MXPA06014415A - Compuestos de sulfonamida. - Google Patents

Compuestos de sulfonamida.

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MXPA06014415A
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MXPA06014415A
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Takuji Nakatani
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Shionogi & Co
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Abstract

La presente invencion proporciona un compuesto de la formula (I) (ver formula (I)): (en donde R1 es etilo sustituido opcionalmente por halogeno o amino sustituido opcionalmente por alquilo inferior, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrogeno o alquilo inferior, X es cicloalquileno, alquileno inferior o piperidindiilo, Z es fenilo sustituido opcionalmente o heterociclilo sustituido opcionalmente), un profarmaco, sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.

Description

COMPUESTOS DE SU FONAMIDA Campo de la Invención Esta invención se refiere a un nuevo compuesto que tiene actividad antagonista del receptor NPYY5 o una composición farmacéutica que comprende el mismo. Con mayor detalle, se refiere a un agente anti-obesidad o agente anorexigénico .
Antecedentes de la Invención El neuropéptido Y (más adelante referido como NPY) es un péptido que consiste de 36 residuos de aminoácidos y se aisló del cerebro porcino en 1982. El NPY está distribuido ampliamente en el sistema nervioso central y tejidos periféricos de humanos y animales. Se ha reportado que el NPY posee una actividad estimuladora de la captación de alimentos, actividad anticrisis epiléptica, actividad promotora del aprendizaje, actividad anti-ansiedad, actividad anti-tensión, etcétera en el sistema nervioso central y puede estar implicado de manera crucial en las enfermedades del sistema nervioso central tales como depresión, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson. Se piensa que el NPY está asociado con enfermedades cardiovasculares, puesto que induce una contracción de músculos lisos tales como vasos sanguíneos o REF: 178025 músculos cardiacos en los tejidos periféricos. Además, también se sabe que el NPY está implicado en las enfermedades metabólicas tales como obesidad, diabetes y anormalidades hormonales (Documento diferente de una patente 1) . Por lo tanto, se espera un antagonista de receptores de NPY como una medicina para prevenir o tratar varias enfermedades involucradas con el receptor de NPY como las anteriores. Los subtipos de Yl, Y2, Y3, Y4, Y5 y Y6 ahora han sido identificados como el receptor de NPY (Documento diferente de una patente 2) . Se ha sugerido que el receptor Y5 está al menos implicado en el comportamiento de alimentación y se espera su antagonista como un agente antiobesidad (Documento diferente de una patente 3) . Los compuestos que tienen estructuras similares a aquellas de los compuestos de la presente invención y que tienen actividad antagonista de receptores de NPY son descritos en el Documento de Patente 1. Sin embargo, un compuesto de sulfonamida de etilo o un compuesto amino-sulfonamida cuyo grupo amino es sustituido por alquilo no es descrito en particular en el documento. Documento diferente de una patente 1: Trends in Pharmacological Sciences, Vol. 15, página 153 (1994) Documento diferente de una patente 2: Trends in Pharmacological Sciences, Vol. 18, página 372 (1997) Documento diferente de una patente 3: Peptides, Vol. 18, página 445 (1997) Documento de Patente 1: WO01/37826 Descripción de la Invención Problemas a ser resueltos por la Invención. El objetivo de la presente invención es proporcionar un nuevo compuesto que tenga una actividad antagonista superior del receptor NPYY5 y una composición farmacéutica que comprenda el mismo.
Medios para Resolver los Problemas Esta invención proporciona 1) un compuesto de la fórmula (I) : (en donde R1 es etilo sustituido opcionalmente por halógeno o amino sustituido opcionalmente por alquilo inferior, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo inferior, X es cicloalquileno, alquileno inferior o piperidindiilo, Z es fenilo sustituido opcionalmente o heterociclilo sustituido opcionalmente) , una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, 2) el compuesto descrito en el articulo 1) anterior en donde X es alquileno de 2 a 4 átomos de carbono, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, 3) el compuesto descrito en los artículos 1) o 2) en donde Z es (i) fenilo sustituido opcionalment'e por uno o más sustituyentes seleccionados de morfolino sustituido por alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquilendioxi inferior o halógeno-alquilendioxi inferior, (ii) piridilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno-alquilo inferior o halógeno-alcoxi inferior, (iii) carbazolilo sustituido opcionalmente por alquilo inferior o tetrahidrocarbazolilo sustituido opcionalmente por alquilo inferior, (iv) benzofurilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior o alquilcarbamoilo inferior, (v) cromenilo sustituido opcionalmente por oxo o (vi) cicloheptabenzofurilo, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, 4) el compuesto descrito en cualquiera de los artículos 1) a 3) anteriores en donde tanto R1 como R3 son hidrógeno, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, 5) una composición farmacéutica que comprende el compuesto descrito en cualquiera de los artículos 1) a 4), una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, 6) un antagonista del receptor NPYY5 que comprende el compuesto descrito en cualquiera de los artículos 1) a 4), una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Efecto de la Invención Un compuesto de esta invención tiene actividad antagonista del receptor NPYY5. Por lo tanto, un compuesto de esta invención puede ser muy útil como un agente anti-obesidad o agente anorexigénico.
Descripción Detallada de la Invención En esta descripción, "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Se prefiere especialmente flúor. La parte de halógeno en "halógeno-alquilo inferior", "halógeno-alquilendioxi inferior", "halógeno-alcoxi inferior", "halógeno-alcoxicarbonilo inferior" o "halógeno-alquilcarbamoilo inferior" es como se describiera anteriormente . El término "alquilo inferior" incluye alquilo recto o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de "alquilo inferior" son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, n-heptilo, isoheptilo, n-octilo, isooctilo y n-nonilo, n-decilo. La parte de alquilo inferior en "morfolino sustituido por alquilo inferior", "halógeno-alquilo inferior", "alcoxi inferior", "halógeno-alcoxi inferior", "alcoxicarbonilo inferior", "halógeno-alcoxicarbonilo inferior", "alquilcarbamoilo inferior", "halógeno-alquilcarbamoilo inferior", "heterociclilo sustituido por alquilo inferior" o "alquilcarbonilo inferior" es como se definiera anteriormente. "Alquilo inferior" en R2 y R3 o alquilo inferior en "amino sustituido opcionalmente por alquilo inferior" de R1 es preferiblemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y más preferiblemente metilo. El término "cicloalquilo" incluye alquilo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono y preferiblemente alquilo cíclico de 5 o 6 átomos de carbono. Los ejemplos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo . La parte de cicloalquilo en "cicloalquilcarbonilo" es como se definiera anteriormente. El término "cicloalquileno" incluye alquileno cíclico de 3 a 8 átomos de carbono y preferiblemente alquileno cíclico de 5 o 6 átomos de carbono. Los ejemplos son ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno, cicloheptileno y ciclooctileno, preferiblemente ciclohexileno y de manera especialmente preferible 1, 4-ciclohexanodiilo. El término "alquileno inferior" incluye un grupo bivalente que comprende de 1 a 6 de metileno, preferiblemente de 2 a 6 de metileno y más preferiblemente de 3 a 6 de metileno. Los ejemplos son metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno y hexametileno y de manera especialmente preferible tetrametileno. La parte de alquileno inferior en "alquilendioxi inferior" y "halógeno-alquilendioxi inferior" es como se definiera anteriormente y es preferiblemente metilendioxi o etilendioxi. El término "alquenilo inferior" incluye alquenilo recto o ramificado de 2 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 8 átomos de carbono y más preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono que tiene uno o más enlaces dobles en cualquier posición posible. Los ejemplos son vinilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, prenilo, butadienilo, pentenilo, isopentenilo, pentadienilo, hexenilo, isohexenilo, hexadienilo, heptenilo, octenilo, nonenilo y decenilo.
