.51 (m, 1H), 1.83 (d, 2H, J = 12.4 Hz), 1.89 (d, 2H, J = 12.4 Hz), 2.00-2.16 (m, 1H), 2.77-2.84 (m, 2H), 2.90-3.10 (m, 3H), 3.42-3.55 (m, 2H), 5.50-5.65 (m, 1H), 6.40 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.56 (s, 1H), 6.88-7.01 (m, 2H) Punto de fusión: 132 a 133 aC Compuesto Ii-16 [Formula 184] tH-RMN (DMSO-d6) 5= 0.87 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 0.90-1.08 (m, 2H), 1.10-1.28 (m, 5H), 1.35-1.50 (m, 1H), 1.59-1.72 (m, 2H), 1.82 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 1.89 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 2.77-2.85 (m, 2H), 2.90-3.09 (m, 3H), 3.61-3.71 (m, 2H), 5.52-5.61 (m, 1H), 6.40 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.56 (s, 1H), 6.97 (d, 2H, J = 8.0 Hz). Punto de fusión: 136 a 137 °C Compuesto Ii-17 [Formula 185] 1 H-RMN (DMS0-d6) 6: 0.92-1.06 (m, 2H), 1.12-1.28 (m, 5H), 1.33-1.50 (m, 7H), 1.81 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 1.88 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 2.78-2.84 (m, 2H), 2.90-3.08 (m, 3H), 4.28- 4.44 (m, 1H), 5.49-5.79 (m, 1H), 6.39 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.55 (s, 1H), 6.97 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 8.0 Hz). Punto de fusión: 124 a 125 °C Compuesto Ii-18 [Formula 186] 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 0.90-1.07 (m, 2H), 1.12-1.29 (m, 8H), 1.36-1.51 (m, 1H), 1.82 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 1.89 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 2.78-2.86 (m, 2H), 2.90-3.09 (m, 3H), 3.68- 3.80 (m, 2H), 5.51-5.61 (m, 1H), 6.41 (d, lH, J = 8.4 Hz), 6.57 (ß, 1H), 6.97 (d, 2H, J = 8.4 Hz). Punto de fusión: 163 a 164 °C Compuesto Ii-19 [Formula 187] 1H-RMN (DMSO-d6) 5: 0.89-1.08 (m, 2H), 1.11-1.30 (m, 5H), 1.35-1.51 (m, 1H), 1.82 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 1.89 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 2.75-2.88 (m, 2H), 2.89-3.10 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 5.48-5.60 (m, 1H), 6.42 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.56 (s, 1H), 6.92 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 5.6 Hz). Punto de fusión: 189 a 190 °C Compuesto Ii-20 [Formula 188] lH-RMN (DMSO-d6) 8: 0.95-1.13 (m, 2H), 1.31-1.59 (m, 10H), 1.73-1.92 (m, 4H), 2.12-2.26 (m, 2H), 2.84 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.07-3.30 (m, 4H), 4.30-4.46 (m, 1H), 5.64 (brs, 1H), 6.41 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.57 (s, 1H), 7.08 (d, 1H, J = 8.4 Hz). Punto de fusión: 165 a 166 °C lH-RMN (DMSO-d6) 6= 0.86- 1.25 (m, 10H), 1.40 (d, 3H, J = 6.9Hz), 1.52 (m, 1H), 1.82- 1.93 (xa, 4H), 2.95-3.00 (m, 5H), 3.63-3.91 (m, 2H), 4.61-4.68 (m, 1H), 6.73 (brs, 2H), 7.01 (d, 2H, J = 7.8Hz), 7.11 (d, 1H, J = 8.1Hz,).
Compuesto Ii-22 [Fórmula 190] lH-RMN (DMSO-d6) d: 0.98-1.10 (m, 2 H), 1.15-1.34 (m, 5H), 1.36-1.43 (m, 9H), 1.53 (m, 1H), 1.82.1-93 (m, 4H), 2.94-3.01 (m, 6H), 4.52 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 6.73 (brs, 2H), 7.02 (d, 1H, J = 7.5Hz), 7.21-7.25 (m, 1H).
Compuesto Ii-23 [Formula 191] 1H-RMN (DMSO-d6) S: 0.86-1.04 (m, 4 H), 1.25 (s, 10H), 1.30 (ß, 6H), 1.38 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 178-1.92 (m 4H), 2.76-2.80 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 4.54-4.63 (m, 1H), 5.57 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.22 (d, 1H, J = 8.4Hz), 6.76 (d, 1H, J = 8.4Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8.4Hz).
Compuesto Ii-24 [Fórmula 192] 1H-RM (DMSO-d6) 0.98-1.11 (m, 5 H), 1.15-1.31 (m, 20H), 1.57 (m, 1H), 1.82.1-93 (m, 4H), 2.74-2.81 (m, 1H), 3.01-3.06 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 4.04-4.17 (m, 3H), 6.77 (d, 1H, J = 9.0Hz), Compuesto ?·25 [Formula 193] 1H-RMN (DMSO-d6) d"· 0.98-1.20 (m, 13 H), 1.30 (d, 3H, J = 3H), 1.59 (m, 1H), 1.81-1.91 (m, 4H), 2.73-2.83 (m, lH), 2.94-3.04 (m, 4H), 3.35-3.45 (m, 2H), 4.08-4.19 (m, 3H), 6.88 (brs, 3H), 7.03 (d, 1H, J = 8.4Hz).
Compuesto Ii-26 [Formula 194] 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 1.02-1.10 (m, 2H), 1.19-1.32 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.55 (m, 1H), 1.86-1.93 (m, 4H), 3.01-3.04 (m, 3H), 6.76 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.03 (m, 1H), 7.37-7.43 (m, 3H), 7.76-7.80 (m, 1H), 8.20-8.23 (m, 1H), 8.34-8.40 (m, 1H), 8.78-8.79 (m, 1H) Compuesto Ii-27 [Fo'rmula 195] 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 1.03-1.10 (m, 2H), 1.20-1.30 (m, 2H), 1.21 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.53 (m, 1H), 1.88 (m, 4H), 2.99-3.15 (m, 3H), 7.33-7.35 (m, 3H), 7.71-7.75 (m, 1H), 8.16- 8.18 (m, 1H3, 829-8.32 (m, 1H), 8.76-8.78 (m, 1H) Compuesto Ii-28 [Formula 196] 1H-RMN (D SO-d6) 8: 1.04-1.11 (m, 2H), 1.15-1.28 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J =7.2 Hz), 1.59 (m, 1H), 1.87-1.91 (m, 4H), 2.93-3.08 (m, 2H), 2.97 (q, 2H, J =7.2 Hz), 3.06-3.08 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 7.17 (d, 1H, J =7.5Hz), 7.43 (d, 1H, J =7.5Hz), 7.50-7.57 (m, 2H), 7.80-7.84 (m, 1H), 8.25-8.27 (m, 1H), 8.39-8.44 (m, 1H), 8.80-8.82 (m, 1H) Compuesto Ii-29 [Formula 197] lH-RMN (DMSO-d6) d: 0.99-1.10 (m, 2H), 1.15-1.28 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J =7.5 Hz), 1.52 (m, 1H), 1.84-1.91 (m, 4H), 2.94-3.01 (m, 5H), 6.88 (m, 1H), 7.00 (d, 1H, J =7.8 Hz), 7.26-7.28 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.76 (d, 1H, J = 3.3. Hz), 7.90 (d, 1H, J =3.3 Hz) Compuesto Ii-30 [Formula 198] 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 0.93-1.08 (m, 2 H), 1.18-1.33 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.45 (m, 1H), 1.78-1.97 (m, 4 H), 2.86-2.94 (m, 2H), 2.95-3.10 (m, 1H), 5.91 (m, 1H), 6.55 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.63-6.71 (m, 2H), 6.73 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.06 (s, 1H), 7.15 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.60 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.31 (s, 1H) Compuesto Ii-31 [Formula 199] 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 0.93-1.08 (m, 2 H), 1.13-1.28 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.43 (m, 1H), 1.76-1.97 (m, 4 H), 2.83-3.18 (m, 3H), 5.79 (m, 1H), 6.21 (s, 2H), 6.44 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 6.58-6.67 (m, 2H), 6.73 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.10 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.21 (ß, 2H) Punto de fusión: 205 a 206 °C Compuesto Ii-32 [Formula 200] 1H-RMN (DMS0-d6) 6: 0.90-1.05 (m, 2 H), 1.05-1.28 (m, 11H), 1.41 (m, 1H), 1.75-1.92 (m, 4 H), 2.11 (t, 2H, J = 10.0 Hz), 2.73-2.82 (m, 2H), 2.91-3.08 (m, 3H), 3.24 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 3.62-3.72 (m, 2H), 5.07 (m, 1H), 6.47 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 6.72 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 7.6 Hz) Punto de fusión: 165 a 166 °C Compuesto Ii-33 [Fórmula 201] 1H-RMN (DMSO-d6) 5: 0.91-1.06 (m, 2H), 1.15-1.26 (m, 8H), 1.33-1.48 (m, 1H), 1.71-1.93 (m, 4H), 2.88 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 2.93-3.15 (m, 2H), 5.70 (brs, 2H), 6.63 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 6.93-6.96 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.57 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 7.88-7.93 (m, 2H) Compuesto Ii-34 [Formula 202] 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 0.98-1.02 (m, 2H), 1.16-1.18 (m, 5H), 1.42 (s, 1H), 1.75-1.91 (m, 4H), 2.88 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 2.96 (q, 3H, J = 7.3 Hz), 6.63 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.99-7.02 (m, 1H), 7.38-7.41 (m, 2H), 7.57 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.89-7.92 (m, 2H).
Compuesto Ii-35 [Formula 203] lH-RMN (DMSO-d6) 6: 0.90- 1.52 (m, 5H), 1.19 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.75-1.96 (m, 4H), 2.50-3.10 (m, 3H), 2.62 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 5.55-5.70 (m, 1H ), 6.57 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.80-7.04 (m, 4H), 7.01 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8.7 Hz) Compuesto Ii'36 [Fórmula 204] 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 0.90-1.50 (m, 5H), 1.19 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.75-1.95 (m, 4H), 2.70-3.10 (m, 3H), 2.97 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.70 (s, 3H), 5.40-5.50 (m, 1H ), 6.53 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.74 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.78-6.90 (m, 4H), 6.99 (d, 1H, J = 7.8 Hz) Compuesto Ii-37 [Formula 205] 1H-RMN (CDC13) 6: 1.02-1.32 (m, 4 H), 139 (s, 9H,), 1.58 (m, 1H), 1.86-1.96 (m, 2H), 2.12-2.22 (m, 2H), 3.02 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 3.25 (m, 1H), 3.67 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.67(d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.7 Hz) Masa: 393 [M+H] Compuesto Ii-38 lH-RMN (DMSOd6) d: 0.93-1.07 (m, 2H), 1.17-1.26 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.43 (s, 1H), 1.77-1.85 (m, 2H), 1.85-1.94 (m, 2H), 2.82 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 2.98 (m, 1H), 2.97 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 5.87 (m, 1H), 6.56 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.02 (d, 2H, J = 8.6 Hz).
Compuesto Ii-39 [Formula 207] lH-RM (DMSOd6) 5: 0.98-1.10 (m, 2H), 1.19-1.35 (m, 2H), 1.29 (s, 9H), 1.46 (s, 1H), 1.73-1.98 (m, 4H), 2.93 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 6.60-6.69 (m, 2H), 6.75 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.05 (s, 1H).
Compuesto Ii-40 [Formula 208] lH-RMN (DMSO-d6) 6: 0.96-1.09 (m, 2H), 1.16-1.29 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.45 (s, 1H), 1.76-1.94 (m, 4H), 1.76 (s, 2H), 2.93 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 2.97 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 6.66 (s, 1H), 6.94-7.01 (m, 2H), 7.49 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.04 (s, 1H).
Compuesto Ii-41 [Fórmula 209] 1H-RMN (DMSO-d6) 5: 0.91-1.05 (m, 2H), 1.17-1.33 (m, 2H), 1.26 (ß, 9H), 1.35-1.48 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 2H), 1.86-1.95 (m, 2H), 2.76-2.82 (m, 1H), 2.96-3.08 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 5.21-5.30 (m, 1H), 6.57 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 2.3 Hz).
Compuesto Ii-42 [Formula 210] 1H-RM (DMSO-d6) 6: 0.98-1.01 (m, 2H), 1.18-1.28 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.42 (s, 1H), 1.76-1.85 (m, 2H), 1.85-1.93 (m, 2H), 2.79 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.97 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.02 (m, 1H), 3.71 (a, 3H), 5.26 (m, 1H), 6.58 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.98 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.02 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.44 (br s, 1H).
Compuesto Ii-43 [Formula 211] 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 0.98-1.06 (m, 2H), 1.16-1.25 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J =7.5 Hz), 1.51 (m, 1H), 1.83-1.91 (m, 4H), 2.85 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.97 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.04(m, 1H), 3.56 (B, 3H), 5.46 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 5.76 (s, 1H), 6.49 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.21 (t, 1H, J = 7.5Hz), 7.32 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 7.5 Hz) Compuesto Ii-44 [Formula 212] 1H-RMN (DMSO-d6)5: 0.96-1.05 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.24 (m, 2H), 1.48 (m, 1H), 1.76-1.91 (m, 4H), 2.91 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 2.97 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 6.35 (ß, 1H), 6.99 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.46-7.49 (m, 3H), 7.73-7.76 (m, 2H) Compuesto Ii-45 [Formula 213] lH-RMN(DMSO-d6) 8: 0.92-1.08 (m, 2H), 1.15-1.22 (m, 1H), 1.26 (s, 9H), 1.37-1.51 (m, 2H), 1.81 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 1.91 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 2.76-2.86 (m, 2H), 2.97-3.08 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 5.82-5.91 (m, 1H), 6.26 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 6.39 (s, 1H), 6.73 (brs, 1H). Punto de fusión: 215 a 216 °C Compuesto Ii-46 [Formula 214] 1H-RMN (CDC13) 5: 1.02-1.32 (m, 4H), 1.24 (d, 6H, J = 6.0 Hz), 1.39 (s, 9H), 1.54 (m, 1H), 1.84-1.94 (m, 2H), 2.12-2.22 (m, 2H), 2.39 (t, 2H, J = 10.5 Hz), 2.94 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 3.24 (m, 1H), 3.38 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 3.61 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 3.72-4.00 (m, 2H), 5.83-5.94 (m, 1H), 5.96-6.10 (m, 2H).
Compuesto Ii-47 [Formula 215] 1 H-RMN (DMSO-d6) d: 0.91-1.07 (m, 2H), 1.16-1.34 (m, 11H), 1.40 (m, 1H), 1.79 (d, 2H, J = 12.5 Hz), 1.90 (d, 2H, J = 11.9 Hz), 2.82 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.01 (m, 1H), 6.12-6.18 (m, 3H), 6.30 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 8.7 Hz).
Compuesto Ii-48 [Formula 216] 1 H-RMN (CDC13) 6: 1.00-1.28 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.56 (m, 1H), 1.91 (d, 2H, J = 12.4 Hz), 2.08-2.21 (m, 4H), 2.58 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 2.97 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.23 (m, 1H), 3.70 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 3.80 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 6.66 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.7 Hz).
Compuesto Ii"49 [Formula 217] 1H-RMN (DMSO-d6) d: 0.92-1.06 (m, 2H), 1.17-1.33 (m, 11H), 1.41 (m, 1H), 1.80 (d, 2H, J = 12.9 Hz), 1.90 (d, 2H, J = 11.4 Hz), 2.82 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.01 (m, 1H), 6.07 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 6.34-6.43 (m, 2H), 6.51 (dd, 1H, Jl = 8.2 Hz, J2 = 1.8 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.11 (t, 1H, 8.2 Hz).
Compuesto Ii-50 [Formula 218] 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 0.92-1.08 (m, 2H), 1.14-1.31 (m, 8H), 1.43 (m, 1H), 1.76-1.94 (m, 4H), 2.82 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.95-3.16 (m, 2H), 5.90 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 6.56 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.03 (d, 2H, J = 8.6 Hz).
Compuesto Ii-51 [Formula 219] 1H-RMN (DMSO-d6) 5: 0.90-1.08 (m, 2H), 1.13-1.31 (m, 8H), 1.42 (m, 1H), 1.76-1.94 (m, 4H), 2.83 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.95-3.16 (m, 2H), 6.07 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 6.36-6.46 (m, 2H), 6.53 (dd, 1H, Jl = 8.1 Hz, J2 = 1.9 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 8.1 Hz).
Compuesto Ii-52 [Formula 220] 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 0.91-1.10 (m, 2H), 1.19-1.37 (m, 11H), 1.45 (m, 1H), 1.78-1.90 (m, 4H), 2.84 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.04 (m, 1H), 4.64 (q, 2H, J = 9.0 Hz), 5.73 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 6.13-6.21 (m, 2H), 6.26 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.78 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.99 (t, 1H, 8.0 Hz).
Compuesto Ii_53 [Formula 221] 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 0.90-1.06 (m, 2H), 1.13-1.30 (m, 8H3, 1.42 (m, 1H), 1.75-1.93 (m, 4H), 2.80 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.93-3.16 (m, 2H), 5.66 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 6.53 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.92 (t, lH, JH-F = 75 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 8.0 Hz).
Compuesto Ii-54 [Fórmula 222] 1H-R N (DMSO-d6) 6·' 0.88-1.05 (m, 2H), 1.14-1.32 (m, 11H), 1.41 (m, 1H), 1.75-1.94 (m, 4H), 2.77 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.01 (m, 1H), 4.54 (q, 2H, J = 9.0 Hz), 5.33 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 6.49 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.75 (d, lH, J = 8.8 Hz), 6.80 (d, 2H, J = 8.8 Hz).
