JPWO2011058943A1 - Mchr1アンタゴニスト活性を有する化合物とnpyy5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物を組み合わせてなる医薬組成物 - Google Patents
Mchr1アンタゴニスト活性を有する化合物とnpyy5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物を組み合わせてなる医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2011058943A1 JPWO2011058943A1 JP2011540493A JP2011540493A JPWO2011058943A1 JP WO2011058943 A1 JPWO2011058943 A1 JP WO2011058943A1 JP 2011540493 A JP2011540493 A JP 2011540493A JP 2011540493 A JP2011540493 A JP 2011540493A JP WO2011058943 A1 JPWO2011058943 A1 JP WO2011058943A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- substituted
- unsubstituted
- international publication
- antagonist activity
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
MCH受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせてなる医薬組成物が体重を有意に減少させることを見出した。該医薬組成物は、肥満若しくは肥満関連疾患の治療若しくは予防又は肥満における体重管理に有用である。
Description
本発明は、MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物とNPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせてなる医薬組成物に関する。該医薬組成物は、肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療に非常に有用である。また、該医薬組成物は肥満における体重管理に非常に有用である。
肥満は除脂肪体重に対して体内に過剰な脂肪あるいは脂肪組織が蓄積した状態と定義されており、健康問題の主なリスクファクターと認識されている。身体質量指数(BMI)は成人(15歳以上)の集団あるいは個人を過体重や肥満に分類する際に共通して使用されている身長体重比の単純指数である。メートルで表す身長の二乗で割ったキログラムで表す体重(kg/m2)として定義されている。世界保健機関では、BMIが25kg/m2以上を「過体重」、30kg/m2以上を「肥満」としている。一方で、日本肥満学会ではBMIが25kg/m2以上を「肥満」としている。なぜなら、糖尿病や脂質異常症を含む肥満関連疾患の数がBMIに応じて増加する、そしてその疾患の数の平均値が、BMIが25kg/m2において1.0以上になるためである。世界保健機関による2005年の調査では、世界中で、約16億人が過体重、少なくとも4億人が肥満であるとされている。肥満は主に身体的活動や日常生活における消費に対するカロリー摂取の割合の増加によってもたらされる。近年の高脂肪、高糖分含有食物の摂取増加により肥満者数は増加しており、2015年には世界中で、7億人以上が肥満と診断されると予想されている。
肥満を予防又は治療する薬剤として、食欲抑制作用を有する化合物を含有する薬剤(フェンフルラミン及びフルオキセチン等の選択的セロトニン再取り込み阻害剤;マジンドール等)、栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物を含有する薬剤等が知られている。栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物としては、糖類吸収抑制作用を有する化合物(アカルボース、ボグリボース等のα‐グルコシダーゼ阻害剤;ダパグリフロジン、レモグリフロジン、KGT−1075等のSGLT−2阻害剤等)、脂肪吸収抑制作用を有する化合物等が挙げられる。脂肪吸収抑制作用を有する化合物としては、リパーゼ阻害剤(胃リパーゼ阻害作用を有する化合物;オルリスタット、リプスタチン、パンクリシン、セチリスタット等の膵リパーゼ阻害作用を有する化合物等)、コレスチラミン、コレスチラミド等の胆汁酸吸着レジン等が挙げられる。
また、肥満に関連することが示唆されている様々なメカニズムに作用する化合物について、抗肥満薬の候補として研究開発が進められている。抗肥満薬の候補と考えられている化合物としては、5HTトランスポーター阻害剤、NEトランスポーター阻害剤、CB−1アンタゴニスト/インバースアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、H3アンタゴニスト/インバースアゴニスト、MCH R1アンタゴニスト、MCH R2アゴニスト/アンタゴニスト、NPY Y1受容体 アンタゴニスト、NPY Y2受容体アゴニスト、NPY Y4受容体アゴニスト、NPY Y5受容体アンタゴニスト、mGluR5アンタゴニスト、レプチン、レプチンアゴニスト、レプチン誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、BRS3アゴニスト、CCK−Aアゴニスト、CNTF、CNTFアゴニスト、CNTF誘導体、GHSアゴニスト、5HT2Cアゴニスト、Mc4rアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、GLP−1アゴニスト、UCP−1、2及び3活性剤、β3アゴニスト、甲状腺ホルモンβアゴニスト、PDE阻害剤、FAS阻害剤、DGAT1阻害剤、DGAT2阻害剤、ACC2阻害剤、グルココルチコイドアンタゴニスト、アシル−エストロゲン、脂肪酸トランスポーター阻害剤、ジカルボン酸トランスポーター阻害剤等が挙げられる。
MCH R1アンタゴニスト又はNPY Y5受容体アンタゴニストに関してはそれぞれ抗肥満薬の候補として多数の化合物の研究開発が行われている。
特許文献1にはNPY Y5受容体アンタゴニストである式:
で示される化合物が記載されている。上記化合物と共に用いることができる薬剤として、36種類のアゴニストやアンタゴニストが羅列的に記載されている。その中の1つとして、MCH R1アンタゴニストが記載されている。MCH R1アンタゴニストとNPY Y5受容体アンタゴニストの具体的な組合せについては記載されておらず、併用効果についても開示も示唆もされていない。
で示される化合物が記載されている。上記化合物と共に用いることができる薬剤として、36種類のアゴニストやアンタゴニストが羅列的に記載されている。その中の1つとして、MCH R1アンタゴニストが記載されている。MCH R1アンタゴニストとNPY Y5受容体アンタゴニストの具体的な組合せについては記載されておらず、併用効果についても開示も示唆もされていない。
特許文献2には、それぞれメカニズムが異なる2つの食欲抑制剤の組合せが抗肥満薬になり得ることが記載されている。食欲抑制剤として約30種類羅列されているアゴニストやアンタゴニストの中の1つとして、NPY Y5受容体アンタゴニストやMCH R1アンタゴニストが記載されている。MCH R1アンタゴニストとNPY Y5受容体アンタゴニストの具体的な組合せについては記載されておらず、併用効果についても開示も示唆もされていない。
式(I):
(式中、R1はアルキル、
R2は水素又はアルキル、
Zは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基)で示される化合物は、NPY Y5受容体特異的アンタゴニスト作用を有することが知られている(特許文献3及び特許文献4)。
(式中、R1はアルキル、
R2は水素又はアルキル、
Zは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基)で示される化合物は、NPY Y5受容体特異的アンタゴニスト作用を有することが知られている(特許文献3及び特許文献4)。
また、式(I)で示される化合物のひとつである化合物(a)が、臨床試験において、式(I)で示される化合物投与群の1/3以上の患者が投与前値に比して1年間に5%以上の体重減少率を示したことが報告されている(非特許文献1)。また、特許文献4には、上記式(I)で示される化合物が摂食抑制作用を示すことが記載されている。
化合物(a)
化合物(a)
非特許文献2には、化合物(a)と膵リパーゼ阻害作用を有する化合物であるオルリスタットとの併用に関する試験結果が記載されている。
しかし、いずれの文献にもMCH R1アンタゴニストとNPY Y5受容体アンタゴニスト、式(I)で示される化合物又は化合物(a)を組み合わせてなる医薬組成物について開示も示唆もされていない。
塩野義製薬株式会社、"Shionogi announces positive top-line efficacy results from year-long studies of velneperit, a novel NPY Y5 receptor antagonist being investigated for the treatment of obesity"、[online]、平成21年2月17日、塩野義製薬、インターネット<URL: http://www.shionogi.co.jp/ir_en/news/detail/e_090217-2.pdf>
塩野義製薬株式会社、"1st Half and 2nd Quarter of Fiscal 2009 Financial Results"、[online]、平成21年11月5日、塩野義製薬、インターネット<URL: http://www.shionogi.co.jp/ir_en/explanatory/pdf/e_p091105.pdf>
本発明の目的は、肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満における体重管理に非常に有用な医薬組成物を提供することにある。
本発明者は、鋭意研究の結果、MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物及びNPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物の併用(共投与を含む)が、肥満モデルマウスにおいて用量依存的に体重を有意に低下させることを見出した。さらに糖代謝の改善が確認された。従って、本発明の医薬組成物は、肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満における体重管理に非常に有用である。
MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物は、心臓機能に対する安全性に懸念が示されている(Drug Discovery Today, Volume 12, Numbers 21/22, 972-979, 2007)。MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物の単独投与と比較すると、本発明の医薬組成物を用いた場合、同じ効果を得るために必要なMCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物の投与量を低減することができる。
また、肥満の予防又は治療は、通常、薬物療法と、食事療法、運動療法等と組み合わせて用いられている。肥満を予防又は治療する薬剤として知られている消化吸収抑制作用を有する化合物を含有する薬剤は、体重増加抑制作用を示す一方で摂食亢進作用を示すことが知られている(International Journal of Obesity (1987) 11, Suppl.3, 35-42、Obesity 15 (Suppl. 9):A121, 2007等)。このような薬剤は食事療法の補助として利用することは難しい。一方、本発明の医薬組成物に含まれる、MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物とNPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物は共に摂食抑制効果を持つ化合物であり、食事療法の補助として非常に有用である。
近年単剤あるいは合剤の抗肥満薬の研究開発が活発に行われている。しかし、体重抑制作用だけでなく安全性に求められるハードルが高く、各社の開発は難航している。本発明の医薬組成物に含まれるNPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物である、化合物(a)は非常に安全性が高い化合物である。本発明者は、化合物(a)とMCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物の他、様々なメカニズムに作用する化合物の共投与による体重抑制効果を試験した。例えば、モノアミン再取り込み阻害剤であるシブトラミンと化合物(a)の共投与により、肥満モデルマウスにおいて体重を有意に低下させることを見出したが、その程度は本発明のMCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物及びNPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物の共投与と比較して非常に劣っている。また、シブトラミン及び化合物(a)の単独投与と比較してもシブトラミンと化合物(a)の共投与により得られる体重抑制効果は、大きくない。さらに、シブトラミンは投与初期には食欲抑制作用を示すものの、反復投与期間の経過とともに抑制作用が消失し、むしろ食欲亢進作用を示すようになることから、シブトラミンと化合物(a)の共投与の結果、化合物(a)の食欲抑制作用がほぼ消滅した。そのため、該組み合わせは食事療法の補助としては好ましくないと考えられる。つまり、本発明の医薬組成物は化合物(a)と他の体重抑制作用を持つ化合物との組み合わせと比較して、非常に強い体重抑制効果、かつ、摂食抑制効果も示すため、抗肥満薬として非常に有用である。
なお、シブトラミンは以下の構造式で示される。
なお、シブトラミンは以下の構造式で示される。
すなわち、本発明は、以下に関する。
(1)MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせてなる医薬組成物。
(2)配合剤である、(1)記載の医薬組成物。
(3)MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤と
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤を含むキットである、(1)記載の医薬組成物。
(4)NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物が、
式(I−2):
[式中、Raは置換若しくは非置換のアルキル又はシクロアルキルであり、
Yは−S(O)n−(nは1又は2である)又はCO−であり、
Rbは水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ra及びRbは一緒になってアルキレンを形成してもよく、
Xは
置換若しくは非置換のアルキレン、
置換若しくは非置換のアルケニレン、
置換若しくは非置換のCO−アルキレン、
置換若しくは非置換のCO−アルケニレン又は
(式中、R3、R4、R5及びR6は各々独立して水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
は置換若しくは非置換のシクロアルキレン、置換若しくは非置換のシクロアルケニレン、置換若しくは非置換のビシクロアルキレン、置換若しくは非置換のアリーレン又は置換若しくは非置換のヘテロ環ジイルであり、p及びqは各々独立して0〜2の整数である)であり、
−NRb−X−は
(式中、
はピペリジンジイル、ピペラジンジイル、ピリジンジイル、ピラジンジイル、ピロリジンジイル又はピロールジイルであり、Uはアルキレン又はアルケニレンである)であってもよく、
Wは単結合、NR7、OCONR7、CONR7、CSNR7、NR7CO又はNR7CSであり、
R7は水素又はアルキルであり、
Zaは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基、置換若しくは非置換のヘテロ環式基である]
である化合物である、(1)〜(3)のいずれかに記載の医薬組成物。
(5)NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物が、
式(I−2):
[式中、Raは置換若しくは非置換のアルキル又はシクロアルキルであり、
Yは−S(O)2−であり、
Rbは水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Xは
(式中、R3、R4、R5及びR6は各々独立して水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
は置換若しくは非置換のシクロアルキレンであり、p及びqは各々独立して0〜2の整数である)であり、
Wは単結合、NR7又はCONR7であり、
R7は水素又はアルキルであり、
Zaは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基である]
である化合物である、(1)〜(3)のいずれかに記載の医薬組成物。
(6)NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物が、
式(I):
(式中、R1はアルキル、
R2は水素又はアルキル、