La parte de alquenilo inferior en "alquenilcarbonilo inferior" es como se definiera anteriormente . El término "aril-carbonilo" incluye benzoilcarbonilo y naftilcarbonilo. Los ejemplos de un sustituyente en "fenilo sustitutito opcionalmente" son halógeno, hidroxi, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno-alcoxi inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, halógeno-alcoxicarbonilo inferior, acilo, aciloxi, carbamoilo, alquil-carbamoilo inferior, halógeno-alquil-carbamoilo inferior, fenilo sustituido opcionalmente por un grupo de sustituyentes a, heterociclilo sustituido opcionalmente por un grupo de sustituyentes a (en donde un grupo de sustituyentes a es halógeno, hidroxi, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno-alcoxi inferior o similares) , alquilendioxi inferior, halógeno-alquilendioxi inferior, oxo y similares. El sustituyente puede ser sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes anteriores. Se prefiere heterociclilo sustituido por alquilo inferior, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno-alcoxi inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, halógeno-alcoxicarbonilo inferior, alquilendioxi inferior o halógeno-alquilendioxi inferior.
El término "heterociclilo" incluye heterociclilo que contiene uno o más heteroátomos seleccionados arbitrariamente de 0, S y N en el anillo. Por ejemplo, heteroarilo de 5 o 6 miembros tal como pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furilo y tienilo; heterociclilo no aromático tal como dioxanilo, tiiranilo, oxiranilo, oxatiolanilo, azetidinilo, tianilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, morfolino, tiomorfolinilo, tiomorfolino, dihidropiridilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiazolilo y tetrahidroisotiazolilo; heterociclilo fusionado que consiste de dos anillos tales como indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, purinilo, pteridinilo, cromenilo, bencimidazolilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, benbzoxadiazolilo, benzisotiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, imidazopiridilo, triazoropiridilo, imidazotiazolilo, pirazinopiridazinilo, quinazolinilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo, dihidropiridilo, tetrahidroquinolilo y tetrahidrobenzotienilo y heterociclilo fusionado que consiste de tres anillos tales como carbazolilo, tetrahidrocarbazolilo, acridinilo, xantenilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, dibenzofurilo, ciclohexabenzofurilo y cicloheptabenzofurilo. Se prefiere piridilo, carbazol, tetrahidrocarbazolilo, benzofurilo o cicloheptabenzofurilo. Un heterociclilo fusionado condensado con un anillo excepto por heterociclilo (por ejemplo, benzofurilo) puede tener enlaces en cualquiera de los anillos. La parte de heterociclilo en "heterociclilo sustituido por alquilo inferior" es como se definiera anteriormente y es preferiblemente morfolinilo. Los sustituyentes para "heterociclilo sustituido opcionalmente" son iguales que aquellos para el "fenilo sustituido opcionalmente" anterior, los cuales son sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de los mismos. Se prefiere alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, halógeno-alcoxi inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior y alquil-carbamoilo inferior, oxo o similares. La parte de heterociclilo en "heterociclilo sustituido opcionalmente" por un grupo de sustituyentes a" es preferiblemente morfolinilo, morfolilo, tiomorfolino, tiomorfolinilo o similares.
El término "acilo" incluye (1) alquilcarbonilo inferior recto o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono o alquenilcarbonilo inferior recto o ramificado de 2 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 8 átomos de carbono y más preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono, (2) cicloalquilcarbonilo de 4 a 9 átomos de carbono, preferiblemente de 4 a 7 átomos de carbono y (3) arilcarbonilo. Los ejemplos son formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, pivaloilo, hexanoilo, acrililo, propioloilo, metacriloilo, crotonoilo, ciclopropilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, ciclooctilcarbonilo y benzoilo. La parte de "acilo" en "aciloxi" es como se definiera anteriormente. Los compuestos de la presente invención incluyen cualquier sal que se pueda formar o farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los ejemplos de "la sal farmacéuticamente aceptable" son sales con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; sales con ácidos orgánicos tales como ácido para-toluensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico y ácido cítrico; sales con bases orgánicas tales como amonio, trimetilamonio y trietilamonio; sales con metales alcalinos tales como sodio y potasio; y sales con metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio. Los compuestos de la presente invención incluyen solvatos de los mismos. Un hidrato es preferible y los números arbitrarios de moléculas de solventes pueden coordinarse con el compuesto (I) . Cuando el compuesto (I) de la presente invención tiene un átomo de carbono asimétrico, incluye racematos, todos los enantiómeros y todos los esteroisómeros tal como un diastereómero, epímero y enantiómero del mismo. Adicionalmente, cuando el compuesto (I) de la presente invención que tiene un enlace doble forma un isómero E o isómero Z, el compuesto (I) incluye ambos isómeros. Cuando X es cicloalquileno, el compuesto (I) incluye tanto un isómero cis como un isómero trans. Por ejemplo, el compuesto (I) de la presente invención puede sintetizarse por medio de los métodos descritos en el Documento de Patente 1 o los siguientes métodos .
(IV) (II) (I) (en donde Hal es halógeno y los otros símbolos son como se describiera anteriormente) .
Paso A El compuesto (IV) se hace reaccionar con el compuesto (V) que tiene el sustituyente R1 que corresponde a un compuesto objetivo en un solvente adecuado, si es necesario, bajo la presencia de la base para proporcionar el Compuesto (II) . Los ejemplos del solvente son tetrahidrofurano, dimetilformamida, éter dietílico, diclorometano, tolueno, benceno, xileno, ciclohexano, hexano, cloroformo, acetato de etilo, acetato de butilo, pentano, heptano, dioxano, acetona, acetonitrilo, agua y una mezcla de los mismos. Se prefiere dioxano, diclorometano o similares. Los ejemplos de la base son hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio o similares. La temperatura de reacción es de aproximadamente 0°C a 50°C de preferencia de aproximadamente 20°C a 30°C. El tiempo de reacción es de aproximadamente 5 minutos a 30 horas y de preferencia de aproximadamente 5 a 20 horas . Como los compuestos (IV) u (V) se puede utilizar un compuesto bien conocido o un compuesto sintetizado por medio de un método bien conocido a partir de un compuesto bien conocido.