Compuesto Ii-55 [Formula 223] 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 0.90-1.06 (m, 2H), 1.14-1.31 (m, 8H), 1.40 (m, 1H), 1.74-1.93 (m, 4H), 2.79 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.94-3.15 (m, 6H), 3.69 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 5.70-5.94 (m, 4H), 6.94 (d, 1H, J = 8.0 Hz).
Compuesto Ii-56 [Formula 224] lH-RMN (DMSOd6) 8: 0.98-1.14 (m, 2H), 1.15-1.32 (m, 5H), 1.54 (m, 1H), 1.83-1.96 (m, 4H), 2.89-3.10 (m, 5H), 6.17 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 6.63 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.21 (dd, 1H, Jl = 9.1 Hz, J2 = 2.5 Hz), 7.27 (dd, 1H, Jl = 8.2 Hz, J2 = 4.4 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.45 (dd, 1H, Jl = 4.3 Hz, J2 = 1.5 Hz).
Compuesto Ii-57 [Formula 225] 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 0.97-1.14 (m, 2H), 1.17-1.34 (m, 8H), 1.54 (m, 1H), 1.83-1.96 (m, 4H), 2.94 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.99-3.18 (m, 2H), 6.17 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 6.63 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.21 (dd, 1H, Jl = 9.1 Hz, J2 = 2.5 Hz), 7.27 (dd, 1H, Jl = 8.2 Hz, J2 = 4.1 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.45 (dd, 1H, Jl = 4.3 Hz, J2 = 1.5 Hz).
Compuesto Ii-58 [Formula 226] 1H-RMN (DMSO-d6) d: 0.90-1.07 (m, 2H), 1.12-1.29 (m, 5H), 1.40 (m, 1H), 1.74-1.93 (m, 4H), 2.80 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.92-3.07 (m, 7H), 3.69 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 5.69-5.95 (m, 4H), 6.99 (d, 1H, J = 7.7 Hz).
Compuesto Ii-59 [Formula 227] 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 0.94-1.11 (m, 2H), 1.14-1.30 (m, 5H), 1.47 (m, 1H), 1.78-1.95 (m, 4H), 2.88-3.09 (m, 5H), 3.80 (s, 3H), 6.09 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 6.81-6.86 (m, 1H), 6.96 (dd, 1H, Jl = 8.8 Hz, J2 = 2.8 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.29 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.66 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.04 (d, 1H, J = 2.8 Hz).
Compuesto Ii-60 [Formula 228] 1H-RMN (DMSO-d6) 8= 1.03 (m, 2H), 1.19 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 1.21 (m, 2H), 1.46 (m, 1H), 1.76-1.95 (m, 4H), 2.90.(t, 2H, J = 5.8 Hz), 2.97 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 3.03 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.95 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.98 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.26 (dd, 1H, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.03 (s, 1H).
Compuesto Ii-61 [Formula 229] 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 0.96-1.09 (m, 2H), 1.18-1.29 (m,2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 1.47 (m, 1H), 1.87 (m, 5H), 2.90 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.97 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 3.02 (m, 1H), 5.98 (m, 1H), 6.63 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.14 (m, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.83 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 8.52 (d, 1H, J = 4.0 Hz).
Compuesto Ii-62 [Formula 230] 1H-RMN (DMSO-d6) d: 0.98-1.01 (m, 2H), 1.20 (s, 9H), 1.20-1.37 (m, 2H), 1.42 (m, 1H), 1.76-1.96 (m, 4H), 2.28-2.37 (m, 2H), 2.75-2.85 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 3.36 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.57 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 5.66 (m, 1H), 6.54 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 8.0 Hz).
Compuesto Ii-63 [Formula 231] 1H-RMN (DMSO-d6) 5: 0.96-1.14 (m, 2H), 1.14-1.32 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.50 (m, 1H), 1.76-1.96 (m, 4H), 2.91-3.10 (m, 3H), 2.97 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 6.28 (m, 1H), 7.02 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.32-7.46 (m, 3H), 8.20 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 8.22 (s, 2H).
Compuesto Ii-64 [Formula 232] 1H-RM (DMSO-d6) 6: 1.03-1.15 (m, 2H), 1.18-1.29 (m, 2H), 1.24 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 1.52 (m, 1H), 1.86-1.94 (m, 2H), 2.10-2.19 (m, 2H), 2.40 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.95 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.23 (m, 1H), 3.40 (d, 2H, J = 11.4 Hz), 3.75-3.85 (m, 2H), 3.86 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.14 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.15 (s, 1H), 6.29 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 8.5 Hz).
Compuesto Ii-65 [Formula 233] 1H-RM (CDC13) 5:1.08-1.16 (m, 2H), 1.14 (d, 6H, J = 6.8 Hz), 1.21-1.30 (m, 2H), 1.29 (B, 9H), 1.78 (t, 2H, J = 10.6 Hz), 1.83-1.92 (m, 2H), 2.11-2.19 (m, 2H), 2.78 (d, 2H, J = 10.6 Hz), 3.06 (s, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.70-3.80 (m, 2H), 4.02 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 5.37 (s, 1H), 6.30 (s, 1H).
Compuesto Ii-66 [Formula 234] 1 H-RMN(DMSO-d6) 6: 1.01-1.12 (m, 2H), 1.20-1.34 (m, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.54 (m, 1H), 1.82-1.99 (m, 4H), 2.91-2.98 (m, 2H), 3.06 (m ,1H), 6.17 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.78 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.20 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.54 (ß, 1H).
Compuesto Ii-67 [Fámula 235] lH-RMN (DMSO-d6) 5: 0.92-1.06 (m, 2H), 1.20-1.32 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.42 (m, 1H), 1.78-1.88 (m, 2H), 1.88-1.96 (m, 2H), 2.78-2.86 (m, 2H), 3.02 (m , 1H), 5.89 (a, 1H), 6.56 (d, 1H, J s 8.4 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 8.4 Hz).
Compuesto Ii-68 [Formula 236] lH-RMN (DMSO-d6) d: 0.92-1.05 (m, 2H), 1.19 (s, 9H), 1.20-1.32 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.42 (m, 1H), 1.80-1.96 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 3.04 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 6.44 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.68 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 8.4 Hz).
Compuesto Ii-69 [Fórmula 237] lH-R N (DMSO-d6) 6: 0.95-1.10 (m, 2H), 1.20-1.32 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.47 (m, 1H), 1.80-1.88 (m. 2H), 1.88-1.95 (m, 2H), 2.88-2.95 (m, 2H), 3.02 (s, 1H), 6.07 (m, 1H), 6.77 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.26 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.46 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.04 (s, 1H).
Compuesto Ii-70 [F írmula 238] 1 H-RMN (DMSO-d6) d: 0.93-1.05 (m, 2H), 1.10-1.32 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.42 (m, 1H), 1.78-1.86 (m, 2H), 1.86-1.95 (m, 2H), 2.78-2.83 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 4.80 (q, 2H, J = 9.2 Hz), 5.48 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 6.69-6.76 (m, 2H), 7.08 (dd, 1H, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
Compuesto Ii-71 [Formula 239] 1 H-RMN (DMSO-d6) 6: 0.96-1.10 (m, 2H), 1.20-1.32 (m, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.82-1.88 (m, 2H), 1.88-1.97 (m, 2H), 2.83-2.88 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.76 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.12 (dd, 1H, J = 9.2, 8.8 Hz), 7.37 (m, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.99 (s, 1H).
Compuesto Ii-72 [Formula 240] Compuesto Ii-73 [Formula 241] Compuesto Ii-74 [Formula 242] Compuesto Ii-75 [Formula 243] Compuesto Ii-76 [Formula 244] Compuesto Ii-77 [Formula 245] Compuesto Ii-78 [Formula 246] Compuesto Ii-79 [Fórmula 247] Compuesto Ii-80 [Formula 248] Compuesto Ii-81 [Formula 249] Compuesto Ii-82 [Formula 250] Compuesto Ii-83 [Formula 251] Compuesto Ii-84 [Formula 252] 1H-RMN (DMSO-d6) d: 0.91-1.08 (m, 2H), 1.14-1.30 (t, 3H, J = 7.5 Hz ), 1.41 (m, 1H), 1.73-1.94 (m, 4H), 2.34-2.46 (m, 2H), 2.85 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.97 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.00 (m, 1H), 3.25 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.53 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 6.27 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 6.52 (t, 1H, J = 5.1 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 7.2 Hz).
Compuesto Ii-85 [Formula 253] Compuesto Ii-86 [Fórmula 254] Compuesto Ii-87 [Formula 255] Compuesto Ii-88 [Formula 256] Compuesto Ii-89 [Fórmula 257] Compuesto Ii-90 [Formula 258] Compuesto Ii-91 [Fórmula 259] 1H-R N (DMSO-d6) 5: 0.92-1.05 (m, 2H), 1.13 (d, 6H, J = 6.0 Hz), 1.18-1.30 (m, 2H), 1.21 (d, 6H, J - 6.4 Hz), 1.40 (m, 1H), 1.76-1.83 (m, 2H), 1.83-1.93 (m, 2H), 2.19 (dd, 1H, J = 11.2, 11.2 Hz), 2.76-2.82 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 3.45 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 3.58-3.69 (m, 2H), 5.67 (m, 1H), 5.77 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 5.90 (s, 1H), 5.91 (m, 1H), 6.91 (d, 1H, J = 7.6 Hz).
Compuesto Ii-92 [Formula 260] 1 H-RMN (DMSO-d6) 6: 0.90-1.07 (m, 2H), 1.14-1.30 (m, 2H), 1.21 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.32-1.46 (m, 1H), 1.75-1.92 (m, 4H), 2.78-2.83 (m, 2H), 2.95-3.18 (m, 6H), 3.66-3.72 (m, 4H), 5.75 (brs, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.95 (d, 1H, J = 9.0 Hz).
Compuesto Ii-93 [Formula 261] lH-RMN (DMSO-d6) 5: 0.90-1.08 (m, 2H), 1.13-1.27 (m, 5H), 1.42 (m, 1H), 1.74-1.93 (m, 4H), 2.30-2.40 (m, 2H), 2.81 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 2.97 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.00 (m, 1H), 3.49 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.66 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 5.00-5.50 (bre, 2H), 6.07-6.15 (m, 2H), 6.25(e, 1H), 7.00 (d, 1H, J = 6.6Hz).
Compuesto Ii-94 [Formula 262] 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 0.92-1.07 (m, 2H), 1.15-1.32 (m, 5H), 1.21 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.42 (m, 1H), 1.74-1.93 (m, 4H), 2.30-2.42 (m, 2H), 2.81 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 2.92-3.18 (m, 2H), 3.49 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.66 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 4.70-5.30 (brs, 2H), 6.05-6.16 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.95 (d, 1H, J = 8.1Hz).
Compuesto Ii-95 [Formula 263] 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 0.90-1.06 (m, 2H), 1.16-1.31 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.40 (m, 1H), 1.73-1.94 (m, 4H), 2.34-2.46 (m, 2H), 2.84 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.94-3.16 (m, 2H), 3.28 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.53 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 6.27 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 6.52 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 7.8 Hz).
Compuesto Ii-96 [Fo'rmula 264] lH-RMN (DMSO-d6) 5= 0.91-1.04 (m, 2H), 1.20-1.32 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.40 (m, 1H), 1.76-1.95 (m, 4H), 2.77-2.83 (m, 2H), 2.99-3.04 (m, 5H), 3.67-3.72 (m, 4H), 5.71 (m, 1H), 5.79 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 5.89 (s, 1H), 5.90 (m, 1H), 6.72 (d, 1H, J = 8.4 Hz).
Compuesto Ii-97 [Fo'rmula 265] 1H-RMN (DMSO-d6) d: 0.92-1.03 (m, 2H), 1.20-1.32 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.41 (m, 1H), 1.77-1.93 (m, 4H), 2.78-2.83 (m, 2H), 2.97-3.05 (m, 5H), 3.68-3.72 (m, 4H), 5.36 (m, 1H), 6.04 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.10 (s, 1H), 6.11 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.89 (dd, 1H, J = 8.0, 8.0 Hz).
Compuesto Ii-98 [Formula 266] 1H-RMN (DMSO-d6) 8- 0.92-1.04 (m, 2H), 1.17-1.29 (m, 2H), 1.21 (d, 6H, J = 6.4 Hz), 1.41 (m, 1H), 1.75-1.92 (m, 4H), 2.77-2.83 (m, 2H), 2.95-3.05 (m, 5H), 3.09 (m, 1H), 3.67- 3.72 (m, 4H), 5.36 (m, 1H), 6.04 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.10 (s, 1H), 6.11 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.89 (dd, 1H, J = 8.0, 8.0 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 8.0 Hz).
Compuesto Ii-99 [Fórmula 267] 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 0.90-1.06 (m, 2H), 1.15-1.31 (m, 2H), 1.21 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.39 (m, 1H), 1.47-1.62 (m, 6H), 1.74-1.94 (m, 4H), 2.78 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.93-3.16 (m, 6H), 5.64-5.76 (m, 2H), 5.83-5.92 (m, 2H), 6.94 (d, 1H, J = 7.8 Hz).
Compuesto Ii-100 [Fórmula 268] lH-RMN(DMSO-d6) 6: 0.90-1.06 (m, 2H), 1.15-1.30 (m, 2H), 1.21 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.40 (m, 1H), 1.74-1.96 (m, 8H), 2.79 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.93-3.18 (m, 6H), 5.48-5.67 (m, 4H), 6.94 (d, 1H, J = 8.1 Hz).
Compuesto Ii-101 [Fórmula 269] 1H-RMN (DMS0-d6) 5: 0.90-1.06 (m, 2H), 1.13-1.29 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.39 (m, 1H3, 1.47-1.62 (m, 6H), 1.75-1.94 (m, 4H), 2.79 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.97 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.03-3.10 (m, 4H), 5.64-5.75 (m, 2H), 5.83-5.91 (m, 2H), 7.00 (d, 1H, J = 7.8 Hz).
Compuesto Ii-102 [Fórmula 270] 1H-RMN (DMSO-d6) d: 0.90-1.07 (m, 2H), 1.13-1.29 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.41 (m, 1H), 1.74-1.96 (m, 8H), 2.79 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.97 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.00 (m, 1H), 3.09-3.19 (m, 4H), 5.46-5.66 (m, 4H), 6.99 (d, 1H, J = 7.2 Hz).
Compuesto Ii-103 [Fórmula 271] lH-RMN (DMSO-d6) 8: 0.91-1.03 (m, 2H), 1.16-1.29 (m, 2H), 1.21 (d, 6H, J = 6.8 Hz), 1.40 (m, 1H), 1.75-1.92 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.35-2.43 (m, 4H), 2.75-2.82 (m, 2H), 2.88- 3.13 (m, 6H), 5.67 (m, 1H), 5.76 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 5.82-5.92 (m, 2H), 6.91 (d, 1H, J = 8.0 Hz).
Compuesto Ii-104 [Formula 272] lH-RMN (DMSO-d6) 6: 0.92-1.02 (m, 2H), 1.19-1.32 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.39 (m, 1H), 1.75-1.95 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.38-2.42 (m, 4H), 2.77-2.83 (m, 5H), 2.98-3.09 (m, 5H), 5.67 (m, 1H), 5.76 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 5.88 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 6.72 (d, 1H, J = 8.8 Hz).
Compuesto Ii- 105 [Formula 273] 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 0.95-1.09 (m, 2H), 1.18-1.31 (m, 2H), 1.22 (d, 6H, J = 6.8 Hz), 1.44 (m, 1H), 1.78-1.93 (m, 4H), 2.87-2.92 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 6.13 (m, 1H), 6.21 (m, 1H), 6.22 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.52 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.26 (s, 2H).
Compuesto Ii-106 [Formula 274] 1H-RM (DMSO-d6) 6: 0.97-1.08 (m, 2H), 1.17-1.29 (m, 5H), 1.40-1.68 (m, 3H), 1.80-1.92 (m, 2H), 2.90 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.94-3.06 (m, 3H), 6.12-6.22 (m, 4H), 6.50-6.54 (m, 2H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.26-7.27 (m, 2H).
Compuesto Ii-107 [Formula 275] 1H-RMN (DMS0-d6) d: 0.91-1.03 (m, 2H), 1.16-1.29 (m, 2H), 1.21 (d, 6H, J = 6.4 Hz), 1.40 (m, 1H), 1.74-1.92 (m, 4H3, 2.75-2.81 (m, 2H), 2.84 (8, 3H), 3.00 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.35-3.47 (m, 4H), 5.59-5.67 (m, 4H), 6.91 (d, 1H, J = 8.0 Hz).
Compuesto Ii-108 [Formula 276] 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 0.92-1.03 (m, 2H), 1.18-1.32 (m, 2H), 1.26 (a, 9H), 1.40 (m, 1H), 1.75-1.94 (m, 4H), 2.75-2.81 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.01 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.34-3.47 (m, 4H), 5.58-5.70 (m, 4H), 6.72 (d, 1H, J = 8.4 Hz).
Compuesto Ii-109 [Formula 277] 1H-RMN (DMSO-d6) d: 0.90-1.51 (m, 10H), 1.21 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.56-1.67 (m, 3H), 1.71-1.93 (m, 6H), 2.64 (s, 3H), 2.78 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.93-3.17 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 5.56-5.77 (m, 4H), 6.94 (d, 1H, J = 7.8 Hz).