Zは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基)で示される化合物である、(1)〜(3)のいずれかに記載の医薬組成物。
(7)NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物が、
で示される化合物である、請求項(1)〜(3)のいずれかに記載の医薬組成物。
(8)肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満における体重管理のために用いられる、(1)〜(7)のいずれかに記載の医薬組成物。
(9)肥満関連疾患が、過食症、高血圧、耐糖能異常、糖尿病、代謝症候群、脂質代謝異常、動脈硬化、高尿酸血症、痛風、脂肪肝、蛋白尿、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、変形性関節症、腰痛症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、冠動脈疾患、脳梗塞、月経異常、プラダーウィリー症候群、フレーリッヒ症候群又はピックウィック症候群である(8)記載の医薬組成物。
(10)MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤との併用するための、
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤。
(11)MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療効果又は肥満における体重管理効果を増強させるためのものである、(10)記載の薬剤。
(12)NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤との併用するための、
MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤。
(13)NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療効果又は肥満における体重管理効果を増強させるためのものである、(12)記載の薬剤。
(14)NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物が、
で示される化合物である、(10)〜(13)のいずれかに記載の薬剤。
(1)MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせてなる医薬組成物。
(2)配合剤である、(1)記載の医薬組成物。
(3)MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤と
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤を含むキットである、(1)記載の医薬組成物。
(4)NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物が、
式(I−2):
[式中、Raは置換若しくは非置換のアルキル又はシクロアルキルであり、
Yは−S(O)n−(nは1又は2である)又はCO−であり、
Rbは水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ra及びRbは一緒になってアルキレンを形成してもよく、
Xは
置換若しくは非置換のアルキレン、
置換若しくは非置換のアルケニレン、
置換若しくは非置換のCO−アルキレン、
置換若しくは非置換のCO−アルケニレン又は
(式中、R3、R4、R5及びR6は各々独立して水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
は置換若しくは非置換のシクロアルキレン、置換若しくは非置換のシクロアルケニレン、置換若しくは非置換のビシクロアルキレン、置換若しくは非置換のアリーレン又は置換若しくは非置換のヘテロ環ジイルであり、p及びqは各々独立して0〜2の整数である)であり、
−NRb−X−は
(式中、
はピペリジンジイル、ピペラジンジイル、ピリジンジイル、ピラジンジイル、ピロリジンジイル又はピロールジイルであり、Uはアルキレン又はアルケニレンである)であってもよく、
Wは単結合、NR7、OCONR7、CONR7、CSNR7、NR7CO又はNR7CSであり、
R7は水素又はアルキルであり、
Zaは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基、置換若しくは非置換のヘテロ環式基である]
である化合物である、(1)〜(3)のいずれかに記載の医薬組成物。
(5)NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物が、
式(I−2):
[式中、Raは置換若しくは非置換のアルキル又はシクロアルキルであり、
Yは−S(O)2−であり、
Rbは水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Xは
(式中、R3、R4、R5及びR6は各々独立して水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
は置換若しくは非置換のシクロアルキレンであり、p及びqは各々独立して0〜2の整数である)であり、
Wは単結合、NR7又はCONR7であり、
R7は水素又はアルキルであり、
Zaは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基である]
である化合物である、(1)〜(3)のいずれかに記載の医薬組成物。
(6)NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物が、
式(I):
(式中、R1はアルキル、
R2は水素又はアルキル、
Zは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基)で示される化合物である、(1)〜(3)のいずれかに記載の医薬組成物。
(7)NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物が、
で示される化合物である、請求項(1)〜(3)のいずれかに記載の医薬組成物。
(8)肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満における体重管理のために用いられる、(1)〜(7)のいずれかに記載の医薬組成物。
(9)肥満関連疾患が、過食症、高血圧、耐糖能異常、糖尿病、代謝症候群、脂質代謝異常、動脈硬化、高尿酸血症、痛風、脂肪肝、蛋白尿、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、変形性関節症、腰痛症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、冠動脈疾患、脳梗塞、月経異常、プラダーウィリー症候群、フレーリッヒ症候群又はピックウィック症候群である(8)記載の医薬組成物。
(10)MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤との併用するための、
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤。
(11)MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療効果又は肥満における体重管理効果を増強させるためのものである、(10)記載の薬剤。
(12)NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤との併用するための、
MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤。
(13)NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療効果又は肥満における体重管理効果を増強させるためのものである、(12)記載の薬剤。
(14)NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物が、
で示される化合物である、(10)〜(13)のいずれかに記載の薬剤。
さらに、以下の発明も本発明の範囲内に包含される。
(15)MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせて投与する工程を含む、肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満における体重管理方法。
(16)肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満における体重管理に用いられる医薬組成物を製造するための、
MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物及び、
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(17)MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせて投与する工程を含む、体重減少を誘導若しくは促進する、又は体重を維持若しくは管理する方法。
(18)体重減少を誘導若しくは促進する、又は体重を維持若しくは管理するために用いる医薬組成物を製造するための、
MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物及び、
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(19)体重減少を誘導若しくは促進する、又は体重を維持若しくは管理するための、
MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせてなる医薬組成物。
(20)NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を投与する工程を含む、
MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療効果又は肥満における体重管理効果を増強する方法。
(21)MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療効果又は肥満における体重管理効果の増強剤を製造するための、
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(22)MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を投与する工程を含む、
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療効果又は肥満における体重管理効果を増強する方法。
(23)NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療効果又は肥満における体重管理効果の増強剤を製造するための、
MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(24)MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を混合することを特徴とする、
請求項1記載の医薬組成物の製造方法。
(25)MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤を、
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤と併用することを特徴とする、肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療効果又は肥満における体重管理効果を増強する方法。
(26)MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤を、
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤による治療を受けている患者に投与することを特徴とする、肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療効果又は肥満における体重管理効果を増強する方法。
なお、MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせてなる医薬組成物は、その他の抗肥満作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含んでいてもよい。
また、MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤は、MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物以外に、その他の抗肥満作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含んでいてもよい。
また、NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤は、NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物以外に、その他の抗肥満作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含んでいてもよい。
(15)MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせて投与する工程を含む、肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満における体重管理方法。
(16)肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満における体重管理に用いられる医薬組成物を製造するための、
MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物及び、
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(17)MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせて投与する工程を含む、体重減少を誘導若しくは促進する、又は体重を維持若しくは管理する方法。
(18)体重減少を誘導若しくは促進する、又は体重を維持若しくは管理するために用いる医薬組成物を製造するための、
MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物及び、
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(19)体重減少を誘導若しくは促進する、又は体重を維持若しくは管理するための、
MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせてなる医薬組成物。
(20)NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を投与する工程を含む、
MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療効果又は肥満における体重管理効果を増強する方法。
(21)MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療効果又は肥満における体重管理効果の増強剤を製造するための、
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(22)MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を投与する工程を含む、
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療効果又は肥満における体重管理効果を増強する方法。
(23)NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療効果又は肥満における体重管理効果の増強剤を製造するための、
MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(24)MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を混合することを特徴とする、
請求項1記載の医薬組成物の製造方法。
(25)MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤を、
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤と併用することを特徴とする、肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療効果又は肥満における体重管理効果を増強する方法。
(26)MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤を、
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤による治療を受けている患者に投与することを特徴とする、肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療効果又は肥満における体重管理効果を増強する方法。
なお、MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせてなる医薬組成物は、その他の抗肥満作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含んでいてもよい。