Paso B El Compuesto (II) y el Compuesto (III) que tienen el sustituyente Z y R3 correspondiente a un compuesto objetivo se hacen reaccionar en un solvente apropiado. Los ejemplos de solventes son tetrahidrofurano, dimetilformamida, éter dietílico, diclorometano, tolueno, benceno, xileno, ciclohexano, hexano, cloroformo, acetato de etilo, acetato de butilo, pentano, heptano, dioxano, acetona, acetonitrilo, agua y una mezcla de los mismos. Se prefiere dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetato de etilo o similares . Si es necesario, la reacción se puede llevar a cabo bajo la presencia de un agente de condensación tal como 1,3-diciclohexilcarbodiimida, 3- (3-dimetilamino) -carbodiimida de 1-etilo (WSCD; carbodiimida soluble en agua) y un excipiente ácido tal como 1-hidroxibenzotriazol, 3, 4-dihidro-3-hidroxi- 4-oxo-l, 2, 3-benzotriazina. La temperatura de reacción es de aproximadamente 0°C a 50°C y de preferencia de aproximadamente 20°C a 30°C. El tiempo de reacción es de aproximadamente 5 minutos a 30 horas y de preferencia aproximadamente 5 a 20 horas . Los grupos amino pueden ser protegidos con un grupo protector adecuado de la manera usual en un paso adecuado. Por ejemplo, ftalimida, alcoxicarbonilo inferior, alquiniloxicarbonilo inferior, halógeno-alcoxicarbonilo, arilalcoxicarbonilo inferior, trialquilsililo, alquilsulfonilo inferior, halógeno-alquilsulfonilo inferior, arilsulfonilo, alquilcarbonilo inferior y arilcarbonilo se pueden utilizar como el grupo protector. Después de la protección, el compuesto se sujeta a las reacciones mencionadas anteriormente y el compuesto obtenido es desprotegido por medio del tratamiento de un ácido o una base en un solvente adecuado en una etapa adecuada. Los ejemplos de solventes son tetrahidrofurano, dimetilformamida, éter dietílico, diclorometano, tolueno, benceno, xileno, ciclohexano, hexano, cloroformo, acetato de etilo, acetato de butilo, pentano, heptano, dioxano, acetona, acetonitrilo y mezclas de los mismos. Los ejemplos de una base son hidracina, piridina, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio y los ejemplos de un ácido son ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético y ácido fluorhídrico. Todos los compuestos de la presente invención tienen actividad antagonista del receptor NPYY5 y la actividad antagonista se puede confirmar con el siguiente método de prueba. La secuencia de ADNc que codifica un receptor NPYY5 humano (W096/16542) es clonada en el vector de expresión PME18S (Takebe y colaboradores, Mol Cell. Biol. 8, 8957). El vector de expresión obtenido es transfectado en células hospedantes de CHO utilizando un reactivo Lipofect AMINEMR (Marca comercial, Gibco BRL Co, Ltd) de acuerdo con un protocolo de instrucción para obtener las células que expresan de manera estable el receptor NPYY5. Las membranas se preparan a partir de las células de CHO que expresan el receptor NPYY5, el compuesto de la presente invención y 50,000-70,000 cpm de [125I] péptido YY (100-140 pM de concentración final: Amercham) se incuban en el amortiguador de ensayo (amortiguador de HEPES-Hanks 20 mM que contiene de albúmina de suero bovino al 0.1%, pH 7.4) a 25°C durante 2 horas y entonces la mezcla se filtra con un filtro de vidrio GF/B (tratado con polietilenimina al 0.5% y albúmina de suero bovino al 0.25%). Después de que el filtro de vidrio se lava con amortiguador de ensayo, la radioactividad en el filtro de vidrio se mide con un contador gama. La concentración inhibitoria al 50% de un compuesto de la invención contra el enlace específico del péptido YY (valor IC50) se calcula. La concentración inhibitoria al 50% de un compuesto de esta invención contra el enlace no específico se calcula al medir la radioactividad en el filtro de vidrio después de que la preparación de membranas es incubada bajo la presencia de un agonista de NPYY5 1 µM ([cPP1"7, NPY19"23, Ala31, Aib32, Gln34] -polipéptido Pancreático h:Tocris Coockson) y 50,000-70,000 cpm de [125I]péptido YY. En todos los compuestos de la presente invención, los siguientes compuestos son especialmente preferibles. En la fórmula (I) , (Al) un compuesto en donde R1 es etilo no sustituido (más adelante referido como "R1 es Al") , (A2) un compuesto en donde R1 es trifluoroetilo (más adelante referido como "R1 es A2") , (A3) un compuesto en donde R1 es dimetilamino (más adelante referido como "R1 es A3") , (Bl) un compuesto en donde R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo (más adelante referido como "R2 y R3 son Bl") , (B2) un compuesto en donde R2 y R3 son ambos hidrógeno (más adelante referido como "R2 y R3 son B2") , (Cl) un compuesto en donde X es ciclohexileno (más adelante referido como "X es Cl") , (C2) un compuesto en donde X es dimetileno (más adelante referido como "X es C2") , (C3) un compuesto en donde X es tetrametilo (más adelante referido como "X es C3") , (C4) un compuesto en donde X es piperidindiilo (más adelante referido como "X es C4") , (Día) un compuesto en donde Z es fenilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de morfolino sustituido por alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquilendioxi inferior o halógeno-alquilendioxi inferior (más adelante referido como "Z es Día") , (Dlb) un compuesto en donde Z es fenilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de dimetilmorfolino, trifluorometilo, metoxi, metoxicarbonilo, metilendioxi, difluorometilendioxi o tetrafluoroetilendioxi (más adelante referido como "Z es Dlb") , (D2a) un compuesto en donde Z es piridilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno-alquilo inferior o halógeno-alcoxi inferior (más adelante referido como "Z es D2a") , (D2b) un compuesto en donde Z es piridilo sustituido opcionalmente por trifluorometilo o