Compuesto Ir 110 [Formula 278] lH-RMN (DMSO-d6) 8: 0.83-1.01 (m, 2H), 1.00-1.40 (m, 3H), 1.21 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.68-1.91 (m, 4H), 2.73 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.90-3.15 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 5.60-5.72 (m, 4H), 6.94 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.15-7.35 (m, 5H).
Compuesto Ii-111 [Formula 279] lH-RMN (DMSO-d6) d: 0.97-1.14 (m, 2H), 1.14-1.33 (m, 5H), 1.45-1.61 (m, 1H), 1.81-1.96 (m, 4H), 2.90-3.10 (m, 5H), 6.34 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.99-7.07 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H, J = 8.2, 4.1 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.48 (dd, 1H, J = 4.1, 1.4 Hz).
Compuesto Ii-112 [Fórmula 280] 1H-RMIS (DMSO-d6) 6: 0.97?.13 (m, 2H), 1.17-1.34 (m, 8H), 1.45-1.59 (m, 1H), 1.81-1.99 (m, 4H), 2.94 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.99-3.21 (m, 2H), 6.33 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 13.5, 2.2 Hz), 7.36 (dd, 1H, J = 8.2, 4.1 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.48 (dd, 1H, J = 4.1, 1.4 Hz).
Compuesto Ii-113 [Fórmula 281] 1H-RM (DMSO-d6) 8: 0.93-1.13 (m, 2H), 1.15-1.34 (m, 8H), 1.39-1.57 (m, 1H), 1.79-1.95 (m, 4H), 2.87 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.94-3.16 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 5.66 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 6.49 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.91-7.02 (m, 2H), 7.29 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 9.3 Hz).
Compuesto Ii-114 [Formula 282] 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 0.93-1.10 (m, 2H), 1.14-1.33 (m, 8H), 1.41-1.56 (m, 1H), 1.79-1.94 (m, 4H), 2.89 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.95-3.16 (m, 2H), 6.00 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 6.84 (dd, 1H, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.86 (s, 1H).
Compuesto Ii-115 [Formula 283] lH-RMN (DMSO-d6) 5: 0.94-1.06 (m, 4H), 1.26 (s, 9H), 1.40-1.51 (m, 1H), 1.84 (d, 2H, J = 12.4 Hz), 1.91 (d, 2H, J = 12.4 Hz), 2.85-2.90 (m, 2H), 2.97-3.06 (m, 1H), 5.93-5.99 (m, 1H), 6.63-6.79 (m, 3H), 7.40 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.32 (s, 1H).
Compuesto Ii-116 [Formula 284] 1H-RMN (DMSOd6) 5: 0.95-1.07 (m, 4H), 1.26 (s, 9H), 1.39-1.47 (m, 1H), 1.80 (d, 2H, J = 12.4 Hz), 1.91 (d, 2H, J = 12.4 Hz), 2.87-2.93 (m, 2H), 2.98-3.06 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 6.27 (s, 1H), 6.55 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.80 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 8.8 Hz).
Compuesto Ii-117 [Formula 285] 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 0.94-1.08 (m, 4H), 1.20 (a, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.39-1.51 (m, 1H), 1.80 (d, 2H, J = 12.4 Hz), 1.88 (d, 2H, J = 12.4 Hz), 2.87-2.94 (m, 2H), 2.97-3.07 (m, 1H), 3.08-3.14 (m, 1H), 3.37 (ß, 3H), 6.27 (s, 1H), 6.55 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.82 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 8.4 Hz).
Compuesto Ii-118 [Formula 286] lH-RM (DMSO-d6) 8: 0.92-1.06 (m, 4H), 1.26 (s, 9H), 1.38-1.50 (m, 1H), 1.83 (d, 2H, J = 12.4 Hz), 1.90 (?, 2H, J = 12.4 Hz), 2.80-2.86 (m, 2H), 2.96-3.06 (m, 1H), 3.26 (?, 3H), 5.58-5.65 (m, 1H), 6.27 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.38 (s, 1H), 6.75 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.4 Hz).
Compuesto Ii-119 [Formula 287] lH-RMN(DMSO-d6) 6: 0.94-1.06 (m, 4H), 1.26 (s, 9H), 1.39-1.50 (m, 1H), 1.84 (d, 2H, J = 12.4 Hz), 1.90 (d, 2H, J = 12.4 Hz), 2.81-2.89 (m, 2H), 2.96-3.07 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 5.79-5.84 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.75 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 8.8 Hz).
Compuesto Ii-120 [Fórmula 288] 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 0.93-1.10 (m, 4H), 1.26 (s, 9H), 1.37-1.40 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.83 (d, 2H, J = 12.4 Hz), 1.91 (d, 2H, J = 12.4 Hz), 2.79-2.96 (m, 2H), 2.97-3.07 (m, 1H), 4.33-4.46 (m, 1H), 5.50-5.59 (m, 1H), 6.25 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.57 (s, 1H), 6.75 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 8.4 Hz).
Compuesto Ii- 121 [Formula 289] 1H-RMN (DMSO-d6) 5: 0.90-1.06 (m, 4H), 1.26 (s, 9H), 1.36-1.49 (m, 1H), 1.82 (d, 2H, J = 12.4 Hz), 1.90 (d, 2H, J = 12.4 Hz), 2.80-2.87 (m, 2H), 2.95-3.97 (m, 1H), 3.27 (ß, 3H), 5.85-5.92 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.75 (d, 1H, J = 8.8 Hz).
Compuesto Ir 122 [Formula 290] 1H-RMN (DMSO-d6) 5: 0.92-1.08 (m, 4H), 1.26 (s, 9H), 1.38-1.41 (m, 1H), 1.42 (ß, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.82 (d, 2H, J = 11.8 Hz), 1.90 (d, 2H, J = 11.8 Hz), 2.83-2.88 (m, 2H), 2.98- 3.06 (m, 1H), 4.33-4.47 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.76 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.32 (s, 1H).
Compuesto Ii-123 [Formula 291] lH-RMN (DMSO-d6) d: 0.93-1.06 (m, 4H), 1.22 (s, 3H), 1.24 (ß, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.39- 1.50 (m, 1H), 1.81 (d, 2H, J = 12.4 Hz), 1.90 (d, 2H, J = 12.4 Hz), 2.87-2.93 (m, 2H), 2.96- 3.07 (m, 1H), 4.39-4.47 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.54 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.86 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 8.4 Hz).
Compuesto Ir 124 [Formula 292] lH-RMN(DMSO-d6) 5: 0.90-1.05 (m, 4H), 1.26 (s, 9H), 1.36-1.51 (m, 1H), 1.79 (d, 2H, J = 12.4 Hz), 1.90 (d, 2H, J = 12.4 Hz), 2.80-2.86 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.02-3.05 (m, 1H), 3.49 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 4.26 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 6.02 (s, 1H), 6.20 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 6.31 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 8.4 Hz).
Compuesto Ii-125 [Formula 293] 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 0.92-1.02 (m, 4H), 1.08 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.25 (s, 9H), 1.35-1.42 (m, 1H), 1.79 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 1.90 (?, 2H, J = 12.0 Hz), 2.80-2.86 (m, 2H), 2.96-3.05 (m, 1H), 3.42-3.51 (m, 4H), 4.20-4.26 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.31 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 8.8 Hz).
Compuesto Ii-126 [Formula 294] 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 0.92-1.02 (m, 4H), 1.09 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.25 (T, 9H), 1.43- 1.55 (m, 1H), 1.80 (d, 2H, J = 12.4 Hz), 1.91 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 2.84 (m, 2H), 2.97-3.08 (m, 1H), 3.37 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 4.18 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 4.71-4.80 (m, 1H), 6.05 (ß, 1H), 6.19 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 6.32 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8.4 Hz).
Compuesto Ii-127 [Formula 295] 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 0.94-1.12 (m, 2H), 1.14-1.39 (m, 5H), 1.34-1.56 (m, 1H), 1.70-1.97 (m, 4H), 2.87-3.10 (m, 5H), 6.17 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 6.94-7.06 (m, 2H), 7.35-7.47 (m, 4H), 7.75-7.80 (m, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 3.0 Hz).
Compuesto Ii-128 [Formula 296] lH-RMN (DMS0-d6) 5: 0.96-1.12 (m, 2H), 1.14-1.31 (m, 5H), 1.31-1.55 (m, 1H), 1.70-1.96 (m, 4H), 2.89-3.09 (m, 5H), 6.24 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 6.94-7.05 (m, 2H), 7.24 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.52 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.88-7.97 (m, 2H), 8.07 (d, 1H, J = 2.5 Hz).
Compuesto Ii-129 [Formula 297] lH-RMN(DMSO-d6) 6: 0.98-1.12 (m, 2H), 1.18-1.30 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.48 (m, 1H), 1.79-1.95 (m, 4H), 2.92-3.09 (m, 3H), 2.97 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 6.27 (m, 1H), 7.01 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.39-7.47 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 8.18-8.25 (m, 2H), 8.23 (s, 2H).
Compuesto Ii-130 [Formula 298] 1H-RMN (DMSO-d6) 5: 0.96-1.12 (m, 2H), 1.15-1.30 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.45-1.64 (m, 1H), 1.78-1.96 (m, 4H), 2.97 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.95-3.15 (m, 1H), 3.22- 3.28 (m, 2H), 6.89 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.94-7.02 (m, 2H), 7.38 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.46 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.96 (d, 2H, J = 9.0 Hz).
Compuesto Ii-131 [Formula 299] 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 0.96-1.12 (m, 2H), 1.15-1.30 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.48-1.62 (m, 1H), 1.78" 1.96 (m, 4H), 2.98 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.94-3.10 (m, 1H), 3.22- 3.28 (m, 2H), 6.89 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.10 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 7.22 (td, 1H, J = 9.0, 3.0 Hz), 7.47-7.56 (m, 1H), 7.77-7.88 (m, 3H).
Compuesto Ii-132 [Formula 300] lH-RMN(DMSO-d6) 6: 0.96-1.13 (m, 2H), 1.15-1.32 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.48-1.65 (m, 1H), 1.78-1.96 (m, 4H), 2.98 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.94-3.12 (m, 1H), 3.22- 3.28 (m, 2H), 6.89 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.09 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.42-7.50 (m, 1H), 7.57 (dd, 1H, J = 9.0, 3.0 Hz), 7.86 (td, 1H, J = 7.5, 3.0 Hz).
Compuesto Ii- 133 [Fórmula 301] lH-RMN (DMSO-d6) d: 0.92-1.08 (m, 2H), 1.15-1.30 (m, 2H), 1.21 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.42-1.58 (m, 1H), 1.72-1.94 (m, 4H), 2.95-3.20 (m, 4H), 4.89-4.98 (m, 2H), 6.65 (brs, 1H), 6.92 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.91-6.98 (m, 1H), 7.03 (d, 1H, J = 9.0 Hz).
Compuesto Ii-134 [Fórmula 302] 1H-R N (DMSO-d6) d: 0.90-1.08 (m, 2H), 1.15-1.30 (m, 2H), 1.21 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.42-1.58 (m, 1H), 1.72-1.94 (m, 4H), 2.92-3.20 (m, 4H), 6.74 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.94 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.97 (s, 1H), 7.08-7.24 (m, 5H).
Compuesto Ii-135 [Fórmula 303] lH-RM (DMSO-d6) 6: 0.95-1.10 (m, 2H), 1.12-1.30 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.48-1.60 (m, 1H), 1.76-1.94 (m, 4H), 2.92-3.10 (m, 1H), 2.97 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.18-3.30 (m, 2H), 6.89 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.02 (brs, 1H), 7.11 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 7.42-7.56 (m, 2H), 7.85 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.03 (s, 1H).
Compuesto Ii-136 [Formula 304] lH-RMN(DMSO-d6) 5: 0.98-1.12 (m, 2H), 1.13-1.30 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.48-1.62 (m, 1H), 1.78-1.96 (m, 4H), 2.92-3.12 (m, 1H), 2.97 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.22- 3.32 (m, 2H), 6.89 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.20 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.62 (s, 1H), 7.91 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.02 (s, 2H).
Compuesto Ii-137 [Formula 305] lH-RMIS (DMSOd6) 6: 0.95-1.12 (m, 2H), 1.13-1.30 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.65-1.95 (m, 5H), 2.93-3.12 (m, 1H), 2.97 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.25-3.40 (m, 2H), 5.07- 5.16 (m, 2H), 7.01 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.25 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.92-8.03 (m, 3H), 8.33 (d, 1H, J = 6.0 Hz).
Compuesto Ii-138 [Formula 306] lH-RM (DMSO-d6) 8: 0.91-1.26 (m, 4H), 1.19 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.36?.43 (m, 1H), 1.78-1.90 (m, 4H), 2.90-3.07 (m, 3H), 2.96 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 5.69 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 5.81 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.16 7.39 (m, 3H), 7.73-7.79 (m, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H).
Compuesto Ii-139 [Formula 307] 1H-RMN (DMSO-d6) d: 0.90?.06 (m, 4H), 1.20 (B, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.40-1.52 (m, 1H), 1.81 (d, 2H, J = 12.4 Hz), 1.88 (d, 2H, J = 12.4 Hz), 2.90-2.98 (m, 2H), 2.99-3.13 (m, 2H), 5.68 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 5.81 (s, 1H), 6.93 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.16-7.40 (m, 3H), 7.76 (t, 8.0 Hz), 7.87 (s, 1H).
Compuesto Ii-140 [Formula 308] 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 0.90?.06 (m, 4H), 1.26 (B, 9H), 1.40-1.49 (m, 1H3, 1.82 (d, 2H, J = 12.4 Hz), 1.91 (d, 2H, J = 12.4 Hz), 2.90-2.99 (m, 2H), 3.01-3.06 (m, 1H), 5.67 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 5.81 (ß, 1H), 6.74 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.14-7.40 (m, 3H), 7.76 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.87 (s, 1H).
Compuesto Ii-141 [Fórmula 309] 1H-RMN (DMSO-d6) 5: 0.97-1.06 (m, 2H), 1.18-1.27 (m, 2H), 1.21 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.45-1.59 (m, 1H), 1.76-1.81 (m, 2H), 1.87-1.91 (m, 2H), 2.97-3.09 (m, 1H), 3.10-3.13 (m 1H), 3.17-3.22 (m, 2H), 6.94-7.02 (m, 2H), 6.98 (td, 1H, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.36 (dd, 1H, J 7.8, 0.6 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 7.8, 0.6 Hz), 8.00-8.05 (m, 1H).
Compuesto Ii-142 [Fórmula 310] 1H-RMN (DMSO-d6) 5: 0.96-1.04 (m, 2H), 1.18-1.28 (m, 2H), 1.20 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.43-1.59 (m, 1H), 1.74-1.79 (m, 2H), 1.85?.90 (m, 2H), 2.92-3.07 (m, lH), 3.09-3.18 (m, 3H), 6.92-6.99 (m, 2H), 7.10 (td, 1H, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 7.8, 0.6 Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 7.8, 0.6 Hz), 7.89-7.970 Compuesto Ii-143 [Formula 311] 1H-RMN (DMSO-d6)6: 0.97-1.07 (m, 2H), 1.17-1.23 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.42-1.57 (m, 1H), 1.73-1.78 (m, 2H), 1.86-1.90 (m, 2H), 2.93-3.02 (m, 1H), 2.97 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.11 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 6.91-7.02 (m, 2H), 7.19 (dd, 1H, J = 8.4, 4.8 Hz), 7.34 (dd, 1H, J = 9.3, 2.4 Hz), 8.00 (t, 1H, J = 6.0 Hz).
Compuesto Ii-144 [Fórmula 312] 1H-RMN (DMSO-d6)5: 0.97-1.08 (m, 2H), 1.16-1.24 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.42-1.59 (m, 1H), 1.74-1.80 (m, 2H), 1.85-1.90 (m, 2H), 2.92-3.03 (m, 1H), 2.97 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.18 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 6.99-7.07 (m, 2H3, 7.33 (dd, 1H, J = 9.0, 4.8 Hz), 7.58 (dd, 1H, J = 8.7, 2.7 Hz), 8.00 (t, 1H, J = 5.4 Hz).
Compuesto Ii-145 [Ft/rmula 313] 1H-RMN (DMSO-d6) d: 0.97-1.09 (m, 2H), 1.17-1.23 (m, 2H3, 1.18 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.43-1.59 (m, 1H), 1.72-1.81 (m, 2H), 1.85-1.92 (m, 2H), 2.95-3.06 (m, 1H), 2.97 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.19 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.33 (dd, 1H, J = 8.7, 0.6 Hz), 7.58 (dd, 1H, J = 2.1, 0.9 Hz), 8.11-8.18 (m, 1H).
Compuesto Ii-146 [Formula 314] 1 H-RMN (DMSO-d6) d: 0.98-1.06 (m, 2H), 1.15-1.21 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.42-1.58 (m, 1H), 1.70?.81 (m, 2H), 1.82-1.96 (m, 2H), 2.93-3.00 (m, 3H), 3.13-3.19 (m, 2H), 6.98-7.02 (m, 2H), 7.26-7.27 (m, 1H), 7.32-7.35 (m, 1H), 8.18-8.21 (m, 1H).
Compuesto Ii-147 [Fórmula 315] 1 H-RMN (DMSO-d6) d: 0.98-1.04 (m, 2H), 1.16-1.23 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.43-1.59 (m, 1H), 1.73-1.78 (m, 2H), 1.86-1.89 (m, 2H), 2.93-3.00 (m, 3H), 3.11-3.15 (m, 2H), 6.72-6.79 (m, 1H), 7.00-7.08 (m, 2H), 7.29-7.34 (m, 1H), 8.13-8.16 (m, 1H).