また、MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤は、MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物以外に、その他の抗肥満作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含んでいてもよい。
また、NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤は、NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物以外に、その他の抗肥満作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含んでいてもよい。
本発明の医薬組成物は、肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療に非常に有用である。また、該医薬組成物は肥満における体重管理に非常に有用である。
「MCH」とは、メラニン凝集ホルモンを意味し、1975年にサケ下垂体より単離、同定された神経ペプチドである(Nature, Vol. 305, 321-323(1983))。MCHは、ほ乳類の脳においては視床下部外側野に特異的に発現している。また、MCHノックアウトマウスは、正常マウスと比べて、摂食量が有意に減少し、かつ体重も軽いことが知られている(Nature, Vol.396, 670-674 (1998))。これらのことから、MCH受容体アンタゴニストは優れた食欲抑制薬あるいは抗肥満薬になると考えられている。
「MCH受容体」には、現在までにR1及びR2のサブタイプが発見されている。
「MCH受容体」には、現在までにR1及びR2のサブタイプが発見されている。
「MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物」とは、MCH R1アンタゴニスト活性を示す化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物であればいかなるものでもよい。例えば、European Journal of Pharmacology Vol.438:129-135(2002)の図2又はNature medicine Vol.8 825-830(2002)の図1に記載の方法に準じてIC50値を測定し、その値が1μM未満、好ましくは100nM未満である化合物を、MCH R1アンタゴニスト活性を持つ化合物として用いることができる。また、以下の文献には、MCH R1アンタゴニスト活性を示し、しかも本発明の医薬組成物として使用することのできる化合物及びそれらの調製方法が、集合的に記載されている。
国際公開第2009/009501号
国際公開第2008/140239号
国際公開第2008/134480号
韓国登録特許第847448号公報
国際公開第2008/076562号
国際公開第2008/071646号
国際公開第2008/068265号
国際公開第2008/065021号
国際公開第2008/047544号
国際公開第2008/044632号
特開2008−088120号公報
国際公開第2008/041090号
国際公開第2008/038692号
国際公開第2008/022979号
国際公開第2008/020799号
国際公開第2008/016811号
国際公開第2008/001160号
国際公開第2007/146758号
国際公開第2007/146759号
国際公開第2007/142217号
国際公開第2007/141200号
特開2007−291087号公報
国際公開第2007/093363号
国際公開第2007/093364号
国際公開第2007/093366号
国際公開第2007/092416号
国際公開第2007/078251号
国際公開第2007/071646号
国際公開第2007/048802号
国際公開第2007/050723号
国際公開第2007/050726号
国際公開第2007/042668号
国際公開第2007/042660号
国際公開第2007/042669号
特開2007−091649号公報
国際公開第2007/039462号
国際公開第2007/029847号
国際公開第2007/024004号
国際公開第2007/018248号
国際公開第2007/012661号
国際公開第2007/012670号
国際公開第2007/011286号
国際公開第2007/011285号
国際公開第2006/118320号
国際公開第2006/114402号
特開2006−176443号公報
国際公開第2006/068594号
国際公開第2006/066173号
国際公開第2006/066174号
特開2006−124387号公報
国際公開第2006/044293号
国際公開第2006/044174号
国際公開第2006/038680号
国際公開第2006/035967号
国際公開第2006/019957号
国際公開第2006/015279号
国際公開第2006/009789号
米国特許第7071182号明細書
国際公開第2005/110982号
特開2005−325031号公報
国際公開第2005/108399号
国際公開第2005/103029号
国際公開第2005/103032号
国際公開第2005/103039号
国際公開第2005/103031号
国際公開第2005/110989号
国際公開第2005/100285号
国際公開第2005/103002号
国際公開第2005/095357号
国際公開第2005/094817号
国際公開第2005/103033号
国際公開第2005/090330号
米国特許出願公開第2005/0209274号明細書
国際公開第2005/085221号
国際公開第2005/085200号
米国特許第7049307号明細書
国際公開第2005/077903号
国際公開第2005/070925号
国際公開第2005/070898号
国際公開第2005/066132号
国際公開第2005/063239号
米国特許出願公開第2005/0137243号明細書
米国特許出願公開第2005/0137187号明細書
国際公開第2005/051381号
国際公開第2005/051380号
国際公開第2005/047293号
国際公開第2005/042541号
国際公開第2005/040157号
国際公開第2005/035521号
国際公開第2005/034947号
国際公開第2005/033063号
国際公開第2005/023798号
国際公開第2005/021528号
国際公開第2005/019240号
国際公開第2005/019167号
国際公開第2005/016928号
国際公開第2005/005419号
国際公開第2004/103992号
特開2004−315511号公報
国際公開第2004/092181号
国際公開第2004/087680号
国際公開第2004/087669号
国際公開第2004/081005号
国際公開第2004/080411号
国際公開第2004/078745号
国際公開第2004/072025号
国際公開第2004/072018号
国際公開第2004/069798号
国際公開第2004/052848号
国際公開第2004/052371号
国際公開第2004/052370号
国際公開第2004/048319号
国際公開第2004/046110号
国際公開第2004/039780号
国際公開第2004/039764号
国際公開第2004/031177号
国際公開第2004/024702号
国際公開第2004/011440号
国際公開第2004/011438号
国際公開第2004/012648号
国際公開第2004/005257号
国際公開第2004/004726号
国際公開第2004/004714号
国際公開第2004/002987号
国際公開第2003/106452号
国際公開第2003/105850号
米国特許第6818772号明細書
国際公開第2003/097047号
国際公開第2003/087046号
国際公開第2003/087045号
米国特許第6809104号明細書
米国特許第6858619号明細書
米国特許第7125885号明細書
米国特許出願公開第2007/0135425号明細書
国際公開第2003/070244号
国際公開第2003/060475号
国際公開第2003/059289号
国際公開第2003/047568号
国際公開第2003/045920号
国際公開第2003/045918号
国際公開第2003/045313号
国際公開第2003/035055号
国際公開第2003/033480号
国際公開第2003/033476号
国際公開第2003/028641号
米国特許第6720324号明細書
米国特許出願公開第2004/0242609号明細書
国際公開第2003/004027号
国際公開第2002/094799号
国際公開第2002/089729号
国際公開第2002/083134号
国際公開第2002/076947号
国際公開第2002/076929号
国際公開第2002/057233号
国際公開第2002/051809号
国際公開第2002/006245号
国際公開第2002/004433号
国際公開第2001/082925号
特開2001−226269号公報
国際公開第2001/021169号
国際公開第2008/086404号
国際公開第2008/086409号
国際公開第2006/130075号
米国特許第7446204号明細書
国際公開第2006/041636号
米国特許出願公開第2006/0079523号明細書
国際公開第2006/041635号
国際公開第2005/069834号
米国特許出願公開第2005/0154022号明細書
国際公開第2004/064764号
国際公開第2004/043958号
国際公開第2005/035526号
国際公開第2003/087044号
国際公開第2007/093365号
国際公開第2006/010446号
米国特許第7368462号明細書
国際公開第2007/011284号
国際公開第2006/018280号
国際公開第2006/018279号
国際公開第2005/123714号
国際公開第2005/070902号
国際公開第2004/028459号
国際公開第2003/015769号
国際公開第2001/021577号
国際公開第2007/114902号
米国特許出願公開第2005/0187387号明細書
国際公開第2008/002575号
特開2007−508303号公報
国際公開第2003/035624号
国際公開第2001/087834号
国際公開第2009/089482号
国際公開第2009/076387号
国際公開第2009/041567号
国際公開第2009/021740号
国際公開第2009/015037号
国際公開第2009/154132号
国際公開第2009/146365号
国際公開第2009/123194号
国際公開第2009/120655号
国際公開第2009/119726号
韓国公開特許第2009−090791号公報
韓国公開特許第2009−090792号公報
国際公開第2009/103478号
国際公開第2010/050456号
国際公開第2010/047956号
国際公開第2010/042682号
国際公開第2010/042674号
国際公開第2010/038901号
韓国登録特許第953870号公報
国際公開第2010/013595号
国際公開第2009/009501号
国際公開第2008/140239号
国際公開第2008/134480号
韓国登録特許第847448号公報
国際公開第2008/076562号
国際公開第2008/071646号
国際公開第2008/068265号
国際公開第2008/065021号
国際公開第2008/047544号
国際公開第2008/044632号
特開2008−088120号公報
国際公開第2008/041090号
国際公開第2008/038692号
国際公開第2008/022979号
国際公開第2008/020799号
国際公開第2008/016811号
国際公開第2008/001160号
国際公開第2007/146758号
国際公開第2007/146759号
国際公開第2007/142217号
国際公開第2007/141200号
特開2007−291087号公報
国際公開第2007/093363号
国際公開第2007/093364号
国際公開第2007/093366号
国際公開第2007/092416号
国際公開第2007/078251号
国際公開第2007/071646号
国際公開第2007/048802号
国際公開第2007/050723号
国際公開第2007/050726号
国際公開第2007/042668号
国際公開第2007/042660号
国際公開第2007/042669号
特開2007−091649号公報
国際公開第2007/039462号
国際公開第2007/029847号
国際公開第2007/024004号
国際公開第2007/018248号
国際公開第2007/012661号
国際公開第2007/012670号
国際公開第2007/011286号
国際公開第2007/011285号
国際公開第2006/118320号
国際公開第2006/114402号
特開2006−176443号公報
国際公開第2006/068594号
国際公開第2006/066173号
国際公開第2006/066174号
特開2006−124387号公報
国際公開第2006/044293号
国際公開第2006/044174号
国際公開第2006/038680号
国際公開第2006/035967号
国際公開第2006/019957号
国際公開第2006/015279号
国際公開第2006/009789号
米国特許第7071182号明細書
国際公開第2005/110982号
特開2005−325031号公報
国際公開第2005/108399号
国際公開第2005/103029号
国際公開第2005/103032号
国際公開第2005/103039号
国際公開第2005/103031号
国際公開第2005/110989号
国際公開第2005/100285号
国際公開第2005/103002号
国際公開第2005/095357号
国際公開第2005/094817号
国際公開第2005/103033号
国際公開第2005/090330号
米国特許出願公開第2005/0209274号明細書
国際公開第2005/085221号
国際公開第2005/085200号
米国特許第7049307号明細書
国際公開第2005/077903号
国際公開第2005/070925号
国際公開第2005/070898号
国際公開第2005/066132号
国際公開第2005/063239号
米国特許出願公開第2005/0137243号明細書
米国特許出願公開第2005/0137187号明細書
国際公開第2005/051381号
国際公開第2005/051380号
国際公開第2005/047293号
国際公開第2005/042541号
国際公開第2005/040157号
国際公開第2005/035521号
国際公開第2005/034947号
国際公開第2005/033063号
国際公開第2005/023798号
国際公開第2005/021528号
国際公開第2005/019240号
国際公開第2005/019167号
国際公開第2005/016928号
国際公開第2005/005419号
国際公開第2004/103992号
特開2004−315511号公報
国際公開第2004/092181号
国際公開第2004/087680号
国際公開第2004/087669号
国際公開第2004/081005号
国際公開第2004/080411号
国際公開第2004/078745号
国際公開第2004/072025号
国際公開第2004/072018号
国際公開第2004/069798号
国際公開第2004/052848号
国際公開第2004/052371号
国際公開第2004/052370号
国際公開第2004/048319号
国際公開第2004/046110号
国際公開第2004/039780号
国際公開第2004/039764号
国際公開第2004/031177号
国際公開第2004/024702号
国際公開第2004/011440号
国際公開第2004/011438号
国際公開第2004/012648号
国際公開第2004/005257号
国際公開第2004/004726号
国際公開第2004/004714号
国際公開第2004/002987号
国際公開第2003/106452号
国際公開第2003/105850号
米国特許第6818772号明細書
国際公開第2003/097047号
国際公開第2003/087046号
国際公開第2003/087045号
米国特許第6809104号明細書
米国特許第6858619号明細書
米国特許第7125885号明細書
米国特許出願公開第2007/0135425号明細書
国際公開第2003/070244号
国際公開第2003/060475号
国際公開第2003/059289号
国際公開第2003/047568号
国際公開第2003/045920号
国際公開第2003/045918号
国際公開第2003/045313号
国際公開第2003/035055号
国際公開第2003/033480号
国際公開第2003/033476号
国際公開第2003/028641号
米国特許第6720324号明細書
米国特許出願公開第2004/0242609号明細書
国際公開第2003/004027号
国際公開第2002/094799号
国際公開第2002/089729号
国際公開第2002/083134号
国際公開第2002/076947号
国際公開第2002/076929号
国際公開第2002/057233号
国際公開第2002/051809号
国際公開第2002/006245号
国際公開第2002/004433号
国際公開第2001/082925号
特開2001−226269号公報
国際公開第2001/021169号
国際公開第2008/086404号