trifluoroetoxi (más adelante referido como "Z es D2b") , (D3a) un compuesto en donde Z es carbazolilo sustituido opcionalmente por alquilo inferior o tetrahidrocarbazolilo sustituido opcionalmente por alquilo inferior (más adelante referido como "Z es D3a") , (D3b) un compuesto en donde Z es carbazolilo sustituido opcionalmente por etilo o isopropilo o tetrahidrocarbazolilo sustituido opcionalmente por etilo o isopropilo (más adelante referido como "Z es D3b") , (D4a) un compuesto en donde Z es benzofurilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior o alquilcarbamoilo (más adelante referido como "Z es D4a") , (D4b) un compuesto en donde Z es benzofurilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de metoxi, metoxicarbonilo o isopropilcarbamoilo (más adelante referido como "Z es D4b") , (D5) un compuesto en donde Z es cromenilo sustituido opcionalmente por oxo (más adelante referido como "Z es D5") , (D6) un compuesto en donde Z es cicloheptabenzofurilo (más adelante referido como "Z es D6") , (E) un compuesto en donde una combinación de R1 y R3, X y Z (R1, R2 y R3, X, Z) es cualquiera de los siguientes, (R1, R2 y R3, X, Z) = (A1, Bl, Cl, Día), (Al, Bl, Cl, Dlb), (Al, Bl, Cl, D2a), (Al, Bl, Cl, D2b) , (Al, Bl, Cl, D3a) , (Al, Bl, Cl, D3b) , (Al, Bl, Cl, D4a) , (Al, Bl, Cl, D4b) , (Al, Bl, Cl, D5), (Al, Bl, Cl, D6) , (Al, Bl, C2, Día), (Al, Bl, C2, Dlb), (Al, Bl, C2, D2a), (Al, Bl, C2, D2b) , (Al, Bl, C2, D3a) , (Al, Bl, C2, D3b) , (Al, Bl, C2, D4a) , (Al, Bl, C2, D4b) , (Al, Bl, C2, D5), (Al, Bl, C2, D6) , (Al, Bl, C3, Día), (Al, Bl, C3, Dlb), (Al, Bl, C3, D2a) , (Al, Bl, C3, D2b) , (Al, Bl, C3, D3a), (Al, Bl, C3, D3b) , (Al, Bl, C3, D4a) , (Al, Bl, C3, D4b) , (Al, Bl, C3, D5) , (Al, Bl, C3, D6) , (Al, Bl, C4, Día), (Al, Bl, C4, Dlb), (Al, Bl, C4, D2a) , (Al, Bl, C4, D2b) , (Al, Bl, C4, D3a), (Al, Bl, C4, D3b) , (Al, Bl, C4, D4a) , (Al, Bl, C4, D4b) , (Al, Bl, C4, D5) , (Al, Bl, C4, D6) , (Al, B2, Cl, Día), (Al, B2, Cl, Dlb), (Al, B2, Cl, D2a) , (Al, B2, Cl, D2b) , (Al, B2, Cl, D3a) , (Al, B2, Cl, D3b) , (Al, B2, Cl, D4a), (Al, B2, Cl, D4b) , (Al, B2, Cl, D5) , (Al, B2, Cl, D6) , (Al, B2, C2, Día), (Al, B2, C2, Dlb), (Al, B2, C2, D2a) , (Al, B2, C2, D2b) , (Al, B2, C2, D3a) , (Al, B2, C2, D3b) , (Al, B2, C2, D4a), (Al, B2, C2, D4b) , (Al, B2, C2, D5) , (Al, B2, C2, D6), (Al, B2, C3, Día), (Al, B2, C3, Dlb) , (Al, B2, C3, D2a) , (Al, B2, C3, D2b), (Al, B2, C3, D3a) , (Al, B2, C3, D3b) , (Al, B2, C3, D4a) , (Al, B2, C3, D4b) , (Al, B2, C3, D5) , (Al, B2, C3, D6) , (Al, B2, C4, Día), (Al, B2, C4, Dlb), (Al, B2, C4, D2a), (Al, B2, C4, D2b) , (Al, B2, C4, D3a) , (Al, B2, C4, D3b) , (Al, B2, C4, D4a) , (Al, B2, C4, D4b) , (Al, B2, C4, D5) , (Al, B2, C4, D6), (A2, Bl, Cl, Día), (A2, Bl, Cl, Dlb), (A2, Bl, Cl, D2a) , (A2, Bl, Cl, D2b) , (A2, Bl, Cl, D3a) , (A2, Bl, Cl, D3b), (A2, Bl, Cl, D4a) , (A2, Bl, Cl, D4b) , (A2, Bl, Cl, D5), (A2, Bl, Cl, D6) , (A2, Bl, C2, Día), (A2, Bl, C2, Dlb) , (A2, Bl, C2, D2a), (A2, Bl, C2, D2b) , (A2, Bl, C2, D3a) , (A2, Bl, C2, D3b) , (A2, Bl, C2, D4a) , (A2, Bl, C2, D4b) , (A2, Bl, C2, D5) , (A2, Bl, C2, D6) , (A2, Bl, C3, Día), (A2, Bl, C3, Dlb), (A2, Bl, C3, D2a) , (A2, Bl, C3, D2b) , (A2, Bl, C3, D3a), (A2, Bl, C3, D3b) , (A2, Bl, C3, D4a) , (A2, Bl, C3, D4b) , (A2, Bl, C3, D5) , (A2, Bl, C3, D6) , (A2, Bl, C4, Día), (A2, Bl, C4, Dlb), (A2, Bl, C4, D2a) , (A2, Bl, C4, D2b) , (A2, Bl, C4, D3a), (A2, Bl, C4, D3b) , (A2, Bl, C4, D4a) , (A2, Bl, C4, D4b) , (A2, Bl, C4, D5) , (A2, Bl, C4, D6) , (A2, B2, Cl, Día), (A2, B2, Cl, Dlb), (A2, B2, Cl, D2a) , (A2, B2, Cl, D2b) , (A2, B2, Cl, D3a) , (A2, B2, Cl, D3b) , (A2, B2, Cl, D4a), (A2, B2, Cl, D4b) , (A2, B2, Cl, D5) , (A2, B2, Cl, D6) , (A2, B2, C2, Día), (A2, B2, C2, Dlb), (A2, B2, C2, D2a) , (A2, B2, C2, D2b), (A2, B2, C2, D3a) , (A2, B2, C2, D3b) , (A2, B2, C2, D4a), (A2, B2, C2, D4b) , (A2, B2, C2, D5) , (A2, B2, C2, D6), (A2, B2, C3, Día), (A2, B2, C3, Dlb) , (A2, B2, C3, D2a) , (A2, B2, C3, D2b), (A2, B2, C3, D3a) , (A2, B2, C3, D3b) , (A2, B2, C3, D4a), (A2, B2, C3, D4b) , (A2, B2, C3, D5) , (A2, B2, C3, D6) , (A2, B2, C4, Día), (A2, B2, C4, Dlb) , (A2, B2, C4, D2a), (A2, B2, C4, D2b) , (A2, B2, C4, D3a) , (A2, B2, C4, D3b) , (A2, B2, C4, D4a) , (A2, B2, C4, D4b) , (A2, B2, C4, D5) , (A2, B2, C4, D6), (A3, Bl, Cl, Día), (A3, Bl, Cl, Dlb), (A3, Bl, Cl, D2a), (A3, Bl, Cl, D2b) , (A3, Bl, Cl, D3a) , (A3, Bl, Cl, D3b) , (A3, Bl, Cl, D4a) , (A3, Bl, Cl, D4b) , (A3, Bl, Cl, D5) , (A3, Bl, Cl, D6) , (A3, Bl, C2, Día), (A3, Bl, C2, Dlb), (A3, Bl, C2, D2a), (A3, Bl, C2, D2b) , (A3, Bl, C2, D3a) , (A3, Bl, C2, D3b) , (A3, Bl, C2, D4a) , (A3, Bl, C2, D4b) , (A3, Bl, C2, D5) , (A3, Bl, C2, D6) , (A3, Bl, C3, Día), (A3, Bl, C3, Dlb), (A3, Bl, C3, D2a) , (A3, Bl, C3, D2b) , (A3, Bl, C3, D3a), (A3, Bl, C3, D3b) , (A3, Bl, C3, D4a) , (A3, Bl, C3, D4b), (A3, Bl, C3, D5), (A3, Bl, C3, D6) , (A3, Bl, C4, Día), (A3, Bl, C4, Dlb), (A3, Bl, C4, D2a) , (A3, Bl, C4, D2b) , (A3, Bl, C4, D3a) , (A3, Bl, C4, D3b) , (A3, Bl, C4, D4a) , (A3, Bl, C4, D4b) , (A3, Bl, C4, D5) , (A3, Bl, C4, D6) , (A3, B2, Cl, Día), (A3, B2, Cl, Dlb), (A3, B2, Cl, D2a) , (A3, B2, Cl, D2b), (A3, B2, Cl, D3a) , (A3, B2, Cl, D3b) , (A3, B2, Cl, D4a), (A3, B2, Cl, D4b) , (A3, B2, Cl, D5) , (A3, B2, Cl, D6) , (A3, B2, C2, Día), (A3, B2, C2, Dlb), (A3, B2, C2, D2a) , (A3, B2, C2, D2b), (A3, B2, C2, D3a) , (A3, B2, C2, D3b) , (A3, B2, C2, D4a), (A3, B2, C2, D4b) , (A3, B2, C2, D5) , (A3, B2, C2, D6) , (A3, B2, C3, Día), (A3, B2, C3, Dlb), (A3, B2, C3, D2a) , (A3, B2, C3, D2b), (A3, B2, C3, D3a) , (A3, B2, C3, D3b) , (A3, B2, C3, D4a), (A3, B2, C3, D4b) , (A3, B2, C3, D5) , (A3, B2, C3, D6) , (A3, B2, C4, Día), (A3, B2, C4, Dlb), (A3, B2, C4, D2a), (A3, B2, C4, D2b) , (A3, B2, C4, D3a) , (A3, B2, C4, D3b), (A3, B2, C4, D4a) , (A3, B2, C4, D4b) , (A3, B2, C4, D5) o (A3, B2, C4, D6) . la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto de la presente invención es efectivo para todas las enfermedades en la cuales el NPYY5 está involucrado y es especialmente útil para prevenir y/o tratar la obesidad y suprimir la captación de alimentos. Además, un compuesto es efectivo para prevenir y/o tratar las enfermedades en las cuales la obesidad actúa como un factor de riesgo, por ejemplo, diabetes, hipertensión, hiperlipemia aterosclerosis y síndrome coronario agudo. Además, un compuesto de la presente invención tiene buenas características, por ejemplo, a) inhibición débil de la enzima CYP b) alta solubilidad en agua c) buena disposición del fármaco tal como alta biodisponibilidad d) baja toxicidad de actividad inductora de anemia o similares e) alta estabilidad metabólica f) alta selectividad hacia el receptor Y5 Un compuesto de la presente invención puede administrarse por la ruta oral o parenteral como un agente anti-obesidad o agente anorexigénico. En el caso de la administración oral, puede ser en cualquier forma usual tal como tabletas, granulos, polvos, cápsulas, pildoras, soluciones, jarabes, tabletas bucales y tabletas sublinguales. Cuando el compuesto se administra por la ruta parenteral, cualquier forma usual es preferible, por ejemplo, inyecciones (por ejemplo, intramusculares, intravenosas), supositorios, agentes endémicos y vapores. La administración oral es particularmente preferible debido a que los compuestos de la presente invención muestran una alta absorción oral. Una composición farmacéutica puede fabricarse al mezclar una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención con varios aditivos farmacéuticos que son adecuados para la forma de administración, tales como excipientes, sustancias aglutinantes, agentes humidificantes, desintegradores, lubricantes y diluyentes. Cuando la composición es de una inyección, un ingrediente activo junto con un portador adecuado pueden esterilizarse para proporcionar una composición farmacéutica. Los ejemplos de los excipientes incluyen lactosa, sacarosa, glucosa, almidón, carbonato de calcio y celulosa cristalina. Los ejemplos de las sustancias aglutinantes incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, gelatina y polivinilpirrolidona. Los ejemplos de los desintegradores incluyen carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, almidón, alginato de sodio, agar y lauril-sulfato de sodio. Los ejemplos de lubricantes incluyen talco, estearato de magnesio y macrogol. El aceite de cacao, macrogol, metilcelulosa, etcétera se pueden utilizar como materiales base de supositorios. Cuando la composición es manufacturada como soluciones, inyecciones emulsionadas o inyecciones suspendidas, se pueden agregar aceleradores de disolución, agentes de suspensión, emulsionantes, estabilizadores, conservadores, agentes isotóticos y similares. Para la administración oral, se pueden agregar agentes edulcorantes, esencias y similares. Aunque la dosificación de un compuesto de la presente invención como un agente anti-obesidad o agente anorexigénico debe determinarse en consideración a la edad y peso corporal del paciente, el tipo y grado de enfermedades, la ruta de administración, etcétera, una dosis oral, usual para un adulto es de 0.05 a 100 mg/kg/día y preferiblemente es de 0.1 a 10 mg/kg/día. Para la administración parenteral, aunque la dosis varía en gran medida con las rutas de administración, una dosificación usual es de 0.005 a 10 mg/kg/día, preferiblemente de 0.01 a 1 mg/kg/día. La dosificación puede administrarse en una a varias divisiones al día. La presente invención es explicada adicionalmente por los siguientes ejemplos, los cuales no se proponen para limitar el alcance de la presente invención. En los ejemplos, el significado de cada abreviación es como sigue. Me: metilo Et: etilo iPr: isopropilo WSCD: 3- (3-dimetilamino) carbodiimida de 1-etilo DMF: N,N-dimetilformamida HOBt: 1-hidroxibenzotriazol Ejemplo Ejemplo 1 (Paso 1) EtSO2Cl H H,N. C02H NaOHaq. C02H C5HnNO2 0 0 Peso Mol.: 117.15 dioxano C7H15NO4S Peso Mol.: 209.26 A una suspensión de 20.0 g del ácido 5-amino-valérico 1 (171 mmol) en 200 ml de dioxano se agregaron 200 ml de solución de NaOH 2 mol/L (400 mmol) con agitación bajo hielo. A esta solución, se agregaron 33.0 g de cloruro de etano-sulfonilo (257 mmol) con agitación bajo hielo durante 10 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La solución de reacción se condensó a aproximadamente la mitad del volumen y se agregó agua (200 ml) a la misma. Después de agregar 5 mol/L de HCl a la misma para ser acida, la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó éter y dioxano al residuo. El cristal depositado se filtró para proporcionar 19.6 g del compuesto de sulfonamida 2 (el rendimiento es 55%) . RMN^H (CDC13) ; d 1.37 (3H, t, J=7.5Hz), 1.67 (4H) , 2.41 (2H, t, J=6.9Hz), 3.05 (2H, q, J=7.5Hz), 3.14 (2H, q, J=6.0Hz), 4.81 (1H, t, J=6.0Hz) ppm (Paso 2) 3 Id-2 A una solución de 209 mg del ácido carboxílico 2 (1.00 mmol), 210 mg del 3-amino-N-etilcarbazol 3 (1.00 mmol) y 163 mg de 1-hidroxibenzotriazol (1.21 mmol) en 5 ml de N,N-dimetilformamida se agregaron 231 mg de clorhidrato de 3- (3-dimetilamino) carbodiimida de 1-etilo (1.21 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se agregó agua a la solución de reacción y el cristal depositado se filtró y se lavó con agua y se secó. El cristal crudo, obtenido se filtró con la cromatografía en columna (10 g de Si02, CHCl3/MeOH = 50) y se cristalizó con éter dietílico para proporcionar 167 mg del compuesto de esta invención Id-2 (el rendimiento es 42%) . Otros compuestos (I) se sintetizaron por medio del mismo método anterior. Las estructuras y propiedades físicas se muestran a continuación.