Compuesto Ii-148 [Fámula 316] 1H-RM (DMSO-d6) d: 0.94-1.06 (m, 2H), 1.15-1.26 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.45-1.58 (m, 1H), 1.72-1.80 (m, 2H), 1.84-1.92 (m, 2H), 2.96 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.96- 3.05 (m, 1H), 3.09-3.16 (m, 2H), 6.99 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.13 (dd, 1H, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.11 (t, 1H, J = 6.0 Hz).
Compuesto Ii-149 [Formula 317] 1H-RMN (DMSO-d6) d: 0.96-1.08 (m, 2H), 1.12-1.24 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.43-1.59 (m, 1H), 1.74-1.80 (m, 2H), 1.86-1.91 (m, 2H), 2.93-3.01 (m, 3H), 3.17-3.22 (m, 2H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.65-7.68 (m, 1H), 8.22-8.26 (m, 1H).
Compuesto Ii-150 [Fórmula 318] lH-RMN (DMSO-d6) d: 0.98-1.08 (m, 2H), 1.15-1.29 (m, 2H), 1.21 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.44-1.60 (m, 1H), 1.74-1.80 (m, 2H), 1.86-1.91 (m, 2H), 2.95-3.17 (m, 2H), 3.21-3.27 (m, 2H), 6.95-6.98 (m, 1H), 8.10 (dd, 1H, J = 8.4, 2.7 Hz), 8.19 (dd, 1H, J = 3.0, 1.5 Hz), 8.44-8.47 (m, 1H).
Compuesto Ii-151 [Formula 319] lH-RMN (DMSO-d6) d·- 0.99-1.04 (m, 2H), 1.15-1.23 (m, 2H), 1.21 (d, 6H, J = 6.3 H¾), 1.43-1.59 (m, 1H), 1.73-1.81 (m, 2H), 1.85-1.91 (m, 2H), 2.97-3.18 (m, 2H), 3.21-3.29 (m, 2H), 6.95-6.98 (m, 1H), 8.20-8.23 (m, 2H), 8.58-8.61 (m, 1H).
Compuesto Ii-152 [Formula 320] 1H-RMN (DMSO-d6) d: 0.96-1.04 (m, 2H), 1.15-1.26 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 1.56-1.62 (m, 1H), 1.78-1.83 (m, 2H), 1.87-1.93 (m, 2H), 2.98-3.08 (m, 1H), 3.17 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.48 (s, 3H), 6.47 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.89-6.96 (m, 2H), 7.11-7.19 (m, 2H).
Compuesto Ii-153 [Formula 321] 1H-RMN (DMSO-d6) 5: 0.95-1.04 (m, 2H), 1.13-1.30 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.41 (m, 1H), 1.71-1.94 (m, 4H), 2.80-2.89 (m, 2H), 2.92-3.10 (m, 2H), 2.97 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.21-3.30 (m, 2H), 6.25-6.35 (m, 2H), 6.39 (dd, 1H, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.01 (dd, 1H, J = 8.4, 8.4 Hz).
Compuesto Ii-154 [Fórmula 322] 1H-RMN (DMSO-d6) 6= 0.91-1.09 (m, 2H), 1.16-1.28 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.42 (m, 1H), 1.74-1.95 (m, 4H), 2.80-3.16 (m, 9H), 2.97 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 6.24-6.36 (m, 2H), 6.30 (dd, 1H, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.10 (dd, 1H, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 8.4 Hz).
Compuesto Ii-155 [Formula 323] Compuesto Ii-156 [Formula 324] Compuesto Ii-157 [Foraula 325] Compuesto Ii-158 [Formula 326] lH-RMN (DMSO-d6) 5: 0.91-1.07 (m, 2H), 1.10-1.30 (m, SEO, 1.41 (m, 1H), 1.76-1.94 (m, 4H), 2.74-2.83 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.90-3.08 (m, 3H), 2.96 (s, 3H), 5.68 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.95 (dd, 1H, J = 8.4, 8.4 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 7.8 Hz).
Compuesto Ii-159 [Formula 327] Compuesto Ii-160 [Formula 328] Compuesto Ii-161 [Formula 329] Compuesto Ii-162 [Formula 330] Compuesto Ii-163 [Formula 331] Compuesto Ii-164 [Formula 332] Compuesto Ii-165 [Formula 333] Compuesto Ii-166 [Formula 334] Compuesto Ii-167 [Formula 335] Compuesto Ii-168 [Formula 336] Compuesto Ii-169 [Fdrmula 337] Compuesto Ii-170 [Frfrmula 338] Compuesto Ii-171 [Fórmula 339] Compuesto Ii-172 [Formula 340] Compuesto Ii-173 [Fórmula 341] 1H-RMN (DMSO-d6) 5: 0.95-1.08 (m, 2H), 1.15-1.28 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.2 Hz),1.43 (m, 1H), 1.76-1.85 (m, 2H), 1.85-1.93 (m, 2H), 2.76-2.82 (m, 2H), 2.88 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.97 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.00 (m, 1H), 3.64-3.70 (m, 4H), 6.33 (m, 1H), 6.37 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.56 (s, 1H), 7.00 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 8.4 Hz).
Compuesto Ii-174 [Formula 342] Compuesto Ii-175 [Formula 343] Compuesto Ii-176 [Formula 344] Compuesto Ii-177 [Formula 345] Compuesto Ii-178 [Fórmula 346] Compuesto Ii-179 [Fórmula 347] Compuesto Ii-180 [Formula 348] Compuesto Ii-181 [Formula 349] 0 Compuesto Ii- 182 [Formula 350] Compuesto Ii- 183 [Formula 351] Compuesto Ii-184 [Formula 352] Compuesto Ii-185 [Formula 353] Compuesto Ii-186 [Formula 354] Compuesto Ii-187 [Formula 355] Compuesto Ii-188 [Formula 356] Compuesto Ii-189 [Formula 357] Compuesto Ir 190 [Formula 358] Compuesto Ii-191 [Formula 359] Compuesto Ii-192 [Formula 360] Compuesto Ii-193 [Formula 361] Compuesto Ii-194 [Formula 362] Compuesto Ii-195 [Formula 363] Compuesto Ii-196 [Formula 364] Compuesto Ii-197 [Formula 365] Compuesto Ii-198 [Formula 3661 Compuesto Ii-199 [Formula 367] Compuesto Ii-200 [Fórmula 368] Compuesto Ii-201 [Formula 369] XX Compuesto Ii-202 [Formula 370] Compuesto Ii-203 [Formula 371] Compuesto Ii-204 [Formula 372] Compuesto Ii-205 25 Compuesto Ii-206 [Formula 374] Compuesto Ij-2 [Formula 375] 1H-RMN (DMSO-d6) d: 0.98?.24 (m, 4H), 1.19 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.40 (m, 1H), 1.78- 1.88 (m, 2H), 2.02-2.14 (m, 2H), 2.80 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.86 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.64- 3.82 (m, 1H), 6.40 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.32-7.50 (xa, 4H), 7.99 (d, 2H, J = 6.9 Hz) Compuesto ¾-3 [Formula 376] 1H-RMN (DMSO-d6) 8= 0.96-1.26 (m, 4H), 1.18 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.40 (m, 1H), 1.78- 1.88 (m, 2H), 2.02-2.14 (m, 2H), 2.78 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.98 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.60- 3.78 (m, 1H), 6.40-6÷50 (m,2H), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.97-7.03 (m, 1H), 7.22-7.35 (m, 2H), 7.36-7.46 (m, 2H), 7.88-7.96 (m, 1H) Compuesto Ij-4 [Fórmula 377] lH-RMN (DMSO-d6) 6: 0.92-1.24 (m, 4H), 1.19 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.38 (m, 1H), 1.78- 1.88 (m, 2H), 1.96-2.06 (m, 2H), 2.78 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.98 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.60- 3.78 (m, 1H), 6.50 (t, 1H, J = 3.9 Hz), 6.53 (s, 1H), 7.00 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.25 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.34-7.45 (m, 2H), 7.55 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 8.7, 2.7 Hz), 8.29 (d, 1H, J = 2.7 Hz) Compuesto Ij-5 [Fórmula 378] 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 0.92-1.24 (m, 4H), 1.19 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.38 (m, 1H), 1.78- 1.88 (m, 2H), 1.96-2.06 (m, 2H), 2.78 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.98 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.60- 3.78 (m, 1H), 6.52 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.01 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.20-7.36 (m, 3H), 7.46 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.15 (s, 1H) Compuesto Ij-6 [Formula 379] 1H-RMN (DMSO-d6) d: 0.92-1.24 (m, 4H), 1.19 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.40 (m, 1H), 1.78- 1.88 (m, 2H), 1.96-2.06 (m, 2H), 2.78 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.98 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.60- 3.78 (m, 1H), 6.51 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.01 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.02-7.12 (m, 1H), 7.36-7.48 (m, 3H), 7.71 (dd, 1H, J = 8.7, 2.1 Hz), 8.33 (d, 1H, J = 2.1 Hz) Compuesto Ij-7 [Formula 380] 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 0.92-1.24 (m, 4H), 1.19 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.40 (m, 1H), 1.78- 1.88 (m, 2H), 1.96-2.06 (m, 2H), 2.78 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.98 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.60- 3.78 (m, 1H), 6.50 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.99 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.16-7.26 (m, 2H), 7.52- 7.68 (m, 3H), 8.25 (e, 1H) Compuesto Ij-8 [Formula 381] 1H-RMN (CDC13) d: 1.15-1.26 (m, 4H), 1.40 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.55-1.58 (m, 1H), 1.93 (d, 2H, J = 9.7 Hz), 2.23 (d, 2H, J = 9.7 Hz), 3.01-3.11 (m, 4H), 3.56-3.61 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.34 (t, 1H, J = 6.1 Hz), 4.83-4.86 (m, 1H), 6.46 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.29 (s, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.69 (dd, 1H, J = 8.7, 2.4 Hz), 8.25 (s, 1H).
Compuesto Ij-9 [Formula 382] 1H-RMN (CDC13) 5: 1.16-1.24 (m, 4H), 1.40 (t, 3H, J = 6.2 Hz), 1.55-1.59 (m, 1H), 1.94 (d, 2H, J = 11.8 Hz), 2.23 (d, 2H, J = 11.8 Hz), 3.03-3.09 (m, 4H), 3.58-3.62 (m, 1H), 3.88 (ß, 3H), 4.29 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 4.85-4.89 (m, 1H), 6.49 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.88 (dd, 1H, J = 8.7, 2.2 Hz), 7.04-7.06 (m, 1H), 7.10 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.36 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.70 (dd, 1H, J = 8.7, 2.2 Hz), 8.32 (T, 1H).
Compuesto Ij-10 [Formula 383] 1H-RMN (CDC13) d: 1.19-1.30 (m, 4H), 1.41 (t, 3H, J = 6.3 Hz), 1.56-1.59 (m, 1H), 1.94 (d, 2H, J = 11.1 Hz), 2.23 (d, 2H, J = 11.1 Hz), 3.01-3.11 (m, 4H), 3.57-3.61 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.27 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 4.98 (s, 1H), 6.50 (dd, 1H, J = 8.7, 2.2 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.68 (dd, 1H, J = 8.7, 2.2 Hz), 8.25 (s, 1H).
Compuesto Ij-11 [Formula 384] 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 0.93-1.08 (m, 2H), 1.09-1.25 (m, 5H), 1.39 (m, 1H), 1.75-1.86 (m, 2H), 1.95-2.07 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.78 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.98 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 3.65 (m, 1H), 6.45-6.53 (m, 2H), 7.01 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.23-7.38 (m, 3H), 7.64 (dd, 1H, Jl = 8.8 Hz, J2 = 2.5 Hz), 8.26 (d, 1H, J = 2.5 Hz).
Compuesto Ij-12 [Formula 385] 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 0.93-1.08 (m, 2H), 1.09-1.27 (m, 11H), 1.39 (m, 1H), 1.76-1.87 (m, 2H), 1.96-2.06 (m, 2H), 2.78 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.84-3.03 (m, 3H), 3.66 (m, 1H), 6.45- 6.54 (m, 2H), 7.01 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.27-7.41 (m, 3H), 7.66 (dd, 1H, Jl = 8.8 Hz, J2 = 2.5 Hz), 8.27 (d, 1H, J = 2.2 Hz).
Compuesto Ij-13 [Formula 386] 1H-RMN (DMSO-d6) 5: 0.92- 1.09 (m, 2H), 1.09-1.25 (m, SEO, 1.39 (m, 1H), 1.76-1.85 (m, 2H), 1.95-2.06 (m, 2H), 2.78 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.98 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 3.68 (m, 1H), 6.52 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.66 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.02 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.62 (d, 1H, Jl = 8.5 Hz), 7.72 (dd, 1H, Jl = 8.8 Hz, J2 = 2.5 Hz), 8.35 (d, 1H, J = 2.5 Hz).
Compuesto Ij-14 [Formula 387] 1H-RMN (DMSO-d6) 5: 0.92-1.22 (m, 4H), 1.22 (d, 6H, J = 6.4 Hz), 1.39 (m, 1H), 1.76- 1.86 (m, 2H), 1.95-2.03 (m, 2H), 2.81 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.60-3.75 (m, 1H), 6.65 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 6.70 (s, 1H), 6.88-6.98 (m, 2H), 8.16 (d, 1H, J = 5.2 Hz).
Compuesto Ij- 15 [Fdrmula 388] 1H-RMN (CDC13) 6-' 1.02-1.28 (m, 4H), 1.38 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.52 (m, 1H), 1.85-1.94 (m, 2H), 2.11-2.21 (m, 2H), 3.01 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.10-3.25 (m, 1H), 3.38-3.54 (m, 1H), 4.22 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 4.58 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.34 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.53 (dd, 1H, J = 5.4, 1.8 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 5.4 Hz).
Compuesto Ij-16 [Formula 389] 1 H-RMN(CDC13) 6: 1.03-1.28 (m, 4H), 1.37 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.52 (m, 1H), 1.84-1.93 (m, 2H), 2.11-2.21 (m, 2H), 3.01 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.09-3.24 (m, 1H), 3.40-3.54 (m, 1H), 4.26 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 4.44 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.29 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.99 (d, 1H, J = 2.7 Hz).
Compuesto Ij-17 [Formula 390] 1H-RMN (DMSO-d6) d= 0.92-1.22 (m, 4H), 1.21 (d, 6H, J = 6.8 Hz), 1.36 (m, 1H), 1.76- 1.84 (m, 2H), 1.92-2.00 (m, 2H), 2.80 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.08-3.18 (m, 1H), 3.45-3.56 (m, 1H), 6.36 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.43 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.94 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.33 (t, 1H, J = 7.6 Hz).
Compuesto Ij-18 [Formula 391] lH-RMN(DMSO-d6) d: 0.98-1.24 (m, 4H), 1.22 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.40 (m, 1H), 1.78- 1.88 (m, 2H), 2.04-2.14 (m, 2H), 2.83 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.10-3.22 (m, 1H), 3.64-3.82 (m, 1H), 6.40 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.95-7.05 (m, 2H), 7.35-7.50 (m, 4H), 7.99 (d, 2H, J = 7.2 Hz) Compuesto Ij- 19 [Formula 392] 1H-RMN (CDC13) 6: 1.22-1.38 (m, 4H), 1.38 (d, 6H, J = 8.0 Hz), 1.54 (m, 1H), 1.86-1.95 (m, 2H), 2.18-2.26 (m, 2H), 3.03 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.12-3.22 (m, 1H), 3.52-3.64 (m, 1H), 4.16 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 4.82-4.92 (m, 1H), 6.46 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.23-7.33 (m, 1H), 7.37 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.24 (s, 1H).
Compuesto Ij-20 [Formula 393] 1 H-RMN (CDC13) 6: 1.22-1.38 (m, 4H), 1.39 (d, 6H, J = 8.0 Hz), 1.54 (m, 1H), 1.86-1.95 (m, 2H), 2.18-2.26 (m, 2H), 3.03 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.12-3.22 (m, 1H), 3.52-3.64 (m, 1H), 4.16 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 4.78-4.88 (m, 1H), 6.46 (d, 1H, J - 8.0 Hz), 6.98(t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.65 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.29 (s, 1H).
Compuesto Ij-21 [Formula 394] 1H-RMN (CDC13) d-' 1.10-1.30 (m, 4H), 1.38 (d, 6H, J = 8.0 Hz), 1.54 (m, 1H), 1.86-1.95 (m, 2H), 2.18-2.26 (m, 2H), 3.03 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.13-3.22 (m, 1H), 3.52-3.64 (m, 1H), 4.15 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 4.78-4.88 (m, 1H), 6.46 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.07-7.14 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.62 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.23 (s, 1H).