国際公開第2008/086409号
国際公開第2006/130075号
米国特許第7446204号明細書
国際公開第2006/041636号
米国特許出願公開第2006/0079523号明細書
国際公開第2006/041635号
国際公開第2005/069834号
米国特許出願公開第2005/0154022号明細書
国際公開第2004/064764号
国際公開第2004/043958号
国際公開第2005/035526号
国際公開第2003/087044号
国際公開第2007/093365号
国際公開第2006/010446号
米国特許第7368462号明細書
国際公開第2007/011284号
国際公開第2006/018280号
国際公開第2006/018279号
国際公開第2005/123714号
国際公開第2005/070902号
国際公開第2004/028459号
国際公開第2003/015769号
国際公開第2001/021577号
国際公開第2007/114902号
米国特許出願公開第2005/0187387号明細書
国際公開第2008/002575号
特開2007−508303号公報
国際公開第2003/035624号
国際公開第2001/087834号
国際公開第2009/089482号
国際公開第2009/076387号
国際公開第2009/041567号
国際公開第2009/021740号
国際公開第2009/015037号
国際公開第2009/154132号
国際公開第2009/146365号
国際公開第2009/123194号
国際公開第2009/120655号
国際公開第2009/119726号
韓国公開特許第2009−090791号公報
韓国公開特許第2009−090792号公報
国際公開第2009/103478号
国際公開第2010/050456号
国際公開第2010/047956号
国際公開第2010/042682号
国際公開第2010/042674号
国際公開第2010/038901号
韓国登録特許第953870号公報
国際公開第2010/013595号
「NPY」とは、ニューロペプチドYを意味し、36個のアミノ酸残基からなるペプチドで、1982年に豚の脳から分離された。NPYはヒト及び動物の中枢神経系及び末梢組織に広く分布している。
「NPY受容体」には、現在までにY1、Y2、Y3、Y4、Y5及びY6のサブタイプが発見されている(Trends in Pharmacological Sciences, Vol.18, 372-386(1997))。Y5受容体は少なくとも摂食機能に関与しており、その拮抗剤は抗肥満薬になることが示唆されている(Peptides, Vol.18, 445-457(1997);Obesity, Vol.14, No.9, A235(2006);Obesity, Vol.15, No.9, A57(2007))。
「NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物」とは、NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を示す化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物であればいかなるものでもよい。例えば、国際公開第2009/131096号の試験例1−1又は1−2に記載の方法に準じてIC50値を測定し、その値が1μM未満、好ましくは100nM未満である化合物を、NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を持つ化合物として用いることができる。また、以下の文献には、NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を示し、しかも本発明の医薬組成物として使用することのできる化合物及びそれらの調製方法が、集合的に記載されている。
国際公開第01/37826号
国際公開第2006/001318号
国際公開第2007/125952号
国際公開第2008/026563号
国際公開第2008/026564号
国際公開第2009/054434号
国際公開第2009/131096号
国際公開第2010/101246号
国際公開第2010/101247号
特開2010−195688号公報
特開2010−222298号公報
特願2009−241506
特願2010−023236
特願2010−102923
特願2010−179165
国際公開第99/40091号
特開2000−309579号公報
国際公開第2003/059905号
特開2000−287697号公報
国際公開第2001/037826号
国際公開第97/19682号
国際公開第2000/064880号
国際公開第2001/002379号
国際公開第98/35944号
国際公開第98/35957号
国際公開第99/10330号
国際公開第99/01128号
国際公開第2002/048152号
国際公開第2003/104255号
国際公開第99/48873号
国際公開第99/48887号
国際公開第99/48888号
特開2001−039984号公報
特開2001−122865号公報
国際公開第2000/063171号
特開2001−139574号公報
特開2001−172257号公報
国際公開第2002−098863号
国際公開第2003/084952号
国際公開第2003/084939号
国際公開第2005/013988号
国際公開第2005/013990号
特許第3502586号明細書
特許第3717737号明細書
米国特許第6399631号明細書
国際公開第2004/054981号
国際公開第2004/055002号
国際公開第2001/007409号
国際公開第2001/085714号
国際公開第2001/085730号
国際公開第2002/051806号
国際公開第2003/022849号
国際公開第99/55667号
国際公開第2000/020376号
国際公開第2000/068197号
国際公開第2000/069849号
国際公開第2001/009120号
国際公開第2001/062737号
国際公開第97/20820号
国際公開第97/20821号
国際公開第97/20822号
国際公開第97/20823号
国際公開第99/32466号
国際公開第99/62892号
国際公開第2001/064675号
米国特許6329395号明細書
国際公開第99/64394号
国際公開第2001/044201号
国際公開第2002/022592号
国際公開第2002/049648号
国際公開第2003/009845号
国際公開第2004/005262号
国際公開第2002/020488号
国際公開第2002/038551号
国際公開第2002/094789号
国際公開第2003/028726号
国際公開第2003/066055号
国際公開第2003/072577号
国際公開第2004/005265号
国際公開第2004/014884号
国際公開第2005/014592号
国際公開第2005/014593号
国際公開第2000/027845号
国際公開第2003/010175号
国際公開第2004/104009号
国際公開第97/34873号
国際公開第98/24768号
国際公開第98/25907号
国際公開第98/25908号
国際公開第98/27063号
国際公開第98/40356号
国際公開第98/47505号
国際公開第99/15516号
国際公開第2001/014376号
特許第3411262号明細書
国際公開第2001/062738号
国際公開第2003/014083号
国際公開第2003/076443号
国際公開第2003/078422号
国際公開第2004/002986号
国際公開第2004/031175号
国際公開第2005/080348号
国際公開第2005/090340号
国際公開第98/52890号
国際公開第99/07703号
特許第2978898号明細書
国際公開第2000/066578号
国際公開第2001/013917号
特開2001−172257号公報
米国特許第6511984号明細書
米国特許第6649759号明細書
特開2003−048875号公報
国際公開第2002/094825号
国際公開第2002/096902号
国際公開第2004/037170号
国際公開第2004/050652号
国際公開第2004/089919号
特許第10287637号明細書
米国特許第5972888号明細書
独国特許出願公開第19816929号明細書
独国特許出願公開第19816889号明細書
特許第3445204号明細書
国際公開第2002/030923号
国際公開第2002/057220号
国際公開第2007/016028号
国際公開第2007/002126号
米国特許出願公開第2006/293341号明細書
国際公開第2006/108965号
国際公開第2008/052769号
国際公開第2008/092887号
国際公開第2008/092888号
国際公開第2008/092891号
国際公開第2008/129007号
国際公開第2008/134228号
国際公開第2009/095377号
国際公開第2010/053861号
国際公開第01/37826号
国際公開第2006/001318号
国際公開第2007/125952号
国際公開第2008/026563号
国際公開第2008/026564号
国際公開第2009/054434号
国際公開第2009/131096号
国際公開第2010/101246号
国際公開第2010/101247号
特開2010−195688号公報
特開2010−222298号公報
特願2009−241506
特願2010−023236
特願2010−102923
特願2010−179165
国際公開第99/40091号
特開2000−309579号公報
国際公開第2003/059905号
特開2000−287697号公報
国際公開第2001/037826号
国際公開第97/19682号
国際公開第2000/064880号
国際公開第2001/002379号
国際公開第98/35944号
国際公開第98/35957号
国際公開第99/10330号
国際公開第99/01128号
国際公開第2002/048152号
国際公開第2003/104255号
国際公開第99/48873号
国際公開第99/48887号
国際公開第99/48888号
特開2001−039984号公報
特開2001−122865号公報
国際公開第2000/063171号
特開2001−139574号公報
特開2001−172257号公報
国際公開第2002−098863号
国際公開第2003/084952号
国際公開第2003/084939号
国際公開第2005/013988号
国際公開第2005/013990号
特許第3502586号明細書
特許第3717737号明細書
米国特許第6399631号明細書
国際公開第2004/054981号
国際公開第2004/055002号
国際公開第2001/007409号
国際公開第2001/085714号
国際公開第2001/085730号
国際公開第2002/051806号
国際公開第2003/022849号
国際公開第99/55667号
国際公開第2000/020376号
国際公開第2000/068197号
国際公開第2000/069849号
国際公開第2001/009120号
国際公開第2001/062737号
国際公開第97/20820号
国際公開第97/20821号
国際公開第97/20822号
国際公開第97/20823号
国際公開第99/32466号
国際公開第99/62892号
国際公開第2001/064675号
米国特許6329395号明細書
国際公開第99/64394号
国際公開第2001/044201号
国際公開第2002/022592号
国際公開第2002/049648号
国際公開第2003/009845号
国際公開第2004/005262号
国際公開第2002/020488号
国際公開第2002/038551号
国際公開第2002/094789号
国際公開第2003/028726号
国際公開第2003/066055号
国際公開第2003/072577号
国際公開第2004/005265号
国際公開第2004/014884号
国際公開第2005/014592号
国際公開第2005/014593号
国際公開第2000/027845号
国際公開第2003/010175号
国際公開第2004/104009号
国際公開第97/34873号
国際公開第98/24768号
国際公開第98/25907号
国際公開第98/25908号
国際公開第98/27063号
国際公開第98/40356号
国際公開第98/47505号
国際公開第99/15516号
国際公開第2001/014376号
特許第3411262号明細書
国際公開第2001/062738号
国際公開第2003/014083号
国際公開第2003/076443号
国際公開第2003/078422号
国際公開第2004/002986号
国際公開第2004/031175号
国際公開第2005/080348号
国際公開第2005/090340号
国際公開第98/52890号
国際公開第99/07703号
特許第2978898号明細書
国際公開第2000/066578号
国際公開第2001/013917号
特開2001−172257号公報
米国特許第6511984号明細書
米国特許第6649759号明細書
特開2003−048875号公報
国際公開第2002/094825号
国際公開第2002/096902号
国際公開第2004/037170号
国際公開第2004/050652号
国際公開第2004/089919号
特許第10287637号明細書
米国特許第5972888号明細書
独国特許出願公開第19816929号明細書
独国特許出願公開第19816889号明細書
特許第3445204号明細書
国際公開第2002/030923号
国際公開第2002/057220号
国際公開第2007/016028号
国際公開第2007/002126号
米国特許出願公開第2006/293341号明細書
国際公開第2006/108965号
国際公開第2008/052769号
国際公開第2008/092887号
国際公開第2008/092888号
国際公開第2008/092891号
国際公開第2008/129007号
国際公開第2008/134228号
国際公開第2009/095377号
国際公開第2010/053861号
「NPY Y5受容体アンタゴニスト」としては、例えば、以下の化合物等が挙げられるが、これらに限定されない。
式(I−2):
[式中、Raは置換若しくは非置換のアルキル又はシクロアルキルであり、
Yは−S(O)n−(nは1又は2である)又はCO−であり、
Rbは水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ra及びRbは一緒になってアルキレンを形成してもよく、
Xは
置換若しくは非置換のアルキレン、
置換若しくは非置換のアルケニレン、
置換若しくは非置換のCO−アルキレン、
置換若しくは非置換のCO−アルケニレン又は
(式中、R3、R4、R5及びR6は各々独立して水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
は置換若しくは非置換のシクロアルキレン、置換若しくは非置換のシクロアルケニレン、置換若しくは非置換のビシクロアルキレン、置換若しくは非置換のアリーレン又は置換若しくは非置換のヘテロ環ジイルであり、p及びqは各々独立して0〜2の整数である)であり、
−NRb−X−は
(式中、
はピペリジンジイル、ピペラジンジイル、ピリジンジイル、ピラジンジイル、ピロリジンジイル又はピロールジイルであり、Uはアルキレン又はアルケニレンである)であってもよく、
Wは単結合、NR7、OCONR7、CONR7、CSNR7、NR7CO又はNR7CSであり、
R7は水素又はアルキルであり、
Zaは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基、置換若しくは非置換のヘテロ環式基である]
である化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
式(I−2):
[式中、Raは置換若しくは非置換のアルキル又はシクロアルキルであり、
Yは−S(O)n−(nは1又は2である)又はCO−であり、
Rbは水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ra及びRbは一緒になってアルキレンを形成してもよく、
Xは
置換若しくは非置換のアルキレン、
置換若しくは非置換のアルケニレン、
置換若しくは非置換のCO−アルキレン、
置換若しくは非置換のCO−アルケニレン又は
(式中、R3、R4、R5及びR6は各々独立して水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
は置換若しくは非置換のシクロアルキレン、置換若しくは非置換のシクロアルケニレン、置換若しくは非置換のビシクロアルキレン、置換若しくは非置換のアリーレン又は置換若しくは非置換のヘテロ環ジイルであり、p及びqは各々独立して0〜2の整数である)であり、
−NRb−X−は
(式中、
はピペリジンジイル、ピペラジンジイル、ピリジンジイル、ピラジンジイル、ピロリジンジイル又はピロールジイルであり、Uはアルキレン又はアルケニレンである)であってもよく、
Wは単結合、NR7、OCONR7、CONR7、CSNR7、NR7CO又はNR7CSであり、
R7は水素又はアルキルであり、
Zaは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基、置換若しくは非置換のヘテロ環式基である]
である化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
好ましくは、以下に示される化合物等が挙げられる。
式(I−2):
[式中、Raは置換若しくは非置換のアルキル又はシクロアルキルであり、
Yは−S(O)2−であり、