Ic-4 Id-l Ia-1 p.f.; 232-234°C RMN-1!! (DMSO); 1.19 (3H, t, J=7.2Hz), 1.26 (2H) , 1.47 (2H) , 1.90 (4H), 2.45 (1H), 3.00 (2H, q, J=7.2Hz), 3.03 (1H), 7.05 (1H, d, J=8.lHz), 8.15 (1H, d-d, J=8.7, 2.1Hz), 8.27 (1H, d, J=8.7Hz), 8.70 (1H, d, J=2.1Hz), 10.86 (1H, s) ppm Ia-2 p.f.; 235-237°C RMN-1!! (DMSO); 1.19 (3H, t, J=7.2Hz), 1.27 (2H) , 1.48 (2H) , 1.90 (4H), 2.23 (1H), 3.00 (2H, q, J=7.2Hz), 3.03 (1H), 4.93 (2H, q, J=9.0Hz), 6.94 (1H, d, J=8.7Hz), 7.04 (1H, d, J=7.8Hz), 7.97 (1H, d-d, J=8.7, 2.7Hz), 8.39 (1H, d, J=2.7Hz), 9.95 (1H, s) ppm Ia-3 p.f.; 122-123°C RMN--? (DMSO); 1.18 (3H, t, J=7.2Hz), 1.49 (2H) , 1.61 (2H) , 2.32 (2H), 2.91 (2H) , 2.97 (2H, q, J=7.2Hz), 4.93 (2H, q, J=9.0Hz), 6.95 (1H, d, J=9.0Hz), 7.01 (1H), 7.97 (1H, d-d, J=9.0, 2.7Hz), 8.39 (1H, d, J=2.7Hz), 10.01 (1H, s) ppm Ib- 1 p.f.; 220-222°C RMN-1!. (DMSO); 1.14 (6H, d, J=6.0Hz), 1.19 (3H, t, J=7.2Hz), 1.26 (2H), 1.47 (2H) , 1.80 (2H) , 1.93 (2H) , 2.17 (3H), 2.98 (2H, q, J=7.2Hz), 3.02 (1H), 3.48 (2H) , 3.68 (2H) , 6.86 (2H, d, J=9.0Hz), 7.03 (1H, d, J=7.2Hz), 7.42 (2H, d, J=9.0Hz), 9.58 (1H, s) ppm Ib-2 p.f.; 179-182°C RMN-1!! (DMSO); 1.20 (3H, t, J=7.2Hz), 1.32 (2H) , 1.49 (2H) , 1.96 (4H), 2.24 (1H), 3.01 (2H, q, J=7.2Hz), 3.04 (1H), 3.76 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.86 (3H, s) , 7.08 (1H, d, J=7.2Hz), 7.40 (1H, s) , 8.21 (1H, s), 10.86 (1H, s) ppm Ib-3 p.f.; 195-197°C RMN-XH (DMSO); 1.20 (3H, t, J=7.2Hz), 1.30 (2H) , 1.47 (2H) , 1.94 (4H), 2.22 (1H), 3.01 (2H, q, J=7.2Hz), 3.04 (1H), 3.77 (3H, s), 3.83 (3H, s), 7.06 (1H, d, J=7.5Hz), 7.19 (1H, d-d, J=9.0, 3.0Hz), 7.35 (1H, d, J=3.0Hz), 8.04 (1H, d, J=9.0Hz), 10.26 (1H, s) ppm Ib-4 p.f.; 104-105°C RMN-XH (DMSO) ; 1.14 (6H, d, J=6.3Hz), 1.17 (3H, t, J=7.2Hz), 1.48 (2H), 1.59 (2H) , 2.21 (4H), 2.93 (2H) , 2.97 (2H, q, J=7.2Hz), 3.48 (2H) , 3.67 (2H) , 6.86 (2H, d, J=9.0Hz), 7.00 (1H), 7.42 (2H, d, J=9.0Hz), 9.64 (1H, s) ppm Ic-1 p.f.; 262-264°C RMN-XH (DMSO) ; 1.20 (3H, t, J=7.2Hz), 1.29 (2H) , 1.50 (2H) , 1.94 (4H), 2.29 (1H) , 3.01 (2H, q, J=7.2Hz), 3.05 (1H), 3.82 (3H, s), 4.21 (3H, s) , 7.04 (1H, d, J=7.5Hz), 7.39 (1H, dd, J=8.7, 1.8Hz) , 7.90 (1H, d, J=8.7Hz) , 8.05 (1H, d, J=1.8Hz) , 10.19 (1H, s) ppm Ic-2 p.f.; 264-266°C RMN-XH (DMSO) ; 1.18 (6H, d, J=6.6Hz), 1.20 (3H, t, J=7.5Hz), 1.29 (2H), 1.51 (2H), 1.90 (4H) , 2.28 (1H), 3.00 (2H, q, J=7.5Hz), 3.04 (1H), 4.10 (1H), 4.16 (3H, s) , 7.04 (1H, d, J=7.8Hz), 7.37 (1H, d-d, J=8.7, 1.5Hz), 7.64 (1H, d, J=8.1Hz), 7.76 (1H, d, J=8.7Hz), 8.07 (1H, d, J=1.5Hz), 10.13 (1H, s) ppm Ic-3 p.f.; 235-237°C RMN-XH (DMSO); 1.20 (3H, t, J=7.2Hz), 1.29 (2H) , 1.49 (2H) , 1.91 (4H) , 2.26 (1H), 3.00 (2H, q, J=7.2Hz), 3.04 (1H), 3.85 (3H, S), 4.16 (3H, s), 7.04 (1H, d, J=7.8Hz), 7.57 (2H, s-amplio) , 8.33 (1H, s-amplio) , 10.00 (1H, s) ppm Ic-4 p.f.; 265-267°C RMN-XH (DMSO); 1.18. (6H, d, J=6.9Hz), 1.20 (3H, t, J=7.5Hz), 1.29 (2H), 1.51 (2H), 1.90 (4H) , 2.26 (1H), 3.00 (2H, q, J=7.5Hz), 3.04 (1H), 4.08 (1H), 4.12 (3H, s), 7.04 (1H, d, J=7.2Hz), 7.05 (2H, s-amplio), 7.82 (1H, d, J=8.1Hz), 8.23 (1H, s-amplio), 9.96 (1H, s) ppm Id-1 p.f.; 239-240°C RMN-XH (DMSO); 1.21 (3H, t, J=7.2Hz), 1.29 (3H, t, J=7.2Hz), 1.30 (2H), 1.54 (2H), 1.93 (4H), 2.28 (1H), 3.01 (2H, q, J=7.2Hz), 3.05 (1H), 4.41 (2H, q, J=7.2Hz), 7.05 (1H, d, J=7.5Hz), 7.16 (1H, t, J=7.5Hz), 7.43 (1H, t, J=7.5Hz), 7.54 (3H), 8.04 (1H, d, J=7.8Hz), 8.43 (1H, s) , 9.82 (1H, s) ppm Id-2 p.f.; 117°C RMN-1!! (DMSO); 1.19 (3H, t, J=7.2Hz), 1.30 (3H, t, J=7.2Hz), 1.54 (2H), 1.67 (2H) , 2.35 (2H, t, J=7.2Hz), 2.96 (2H) , 2.99 (2H, q, J=7.2Hz), 4.41 (2H, q, J=7.2Hz), 7.03 (1H), 7.17 (1H, t, J=7.5Hz), 7.43 (1H, t, J=7.5Hz), 7.56 (3H) , 8.04 (1H, d, J=7.5Hz), 8.41 (1H), 9.89 (1H, s) ppm Id-3 p.f.; 287-289°C RMN-1!! (DMSO); 1.20 (3H, t, J=7.2Hz), 1.28 (2H) , 1.47 (6H, d, J=6.9Hz), 1.50 (2H), 1.85 (8H), 2.23 (1H), 2.26 (2H) , 2.72 (2H), 3.00 (2H, q, J=7.2Hz), 3.04 (1H), 4.57 (1H), 7.03 (1H, d, J=7.5Hz), 7.10 (1H, d-d, J=8.7, 2.1Hz), 7.36 (1H, d, J=8.7Hz), 7.68 (1H, d, J=2.1Hz), 9.56 (1H, s) ppm Id-4 p.f.; 120°C RMN-1!! (DMSO); 1.18 (3H, t, J=7.5Hz), 1.47 (6H, d, J=6.9Hz), 1.50 (2H), 1.62 (2H), 1.81 (4H), 2.29 (2H, t, J=7.2Hz), 2.56 (2H), 2.72 (2H), 2.93 (2H) , 2.97 (2H, q, J=7.5Hz), 4.58 (1H), 7.01 (1H), 7.12 (1H, d-d, J=8.7, 2.1Hz), 7.37 (1H, d, J=8.7Hz), 7.66 (1H, d, J=2.1Hz), 9.63 (1H, s) ppm Ie-1 p.f.; 256-258°C RMN-XH (DMSO)d; 1.28 (2H) , 1.49 (2H) , 1.91 (4H), 2.24 (1H), 3.20 (1H), 4.40 (2H, q, J=9.6Hz), 4.93 (2H, q, J=9.lHz), 6.95 (1H, d, J=8.7Hz), 7.78 (1H, d, J=7.2Hz), 7.97 (1H, d J=8.7, 2.7Hz), 8.39 (1H, d, J=2.7Hz), 9.96 (1H, s) ppm Ie-2 p.f.; 234-236°C RMN^H (DMSO)d; 1.27 (2H) , 1.48 (2H) , 1.91 (4H), 2.46 (1H), 3.20 (1H), 4.40 (2H, q, J=9.9Hz), 7.79 (1H, s) , 8.15 (1H, d-d, J=8.7, 2.1Hz), 8.27 (1H, d, J=8.7Hz), 8.69 (1H, d, J=2.1Hz), 10.87 (1H, s) ppm Ie-3 p.f.; 143-145°C RMN-1!! (DMSO)d; 1.56 (4H) , 2.32 (2H, t, J=7.2Hz), 3.01 (2H, t, J=6.6Hz), 4.37 (2H, q, J=10.2Hz), 4.93 (2H, q, J=9.3Hz), 6.95 (1H, d, J=8.7Hz), 7.74 (1H, s) , 7.97 (2H, d-d, J=8.7, 2.7Hz), 8.39 (1H, d, J=2.7Hz), 10.01 (1H, s) ppm If-1 p.f.; 239-241°C RMN-XH (DMSO)d; 1.14 (6H, d, J=6.0Hz), 1.27 (2H) , 1.48 (2H) , 1.82 (2H), 1.95 (2H) , 2.18 (3H) , 3.20 (1H), 3.47 (2H) , 3.67 (2H), 4.40 (2H, q, J=9.9Hz), 6.86 (2H, d, J=9.0Hz), 7.43 (2H, d, J=9.0Hz), 7.76 (1H, d, J=7.5Hz), 9.59 (1H, s) ppm If-2 p.f.; 128-130°C RMN-:H (DMSO)d; 1.14 (6H, d, J=6.3Hz), 1.55 (4H), 2.21 (4H), 3.00 (2H, t, J=6.6Hz), 3.48 (2H) , 3.68 (2H) , 4.37 (2H, q, J=9.9Hz), 6.86 (2H, d, J=9.3Hz), 7.42 (2H, d, J=9.3Hz), 7.34 (1H, s), 9.65 (1H, s) ppm Ig-1 p.f.; 165-166°C RMN-XH (DMSO)d; 1.30 (3H, t, J=7.2Hz), 2.61 (2H, t, J=7.2Hz), 3.39 (2H), 4.43 (4H) , 7.18 (1H, t, J=7.5Hz), 7.44 (1H, t, J=7.5Hz), 7.55 (3H), 7.89 (1H), 8.04 (1H, d, J=7.5Hz), 8.41 (1H, s), 10.03 (1H) ppm Ih-1 p.f.; 187-188°C RMN-XH (DMSO); 1.28 (2H) , 1.47 (2H) , 1.92 (4H) , 2.25 (1H), 2.64 (6H, s), 2.98 (1H), 6.48 (1H, d, J=9.9Hz), 7.13 (1H, d, J=7.8Hz), 7.35 (1H, d, J=9.0Hz), 7.64 (1H, d, J=9.3Hz), 8.05 (1H, d, J=9.0Hz), 8.07 (1H, s) , 10.04 (1H, s) ppm Ih-2 p.f.; 219-220°C RMN-1!! (DMSO); 1.26 (2H) , 1.45 (2H) , 1.92 (4H) , 2.23 (1H) , 2.64 (6H, s), 2.98 (1H), 4.93 (2H, q, J=9.0Hz), 6.95 (1H, d, J=8.7Hz), 7.13 (1H, s) , 7.96 (1H, d-d, J=2.9, 9.0Hz), 8.40 (1H, d, J=2.4Hz), 9.94 (1H, s) ppm Ih-3 p.f.; 164.0-166.0°C RMN-1!! (DMSO); 1.30-1.47 (2H, m) , 1.79-1.90 (2H, m) , 2.65 (s, 6H) , 2.89-3.02 (2H, m) , 3.19-3.32 (1H, m) , 3.99-4.09 (2H, m) , 7.26 (1H, d, J=7.8Hz), 7.94 (1H, d, J=9.0Hz), 8.04 (1H, d-d, J=9.0, 1.8Hz), 8.60 (1H, s) , 9.77 (1H, s) ppm Ih-4 p.f.; 154.0-156.0°C RMN-XH (DMSO); 1.29-1.45 (2H, m) , 1.80-1.90 (2H, m) , 2.65 (s, 6H) , 2.84-2.98 (2H, m) , 3.16-3.32 (1H, m) , 3.93-4.04 (2H, m) , 4.92 (2H, q, J=9.lHz), 6.89 (1H, d, J=9.0Hz), 7.26 (1H, d, J=8.7Hz), 7.84 (1H, d-d, J=8.4, 2.4Hz), 8.21 (1H, d, 2.4Hz), 8.59 (1H, s) ppm Ii-1 p.f.; 220-222°C RMN-1!! (DMSO); 1.28 (2H) , 1.47 (2H) , 1.93 (4H), 2.28 (1H), 2.65 (6H, s), 2.99 (1H), 7.14 (1H, d, J=8.1Hz), 7.65 (2H, d, J=8.1Hz) , 7.80 (2H, d, J=8.1Hz), 10.18 (1H, s) ppm Ii-2 p.f.; 220-221°C RMN-XH (DMSO); 1.25 (2H) , 1.44 (2H) , 1.88 (4H) , 2.18 (1H), 2.64 (6H, s) , 2.97 (1H) , 5.96 (2H, s), 6.82 (1H, d, J=8.1Hz), 6.95 (1H, d, J=8.lHz), 7.13 (1H, d, J=7.8Hz), 7.30 (1H, s) , 9.71 (1H, s) ppm Ii-3 p.f.; 168-178°C RMN^H (DMSO); 1.20-1.50 (m, 4H) , 1.82-2.02 (m, 4H) , 2.22 (dt, J=12Hz, 1H) , 2.64 (s, 6H) , 2.98 (m, 1H) , 7.13 (d, J=7.8Hz, 1H) , 7.24 (dd, J=8.7, 2.0Hz; 1H) , 7.33 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.77 (d, J=1.8Hz, 1H) , 10.04 (s, 1H) ppm Ii-4 p.f.; 218-220°C RMN^H (DMSO); 1.20-1.50 (m, 4H) , 1.83-2.00 (m, 4H) , 2.23 (dt, J=12 Hz, 1H), 2.64 (s, 6H) , 3.00 (m, 1H) , 7.16 (d, J=8.1Hz, 1H) , 7.35-7.43 (m, 2H) , 7.82 (d, J=1.8Hz, 1H) , 10.18 (s, 1H) ppm Ii-5 p.f.; 230-231°C RMN^H (DMSO) ; 1.30-1.47 (2H, m) , 1.80-1.92 (2H, m) , 2.66 (s, 6H), 2.87-3.01 (2H, m) , 3.18-3.34 (1H, m) , 3.95-4.07 (2H, m) , 7.26 (1H, d, J=7.8Hz), 7.57 (2H, d, J=8.7Hz), 7.67 (2H, d, J=8.7Hz), 8.90 (1H, s) ppm Ii-6 p.f.; 155.0-157.0°C RMN-XH (DMSO); 1.27-1.44 (2H, m) , 1.79-1.89 (2H, m) , 2.65 (s, 6H) , 2.80-2.94 (2H, m) , 3.16-3.30 (1H, m) , 3.93-4.02 (2H, m) , 5.93 (2H, s), 6.77 (1H, d, J=8.4Hz), 6.82 (1H, d, J=8.7Hz), 7.12 (1H, s), 7.25 (1H, d, J=7.2Hz), 8.38 (1H, s) ppm Ij-1 p.f.; 216-218°C RMN-XH (DMSO); 1.25 (2H) , 1.44 (2H) , 1.86 (4H) , 2.45 (1H), 2.64 (6H, s), 2.98 (1H) , 7.14 (1H, d, J=4.5Hz), 8.15 (1H, d-d, J=2.4, 9.0Hz), 8.27 (1H, d, J=8.7Hz), 8.70 (1H, d, J=2.4Hz), 10.86 (1H, s) ppm Ij-2 p.f.; 201.0-203.0°C RMN-1!! (DMSO); 1.30-1.46 (2H, m) , 1.80-1.93 (2H, m) , 2.66 (s, 6H) , 2.86-3.00 (2H, m) , 3.18-3.36 (1H, m) , 3.96-4.08 (2H, m) , 6.45 (1H, d, J=9.6Hz), 7.26 (1H, d, J=8.4Hz), 7.30 (1H, d, J=9.0Hz), 7.60 (1H, d, J=8.4Hz), 7.84 (1H, s amplio), 8.02 (1H, d, J=9.6Hz), 8.73 (1H, s) ppm Ij-3 p.f.; 219-221°C RMN-1!! (DMSO); 1.22-1.52 (m, 4H) , 1.73-2.00 (m, 10H) , 2.24 (dt, J=12Hz, 1H) , 2.60 (m, 2H) , 2.64 (s, 6H) , 2.88 (m, 2H) , 2.99 (m, 1H) , 7.16 (d, J=7.8Hz, 1H) , 7.24 (dd, J=8.7, 2.0Hz, 1H) , 7.33 (d, J=8.7Hz, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 9.79 (s, 1H) ppm.