Compuesto Ij-22 [Formula 395] lH-R (DMSO-d6) 6: 0.95-1.25 (m, 4H), 1.22 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.25-1.50 (br, 1H), 1.81 (d, 2H, J = 11.4 Hz), 2.00 (d, 2H, J = 10.5 Hz), 2.81 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.05-3.22 (m, 1H), 3.58-3.80 (m, 1H), 3.76 (ß, 3H), 6.49 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.50-6.70 (br, 1H), 6.95-7.10 (m, 3H), 7.20-7.32 (m, 2H), 7.51 (d, 1H, J = 7.2Hz), 8.05 (br, 1H). ESKpoaitive) 418.3 [M+H]+ Compuesto Ij-23 [Formula 396] 1H-RMN (DMSO-d6) d: 0.95-1.32 (m, 4H), 1.22 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.25-1.55 (br, 1H), 1.82 (d, 2H, J = 11.4 Hz), 2.01 (d, 2H, J = 10.2 Hz), 2.81 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.05-3.22 (m, 1H), 3.58-3.78 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 6.59 (d, 2H, J = 9.6 Hz), 6.85 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz), 6.99 (t, 3H, J = 5.7Hz), 7.05-7.18 (m, 2H), 7.32 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.76 (d, 1H, J = 8.4Hz), 8.27 (d, 1H, J = 2.1 Hz). ESKpositive) 418.3 [M+HJ+ Compuesto I -24 [Fdrmula 397] ÍH-RM (DMSO-d6) 6: 0.92?.25 (m, 4H), 1.22 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.28-1.48 (m, 1H), 1.81 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 2.00 (d, 2H, J = 9.6 Hz), 2.81 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.08-3.22 (m, 1H), 3.58-3.74 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 6.51 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.98 (brs, 1H), 7.48 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.63 (dd, 1H, J = 11.4Hz, 2.4Hz), 8.21 (d, 1H, J = 2.4 Hz). ESI(positivo) 418.3[M+H]+ Compuesto Ij-25 [Formula 398] 1H-RMN (DMSO-d6) 5: 0.92-1.22 (m, 4H), 1.27 (s, 9H), 1.38 (m, 1H), 1.78-1.88 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.88 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.60-3.80 (m, 1H), 6.65 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 6.70 (s, 1H), 6.87 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 5.4 Hz) Compuesto Ij-26 [Formula 399] 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 0.92-1.22 (m, 4H), 1.27 (s, 9H), 1.38 (m, 1H), 1.78-1.88 (m, 2H), 1.94-2.04 (m, 2H), 2.88 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.60-3.80 (m, 1H), 6.53 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.87 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.59 (dd, 1H, J = 9.0, 2.4 Hz), 8.26 (d, 1H, J = 2.4 Hz) Compuesto Ij-27 [Formula 400] lH-RMN(DMSO-d6) d: 0.92-1.22 (m, 4H), 1.26 (s, 9H), 1.38 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 2H), 1.92-2.02 (m, 2H), 2.88 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.40-3.60 (m, 1H), 6.36 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.43 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.86 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 8.4 Hz) 1H-RMN ((DMSO-d6) d: 0.93-1.18 (m, 4H), 1.21 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.39 (m, 1H), 1.75- 1.86 (m, 2H), 1.94-2.05 (m, 2H), 2.80 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.09-3.27 (m, 2H), 6.19 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.64 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.98 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.7 Hz) Masa: 379[M+H]+ Compuesto Ij-29 [Formula 402] lH-RMN (DMSO-d6) 5: 0.93-1.18 (m, 4H), 1.22 (s, 3H), 1.24 (a, 3H), 1.32-1.49 (m, 2H), 1.82 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 2.04 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 2.75-2.87 (m, 2H), 3.07-3.28 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.25-7.39 (m, 2H), 7.77-7.90 (m, 2H), 8.63 (s, 1H). Punto de fusión:161 a 162 °C Compuesto Ij-30 [Formula 403] lH-RMN (DMSO-d6) 8: 0.92-1.22 (m, 4H), 1.27 (s, 9H), 1.37 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 2H), 1.94-2.05 (m, 2H), 2.88 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.19 (m, 1H), 6.19 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.64 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 6.0Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.7 Hz) Masa: 392M+ Compuesto Ij-31 [Formula 404] 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 0.92-1.16 (m, 4H), 1.26 (s, 9H3, 1,36 (m, 1H), 1.72-1.83 (m, 2H), 1.92-2.02 (m, 2H), 2.87 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.12 (m, 1H), 6.09-6.23 (m, 4H), 6.87 (t, 1H, J = 6.0 Hz) Masa: 36l[M+H]+ Compuesto Ij-32 [Formula 405] 1H-RMN (CDC13) 5: 1.00-1.20 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.42-1.64 (m, 2H), 1.84-1.95 (m, 2H), 2.09-2.20 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 3.07 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.90 (m, 1H), 6.10 (dd, 2H, J = 9.6, 5.4 Hz).
Compuesto Ij-33 [Formula 406] lH-RMN (DMSO-d6) 6: 0.93-1.21 (m, 5H), 1.28 (ß, 9H), 1.33-1.46 (m, 1H), 1.82 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 2.04 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 2.86-2.95 (m, 2H), 3.03-3.29 (m, 1H), 6.59-6.71 (m, 1H), 6.80-6.92 (m, 1H), 7.09-7.21 (m, 2H), 7.27-7.37 (m, 2H), 7.77-7.88 (m, 2H), 8.58-8.67 (ß, 1H). Punto de fusión: 172 to 173 °C Compuesto Ij-34 [Formula 407] 1H-RMN (DMSO-d6) d: 0.96-1.08 (m, 2H), 1.12-1.24(m, 2H), 1.21 (d, 6H, J = 6.4 Hz), 1.38 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 2H), 1.92-2.00 (m, 2H), 2.80 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.48-3.60 (m, 1H), 6.95 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.63 (ß, 1H), 7.82 (s, 1H).
Compuesto Ij-35 [Formula 408] 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 0.96-1.26 (m, 4H), 1.27 (ß, 9H), 1.38 (m, 1H), 1.78-1.88 (m, 2H), 1.92-2.02 (m, 2H), 2.88 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.48-3.62 (m, 1H), 6.87 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.63 (s, 1H), 7.82 (s, 1H) Compuesto Ij-36 [Formula 409] 1H-RMN (DMSO-d6) d: 0.96-1.06 (m, 2H), 1.12-1.20 (m, 2H), 1.21 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.39 (m, 1H), 1.78-1.84 (m, 2H), 1.95-1.99 (m, 2H), 2.81 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.74-3.88 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.98 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.93 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 8.53 (ß, 1H).
Compuesto Ij-37 [Formula 410] 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 0.96?.30 (m, 4H), 1.19 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.42 (m, 1H), 1.78- 1.88 (m, 2H), 2.04-2.16 (m, 2H), 2.80 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.99 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.72- 3.90 (m, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.04 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.26-7.38 (m, 2H), 7.40-7.52 (m, 1H), 7.57 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.85 (t, 1H, J =7.8 Hz) Compuesto Ij-38 [Formula 411] 1H-RM (DMSO-d6) 5: 0.96-1.30 (m, 4H), 1.19 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.42 (m, 1H), 1.78- 1.88 (m, 2H), 2.04-2.16 (m, 2H), 2.80 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.99 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.72- 3.90 (m, 1H), 3.80 (a, 3H), 6.72 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.98-7.10 (m 2H), 7.12 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.38 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 7.8 Hz) Compuesto I -39 [Fórmula 412] 1H-RMN (DMSO d6) 6: 0.96-1.30 (m, 4H), 1.19 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.42 (m, 1H), 1.78- 1.88 (m, 2H), 2.04-2.16 (m, 2H), 2.80 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.99 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.72- 3.90 (m, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.04 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.21 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 7.46-7.56 (m, 1H), 7.75-7.88 (m, 3H) Compuesto Ij-40 [Formula 413] 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 0.96-1.10 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.15-1.26 (m, 2H), 1.42 (m, 1H), 1.78-1.88 (m, 2H), 2.04-2.14 (m, 2H), 2.80 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.99 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.76-3.87 (m, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.01 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.42-7.52 (m, 2H), 7.83 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.02 (e, 1H).
Compuesto Ij-41 [Formula 414] 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 0.96-1.30 (m, 4H), 1.20 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.42 (m, 1H), 1.78- 1.88 (m, 2H), 2.04-2.16 (m, 2H), 2.80 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.99 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.76- 3.90 (m, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.03 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.67-7.77 (m, 2H), 7.92 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 8.26 (d, lH, J = 6.9 Hz), 8.33(s, 1H) Compuesto Ij-42 [Fórmula 415] 1H-RMN (DMSO-d6) 6= 0.93-1.10 (m, 2H), 1.20 (t, 3H, J= 7.2 Hz), 1.22-1.28 (m, 1H), 1.35-1.50 (m, 2H), 1.84 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 2.08 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 2.63-2.76 (m, 2H), 2.91-3.03 (m, 2H), 3.75-3.90 (m, 1H), 6.86 (d, lH, J = 9.2 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.98-7.07 (m, lH), 7.36 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.59 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.85 (d, lH, J = 9.2 Hz), 7.91-8.02 (m, 2H). Punto de fusión:i44 to 145 °C Compuesto Ij-43 [Formula 416] lH-RMN (DMSO-d6) 8: 0.94-1.06 (m, 2H), 1.10-1.24 (m, 2H), 1.21 (d, 6H, J = 6.8 Hz), 1.39 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 2H), 1.98-2.06 (m, 2H), 2.81 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.62-3.74 (m, 1H), 6.84 (d, 1H, J =9.2 Hz), 6.88-6.98 (m, 2H), 7.31 (d, 1H, J = 9.6 Hz).
Compuesto Ij-44 [Formula 417] 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 0.94-1.26 (m, 4H), 1.20 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.40 (m, 1H), 1.78- 1.88 (m, 2H), 2.04-2.16 (m, 2H), 2.81 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.06-3.20 (m, 1H), 3.72-3.90 (m, 1H), 6.75-6.88 (m, 2H), 6.97 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.30-7.48 (m, 3H), 7.76 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.94 (d, 2H, J =8.4 Hz) Compuesto Ij-45 [Fdrmula 418] 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 0.96- 1.28 (m, 4H), 1.22 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.42 (m, 1H), 1.78" 1.88 (m, 2H), 2.04-2.16 (m, 2H), 2.83 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.10-3.22 (m, 1H), 3.74-3.92 (m, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.98 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.25-7.36 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.57 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.85 (t, 1H, J =8.1 Hz) Compuesto Ij-46 [Fórmula 419] 1H-RMN (DMSOd6) 6= 0.96-1.28 (m, 4H), 1.22 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.42 (m, 1H), 1.78- 1.88 (m, 2H), 2.04-2.16 (m, 2H), 2.83 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.10-3.22 (m, 1H), 3.74-3.92 (m, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.98 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.21 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.46-7.56 (m, 1H), 7.75-7.86 (m, 3H) Compuesto Ij-47 [Formula 420] 1H-RMN (DMSO-d6) d: 0.96-1.28 (m, 4H), 1.22 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.42 (m, 1H), 1.78- 1.88 (m, 2H), 2.04-2.16 (m, 2H), 2.83 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.10-3.22 (m, 1H), 3.74-3.92 (m, 1H), 6.81 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.98 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.77 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.96-8.06 (m, 2H) Compuesto Ij-48 [Formula 421] 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 0.96-1.28 (m, 4H), 1.22 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.42 (m, 1H), 1.78- 1.88 (m, 2H), 2.04-2.16 (m, 2H), 2.83 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.10-3.22 (m, 1H), 3.74-3.92 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 6.71 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.98 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.38 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 6.9 Hz) Compuesto Ij-49 [Formula 422] 1H-RMN (DMSO-d6) 5: 0.96-1.28 (m, 4H), 1.22 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.42 (m, 1H), 1.78- 1.88 (m, 2H3, 2.04-2.16 (m, 2H), 2.83 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.10-3.22 (m, 1H), 3.74-3.92 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 6.78-6.88 (m, 2H), 6.92-7.04 (m, 2H), 7.37 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.46-7.58 (m, 2H), 7.79 (d, 1H, J = 9.3 Ha) Compuesto Ij-50 [Formula 423] 1H-RMN (DMSO-d6) 5: 0.96-1.28 (m, 4H), 1.22 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.42 (m, 1H), 1.78- 1.88 (m, 2H), 2.04-2.16 (m, 2H), 2.83 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.10-3.22 (m, 1H), 3.74-3.92 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 6.70 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.95-7.05 (m, 3H), 7.72 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.90 (d, 2H, J = 9.0 Hz).
Compuesto Ij-51 [Formula 424] lH-RMN (DMSO-d6) d: 0.92-1.05 (m, 2H), 1.07-1.20 (m, 2H), 1.22 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.39 (m, 1H), 1.76-1.85 (m, 2H), 2.02-2.10 (m, 2H), 2.81 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.09-3.20 (m, 1H), 3.57-3.68 (m, 1H), 4.89-4.98 (m, 2H), 6.47 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.96 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 7.5 Hz).
Compuesto Ij-52 [Formula 425] 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 0.92-1.05 (m, 2H), 1.07-1.20 (m, 2H), 1.22 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.39 (m, 1H), 1.52-1.74 (m, 6H), 1.77-1.85 (m, 2H), 1.87-1.97 (m, 2H), 2.02-2.09 (m, 2H), 2.81 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.09-3.20 (m, 1H), 3.55-3.65 (m, 1H), 5.25-5.32 (m, 1H), 6.19 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.77 (s, 2H), 6.95 (t, 1H, J = 6.0 Hz).
Compuesto Ij-53 [Formula 426] 1H-RMN (DMSO-d6) d: 0.92-1.15 (m, 4H), 1.21 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.38 (m, 1H), 1.77- 1.85 (m, 2H), 1.88-1.95 (m, 4H), 2.02-2.09 (m, 2H), 2.80 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.09-3.20 (m, 1H), 3.25-3.35 (m, 4H), 3.55-3.65 (m, 1H), 5.80-5.85 (m, 1H), 6.72 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.96 (t, 1H, J = 6.0 Hz).
Compuesto Ij-54 [Formula 427] 1H-R1MN (DMSO-d6) 6: 0.92-1.20 (m, 4H), 1.21 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.38 (m, 1H), 1.77- 1.85 (m, 2H), 2.02-2.09 (m, 2H), 2.80 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.09-3.20 (m, 1H), 3.58-3.65 (m, 1H), 6.56 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.90-6.98 (m, 2H), 7.03-7.10 (m, 3H), 7.15 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.38 (t, 2H, J = 8.0 Hz).
Compuesto Ij-55 1H-RM (DMS0-d6) d: 0.92-1.20 (m, 4H), 1.21 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.38 (m, 1H), 1.77- 1.85 (m, 2H), 2.02-2.09 (m, 2H), 2.80 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.09-3.20 (m, 1H), 3.58-3.65 (m, 1H), 6.55 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.90-6.98 (m, 2H), 7.05-7.15 (m, 3H), 7.21 (t, 2H, J = 8.0 Hz).
Compuesto Ij-56 [Formula 429] 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 0.92-1.20 (m, 4H), 1.21 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.38 (m, 1H), 1.77- 1.85 (m, 2H), 2.02-2.09 (m, 2H), 2.80 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.09-3.20 (m, 1H), 3.58-3.65 (m, 1H), 3.75 (a, 3H), 6.49 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.87-6.98 (m, 4H), 7.00-7.07 (m, 3H).
Compuesto Ij-57 [Formula 430] lH-RMN(DMSO-d6) d: 0.96-1.28 (m, 4H), 1.27 (s, 9H), 1.40 (m, 1H), 1.78-1.88 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.88 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.60-3.76 (m, 1H), 6.82-6.92 (m, 2H), 6.96 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 9.6 Hz).
Compuesto Ij- 58 [Fámula 431] 1H-RMN (DMSO-d6) 6= 0.99-1.28 (m, 4H), 1.21 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1-39 (m, 1H), 1.78- 1.86 (m, 2H), 2.04-2.10 (m, 2H), 2.82 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.06-3.20 (m, 1H), 3.80-3.96 (m, 1H), 6.71 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.76-6.86 (m, 1H), 6.90-6.98 (m, 1H), 7.10 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.39-7.50 (m, 2H), 7.56 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 7.5 Hz).
Compuesto Ij-59 [Formula 432] 1H-RMN (DMSO-d6) 5: 0.99-1.28 (m, 4H), 1.27 (s, 9H), 1.40 (m, 1H), 1.80-1.85 (m, 2H), 2.04-2.09 (m, 2H), 2.91 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.80-3.96 (m, 1H), 6.70 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.81-6.87 (m, 2H), 7.10 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.56 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 7.5 Hz).
Compuesto Ij-60 [Formula 433] 1H-RM (DMSO-d6) 6: 0.97-1.09 (m, 2H), 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.31-1.50 (m, 2H), 1.82-1.87 (m, 2H), 2.01-2.05 (m, 2H), 2.83 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.11-3.20 (m, 1H), 4.00-4.18 (m, 1H), 6.83 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 6.90-7.06 (m, 2H), 7.45 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 7.59 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 8.27 (d, 1H, J = 7.5 Hz).
Compuesto Ij-61 [Formula 434] lH-RMN (DMS0-d6) 5: 0.96-1.09 (m, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.29-1.50 (m, 2H), 1.82-1.87 (m, 2H), 2.01-2.05 (m, 2H), 2.91 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 4.00-4.18 (m, 1H), 6.82-6.89 (m, 2H), 6.97 (d, 1H, J = 7.5 Hz ), 7.45 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.59 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.27 (d, 1H, J = 8.4 Hz).
Compuesto Ij-62 [Fórmula 435] lH-RMN (DMSO-d6) 6: 0.96-1.14 (m, 2H), 1.18-1.30 (m, 2H), 1.22 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.40 (m, 1H), 1.78-1.88 (m, 2H), 2.04-2.14 (m, 2H), 2.81 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.58-3.70 (m, 1H), 6.95-7.03 (m, 2H), 7.20 (t, 1H, J = 7.5 Hz ), 7.37 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 7.8 Hz).
Compuesto Ij-63 [Formula 436] lH-RMN (DMSO-d6) 6: 1.00 (dd, 2H, J = 24.8, 10.6 Hz), 1.15-1.22 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 1.27 (s, 9H), 1.34-1.40 (m, 1H), 1.81 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 2.07 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 2.60 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 2.89 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.52-3.63 (m, 1H), 6.87 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.47 (s, 1H), 7.80 (d, 1H, J = 7.6 Hz).