Rbは水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Xは
(式中、R3、R4、R5及びR6は各々独立して水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
は置換若しくは非置換のシクロアルキレンであり、p及びqは各々独立して0〜2の整数である)であり、
Wは単結合、NR7又はCONR7であり、
R7は水素又はアルキルであり、
Zaは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基である]
である化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
式(I−2):
[式中、Raは置換若しくは非置換のアルキル又はシクロアルキルであり、
Yは−S(O)2−であり、
Rbは水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Xは
(式中、R3、R4、R5及びR6は各々独立して水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
は置換若しくは非置換のシクロアルキレンであり、p及びqは各々独立して0〜2の整数である)であり、
Wは単結合、NR7又はCONR7であり、
R7は水素又はアルキルであり、
Zaは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基である]
である化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
さらに好ましくは以下に示される化合物が挙げられる。
式(I):
(式中、R1はアルキル、
R2は水素又はアルキル、
Zは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基)で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
式(I):
(式中、R1はアルキル、
R2は水素又はアルキル、
Zは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基)で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
「アルキル」とは、炭素数1〜10の直鎖又は分枝状のアルキルを意味する。炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜4のアルキル、炭素数1〜3のアルキル等を包含する。例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、n−へプチル、イソヘプチル、n−オクチル、イソオクチル、n−ノニル、n−デシル等が挙げられる。R1として特に好ましくは、イソプロピル又はt−ブチルである。
「アルキル」の置換基としては、例えば、
(1)ハロゲン;
(2)シアノ;
(3)それぞれ下記に定義する置換基群βから選択される1以上の置換可能な基で置換されていてもよい(i)ヒドロキシ、(ii)アルコキシ、(iii)メルカプト、(iv)アルキルチオ、(v)アシル、(vi)アシルオキシ、(vii)カルボキシ、(viii)アルコキシカルボニル、(ix)イミノ、(x)カルバモイル、(xi)チオカルバモイル、(xii)アルキルカルバモイル、(xiii)アルキルチオカルバモイル、(xiv)アミノ、(xv)アルキルアミノ又は(xvi)ヘテロ環カルボニル
等が挙げられる。
(1)ハロゲン;
(2)シアノ;
(3)それぞれ下記に定義する置換基群βから選択される1以上の置換可能な基で置換されていてもよい(i)ヒドロキシ、(ii)アルコキシ、(iii)メルカプト、(iv)アルキルチオ、(v)アシル、(vi)アシルオキシ、(vii)カルボキシ、(viii)アルコキシカルボニル、(ix)イミノ、(x)カルバモイル、(xi)チオカルバモイル、(xii)アルキルカルバモイル、(xiii)アルキルチオカルバモイル、(xiv)アミノ、(xv)アルキルアミノ又は(xvi)ヘテロ環カルボニル
等が挙げられる。
置換基群βとはハロゲン、保護されていてもよいヒドロキシ、メルカプト、アルコキシ、アルケニル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルチオ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、アルキルフェニル、アルコキシフェニル、ハロゲノフェニル、ナフチル及びヘテロ環式基からなる群である。
「アルケニル」とは、任意の位置に1以上の二重結合を有する炭素数2〜10の直鎖又は分枝状のアルケニルを意味する。炭素数2〜8のアルケニル、炭素数3〜6のアルケニル等を包含する。例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等が挙げられる。
「アルケニル」の置換基としては、ハロゲン、アルコキシ、アルケニル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルチオ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、シクロアルキル、フェニル、アルキルフェニル、アルコキシフェニル、ナフチル及びヘテロ環式基から選ばれる1以上の置換基等が挙げられる。
「アルコキシ」とは、上記「アルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。具体的には、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、n−ペントキシ、ペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、n−へプトキシ、イソヘプトキシ、n−オクトキシ、イソオクトキシ等が挙げられる。
「アルコキシ」の置換基としては上記置換基群βから選択される1以上の基が挙げられ、好ましくはフェニル、アルキルフェニル、アルコキシフェニル、ナフチル又はヘテロ環式基である。
「アルキルチオ」、「アルキルカルバモイル」、「アルキルチオカルバモイル」、「アルキルアミノ」、「アルキルスルフィニル」、「アルキルスルホニル」、「アルキルスルファモイル」、「ヒドロキシアルキル」、「アルキルフェニル」、「アルコキシアルキル」、「ハロゲノアルキル」又は「フェニルアルキルチオ」のアルキル部分は上記「アルキル」と同様である。
「アルコキシカルボニル」、「アルコキシアルキル」、「アルコキシカルボニルアミノ」、「アルコキシフェニル」又は「フェニルアルコキシ」のアルコキシ部分は上記「アルコキシ」と同様である。
「アミノ」の置換基としては、上記置換基群β、置換若しくは非置換のベンゾイル及び置換若しくは非置換のヘテロ環カルボニル(ここで置換基とはヒドロキシ、アルキル、アルコキシ及びアルキルチオから選ばれる1以上の置換基)から選ばれる1以上の置換基が挙げられる。
「炭化水素環式基」とは、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「ビシクロアルキル」及び「アリール」を包含する。
「シクロアルキル」とは、炭素数3〜8の環状のアルキルを意味する。5又は6の環状のアルキルを包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル及びシクロオクチル等が挙げられる。
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に1以上の二重結合を有しているものを意味する。例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
「ビシクロアルキル」とは、2つの環が2個又はそれ以上の原子を共有している炭素数5〜8の脂肪族環から水素を1つ除いてできる基を意味する。例えば、具体的にはビシクロ[2.1.0]ペンチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル及びビシクロ[3.2.1]オクチル等が挙げられる。
「アリール」とは、単環又は多環の芳香族炭素環式基を意味する。フェニル、ナフチル、アントリル及びフェナントリル等を包含する。また、他の非芳香族炭化水素環式基と縮合しているアリールも包含する。例えば、インダニル、インデニル、ビフェニリル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル及びフルオレニル等が挙げられる。特にフェニルが好ましい。
「シクロアルキル」とは、炭素数3〜8の環状のアルキルを意味する。5又は6の環状のアルキルを包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル及びシクロオクチル等が挙げられる。
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に1以上の二重結合を有しているものを意味する。例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
「ビシクロアルキル」とは、2つの環が2個又はそれ以上の原子を共有している炭素数5〜8の脂肪族環から水素を1つ除いてできる基を意味する。例えば、具体的にはビシクロ[2.1.0]ペンチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル及びビシクロ[3.2.1]オクチル等が挙げられる。
「アリール」とは、単環又は多環の芳香族炭素環式基を意味する。フェニル、ナフチル、アントリル及びフェナントリル等を包含する。また、他の非芳香族炭化水素環式基と縮合しているアリールも包含する。例えば、インダニル、インデニル、ビフェニリル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル及びフルオレニル等が挙げられる。特にフェニルが好ましい。
「炭化水素環式基」(「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「ビシクロアルキル」及び「アリール」)の置換基としては、置換基群αや上記置換基群βから選択される1以上の基等が挙げられ、任意の位置が置換されていてもよい。
置換基群αとは
(1)ハロゲン;
(2)オキソ;
(3)シアノ;
(4)ニトロ;
(5)アルキル若しくはヒドロキシで置換されていてもよいイミノ;
(6)それぞれ置換基群βから選択される1以上の置換可能な基で置換されていてもよい(i)ヒドロキシ、(ii)アルキル、(iii)アルケニル、(iv)アルコキシ、(v)カルボキシ、(vi)アルコキシカルボニル、(vii)アシル、(viii)アシルオキシ、(ix)イミノ、(x)メルカプト、(xi)アルキルチオ、(xii)カルバモイル、(xiii)アルキルカルバモイル、(xiv)シクロアルキルカルバモイル、(xv)チオカルバモイル、(xvi)アルキルチオカルバモイル、(xvii)アルキルスルフィニル、(xviii)アルキルスルホニル、(xix)スルファモイル、(xx)アルキルスルファモイル及び(xxi)シクロアルキルスルファモイル;
(7)それぞれ置換基群β、アルキル、アルコキシアルキル、保護されていてもよいヒドロキシアルキル、ハロゲノアルキル、アルキルスルホニル及びアリールスルホニルから選ばれる1以上の置換基で置換されていてもよい、(i)シクロアルキル、(ii)シクロアルケニル、(iii)シクロアルキルオキシ、(iv)アミノ及び(v)アルキレンジオキシ;並びに
(8)それぞれ置換基群β、アルキル、ハロゲノアルキル及びオキソから選ばれる1以上の置換基で置換されていてもよい(i)フェニル、(ii)ナフチル、(iii)フェノキシ、(iv)フェニルアルコキシ、(v)フェニルチオ、(vi)フェニルアルキルチオ、(vii)フェニルアゾ、(viii)ヘテロ環式基、(ix)ヘテロ環オキシ、(x)ヘテロ環チオ、(xi)ヘテロ環カルボニル及び(xii)ヘテロ環スルホニル
からなる群である。
(1)ハロゲン;
(2)オキソ;
(3)シアノ;
(4)ニトロ;
(5)アルキル若しくはヒドロキシで置換されていてもよいイミノ;
(6)それぞれ置換基群βから選択される1以上の置換可能な基で置換されていてもよい(i)ヒドロキシ、(ii)アルキル、(iii)アルケニル、(iv)アルコキシ、(v)カルボキシ、(vi)アルコキシカルボニル、(vii)アシル、(viii)アシルオキシ、(ix)イミノ、(x)メルカプト、(xi)アルキルチオ、(xii)カルバモイル、(xiii)アルキルカルバモイル、(xiv)シクロアルキルカルバモイル、(xv)チオカルバモイル、(xvi)アルキルチオカルバモイル、(xvii)アルキルスルフィニル、(xviii)アルキルスルホニル、(xix)スルファモイル、(xx)アルキルスルファモイル及び(xxi)シクロアルキルスルファモイル;
(7)それぞれ置換基群β、アルキル、アルコキシアルキル、保護されていてもよいヒドロキシアルキル、ハロゲノアルキル、アルキルスルホニル及びアリールスルホニルから選ばれる1以上の置換基で置換されていてもよい、(i)シクロアルキル、(ii)シクロアルケニル、(iii)シクロアルキルオキシ、(iv)アミノ及び(v)アルキレンジオキシ;並びに
(8)それぞれ置換基群β、アルキル、ハロゲノアルキル及びオキソから選ばれる1以上の置換基で置換されていてもよい(i)フェニル、(ii)ナフチル、(iii)フェノキシ、(iv)フェニルアルコキシ、(v)フェニルチオ、(vi)フェニルアルキルチオ、(vii)フェニルアゾ、(viii)ヘテロ環式基、(ix)ヘテロ環オキシ、(x)ヘテロ環チオ、(xi)ヘテロ環カルボニル及び(xii)ヘテロ環スルホニル
からなる群である。
「シクロアルキルカルバモイル」、「シクロアルキルスルファモイル」及び「シクロアルキルオキシ」のシクロアルキル部分は上記「シクロアルキル」と同様である。
「アリールスルホニル」のアリール部分は上記「アリール」と同様である。
「アリールスルホニル」のアリール部分は上記「アリール」と同様である。
「ヘテロ環式基」とは、O、S及びNから任意に選択されるヘテロ原子を環内に1以上有するヘテロ環から誘導される基を意味する。例えば、4〜8員(好ましくは5〜7員)の環又はそれらの環が2〜3個縮合した環であり、少なくとも一つの環がO、S及びNから任意に選択されるヘテロ原子を環内に1〜3個有する環から誘導される基を意味する。複数の環と縮合している場合、いずれの環に結合手を有していてもよい。
具体的には、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロベンゾチエニル、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル等を包含する。イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾピラニル、モルホリノ、ピリジル、キノリル及びピリミジル等が特に好ましい。
「ヘテロ環式基」の置換基は上記「炭化水素環式基」が置換されている場合の置換基と同様のものが例示される。
「ヘテロ環オキシ」、「ヘテロ環チオ」、「ヘテロ環カルボニル」又は「ヘテロ環スルホニル」のヘテロ環部分は上記「ヘテロ環式基」と同様である。
具体的には、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロベンゾチエニル、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル等を包含する。イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾピラニル、モルホリノ、ピリジル、キノリル及びピリミジル等が特に好ましい。
「ヘテロ環式基」の置換基は上記「炭化水素環式基」が置換されている場合の置換基と同様のものが例示される。
「ヘテロ環オキシ」、「ヘテロ環チオ」、「ヘテロ環カルボニル」又は「ヘテロ環スルホニル」のヘテロ環部分は上記「ヘテロ環式基」と同様である。
「アシル」とは以下を包含する。
(1)炭素数1〜10の直鎖若しくは分枝状のアルキルカルボニル若しくはアルケニルカルボニル、炭素数1〜6のアルキルカルボニル若しくはアルケニルカルボニル、又は炭素数1〜4のアルキルカルボニル若しくはアルケニルカルボニル。
(2)炭素数4〜9のシクロアルキルカルボニル又は炭素数4〜7のシクロアルキルカルボニル。
(3)炭素数7〜11のアリールカルボニル。
例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロオクチルカルボニル及びベンゾイル等が挙げられる。
「アシルオキシ」のアシル部分も上記と同様である。
(1)炭素数1〜10の直鎖若しくは分枝状のアルキルカルボニル若しくはアルケニルカルボニル、炭素数1〜6のアルキルカルボニル若しくはアルケニルカルボニル、又は炭素数1〜4のアルキルカルボニル若しくはアルケニルカルボニル。
(2)炭素数4〜9のシクロアルキルカルボニル又は炭素数4〜7のシクロアルキルカルボニル。
(3)炭素数7〜11のアリールカルボニル。
例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロオクチルカルボニル及びベンゾイル等が挙げられる。
「アシルオキシ」のアシル部分も上記と同様である。
「保護されていてもよいヒドロキシ」又は「保護されていてもよいヒドロキシアルキル」の保護基としては、通常用いられるヒドロキシ保護基すべてを包含する。例えばアシル(アセチル、トリクロロアセチル、ベンゾイル等)、アルコキシカルボニル(t−ブトキシカルボニル等)、アルキルスルホニル(メタンスルホニル等)、アルコキシアルキル(メトキシメチル等)、トリアルキルシリル(t−ブチルジメチルシリル等)等が挙げられる。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。特にフッ素及び塩素が好ましい。
「ハロゲノフェニル」又は「ハロゲノアルキル」のハロゲン部分は上記「ハロゲン」と同様である。