Experimento 1 Actividad antialimentación Una cánula guía se implantó en el ventrículo lateral de ratas de 7 semanas de edad (200-300 g) criadas con una alimentación libre. Entonces, las ratas son criadas con alimentación libre durante aproximadamente 1 semana. Un compuesto de la presente invención se suspendió en una solución de HPMC al 0.5% (hidroxipropilmetilcelulosa; 60SH-50, Shin-Ersu Chemical Co., Ltd) para obtener una concentración final de 15 mg/ml. A las ratas se les administró 2 mL/kg de una suspensión de un compuesto de la presente invención (el compuesto 30 mg/kg) por medio de la administración oral. Por otra parte, a las ratas en un grupo de control se les administró la misma cantidad de HPMC al 0.5% por medio de la administración oral. El agonista de NPYY5 ( [cPP1-7, NPY19"23, Ala31, Aib32, Gln33] -polipéptido pancreático h: Tocris Coockson) se disolvió en una solución salina, fisiológica hasta ser 0.1 nmol/10 µL. 0.1 nmol de la solución se infusionó por vía de una cánula guía en la cabeza de la rata una hora después de la administración de un compuesto de la presente invención. Inmediatamente después de la infusión, se midió la cantidad de alimento restante. La cantidad de alimento restante se midió 1, 2 o 4 horas después de la infusión de un agonista y se calculó la captación de alimento durante este periodo. Se calculó una proporción antialimentación de un compuesto de la presente invención contra la captación de alimento de ratas en un grupo de control. Los resultados se muestran a continuación. [Tabla 1] *:p<0.05, **:p<0.01 Los resultados anteriores muestran que un compuesto de la presente invención inhibió significativamente la captación de alimento de las ratas.
Ejemplo de Formulación 1 Tabletas Compuesto (Ia-1) 15 mg Almidón 15 mg Lactosa 15 mg Celulosa cristalina 19 mg Alcohol polivinílico 3 mg Agua destilada 30 ml Estearato de calcio 3 mg Después de que todos los ingredientes anteriores excepto el estearato de calcio se mezclan uniformemente, la mezcla se tritura y se granula y se seca para obtener un tamaño adecuado de granulos. Después se agrega estearato de calcio a los granulos, se forman tabletas por medio del moldeo por compresión.
Ejemplo de Formulación 2 Cápsulas Compuesto (Ib-1) 10 mg Estearato de magnesio 10 mg Lactosa 80 mg Después de que los ingredientes anteriores se mezclan para preparar polvos o granulos, el producto obtenido se vierte en cápsulas.
Ejemplo de Formulación 3 Granulos Compuesto (Ic-1) 30 g Lactosa 265 g Estearato de magnesio 5 g Después de que los ingredientes anteriores se mezclan uniformemente y se forman por medio del moldeo por compresión, el producto obtenido se tritura, se granula y se tamiza para preparar un volumen adecuado de granulos.
Aplicabilidad Industrial Como se muestra en los experimentos anteriores, los compuestos de la presente invención tienen una actividad antagonista del receptor NPYY5. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son muy útiles como un agente anti-obesidad y agente anorexigénico.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula (I) : (caracterizado porque R1 es etilo sustituido opcionalmente por halógeno o amino sustituido opcionalmente por alquilo inferior, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo inferior, X es cicloalquileno, alquileno inferior o piperidindiilo,
  2. Z es fenilo sustituido opcionalmente o heterociclilo sustituido opcionalmente) , una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es alquileno de 2 a 4 átomos de carbono, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque Z es (i) fenilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de morfolino sustituido por alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquilendioxi inferior o halógeno-alquilendioxi inferior, (ii) piridilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno-alquilo inferior o halógeno-alcoxi inferior, (iii) carbazolilo sustituido opcionalmente por alquilo inferior o tetrahidrocarbazolilo sustituido opcionalmente por alquilo inferior, (iv) benzofurilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior o alquilo-carbamoilo inferior, (v) cromenilo sustituido opcionalmente por oxo o (vi) cicloheptabenzofurilo, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque tanto R2 como R3 son hidrógeno, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  6. 6. Un antagonista del receptor NPYY5, caracterizado porque comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es etilo, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
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