Compuesto Ij-64 [Formula 437] 1H-RMN (DMSO-d6) d: 0.92-1.10 (m, 2H), 1.12-1.25 (m, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.37 (m, 1H), 1.76-1.84 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.89 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.50-3.66 (m, 1H), 6.87 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.58 (dd, 1H, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 7.2 Hz).
Compuesto Ij-65 [Fóraiula 438] 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 1.01 (dd, 2H, J = 24.6, 10.2 Hz), 1.21 (dd, 2H, J = 24.6, 10.2 Hz), 1.27 (ß, 9H), 1.34-1.40 (m, 1H), 1.82 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 2.08 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 2.89 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.59-3.65 (m, 1H), 6.87 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 7.6 Hz).
Compuesto Ij-66 [Formula 439] 1H-RMN (CDC13) 6: 1.09-1.46 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.54 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.24-2.34 (m, 2H), 3.09 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.46-3.60 (m, 1H), 3.99 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 6.58 (bra, 1H), 7.58(s, 2H), 7.85 (a, 1H).
Compuesto Ij-67 [Fámula 440] lH-RMN(DMSO-d6) 6: 0.90-1.30 (m, 4H), 1.27 (s, 9H), 1.30-1.48 (m, 1H), 1.82 (d, 2H, J = 11.1 Hz), 2.08 (d, 2H, J = 9.6 Hz), 2.89 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.55-3.70 (m, 1H), 6.87 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.17 (m, 1H), 7.41 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.10 (d, 1H, J = 7.5 Hz). ESI(positivo)m/z 466.2 [M+H]+ Compuesto Ij-68 [Formula 441] 1H-RMN (DMSO-d6) d: 0.90-1.28 (m, 4H), 1.25 (s, 9H), 1.32 (m, 1H), 1.76-1.82 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.87 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.50-3.62 (m, 1H), 3.71 (a, 3H), 6.77 (dd, 1H, J . = 8.7, 2.7 Hz), 6.84 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.66 (d, 1H, J = 7.2 Hz).
Compuesto ¾-69 [Formula 442] 1H-RMN (DMSO-d6) d: 0.94-1.10 (m, 2H), 1.12-1.25 (m, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.37 (m, 1H), 1.76-1.84 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.90 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.52-3.68 (m, 1H), 3.84 (B, 3H), 6.82 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.88 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 6.95 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 7.8 Hz).
Compuesto Ij-70 [Formula 443] 1H-RMN (DMSO-d6) 6= 0.98-1.10 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.17-1.32 (m, 2H), 1.40 (m, IH), 1.76-1.88 (m, 2H), 2.04-2.14 (m, 2H), 2.79 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.98 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.60-3.78 (m, IH), 7.03 (t, IH, J = 6.3 Hz), 7.45-7.54 (m, 2H), 8.10 (B, IH), 8.34 (d, IH, J = 7.2 Hz).
Compuesto Ij-71 [Formula 444] 1H-RMN (DMSO-d6) d: 1.01 (dd, 2H, J = 26.1, 12.3 Hz), 1.16-1.22 (m, 2H), 1.22 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.35-1.41 (m, IH), 1.70-1.77 (m, IH), 1.82 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 2.08 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 2.81 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.66-3.72 (m, IH), 6.99 (t, IH, J = 6.3 Hz), 7.23 (dd, IH, J = 8.1, 4.7 Hz), 7.66 (d, IH, J = 8.1 Hz), 8.07 (d, IH, J = 4.7 Hz), 8.26 (d, IH, J = 6.3 Hz).
Compuesto Ij-72 [Fórmula 445] 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 1.01 (dd, 2H, J = 24.8, 11.3 Hz), 1.18-1.23 (m, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.36-1.39 (m, IH), 1.82 (d, 2H, J = 11.5 Hz), 2.08 (d, 2H, J = 11.5 Hz), 2.89 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.65-3.73 (m, IH), 6.87 (t, IH, J = 5.7 Hz), 7.23 (dd, IH, J = 8.1, 4.8 Hz), 7.66 (d, IH, J = 7.9 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 8.26 (d, 1H, J = 7.6 Hz).
Compuesto Ij-73 [Formula 446] 1H-RMN (CDC13)6: 1.09-1.46 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.55 (m, 1H), 1.92-2.02 (m, 2H), 2.24- 2.34 (m, 2H), 3.09 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.58-3.72 (m, 1H), 3.98 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.30 (brs, 1H), 7.62(d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 8.4 Hz).
Compuesto Ij-74 [Formula 447] 1H-RMN (DMSO-d6) d: 0.90-1.08 (m, 2H), 1.12-1.40 (m, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.76-1.86 (m, 2H), 1.98-2.10 (m, 2H), 2.87 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.40-3.56 (m, 1H), 6.85 (brs, 1H), 6.93 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.07 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 7.5 H¾), 7.29 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.79 (brs, 1H).
Compuesto Ij-75 [Formula 448] 1H-RMN (CDC13) 6: 1.08-1.26 (m, 2H), 1.36-1.60 (m, 3H3, 1.40 (s, 9H), 1.92-2.02 (m, 2H), 2.22-2.32 (m, 2H), 3.08 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.68-3.80 (m, 1H), 4.03 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.06 (brs, 1H), 7.20-7.36(m, 3H).
Compuesto Ij-76 [Formula 449] 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 1.02 (dd, 2H, J = 25.2, 12.4 Hz), 1.17 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.20 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.26-1.35 (m, 2H), 1.37-1.42 (m, 1H), 1.83 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 2.05 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 2.80 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.99 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 3.65-3.72 (m, 1H), 4.01 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.32 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.86-6.94 (m, 2H), 7.01 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 6.8 Hz).
Compuesto Ij-77 [Formula 450] 1H-RIMN (DMSO-d6) 8: 1.02 (dd, 2H, J = 24.8, 10.8 Hz), 1.19-1.21 (m, 2H), 1.30 (s, 9H), 1.37-1.41 (m, 1H), 1.84 (d, 2H, J = 10.6 Hz), 2.06 (d, 2H, J = 10.6 Hz), 2.92 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.50-3.52 (m, 1H), 6.42 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.88-6.92 (m, 2H), 7.11-7.14 (m, 2H), 10.58 (s, 1H).
Compuesto Ij-78 [Formula 451] 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 0.97-1.05 (m, 2H), 1.20-1.26 (m, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.34-1.38 (m, 1H), 1.84 (d, 2H, J = 11.5 Hz), 2.07 (d, 2H, J = 11.5 Hz), 2.90 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.47 (8> 3H), 3.63-3.69 (m, 1H), 6.34 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.87-6.93 (m, 3H), 7.11 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 8.4 Hz).
Compuesto Ij-79 [Formula 452] lH-RMN (DMSO-d6) 6: 1.03 (dd, 2H, J = 23.6, 10.8 Hz), 1.18 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.25- I.34 (m, 2H), 1.29 (B, 9H), 1.37-1.40 (m, 1H), 1.86 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 2.07 (d, 2H, J = II.7 Hz), 2.92 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.67-3.73 (m, 1H), 4.03 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.34 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.87-6.96 (m, 3H), 7.14 (dd, 1H, J = 8.1, 1.2 Hz), 7.19 (dd, 1H, J = 8.1, 1.2 Hz).
Compuesto Ij-80 [Fórmula 453] lH-RMN (DMSO-d6) 5: 1.00 (dd, 2H, J = 23.2, 11.9 Hz), 1.19-1.25 (m, 2H), 1.28 (s, 9H), I.33-1.38 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.83 (d, 2H, J = 11.1 Hz), 2.07 (d, 2H, J = II.1 Hz), 2.90 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.62-3.70 (m, 1H), 4.57-4.66 (m, 1H), 6.21 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.82-6.94 (m, 3H), 7.18 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 7.6 Hz).
Compuesto Ij-81 [Formula 454] Compuesto Ij-82 [Formula 455] 1H-R N (DMSO-d6) d: 0.90-1.19 (m, 4H), 1.28 (s, 9H), 1.32-1.45 (m, 1H), 1.80 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 1.98 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 2.84-2.93 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.40-3.53 (m, 1H), 6.29 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.38 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.86 (s, 1H), 7.33 (d, 1H, J = 8.4 Hz).
Compuesto I -83 [Fdrmula 456] Compuesto Ij-84 [Formula 457] 1H-RMN (DMSO-d6) d: 0.92-1.20 (m, 4H), 1.18 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.40 (m, 1H), 1.75- 1.85 (m, 2H), 1.96-2.06 (m, 2H), 2.78 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.98 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.60-3.78 (m, 1H), 6.38 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.67 (s, 1H), 6.72 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.00 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.36-7.54 (m, 3H), 7.62 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 5.4 Hz) Compuesto Ij-85 [Formula 458] lH-RMN (DMSO-d6) 6: 1.00?.20 (m, 4H), 1.20 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.43 (m, 1H), 1.80- 1.88 (m, 2H), 2.03-2.13 (m, 2H), 2.81 (t, 3H, J = 6.0 Hz), 3.00 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.26 (m, 1H), 6.17 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.57 (s, 1H), 6.96-7.07 (m, 2H), 7.35 (dd, 1H, J = 8.4, 4.0 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.47 (d, 1H, J = 4.0 Hz).
Compuesto Ij-86 [Formula 459] lH-RMN(DMSO-d6) 8: 1.00-1.24 (m, 4H), 1.23 (d, 6H, J = 6.4 Hz), 1.42 (m, 1H), 1.80" 1.88 (m, 2H), 2.03-2.12 (m, 2H), 2.79-2.87 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 6.17 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.57 (ß, 1H), 6.99 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.01 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H, J = 8.0, 4.0 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.47 (d, 1H, J = 2.8 Hz).
Compuesto Ij-87 [Fórmula 460] ÍH-RMN (DMSO-d6) 8: 0.95-1.08 (m, 2H), 1.11-1.25 (m, 2H), 1.20 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.40 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 2H), 1.97-2.04 (m, 2H), 2.73-2.82 (m, 2H), 2.99 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.70 (m, 1H), 6.53 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.01 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.55 (s, 1H).
Compuesto Ij-88 [Formula 461] lH-RMN(DMSO-d6) 8: 0.92-1.07 (m, 2H), 1.09-1.20 (m, 2H), 1.19 (t, 6H, J = 7.2 Hz), 1.39 (m, 1H), 1.75-1.83 (m, 2H), 1.95-2.03 (m, 2H), 2.74-2.81 (m, 2H), 2.98 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.66 (m, 1H), 6.48 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.00 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 7.06 (dd, 1H, J = 4.8, 2.4 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.60 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 8.26 (s, 1H).
Compuesto Ij-89 [Formula 462] 1H-RMN (DMSOd6) 8: 0.93-1.07 (m, 2H), 1.10-1.20 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.39 (m, 1H), 1.76-1.84 (m, 2H), 1.96-2.04 (m, 2H), 2.73-2.81 (m, 2H), 2.98 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.65 (m, 1H), 6.41-6.50 (m, 2H), 7.01 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.58 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.34 (s, 1H).
Compuesto Ij-90 [Formula 463] 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 0.95-1.08 (m, 2H), 1.12-1.25 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.39 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 2H), 1.94-2.03 (m, 2H), 2.75-2.82 (m, 2H), 2.98 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.71 (m, 1H), 6.54 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.98-7.07 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.85 (dd, 1H, J = 8.8, 2.0 Hz), 8.07 (s, 1H), 8.56 (d, 1H, J = 2.0 Hz).
Compuesto Ij-91 [Fórmula 464] 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 0.93-1.07 (m, 2H), 1.11-1.22 (m, 2H), 1.21 (d, 6H, J = 6.8 Hz), 1.38 (m, 1H), 1.77- 1.85 (m, 2H), 1.95-2.03 (m, 2H), 2.77-2.83 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 6.53 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.97 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.25 (s, 1H), 7.84 (dd, 1H, J = 8.8, 2.0 Hz), 8.06 (s, 1H), 8.56 (d, 1H, J = 2.0 Hz).
Compuesto Ij-92 [Fórmula 465] 1H-RMN (D SO-d6) d: 0.92-1.03 (m, 2H), 1.11-1.23 (m, 2H), 1.21 (d, 6H, J = 6.8 Hz), 1.37 (m, 1H), 1.75-1.83 (m, 2H), 1.91-1.99 (m, 2H), 2.36-2.42 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 6.49 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.97 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.36 (s, 1H).
Compuesto Ij-93 [Fórmula 466] 1H-RMN (DMSO-d6) 5: 0.95-1.13 (m, 4H), 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.31-1.44 (m, 1H), 1.78-1.82 (m, 2H), 2.03-2.06 (m, 2H), 2.76-2.82 (m, 2H), 3.10-3.19 (m, 1H), 3.20-3.25 (m, 4H), 3.58-3.65 (m, 1H), 3.69-3.74 (m, 4H), 6.04 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.95-6.99 (m, 1H), 7.10 (d, 1H, J = 9.6 Hz).
Compuesto Ij-94 [Formula 467] 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 0.96-1.42 (m, 5H), 1.22 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.79-1.83 (m, 2H), 2.03-2.07 (m, 2H), 2.80 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.10-3.19 (m, 1H), 3.54-3.70 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 6.57-6.64 (m, 3H), 6.72-6.75 (m, 1H), 6.90-7.09 (m, 3H), 7.24-7.30 (m, 1H).
Compuesto Ij-95 [Formula 468] 1H-RMN (DMS0-d6) 6: 0.93-1.04 (m, 2H), 1.10-1.18 (m, 2H), 1.21 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.34-1.44 (m, 1H), 1.78-1.87 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.77-2.84 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.52-3.70 (m, 1H), 6.64 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.88-7.06 (m, 5H), 7.12 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.37-7.46 (m, 1H).
Compuesto Ij-96 [Formula 469] 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 0.90-1.04 (m, 2H), 1.05-1.18 (m, 2H), 1.21 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.33-1.43 (m, 1H), 1.75-1.84 (m, 2H), 1.98-2.08 (m, 2H), 2.76-2.84 (m, 2H), 3.08-3.18 (m, 1H), 3.52-3.64 (m, 1H), 6.55 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.91-7.00 (m, 2H), 7.15-7.38 (m, 5H).
Compuesto Ij-97 [Formula 470] lH-RMN (DMSO-d6) 6: 0.96-1.08 (m, 2H), 1.12-1.25 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.35-1.47 (m, 1H), 1.78-1.87 (m, 2H), 2.02-2.10 (m, 2H), 2.78-2.83 (m, 2H), 2.98 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.70-3.82 (m, 1H), 6.82 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.01 (t, 1H, J = 4.5 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 8.0 Hz).
Compuesto Ij-98 [Formula 471] 1H-RMN (DMSO-d6) d: 0.97-1.10 (m, 2H), 1.17-1.28 (m, 2H3, 1.19 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.37-1.49 (m, 1H), 1.80-1.88 (m, 2H), 2.04-2.12 (m, 2H), 2.77-2.83 (m, 2H), 2.99 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.76-3.88 (m, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.99-7.05 (m, 2H), 7.61 (e, 1H), 7.90 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.02 (s, 2H).
Compuesto Ij-99 [Formula 472] 1 H-RM (DMSO-d6) 6: 0.98-1.10 (m, 2H), 1.14-1.26 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.37-1.48 (m, 1H), 1.80-1.88 (m, 2H), 2.04-2.13 (m, 2H), 2.77-2.83 (m, 2H), 2.96 (a, 6H), 2.99 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.76-3.86 (m, 1H), 6.72-6.78 (m, 2H), 6.82 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.02 (t, 1H, J = 4.5 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.26 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.34 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 8.0 Hz).
Compuesto Ij- 100 [Fórmula 473] l H-RMN (DMSO-d6)6: 0.98-1.10 (m, 2H), 1.16-1.27 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.37-1.48 (m, 1H), 1.80-1.88 (m, 2H), 2.04-2.13 (m, 2H), 2.77-2.83 (m, 2H), 2.99 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.76-3.86 (m, 1H), 6.83 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.02 (t, 1H, J = 4.5 Hz), 7.42-7.50 (m, 3H), 7.53-7.59 (m, 2H).
Compuesto Ij-101 [Formula 474] 1H-RMN (DMSO-d6)5: 0.92-1.05 (m, 2H), 1.08-1.20 (m, 2H), 1.21 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.36-1.43 (m, 1H), 1.76-1.84 (m, 2H), 2.02-2.09 (m, 2H3, 2.77-2.83 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.56-3.68 (m, 1H), 6.62 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.98 (t, 1H, J = 4.5 Hz), 7.10-7.15 (m, 3H), 7.43 (d, 2H, J = 8.0 Hz).
Compuesto Ij-102 [Formula 475] 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 0.92-1.05 (m, 2H), 1.08-1.20 (m, 2H), 1.21 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.36-1.43 (m, 1H), 1.76-1.84 (m, 2H), 2.02-2.09 (m, 2H), 2.77-2.83 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.57-3.68 (m, 1H), 6.65 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.97 (t, 1H, J = 4.5 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.18-7.26 (m, 2H), 7.41 (t, 1H, J = 8.0 Hz).
Compuesto Ij-103 [Formula 476] 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 0.88-1.04 (m, 2H), 1.05-1.20 (m, 2H), 1.21 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.33-1.43 (m, 1H), 1.77-1.82 (m, 2H). 2.00-2.07 (m, 2H3, 2.76-2.82 (m, 2H), 3.08-3.20 (m, 1H), 3.52-3.64 (m, 1H), 6.57 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.92-7.00 (m, 2H), 7.17 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.38 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 8.0 Hz).