「ハロゲノフェニル」又は「ハロゲノアルキル」のハロゲン部分は上記「ハロゲン」と同様である。
「アルキレン」とは、メチレンが1〜6個連続した2価の基を意味する。メチレンが2個〜6個連続した2価の基、メチレンが3〜6個連続した2価の基を包含する。例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン及びヘキサメチレン等が挙げられる。特に好ましくはテトラメチレンである。
「アルキレンジオキシ」のアルキレン部分は上記「アルキレン」と同様であり、好ましくはメチレンジオキシ又はエチレンジオキシである。
「アルケニレン」とは、メチレンが2〜6個、好ましくは3個〜6個、さらに好ましくは4〜5個連続した2価の基であって、炭素−炭素結合の少なくとも1つが二重結合であるものを包含する。
「シクロアルキレン」とは、上記「シクロアルキル」から水素原子を1つ除いてできる2価の基である。Xにおける「シクロアルキレン」では1,4−シクロヘキサンジイルが好ましい。
「シクロアルケニレン」とは、上記「シクロアルキレン」の環内に少なくとも1つの二重結合を有する基を包含する。
「ビシクロアルキレン」とは、上記「ビシクロアルキル」からさらに水素を1つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシクロ[2.1.0]ペンチレン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタチレン、ビシクロ[2.2.2]オクチレン、ビシクロ[3.2.1]オクチレン等が挙げられる。
「アリーレン」とは、上記「アリール」から水素原子を1つ除いてできる2価の基を包含する。好ましくはフェニレンである。
「ヘテロ環ジイル」とは、上記「ヘテロ環式基」から水素原子を1つ除いてできる2価の基を包含する。好ましくはピペリジンジイル、ピペラジンジイル、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、ピラジンジイル、ピロリジンジイル又はピロールジイルであり、より好ましくはピペリジンジイルである。
「置換若しくは非置換のアルキレン」、「置換若しくは非置換のアルケニレン」、「置換若しくは非置換のシクロアルキレン」、「置換若しくは非置換のシクロアルケニレン」、「置換若しくは非置換のビシクロアルキレン」、「置換若しくは非置換のアリーレン」及び「置換若しくは非置換のヘテロ環ジイル」の置換基としては、置換基群βから選択される1以上の置換可能な基が挙げられ、好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲノアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシル、カルボキシ又はアルコキシカルボニル等である。任意の位置がこれらの基で置換されていてもよい。
本発明の医薬組成物に用いられる化合物が不斉炭素原子を有する場合には、ラセミ体、両対掌体及び全ての立体異性体(幾何異性体、エピマー、鏡像異性体等)を含む。また、本発明化合物が二重結合を有する場合にE体及びZ体が存在し得るときはそのいずれをも含む。
「製薬上許容される塩」としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸又はリン酸等の無機酸の塩;パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸又はクエン酸等の有機酸の塩;アンモニウム、トリメチルアンモニウム又はトリエチルアンモニウム等の有機塩基の塩;ナトリウム又はカリウム等のアルカリ金属の塩;及びカルシウム又はマグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。
「溶媒和物」としては、化合物又はその塩の水和物、アルコール和物等が挙げられる。例えば、1水和物、2水和物、1アルコール和物、2アルコール和物等が挙げられる。
本発明の医薬組成物に含有される化合物のプロドラッグは本発明の医薬組成物に含有される化合物の範囲に含まれる。本発明の医薬組成物に含有される化合物のプロドラッグは本発明の医薬組成物に含有される化合物の機能的誘導体であり、本発明の医薬組成物に含有される化合物に生体内で容易に変換される。ゆえに、本発明の医薬組成物に含有される「化合物」は、本発明の医薬組成物の要素として具体的に開示された化合物又は場合によっては具体的に開示されていない化合物ではあるが肥満及び肥満関連疾患患者に投与した後に生体内で前記の具体的な化合物に変換する化合物を含む。適切なプロドラッグ誘導体の選択と製剤のための通常の手順は、例えばDesign of Prodrugs (ed.H.Bundgaard, Elsevier, 1985) に記述されている。
上記本発明の医薬組成物に用いられる式(I−2)で示される化合物は、国際公開第2007/125952号、国際公開第2009/054434号、国際公開第2008/134228号に記載の方法によって調製することができる。
上記本発明の医薬組成物に用いられる式(I)で示される化合物は、国際公開第01/37826号、国際公開第2003/076374号、国際公開第2006/001318号、特開2005−255630号公報、国際公開第2009/136617号に記載の方法によって調製することができる。
具体的には、例えば、以下の方法が挙げられる。
(式中、Halはハロゲンであり、その他の記号は前記と同義である)
工程A
化合物(IV)を、適当な溶媒中、必要であれば塩基存在下で目的化合物に対応する置換基R1を有する化合物(V)と反応させて化合物(II)を得る。
溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水及びそれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはジオキサン、ジクロロメタン等である。
塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。
反応温度は約0℃〜50℃、好ましくは約20〜30℃である。
反応時間は約5分〜30時間、好ましくは約5〜20時間である。
化合物(IV)及び(V)は公知化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により合成されるものを用いてもよい。
(式中、Halはハロゲンであり、その他の記号は前記と同義である)
工程A
化合物(IV)を、適当な溶媒中、必要であれば塩基存在下で目的化合物に対応する置換基R1を有する化合物(V)と反応させて化合物(II)を得る。
溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水及びそれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはジオキサン、ジクロロメタン等である。
塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。
反応温度は約0℃〜50℃、好ましくは約20〜30℃である。
反応時間は約5分〜30時間、好ましくは約5〜20時間である。
化合物(IV)及び(V)は公知化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により合成されるものを用いてもよい。
工程B
化合物(II)と目的化合物に対応する置換基Z及びR2を有する化合物(III)を適当な溶媒中、反応させる。
溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水及びそれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等である。
必要であれば1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノ)カ−ボジイミド(WSCD;水溶性カルボジイミド)等の縮合剤、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、3,4−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン等の酸性の添加剤の存在下で反応させればよい。
反応温度は約0℃〜50℃、好ましくは約20〜30℃である。
反応時間は約5分〜30時間、好ましくは約5〜20時間である。
化合物(II)と目的化合物に対応する置換基Z及びR2を有する化合物(III)を適当な溶媒中、反応させる。
溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水及びそれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等である。
必要であれば1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノ)カ−ボジイミド(WSCD;水溶性カルボジイミド)等の縮合剤、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、3,4−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン等の酸性の添加剤の存在下で反応させればよい。
反応温度は約0℃〜50℃、好ましくは約20〜30℃である。
反応時間は約5分〜30時間、好ましくは約5〜20時間である。
必要であれば、適当な段階で化合物のアミノ基を常法により保護しておいてもよい。保護基としてはフタルイミド、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、ハロゲノアルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、トリアルキルシリル、アルキルスルホニル、ハロゲノアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル等を使用することができる。
保護した後、上記各工程の反応に付し、適当な段階で適当な溶媒中、酸又は塩基で処理して脱保護すればよい。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル及びそれらの混合溶媒等が使用可能であり、塩基としてはヒドラジン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が、酸としては塩酸、トリフルオロ酢酸、フッ化水素酸等が挙げられる。
保護した後、上記各工程の反応に付し、適当な段階で適当な溶媒中、酸又は塩基で処理して脱保護すればよい。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル及びそれらの混合溶媒等が使用可能であり、塩基としてはヒドラジン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が、酸としては塩酸、トリフルオロ酢酸、フッ化水素酸等が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、肥満及び肥満関連疾患等、過度の食物摂取と運動不足により過剰な脂肪が体内に蓄積したことに伴う疾患の予防又は治療に有用である。また、該医薬組成物は肥満における体重管理に有用である。
「肥満」は過剰に脂肪組織が蓄積した状態と定義されるが、現在のところ、正確かつ簡便で実用的な体脂肪量の測定方法がなく、身長と体重から求められる指標、身体質量指数(BMI)が用いられている。BMIは平方メートルで表す身長当たりの体重(kg/m2)として定義されている。世界保健機関や米国国立衛生研究所における定義によると、BMIが25kg/m2以上の患者を過体重、30kg/m2以上の患者を肥満と判定する。
但し、白人と比べ、東洋人においては、より低い身体質量指数(BMI)で肥満関連疾患の発症が増える。例えば、日本では、BMIが約25kg/m2であっても、糖尿病や脂質異常症等の肥満関連疾患を1以上発症している患者が多い。そのため、日本肥満学会はBMIが25kg/m2以上を肥満と定義している。
但し、白人と比べ、東洋人においては、より低い身体質量指数(BMI)で肥満関連疾患の発症が増える。例えば、日本では、BMIが約25kg/m2であっても、糖尿病や脂質異常症等の肥満関連疾患を1以上発症している患者が多い。そのため、日本肥満学会はBMIが25kg/m2以上を肥満と定義している。
医学的介入を必要とする肥満患者は、BMIが30kg/m2以上であり肥満関連疾患を発症している人、BMIが30kg/m2以上であり肥満関連疾患を発症していない人、若しくはBMIが25kg/m2以上かつ、少なくとも1つの肥満関連疾患を発症している及び/又は内臓脂肪面積(VFA)が100cm2以上である人等である。肥満関連疾患には高血圧、耐糖能異常、糖尿病、脂質代謝異常、脂質異常症、高尿酸血症、痛風、脂肪肝、冠動脈疾患、脳梗塞等が挙げられる。なお、日本肥満学会は肥満症治療ガイドライン2006において、BMIが25kg/m2以上であり、肥満関連疾患を発症しているか、臨床的に肥満関連疾患の発症が予測される場合、医学的に減量を必要とする病態として「肥満症」と定義している。
本願明細書における「肥満」は、遺伝的又は環境的なものを含めあらゆる原因による肥満が含まれる。
「肥満関連疾患」とは、肥満に伴うか、肥満により引き起こされるか、肥満の結果起きる疾患である。肥満関連疾患の例としては、過食症、高血圧、耐糖能異常、糖尿病、代謝症候群、脂質代謝異常、動脈硬化症、高尿酸血症、痛風、脂肪肝、蛋白尿、肥満腎症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、変形性関節症、腰痛症、腰椎症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、冠動脈疾患(心筋梗塞、狭心症等の冠動脈性心疾患)、脳梗塞、脳血栓症、一過的脳虚血発作、月経異常、プラダーウィリー症候群、フレーリッヒ症候群、ピックウィック症候群等が挙げられる。本発明の医薬組成物は左心室肥大のリスクの低減等、肥満の2次的な結果のリスクの低減にも有用である。本発明の医薬組成物はまた、アルツハイマー病の治療にも有用である。
「代謝症候群」とは、「成人の高血中コレステロールの検知・評価・治療に関する全国コレステロール教育計画専門家パネル」の3 次報告書(ATP−III)に定義されている(E.S.Ford他、JAMA,vol.287(3),2002年1月16日,p356−359)。簡単に述べると、腹部肥満、トリグリセリド過剰血、低HDLコレステロール、高血圧、空腹時高血糖のうち3つ以上の症状を持つ人は代謝症候群として定義される。
「糖尿病」は、インスリン依存性糖尿病(IDDM 、I型糖尿病)とインスリン非依存性糖尿病(NIDDM、II型糖尿病)の両方を含む。I型糖尿病は、グルコース利用を調整するホルモンであるインスリンの絶対的な欠乏によって起きる。II型糖尿病はインスリンのレベルが正常若しくは上昇している場合でさえも起き、組織がインスリンに対する適切な反応をできないために起きる。II型糖尿病患者の多くは肥満でもある。本発明の医薬組成物はタイプI及びII型糖尿病のどちらの治療にも有用である。本発明の医薬組成物はII型糖尿病の治療に特に効果的である。本発明の医薬組成物は、妊娠性糖尿病の治療及び/又は予防にも有用である。
肥満及び肥満関連疾患の「治療」とは、肥満患者の体重を減少又は維持するための本発明の医薬組成物の投与を示す。治療の1つの結果として、本発明の医薬組成物の投与開始直前の肥満患者の体重と比較した、その患者の体重の減少が可能である。治療の別の結果として、過去の食事療法、運動、あるいは薬物療法の結果減少した体重が再加重されないように予防することが可能である。治療の別の結果として、肥満関連疾患の発生及び/又は重症度の低減が可能である。治療の別の結果として、減少した体重の維持又は体重の管理が可能である。治療によって、全食物摂取量の減少あるいは炭水化物や脂肪のような特定の食成分の摂取の減少を含め、患者の食物やカロリーの摂取を適切に減少すること、栄養吸収の阻害、代謝率低下の抑制、体重減少する必要のある患者の体重抑制又は体重管理等が可能である。治療によって、代謝率の低下の抑制あるいはその追加的抑制ではなく、代謝率の上昇のような代謝率の変化をもたらすこと及び/又は体重減少によって通常もたらされる代謝抵抗を最小限にすることも可能である。
肥満及び肥満関連疾患の「予防」とは、肥満のリスクを持つ人の体重を減少又は維持するための本発明の医薬組成物の投与を示す。予防の1つの結果として、本発明の医薬組成物の投与開始直前の肥満のリスクを持つ人の体重と比較した、その被験体の体重の減少が可能である。予防の別の結果として、過去の食餌療法、運動、あるいは薬物療法の結果減少した体重が再加重されないように予防すること(体重の管理)が可能である。予防の別の結果として、肥満のリスクを持つ人の肥満が始まる前に治療を行う場合の、肥満の発生の予防が可能である。予防の別の結果として、肥満のリスクを持つ人の肥満が始まる前に治療を行う場合の、肥満関連疾患の発生及び/又は重篤度の減少が可能である。予防の別の結果として、体重増加に対する抵抗の延長が可能である。予防の別の結果として、体重の再加重の予防が可能である。更に、すでに肥満である患者に対する治療を開始する場合、上記の「治療」は、肥満関連疾患の発生、進行又は重い症状を防ぐことが可能である。
本発明の医薬組成物は、
MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせてなる医薬組成物である。
ここで、「組み合わせてなる医薬組成物」には、各化合物を配合剤として使用する態様、キットとして使用する態様、同時に投与する態様、ある薬剤を他の薬剤と併用する態様も包含される。
また、本発明は、MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせてなる医薬組成物を混合することを特徴とする、上記の医薬組成物の製造方法も包含する。
本発明の医薬組成物は、詳しくは、
MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の配合剤を含む医薬組成物、又は、
MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有してなる薬物と、
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有してなる薬剤を含むキットである。
MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせてなる医薬組成物である。
ここで、「組み合わせてなる医薬組成物」には、各化合物を配合剤として使用する態様、キットとして使用する態様、同時に投与する態様、ある薬剤を他の薬剤と併用する態様も包含される。
また、本発明は、MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせてなる医薬組成物を混合することを特徴とする、上記の医薬組成物の製造方法も包含する。
本発明の医薬組成物は、詳しくは、
MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の配合剤を含む医薬組成物、又は、
MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有してなる薬物と、
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有してなる薬剤を含むキットである。
本発明の医薬組成物は、使用されるMCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物及びNPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の量比に限定されるものではない。
本発明の医薬組成物が配合剤である場合、配合されるMCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物及びその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物に対するNPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の重量比は、例えば、100:1〜1:100であり、好ましくは10:1〜1:10、より好ましくは、5:1〜1:5 である。
本発明の医薬組成物がキットである場合、キットに備えられるMCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物に対するNPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の重量比は、例えば、100:1〜1:100 であり、好ましくは10:1〜1:10、より好ましくは、5:1〜1:5 である。
本発明の医薬組成物であるキットとは、例えば、以下のキットが挙げられるが、これらは本発明を限定するものではない。
a)同一パッケージ内に
MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物を製薬上許容される担体及び/又は賦形剤との混合物として含む第1経口投与薬剤、並びに、
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を製薬上許容される担体及び/又は賦形剤との混合物として含む第2経口投与薬剤を含むキット。
b)同一パッケージ内に
MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物を製薬上許容される担体及び/又は賦形剤との混合物として含む経口投与薬剤、並びに、
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を製薬上許容される担体及び/又は賦形剤との混合物として含む静脈点滴のためのバイアルを含むキット。
c) 同一パッケージ内に
MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物を製薬上許容される担体及び/又は賦形剤との混合物として含む第1封入室、並びに、
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を製薬上許容される担体及び/又は賦形剤との混合物として含む第2封入室を含むキット(輸液パック)。
d)同一パッケージ内に
MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を製薬上許容される担体及び/又は賦形剤との混合物として含む薬剤、並びに、
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を併用する使用方法を記載した添付文書を含むキット。
e) 同一パッケージ内に
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を製薬上許容される担体及び/又は賦形剤との混合物として含む薬剤、並びに、
MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を併用する使用方法を記載した添付文書を含むキット。
a)同一パッケージ内に
MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物を製薬上許容される担体及び/又は賦形剤との混合物として含む第1経口投与薬剤、並びに、
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を製薬上許容される担体及び/又は賦形剤との混合物として含む第2経口投与薬剤を含むキット。
b)同一パッケージ内に
MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物を製薬上許容される担体及び/又は賦形剤との混合物として含む経口投与薬剤、並びに、
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を製薬上許容される担体及び/又は賦形剤との混合物として含む静脈点滴のためのバイアルを含むキット。
c) 同一パッケージ内に
MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物を製薬上許容される担体及び/又は賦形剤との混合物として含む第1封入室、並びに、
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を製薬上許容される担体及び/又は賦形剤との混合物として含む第2封入室を含むキット(輸液パック)。
d)同一パッケージ内に
MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を製薬上許容される担体及び/又は賦形剤との混合物として含む薬剤、並びに、
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を併用する使用方法を記載した添付文書を含むキット。
e) 同一パッケージ内に
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を製薬上許容される担体及び/又は賦形剤との混合物として含む薬剤、並びに、
MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を併用する使用方法を記載した添付文書を含むキット。
上記キットの1パッケージ内に含有される各バイアル、各薬剤等の数は限定されない。例えば、各バイアル又は各薬剤はそれぞれ1〜5個である。好ましくは、各バイアル又は各薬剤はそれぞれ1〜3個である。
本願明細書における「薬剤」とは有効成分である化合物を含有した組成物を意味する。「経口投与薬剤」とは、経口投与経路を用いて投与される薬剤を意味する。
本発明の医薬組成物をキットとして使用する場合、NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤を前投与し、その後、MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤を投与してもよい。
また別の態様としては、MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤を前投与し、その後、NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤を投与してもよい。
また別の態様としては、MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤と、NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤を同時に投与してもよい。
また別の態様としては、MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤を前投与し、その後、NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤を投与してもよい。
また別の態様としては、MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤と、NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤を同時に投与してもよい。
本発明の医薬組成物、本発明の医薬組成物に用いられる薬剤(たとえば、NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤、MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤)は、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤又は舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。
本発明の医薬組成物に用いられる化合物(MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物又はNPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物)の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。
賦形剤としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム又は結晶セルロ−ス等が挙げられる。
結合剤としては、メチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ゼラチン又はポリビニルピロリドン等が挙げられる。
崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末又はラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。
滑沢剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム又はマクロゴ−ル等が挙げられる。
坐剤の基剤としては、カカオ脂、マクロゴ−ル又はメチルセルロ−ス等が挙げられる。
液剤又は乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良い。経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。
結合剤としては、メチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ゼラチン又はポリビニルピロリドン等が挙げられる。
崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末又はラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。
滑沢剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム又はマクロゴ−ル等が挙げられる。
坐剤の基剤としては、カカオ脂、マクロゴ−ル又はメチルセルロ−ス等が挙げられる。
液剤又は乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良い。経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。
本発明の医薬組成物に用いられる薬剤の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、有効成分である本発明の医薬組成物に用いられるMCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物又はNPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物が、通常0.05〜100mg/kg/日であり、好ましくは0.1〜50mg/kg/日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、有効成分である本発明の医薬組成物に用いられるMCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物又はNPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物が、通常0.005〜50mg/kg/日であり、好ましくは0.01〜10mg/kg/日の範囲内である。これを1日1回〜数回に分けて投与すれば良い。
本発明の医薬組成物の使用方法としては、例えば、以下が挙げられるが、これらは本発明を限定するものではない。
(1)MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物及び、NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を同じ薬剤の一部として一緒に投与する肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療方法(上記配合剤を投与する予防又は治療方法)。
(2)組み合わせ治療の利益を得ることを目的とする適当な投与レジメンの一部としてMCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤及び、NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤を別々に投与する肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療方法(上記キットを使用する予防又は治療方法)。
(1)MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物及び、NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を同じ薬剤の一部として一緒に投与する肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療方法(上記配合剤を投与する予防又は治療方法)。
(2)組み合わせ治療の利益を得ることを目的とする適当な投与レジメンの一部としてMCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤及び、NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤を別々に投与する肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療方法(上記キットを使用する予防又は治療方法)。
適当な投与レジメン、各投与における投与量、及び各薬剤の具体的な投与間隔は、使用する薬剤の具体的な組み合わせ、患者のコンディション及びコンディションの重篤度等に従うことになる。
投与レジメンとしては、例えば、以下が挙げられる。これらは本発明の医薬組成物の投与レジメンを限定するものではない。
(1)MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物及びNPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の配合剤が1日1回〜3回投与される。
(2)NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤及びMCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤が1日1回〜3回共投与される。
(3)NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤が1日1回投与され、MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤が1日1〜3回投与される。
(4)NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤が投与され、数日〜数週間後に、NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤及びMCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤が併用される。
(5)MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤が投与され、数日〜数週間後に、NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤及びMCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤が併用される。