Compuesto Ij-104 [Formula 477] 1H-RM (DMSO-d6) 6- 0.96-1.08 (m, 2H), 1.12-1.24 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 1.35-1.46 (m, 1H), 1.78-1.86 (m, 2H), 2.04-2.12 (m, 2H), 2.76-2.82 (m, 2H), 2.98 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 3.67-3.78 (m, 1H), 6.27 (s, 2H), 6.71 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.02 (brs, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.67 (d, 1H, J = 8.0 Hz).
Compuesto Ij-105 [Formula 478] 1 H-RM1N (DMSO-d6) 5= 0.96- 1.08 (m, 2H), 1.13- 1.25 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 1.35- 1.46 (m, 1H), 1.78-1.87 (m, 2H), 2.04-2.12 (m, 2H), 2.76-2.83 (m, 2H), 2.99 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 3.72-3.82 (m, 1H), 6.82 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.03 (t, 1H, J = 4.5 Hz), 7.12 (t, 1H, J = 4.0 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 8.0 Hz).
Compuesto Ij-106 [Formula 479] lH-RMN (DMSO-d6) 6: 0.88- 1.02 (m, 2H), 1.07-1.20 (m, 2H), 1.21 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.33-1.45 (m, 1H), 1.76-1.85 (m, 2H), 2.02-2.08 (m, 2H), 2.76-2.83 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.57-3.67 (m, 1H), 6.63 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.92-7.00 (m, 3H), 7.13 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.42-7.50 (m, 1H).
Compuesto Ij-107 [Formula 480] 1 H-RMN (DMSO-d6) d: 0.88-1.02 (m, 2H), 1.07-1.20 (m, 2H), 1.21 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.33-1.43 (m, 1H), 1.75-1.83 (m, 2H), 1.98-2.06 (m, 2H), 2.76-2.83 (m, 2H), 3.08-3.18 (m, 1H), 3.52-3.63 (m, 1H), 6.57 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.97 (t, 1H, J = 4.5 Hz), 7.12 (t, 1H, J = 4.0 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.33-7.47 (m, 2H).
Compuesto Ij-108 [Formula 481] lH-RMN(DMS0-d6) d: 0.88-1.02 (m, 2H), 1.07-1.20 (m, 2H), 1.21 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.33-1.43 (m, 1H), 1.75-1.83 (m, 2H), 1.98-2.07 (m, 2H), 2.76-2.83 (m, 2H), 3.08-3.18 (m, 1H), 3.54-3.63 (m, 1H), 6.63 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.93-7.00 (m, 2H), 7.14 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.20-7.37 (m, 3H).
Compuesto Ij-109 [Formula 482] 1H-RMN (DMSO-d6) d: 0.82-1.05 (m, 2H), 1.05-1.20 (m, 2H), 1.21 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.32-1.43 (m, 1H), 1.76-1.83 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.76-2.83 (m, 2H), 3.08-3.18 (m, 1H), 3.56-3.66 (m, 1H), 6.55 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.93-7.00 (m, 3H), 7.05 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 8.0 Hz).
Compuesto Ij-110 [Fórmula 483] lH-RMN (DMSO-d6) d: 0.91-1.19 (m, 4H), 1.28 (s, 9H), 1.32-1.43 (m, 1H), 1.80 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 2.07 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 2.88 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.16-3.27 (m, 1H), 5.47 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.80 (s, 1H), 6.83 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.15-7.40 (m, 3H), 7.75 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.86 (s, 1H).
Compuesto Ij-111 [Formula 484] 1H-RMN (DMS0-d6) d: 0.91-1.19 (m, 4H), 1.21 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.32-1.43 (m, 1H), 1.76-1.82.(m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.77-2.83 (m, 2H), 3.08-3.27 (m, 2H), 5.48 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.80 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 6.95 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.15-7.39 (m, 3H), 7.75 (td, 1H, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.86 (t, 1H, J = 2.7 Hz).
Compuesto Ij-112 [Formula 485] lH-RMN (DMSO-d6) 6: 0.91-1.19 (m, 4H), 1.18 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.30-1.45 (m, 1H), 1.76-1.82 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.77-2.83 (m, 2H), 2.98 (q, 2H, J = 7.2 Hz) 3.10-3.30 (m, 1H), 5.48 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.80 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 6.99 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.15- 7.40 (m, 3H), 7.75 (td, 1H, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.86 (t, 1H, J = 2.7 Hz).
Compuesto Ij-113 [Formula 486] Compuesto Ij-1.14 [Formula 487] Compuesto Ij-115 [Formula 488] 1H-RMN (DMS0-d6) 6= 0.92- 1.19 (m, 4H), 1.19 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.30-1.45 (m, 1H), 1.76-1.84 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.74-2.82 (m, 2H), 2.98 (q, 2H, J = 7.2 Hz) 3.15-3.30 (m, 1H), 5.53 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.80 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.92 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.01 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.37-7.43 (m, 3H), 8.21 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
Compuesto Ij-116 [Formula 489] Compuesto Ij-117 [Formula 490] Compuesto Ij-118 [Formula 491] lH-RMN (DMSO-d6)6: 0.92-1.19 (m, 4H), 1.19 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.30-1.45 (m, 1H), 1.75-1.86 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.74-2.83 (m, 2H), 2.97 (q, 2H, J = 7.5 Hz) 3.13-3.30 (m, 1H), 5.38 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.75 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 6.99 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 7.18· 7.28 (m, 2H), 7.63-7.70 (m, 2H), 8.11 (d, 1H, J = 2.7 Hz).
Compuesto Ij-119 [Fórmula 492] 1H-RMN (DMSO-d6) d- 0.88-1.19 (m, 4H), 1.18 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.28-1.45 (m, 1H), 1.73-1.83 (m, 2H), 2.02-2.13 (m, 2H), 2.73-2.81 (m, 2H), 2.95 (q, 2H, J = 7.5 Hz) 3.12-3.30 (m, 1H), 5.36 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 5.76 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.98 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.30 (td, 1H, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.42 (td, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.84 (d, 1H, J = 2.7 Hz).
Compuesto Ij-120 [Formula 493] 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 0.92-1.19 (m, 4H), 1.19 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.30-1.45 (m, 1H), 1.74-1.84 (m, 2H), 2.02-2.10 (m, 2H), 2.75-2.82 (m, 2H), 2.97 (q, 2H, J = 7.5 Hz) 3.20-3.30 (m, 1H), 5.52 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.80 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.99 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.40 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.72 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
Compuesto Ij-121 [Formula 494] 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 0.92-1.19 (m, 4H), 1.19 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.30-1.45 (m, 1H), 1.74-1.84 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.75-2.82 (m, 2H), 2.98 (q, 2H, J = 7.5 Hz) 3.15-3.30 (m, 1H), 5.47 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.78 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.00 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
Compuesto Ij-122 1H-RMN (DMSOd6) d: 0.94-1.07 (m, 4H), 1.19 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.32-1.50 (m, 1H), 1.81-1.84 (m, 2H), 1.99-2.07 (m, 2H), 2.77-2.81 (xa, 2H), 2.98 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.60-3.77 (xa, 1H), 7.01-7.05 (xa, 1H), 7.22-7.40 (m, 4H), 7.81-7.87 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.36 (s, 1H).
Compuesto Ij-123 [Formula 496] lH-RMN (DMSO-d6) d: 0.95-1.12 (m, 4H), 1.18 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.32-1.50 (m, 1H), 1.77-1.81 (m, 2H), 1.96-1.99 (m, 2H), 2.74-2.78 (m, 2H), 2.97 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.54-3.70 (m, 1H), 4.81 (q, 2H, J = 9.0 Hz), 6.50-6.53 (m, 1H), 6.99-7.03 (m, 1H), 7.50 (d, 1H, J =0.9 Hz) 7.83 (d, 1H, J = 0.9 Hz).
Compuesto Ij- 124 [Formula 497] 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 0.95-1.23 (m, 4H), 1.19 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.32-1.50 (m, 1H), 1.77-1.81 (xa, 2H), 2.03-2.07 (m, 2H), 2.74-2.80 (m, 2H), 2.97 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.61-3.73 (m, 1H), 7.00-7.04 (xa, 1H), 7.09-7.12 (m, 1H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.88-7.94 (m, 2H), 8.04-8.05 (m, 1H).
Compuesto Ij-125 [Formula 498] 1H-RMN (DMSO-d6) d: 0.94-1.14 (m, 4H), 1.19 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.32-1.50 (m, 1H), 1.79-1.83 (m, 2H), 1.97-2.03 (m, 2H), 2.76-2.81 (m, 2H), 2.98 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.50- 3.63 (m, 1H), 4.43 (q, 2H, J = 9.0 Hz), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.13-7.15 (m, 1H), 7.35 (s, 1H) 7.55 (ß, 1H).
Compuesto Ij-126 [Foftnula 499] 1H-RMN (DMSO-d6) d: 1.02-1.08 (m, 2H), 1.17-1.29 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.36-1.43 (m, 1H), 1.79-1.85 (m, 2H), 2.05-2.11 (m, 2H), 2.79 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.99 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.53-3.62 (m, 1H), 6.98 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.03 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 7.28 (dd, 1H, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.63 (dd, 1H, J = 7.5, 1.2 Hz), 8.28 (d, 1H, J = 7.5 Hz).
Compuesto Ij- 127 [Formula 500] 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 0.97-1.05 (m, 2H), 1.18-1.24 (m, 2H), 1.16 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.34-1.41 (m, 1H), 1.77-1.81 (m, 2H), 2.02-2.08 (m, 2H), 2.76 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.96 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.55-3.64 (m, 1H), 7.00 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.32 (dd, 1H, J = 8.4, 0.6 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.04 (d, 1H, J = 7.8 Hz).
Compuesto Ij-128 [Formula 501] lH-RMN (DMSO-d6) 0.98-1.07 (m, 2H), 1.15-1.26 (m, 8H), 1.32-1.43 (m, 1H), 1.78-1.84 (m, 2H), 1.98-2.09 (m, 2H), 2.60 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 2.78 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.96 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.55-3.64 (m, 1H), 6.98-7.05 (m, 2H), 7.27 (dd, 1H, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.47 (m, 1H), 7.84 (d, 1H, J =7.5 Hz).
Compuesto Ij-129 [Fórmula 502] 1H-RMN (DMSO-d6) d: 0.92-1.15 (m, 2H), 1.15-1.35 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.33-1.48 (m, 1H), 1.78-1.88 (m, 2H), 2.04-2.16 (m, 2H), 2.78-2.84 (m, 2H), 2.97 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.62-3.80 (m, 1H), 7.02 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.09 (dd, 1H, J = 9.0, 2.4 Hz), 8.68 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.70 (brs, 1H).
Compuesto Ij-130 [Formula 503] 1H-RMN (DMSO-d6) d: 0.88-1.10 (m, 2H), 1.15-1.46 (m, 3H), 1.21 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.78-1.88 (m, 2H), 1.98-2.08 (m, 2H), 2.76-2.86 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.46-3.62 (m, 1H), 6.91-6.96 (m, 1H), 7.01 (brs, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 8.35 (d, 1H, J = 7.8 Hz).
Compuesto Ij- 131 [Formula 504] 1H-RMN (DMSO-d6) 5: 0.92-1.05 (m, 2H), 1.15-1.30 (m, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.30-1.43 (m, 1H), 1.77-1.86 (m, 2H), 1.98-2.08 (m, 2H), 2.86-2.92 (m, 2H), 3.35-3.50 (m, 1H), 3.73 (B, 3H), 6.69 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 6.86 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 7.6 Hz).
Compuesto Ij-132 [Formula 505] 1H-RMN (DMSO-d6)6: 0.92-1.08 (m, 2H), 1.15-1.33 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.33-1.42 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 2H), 1.98-2.08 (m, 2H), 2.76-2.82 (m, 2H), 2.97 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.40-3.58 (m, 1H), 7.01 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.49 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 7.6 Hz).
Compuesto Ij-133 [Formula 506] lH-RMN (DMSO-d6) 6: 0.96-1.10 (m, 2H), 1.16-1.28 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.33-1.46 (m, 1H), 1.78?.85 (m, 2H), 2.04-2.12 (m, 2H), 2.76-2.82 (m, 2H), 2.98 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.55-3.70 (m, 1H), 7.01 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.12 (t, 1H, J = 9.6 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.13 (d, 1H, J = 7.6 Hz).
Compuesto Ij-134 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 0.98-1.08 (m, 2H), 1.15-1.26 (m, 2H , 1.21 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.33-1.42 (m, 1H), 1.39-1.84 (m, 2H), 2.05-2.09 (m, 2H), 2.81 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.61-3.75 (m, 1H), 6.98 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 7.5, 0.6 Hz), 7.60 (dd, 1H, J = 8.4, 1.5 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.50 (d, 1H, J = 7.5 Hz).
Compuesto Ij-135 [Formula 508] 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 0.98-1.08 (m, 2H), 1.15-1.25 (m, 2H), 1.21 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.35-1.44 (m, 1H), 1.80-1.84 (m, 2H), 2.05-2.08 (m, 2H), 2.81 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.10-3.19 (m, 1H), 3.62-3.78 (m, 1H), 6.98 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.10 (d, 1H, J = 2.1, 1.5 Hz), 8.52 (d, 1H, J = 6.9 Hz).
Compuesto Ij-136 [Formula 509] 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 0.97-1.08 (m, 2H), 1.17-1.24 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.33-1.41 (m, 1H), 1.78-1.83 (m, 2H), 2.04-2.08 (m, 2H), 2.78 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.98 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.56-3.67 (m, 1H), 7.00-7.04 (m, 2H), 7.39 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.66 (dd, 1H, J = 8.4, 1.8 Hz), 8.14 (d, 1H, J = 7.5 Hz).
Compuesto Ij-137 [Formula 510] 1H-RMN (DMSO-d6) 8= 0.96-1.10 (m, 2H), 1.12-1.28 (m, 2H), 1.21 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.31 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.33-1.46 (m, 1H), 1.76-1.85 (m, 2H), 2.02-2.16 (m, 2H), 2.78-2.84 (m, 2H), 3.10-3.22 (m, 1H), 3.50-3.64 (m, 1H), 3.98 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 6.78 (dd, 1H, J = 8.7, 2.7 Hz), 6.98 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.68 (d, 1H, J = 7.2 Hz).
Compuesto Ij-138 [Formula 511] 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 0.94-1.08 (m, 2H), 1.14-1.26 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.33-1.45 (m, 1H), 1.77-1.86 (m, 2H), 2.03-2.12 (m, 2H), 2.76-2.82 (m, 2H), 2.98 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.52-3.68 (m, 1H), 6.97-7.06 (m, 2H), 7.34 (dd, 1H, J = 8.4, 4.8 Hz), 7.56 (dd, 1H, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 7.6 Hz).
Compuesto Ij-139 formula 512] lH-RMN (DMSO-d6) 5: 0.96-1.12 (m, 2H), 1.16-1.32 (m, 2H), 1.21 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.32-1.46 (m, 1H), 1.78-1.86 (m, 2H), 2.02-2.16 (m, 2H), 2.78-2.84 (m, 2H), 3.10-3.21 (m, 1H), 3.58-3.76 (m, 1H), 7.00 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.19-8.23 (m, 2H), 8.52 (d, 1H, J = 6.9 Hz).
Compuesto Ij-140 1 H-RMN (DMSO-d6) 8: 0.96-1.12 (m, 2H), 1.12-1.30 (m, 2H), 1.21 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.32-1.46 (m, 1H), 1.78-1.86 (m, 2H), 2.02-2.16 (m, 2H), 2.78-2.84 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.58-3.78 (m, 1H), 7.01 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.08 (dd, 1H, J = 8.4, 2.7 Hz), 8.19 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 7.2 Hz).
Compuesto Ij-141 [Formula 514] 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 0.97-1.08 (m, 2H), 1.15-1.22 (m, 5H), 1.34-1.42 (m, 1H), 1.78-1.83 (m, 2H), 2.04-2.08 (m, 2H), 2.78 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.98 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.53-3.62 (m, 1H), 3.81 (s, 1H), 7.02 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 7.41 (a, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.88 (d, 1H, J = 7.5 Hz).
Compuesto Ij-142 [Formula 515] tH-RMN (DMSO-d6) 5= 0.94-1.06 (m, 2H), 1.17-1.30 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.32-1.41 (m, 1H), 1.79-1.84 (m, 2H), 2.01-2.05 (m, 2H), 2.77 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.98 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.41-3.58 (m, 1H), 6.97 (dd, 1H, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.99-7.03 (m, 1H), 7.27 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.34 (dd, 1H, J = 8.4, 0.3 Hz), 8.07-8.14 (m, 1H).
Compuesto Ij-143 lH-RMN (DMSO-d6) S- 0.94-1.08 (m, 2H), 1.16-1.33 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.33-1.45 (m, 1H), 1.77-1.86 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.74-2.82 (m, 2H), 2.98 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.38-3.54 (m, 1H), 6.90-7.00 (m, 1H), 7.02 (t, 1H, J = 4.5 Hz), 7.19 (dd, 1H, J = 8.4, 5.1 Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 8.4, 2.7 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 7.8 Hz).
Compuesto Ij-144 [Formula 517] 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 0.94-1.06 (m, 2H), 1.19-1.29 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.31-1.41 (m, 1H), 1.79-1.84 (m, 2H), 2.01-2.05 (m, 2H), 2.77 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.98 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 3.41-3.57 (m, 1H), 6.71-6.79 (m, 1H), 7.06-7.08 (m, 2H), 7.31 (dd, 1H, J = 8.7, 4.8 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 7.8 Hz).
Compuesto Ij-145 [Formula 518] lH-RMN(DMSO-d6) 6: 0.95-1.16 (m, 2H), 1.18-1.44 (m, 3H), 1.21 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.78-1.86 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.78-2.84 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.40-3.58 (m, 1H), 6.95 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.01 (brs, 1H), 7.09 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 7.8 Hz).
Compuesto Ij- 146 [Formula 519] Compuesto Ij-147 [Formula 520] Compuesto Ij-148 [Formula 521] Experimento 1 Transportabilidad a través de la barrera hemoencefálica y potencial para interacciones fármaco-fármaco a través de P-gp La transportabilidad de los compuestos de la presente invención a través de la barrera hemoencefálica (coeficiente de partición hemoencefálico ; Kp) en ratones (ratones Jcl ; C57BL/6J, f , 7 semanas) se definió a partir de la diferencia en concentración de los compuestos entre en plasma y en el cerebro después de administración intravenosa de los compuestos (0.5 mg/2 mL/kg) . El valor Kp cerebral del Compuesto (1-72) (Kp cont.) fue 1.29 mostrando alta transportabilidad a través de la barrera hemoencefálica . examinar el potencial para interacciones fármaco-fármaco a través de P-gp in vivo, los valores Kp de los compuestos de la presente invención con (Kp CSA) O sin (KP cont.) ciclosporina A (20 mg/kg) , fue calculado un inhibidor de P-gp. El valor KpCsA del compuesto (1-72) fue 1.14, y la relación KpCSA / KP Cont. calculada fue de 0.9. el resultado indica que el Compuesto (1-72) no tiene potencial significativo para interacciones fármaco-fármaco a través de P-gp en ratones. Por otro lado, el potencial para interacciones fármaco-fármaco a través de P-pg de compuesto amida B el cual tiene estructura similar a la del Compuesto (1-72) fue también examinado en ratones. El KP Cont. y KpCsA fueron 0.04 y 0.84, respectivamente. La relación KpCsA / KP cont. fue más de 1.0 (es decir, 20.5) , indicando que el compuesto es efectivamente excretado a través de P-gp a partir del cerebro a los vasos, y que interacciones significativas a través de P-gp podrían ser inducidas en ratones.
[Fórmula 522] Experimento 2. Afinidad para receptor NPY Y5 Secuencia de ADNc que codifica para un receptor NPY Y5 humano (W096/16542) fue clonado en un vector (pMel8S, Takebe et al. Mol. Cell. Biol. 8, 466-472) . El vector de expresión obtenido fue transfectado en células CHO como un huésped al usar rectivo Lipofect AMINE (marca comercial, Gico BRL Co . , Ltd.) de acuerdo con el manual de instrucciones. Fueron obtenidas las células que expresaron establemente receptor NPY Y5. Las membranas se prepararon a partir de las células CHO que expresan receptor NPY Y5, el compuesto de la presente invención y 30, 000 cpm de [125I] péptido YY (60 pM de concentración final: Amersham) fueron incubados en el regulador de pH de ensayo (20 mM de regulador de pH HEPES-Hanks que contenia albúmina de suero de bovino 0.1%, pH 7.4) a 25°C durante 2 horas, y después se filtró la membrana de la mezcla a través de un filtro de vidrio (GF/C) premojado con polietileno al 1%. Después de lavado con 50 mM regulador de pH Tris-HCl (pH 7.4), se cuantificó la radioactividad retenida en los filtros con un contador gamma. No se definió unión no especifica como la cantidad de radioactividad unida a las membranas después de incubación en presencia de 200 nM de péptido YY. La concentración inhibidora 50% del compuesto de prueba contra la unión de péptido YY específico (valor IC50) fue calculada (Inui, A. et al. Endocrinology 131, 2090 -2096 (1992)). Los resultados se muestran en la tabla 1. Los compuestos de la presente invención inhibieron la unión del péptido YY (homólogo de NPY) a receptor NPY Y5, indicando que los compuestos de la presente invención tienen una afinidad para el receptor NPY Y5.
Tabla 1 Experimento 3. Efecto inhibidor en producción cA P en células CHO Células CHO que expresan receptor NPY Y5 humano fueron incubadas en presencia de 2.5 mM de isobutilmetilxantina (SIGMA) a 37°C durante 20 minutos. Después de la incubación el compuesto de la presente invención fue añadido, y después fue incubada la mezcla durante 5 minutos. Luego, fueron añadido 50nm de NPY y 10 µ? de forscolina (SIGMA), y la mezcla se incubó durante 30 minutos. Después de terminar la reacción al añadir HC1 1N la cantidad de cAMP in el sobrenadante se determinó con un equipo EIA (Amersham LIFE SCIENCE) . La actividad inhibidora de NPY contra producción de cAMP estimulada con forscolina fue expresada como 100% y fue calculada la concentración inhibitoria 50% (valor IC50) del compuesto de la presente invención contra la acitivdad de NPY.
Experimento 4 Usando las membranas preparadas a partir de células de expresión Yl (neuroblastoma humano, SK-N- C) y las membranas preparadas a partir de células de expresión Y2 (neuroblastoma humano, SK-KAN) , el experimento fue llevado a cabo en una forma similar a la del Experimento 2 para determinar la afinidad de los compuestos para receptor de NPY Yl y NPY Y2. Los resultados demostraron que los compuestos de la presente invención no tuvieron afinidad significativa para sus receptores, indicando selectividad alta para receptor NPY Y5.
Experimento 5 Bajo anestesia de éter dietilico el cráneo de ratones C57BL/6J machos (de 12 a 14 semanas de edad, 25 a 30 g) fueron expuestos al hacerles una incisión de alrededor de de 1 cm de largo desde la cresta occipital externa hasta el dorso nasal y se trepanaron en la posición lateral 1 mm hacia la izquierda siguiendo 1 mm posterior del vértice. Después de recuperarse de la anestesia los ratones fueron dosificados ya sea con solución de h i dr oxime t i lp r op i lme t i 1 celulosa al 0.5% (Shin-Etsu Chemical Co. , Ltd) o los compuestos de la presente invención suspendidos en la solución de h i dr ox ime t i lp r opi lme t i 1 celulosa al 0.5%. En una hora después del tratamiento, cada animal recibió un agonista especifico de receptor NPY Y5, [cPP1-7, NPY19~ 23 , Ala31, Aib32, Gln34 ] -polipépt ido hpancreático (0.1 nmoles/1.5 µ? /ratón) a través de la abertura craneal usando una cánula. Fue medido el alimento residual 2 y 4 horas después del tratamiento, y fue calculada la diferencia en insumo alimenticio entre los ratones tratados con compuesto y ratones tratados con solución de h i dr ox ime t i lpr op i lme t i 1 celulosa al 0.5%. El compuesto en 6 mg/kg causó una reducción significativa en insumo alimenticio de los ratones en comparación con el tratamiento con la solución de hidroximetilpropilmetil celulosa al 0.5%.
Ejemplo de formulación Los siguientes ejemplos de formulación son únicamente ejemplificados y no están diseñados para limitar el alcance de la presente invención.
Ejemplo de formulación 1 Tabletas Compuesto (1-1) 15 mg Almidón 15 mg Lactosa 15 mg Celulosa cristalina 19 mg Alcohol polivinilico 3 mg Agua destilada 30 mi Estearato de calcio 3 mg Todos los ingredientes anteriores excepto por el estearato de calcio se mezclaron uniformemente. Después la mezcla se trituró, granuló y secó para obtener un tamaño adecuado de gránulos. Luego, se añadió el estearato de calcio. Finalmente, se llevó a cabo el tableteo bajo una fuerza de compresión.
Ejemplos de formulación 2 Cápsulas Compuesto (1-2) 10 mg Estearato de magnesio 10 mg Lactosa 80 mg Los ingredientes anteriores se mezclaron uniformemente para obtener polvos o gránulos finos, y luego la mezcla obtenida se rellenó en capsulas.
Ejemplos de formulación 3 Gránulos Compuesto (1-3) 30 g Lactosa 265 g Estearato de magnesio 5 g Después de mezclar uniformemente los ingredientes anteriores, la mezcla se comprimió, Los materiales comprimidos fueron triturados, granulados y cortados para obtener el tamaño adecuado de gránulos.
Aplicabilidad industrial Como se mostró en los experimentos anteriores, los compuestos de la presente invención tienen una actividad antagonista de receptor NPY Y5. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son muy útiles como un agente antiobesidad y anorexigeno. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad, lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula ( I ) : [Fórmula 1] y una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es alquilo inferior sustituido opcionalmente , Y es -S(0)n~ en donde n es 1 ó 2 o -CO-, R2 es hidrógeno o alquilo inferior sustituido opcionalmente , R1 y R2 tomados juntos pueden formar alquileno inferior, R7 es hidrógeno o alquilo inferior sustituido opcionalmente, X es alquileno inferior sustituido opcionalmente, alquenileno inferior sustituido opcionalmente, -CO-alquileno inferior sustituido opcionalmente, -CO-alquenileno inferior sustituido opcionalmente o un grupo de la fórmula: [Fórmula 2]
  2. — (CR3 4)p—( AV-(CR5R6)q- en donde R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo inferior sustituido opcionalmente, alquilo inferior, un grupo de la fórmula: [Fórmula 3] es cicloalquileno sustituido opcionalmente, cicloalquenileno sustituido opcionalmente, bicicloalquileno sustituido opcionalmente, arileno sustituido opcionalmente u heterociclildiilo sustituido opcionalmente, p y q son cada uno independientemente un entero entre 0 y 2, ya sea p o q no es 0, y siempre y cuando que un grupo de a fórmula: [fórmula 4] no sea un grupo de la fórmula: [fórmula 5] en donde R es fenilo sustituido opcionalmente, -NR2-X- puede ser un grupo de la fórmula: [fórmula 6] en donde un grupo de la fórmula [fórmula 7] es piperidindiilo, piperazindiilo , piridindiilo , pirazindiilo, pirrolidindiilo o pirroldiilo y U es alquileno inferior o alquenileno inferior, Z es alquilo inferior sustituido opcionalmente, alquenilo inferior sustituido opcionalmente, amino sustituido opcionalmente, alcoxi inferior sustituido opcionalmente, carbociclilo sustituido opcionalmente o heterociclilo sustituido opcionalmente, siempre que Z no sea heterociclilo fusionado que consista en tres anillos, opcionalmente sustituidos con tiazolilo o quinazolinilo sustituido opcionalmente, y siempre que un compuesto en el que X sea un grupo de la fórmula: [fórmula 8] en donde un grupo de la fórmula: [fórmula 9]
  3. -T- sea cicloalquileno sustituido opcionalmente, q sea 1, q sea 0 y Z sea pirimidinilo sustituido opcionalmente sea excluido. 2. El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es alquilo inferior. 3. El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es -S(0) 2 _ -
  4. 4. El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es carbociclilo sustituido opcionalmente o heterociclilo sustituido opcionalmente.
  5. 5. El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es un grupo de la fórmula: [fórmula 10] y R1 es alquilo de C2 a CIO sustituido opcionalmente.
  6. 6. El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Z es heterociclilo sustituido opcionalmente .
  7. 7. El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque tiene un grupo de la fórmula: [fórmula 11] es cicloalquileno sustituido opcionalmente, cicloalquenileno sustituido opcionalmente, bicicloalquileno sustituido opcionalmente o piperidinileno sustituido opcionalmente .
  8. 8. El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque tiene un grupo de la fórmula: [fórmula 12] es ciclohexileno sustituido opcionalmente o piperidinileno sustituido opcionalmente, p y q son cada una independientemente 0 ó 1, ya sea p o q no es 0.
  9. 9. El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, caracterizado porque Z es alquilo inferior sustituido opcionalmente, fenilo sustituido opcionalmente, piridilo sustituido opcionalmente, pirazolilo sustituido opcionalmente, isoxazolilo sustituido opcionalmente, oxadiazolilo sustituido opcionalmente, piridazinilo sustituido opcionalmente, pirazinilo sustituido opcionalmente, pirimidinilo sustituido opcionalmente o heterociclilo fusionado sustituido opcionalmente que consiste en dos anillos. compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación caracterizado porque X es un grupo de la fórmula: [fórmula 13] y p+q es 1 ó 2. 11. El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque p+q es 1. 12. Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula ( I ) : [fórmula 14] R1 — Y — Z (I) una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es alquilo inferior sustituido opcionalmente , Y es -S(0)2-, R2 es hidrógeno o alquilo inferior sustituido opcionalmente , R7 es hidrógeno o alquilo inferior sustituido opcionalmente , X es un grupo de la fórmula: [fórmula 15] — (CR3R4)p— ( A V- (CR5R6)q- en donde R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, un grupo de la fórmula [fórmula 16] es cicloalquileno sustituido opcionalmente, p es 0 y q es 1 ó 2 , Z es carbociclilo sustituido opcionalmente o heterociclilo sustituido opcionalmente, y siempre que un compuesto en el que Z sea heterociclilo fusionado que consiste en tres anillos o pirimidinilo sustituido opcionalmente sea excluido . 13. El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque Z es fenilo sustituido opcionalmente, indanilo sustituido opcionalmente, piridilo sustituido opcionalmente, piridazinilo sustituido opcionalmente, pirimidinilo sustituido opcionalmente, pirazolilo sustituido opcionalmente, isoxazolilo sustituido opcionalmente, oxadiazolilo sustituido opcionalmente o heterociclilo fusionado sustituido opcionalmente que consiste en dos anillos . 14. El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque Z es isoquinolilo sustituido opcionalmente, benzotiazolilo sustituido opcionalmente , benzoxazolilo sustituido opcionalmente, benzopiridilo sustituido opcionalmente, benzopiridadiilo sustituido opcionalmente, bencimidazolilo sustituido opcionalmente, tiazolopiridilo sustituido opcionalmente, isoxazolinonilo sustituido opcionalmente, oxazolinonilo sustituido opcionalmente, benzoxadinonilo sustituido opcionalmente, o benzoxiazepinonilo sustituido opcionalmente. 15. Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula ( I ) : [fórmula 17] una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es alquilo inferior sustituido opcionalmente, Y es -S (0) 2-, R2 es hidrógeno o alquilo inferior sustituido opcionalmente , R7 es hidrógeno o alquilo inferior sustituido opcionalmente, X es un grupo de la fórmula [fórmula 18] en donde R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, un grupo de la fórmula: [fórmula 19] es cicloalquileno sustituido opcionalmente p es 1 ó 2 y q es 0 , siempre y cuando un grupo de la fórmula: [fórmula 20] no sea un grupo de la fórmula [fórmula 21] en donde R es fenilo sustituido opcionalmente, Z es carbociclilo sustituido opcionalmente o heterociclilo sustituido opcionalmente, y siempre que un compuesto en el que Z sea heterociclilo fusionado que consiste en tres anillos, tiazolilo sustituido opcionalmente o quinazolinilo sustituido opcionalmente sea excluido. 16. El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque Z es fenilo sustituido opcionalmente, piridilo sustituido opcionalmente, piridazinilo sustituido opcionalmente, pirazinilo sustituido opcionalmente, pirimidinilo sustituido opcionalmente, quinolilo sustituido opcionalmente, isoquinolilo sustituido opcionalmente, benzotiazolilo sustituido opcionalmente, bencimidazolilo sustituido opcionalmente, benzoxazolilo sustituido opcionalmente, tiazolopiridilo sustituido opcionalmente u oxazolopiridilo sustituido opcionalmente. 17. Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula ( I ) : [fórmula 22] y sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es alquilo inferior sustituido opcionalmente, Y es -S (0) 2-, R2 es hidrógeno o alquilo inferior sustituido opcionalmente , R7 es hidrógeno o alquilo inferior sustituido opcionalmente, X es un grupo de la fórmula: [fórmula 23] en donde R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, un grupo de la fórmula [fórmula 24] es cicloalquileno sustituido opcionalmente, p es 1 ó 2 y q es 0, y Z es fenilo sustituido opcionalmente, piridilo sustituido opcionalmente, piridazinilo sustituido opcionalmente, pirazinilo sustituido opcionalmente, pirimidinilo sustituido opcionalmente , quinolilo sustituido opcionalmente , isoquinolilo sustituido opcionalmente, benzotiazolilo sustituido opcionalmente, bencimidazolilo sustituido opcionalmente, benxoazolilo sustituido opcionalmente, tiazolopiridilo sustituido opcionalmente u oxazolopiridilo sustituido opcionalmente. 18. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 como un ingrediente activo. 19. Un antagonista del receptor NPY Y5, caracterizado porque comprende el compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de reivindicaciones 1 a 17 como un ingrediente activo. 20. Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula : [fórmula 25] o sal o solvato del mismo, en donde R1 es etilo o ter-butilo. 21. Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula: [fórmula 26] una sal o solvato del mismo, en donde R1 es etilo, isopropilo o ter-butilo. 22. Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula : ( fórmula o sal o solvato del mismo, en donde Z es carbociclilo sustituido opcionalmente heterociclilo sustituido opcionalmente. 23. Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula [fórmula 28] o sal o solvato del mismo, en donde R15 es NH2 u OH, y Z es piridilo sustituido opcionalraente, piridazinilo sustituido opcionalmente, pirazinilo sustituido opcionalmente, pirimidinilo sustituido opcionalmente, quinolilo sustituido opcionalmente, isoquinolilo sustituido opcionalmente, benzotiazolilo sustituido opcionalmente, benzoxazolilo sustituido opcionalmente, benzopiridilo sustituido opcionalmente, benzopiridadiilo sustituido opcionalmente, bencimidazolilo sustituido opcionalmente, benzoxazolilo sustituido opcionalmente, tiazolopiridilo sustituido opcionalmente, isoxazolinonilo sustituido opcionalmente, oxazolinonilo sustituido opcionalmente, benzoxazdinonilo sustituido opcionalmente o benzoxiazepinonilo sustituido opcionalmente .
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