(1)MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物及びNPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の配合剤が1日1回〜3回投与される。
(2)NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤及びMCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤が1日1回〜3回共投与される。
(3)NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤が1日1回投与され、MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤が1日1〜3回投与される。
(4)NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤が投与され、数日〜数週間後に、NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤及びMCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤が併用される。
(5)MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤が投与され、数日〜数週間後に、NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤及びMCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤が併用される。
本発明の医薬組成物はさらに他の抗肥満薬と組み合わせて用いることもできる。また、本発明の医薬組成物の投与による薬物療法は、食事療法、運動療法、他の薬物療法等と組み合わせて用いることもできる。
「食事療法」としては、減食療法、低カロリー食(LCD)療法、超低カロリー食(VLCD)療法、減カロリー食(RCD)療法等が挙げられる。
「減食療法」とは、1日の摂取カロリーを1200kcal程度に抑える軽めの食事療法である。
「低カロリー食療法」とは、1日の摂取カロリーを約600〜1000kcalに制限する食事療法である。例えば、バランスの良い食事によって該低カロリーを摂取する、高脂肪食低カロリー食、高蛋白質低カロリー食等の特殊な栄養素が多く含まれた食事によって該低カロリーを摂取する、等が挙げられる。
「超低カロリー食療法」とは、1日の摂取カロリーを約200〜600kcalに制限する食事療法である。重症肥満者を対象とした半飢餓療法である。
「減カロリー食療法」とは、基礎代謝から算出される必要な1日カロリー量から約800kcalを減じた食事を摂取する食事療法である。
「減食療法」とは、1日の摂取カロリーを1200kcal程度に抑える軽めの食事療法である。
「低カロリー食療法」とは、1日の摂取カロリーを約600〜1000kcalに制限する食事療法である。例えば、バランスの良い食事によって該低カロリーを摂取する、高脂肪食低カロリー食、高蛋白質低カロリー食等の特殊な栄養素が多く含まれた食事によって該低カロリーを摂取する、等が挙げられる。
「超低カロリー食療法」とは、1日の摂取カロリーを約200〜600kcalに制限する食事療法である。重症肥満者を対象とした半飢餓療法である。
「減カロリー食療法」とは、基礎代謝から算出される必要な1日カロリー量から約800kcalを減じた食事を摂取する食事療法である。
本発明の医薬組成物と抗肥満療法を組み合わせて用いる場合、様々な投与レジメンを利用することができる。例えば、以下が挙げられる。
(1)食事療法及び/又は運動療法と本発明の医薬組成物を用いた薬物療法を同時に開始する。
(2)本発明の医薬組成物を用いた薬物療法を開始するに、食事療法及び/又は運動療法を数日〜数週間行い、体重をある程度減少させる。
(1)食事療法及び/又は運動療法と本発明の医薬組成物を用いた薬物療法を同時に開始する。
(2)本発明の医薬組成物を用いた薬物療法を開始するに、食事療法及び/又は運動療法を数日〜数週間行い、体重をある程度減少させる。
また、本発明は、以下の様態も包含する。
MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を投与する工程を含む、体重減少を誘導若しくは促進する、又は体重を維持する若しくは管理する方法。
本発明の医薬組成物に含有されるMCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物及びNPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物は、それぞれ異なる作用機序で体重減少を誘導する作用、体重減少を促進する作用及び/又は体重を維持若しくは管理するする作用を示す。
MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を投与する工程を含む、体重減少を誘導若しくは促進する、又は体重を維持する若しくは管理する方法。
本発明の医薬組成物に含有されるMCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物及びNPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物は、それぞれ異なる作用機序で体重減少を誘導する作用、体重減少を促進する作用及び/又は体重を維持若しくは管理するする作用を示す。
さらに、本発明は以下の様態も包含する。
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する、
MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療効果の増強剤。
MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する、
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療効果の増強剤。
MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物は、NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療効果を増強することができる。NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物は、MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療効果を増強することができる。そのため、本発明の医薬組成物は各化合物を単独で用いる場合と比べ、非常に効率的に肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療することができる。
なお、MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせてなる医薬組成物は、その他の抗肥満作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含んでいてもよい。
また、MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤は、MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物以外に、その他の抗肥満作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含んでいてもよい。
また、NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤は、NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物以外に、その他の抗肥満作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含んでいてもよい。
その他の抗肥満作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物としては、食欲抑制作用を有する化合物(フェンフルラミン及びフルオキセチン等の選択的セロトニン再取り込み阻害剤;マジンドール等)、栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物(糖類吸収抑制作用を有する化合物(アカルボース、ボグリボース等のα‐グルコシダーゼ阻害剤;ダパグリフロジン、レモグリフロジン、KGT−1075等のSGLT−2阻害剤等)、脂肪吸収抑制作用を有する化合物(リパーゼ阻害剤(胃リパーゼ阻害作用を有する化合物;オルリスタット、リプスタチン、パンクリシン、セチリスタット等の膵リパーゼ阻害作用を有する化合物等)、コレスチラミン、コレスチラミド等の胆汁酸吸着レジン等)、5HTトランスポーター阻害剤、NEトランスポーター阻害剤、CB−1アンタゴニスト/インバースアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、H3アンタゴニスト/インバースアゴニスト、MCH R1アンタゴニスト、MCH R2アゴニスト/アンタゴニスト、NPY Y1受容体 アンタゴニスト、NPY Y2受容体アゴニスト、NPY Y4受容体アゴニスト、NPY Y5受容体アンタゴニスト、mGluR5アンタゴニスト、レプチン、レプチンアゴニスト、レプチン誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、BRS3アゴニスト、CCK−Aアゴニスト、CNTF、CNTFアゴニスト、CNTF誘導体、GHSアゴニスト、5HT2Cアゴニスト、Mc4rアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、GLP−1アゴニスト、UCP−1、2及び3活性剤、β3アゴニスト、甲状腺ホルモンβアゴニスト、PDE阻害剤、FAS阻害剤、DGAT1阻害剤、DGAT2阻害剤、ACC2阻害剤、グルココルチコイドアンタゴニスト、アシル−エストロゲン、脂肪酸トランスポーター阻害剤、ジカルボン酸トランスポーター阻害剤等が挙げられる。
特に、脂肪吸収抑制作用を有する化合物が好ましく、さらには、リパーゼ阻害剤が好ましい。リパーゼ阻害剤の中でも、オルリスタット、リプスタチン、パンクリシン、セチリスタット等の膵リパーゼ阻害作用を有する化合物が好ましく、オルリスタットが好ましい。
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する、
MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療効果の増強剤。
MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する、
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療効果の増強剤。
MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物は、NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療効果を増強することができる。NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物は、MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療効果を増強することができる。そのため、本発明の医薬組成物は各化合物を単独で用いる場合と比べ、非常に効率的に肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療することができる。
なお、MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせてなる医薬組成物は、その他の抗肥満作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含んでいてもよい。
また、MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤は、MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物以外に、その他の抗肥満作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含んでいてもよい。
また、NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤は、NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物以外に、その他の抗肥満作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含んでいてもよい。
その他の抗肥満作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物としては、食欲抑制作用を有する化合物(フェンフルラミン及びフルオキセチン等の選択的セロトニン再取り込み阻害剤;マジンドール等)、栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物(糖類吸収抑制作用を有する化合物(アカルボース、ボグリボース等のα‐グルコシダーゼ阻害剤;ダパグリフロジン、レモグリフロジン、KGT−1075等のSGLT−2阻害剤等)、脂肪吸収抑制作用を有する化合物(リパーゼ阻害剤(胃リパーゼ阻害作用を有する化合物;オルリスタット、リプスタチン、パンクリシン、セチリスタット等の膵リパーゼ阻害作用を有する化合物等)、コレスチラミン、コレスチラミド等の胆汁酸吸着レジン等)、5HTトランスポーター阻害剤、NEトランスポーター阻害剤、CB−1アンタゴニスト/インバースアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、H3アンタゴニスト/インバースアゴニスト、MCH R1アンタゴニスト、MCH R2アゴニスト/アンタゴニスト、NPY Y1受容体 アンタゴニスト、NPY Y2受容体アゴニスト、NPY Y4受容体アゴニスト、NPY Y5受容体アンタゴニスト、mGluR5アンタゴニスト、レプチン、レプチンアゴニスト、レプチン誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、BRS3アゴニスト、CCK−Aアゴニスト、CNTF、CNTFアゴニスト、CNTF誘導体、GHSアゴニスト、5HT2Cアゴニスト、Mc4rアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、GLP−1アゴニスト、UCP−1、2及び3活性剤、β3アゴニスト、甲状腺ホルモンβアゴニスト、PDE阻害剤、FAS阻害剤、DGAT1阻害剤、DGAT2阻害剤、ACC2阻害剤、グルココルチコイドアンタゴニスト、アシル−エストロゲン、脂肪酸トランスポーター阻害剤、ジカルボン酸トランスポーター阻害剤等が挙げられる。
特に、脂肪吸収抑制作用を有する化合物が好ましく、さらには、リパーゼ阻害剤が好ましい。リパーゼ阻害剤の中でも、オルリスタット、リプスタチン、パンクリシン、セチリスタット等の膵リパーゼ阻害作用を有する化合物が好ましく、オルリスタットが好ましい。
以下に、MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物として化合物(1)又は(2)を用い、NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物として化合物(a)を用いて行った実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
7週齢雄性C57BL/6Jマウス(19.8−24.3g、日本クレア社より供給)に高脂肪食(Test Diet社製)を4週間与え、体重増加を誘導した。その後、0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(信越化学社製)水溶液を1日2回(午前8:30−10:30、午後15:30−18:00)、40日間経口投与し、本操作に対して馴化させた。マウスの体重と上記馴化期間における体重変化量をもとに以下の6群にふり分けた。すなわち、1)群:コントロール群(0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10ml/kg)、2)群:化合物(1)1mg/kg群、3)化合物(1)10mg/kg群、4)群:化合物(a)50mg/kg群、これらに加え、共投与群として5)群:化合物(1)1mg/kg+化合物(a)50mg/kg群、6)群:化合物(1)10mg/kg+化合物(a)50mg/kg群を設定した。化合物(a)は1日2回(午前8:30−10:30、午後15:30−18:00)経口投与を行った。一方、化合物(1)は1日1回午後15:30−18:00に経口投与を行い、2)群と3)群については、午前は0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロースを経口投与した。これらを40日間実施した。なお、薬物投与開始時のマウス体重は29.4−34.3gであった。
投与の結果、40日後の体重は1)群:コントロール群に比較して2)群:化合物(1)1mg/kg群で5.9gの抑制、3)群:化合物(1)10mg/kg群で7.7gの抑制、4)群:化合物(a)50mg/kg群で3.3gの抑制となった。共投与群では5)群:化合物(1)1mg/kg+化合物(a)50mg/kg群で8.0gの抑制、6)群:化合物(1)10mg/kg+化合物(a)50mg/kg群では9.6gの抑制となり、化合物(1)と化合物(a)を共投与すると、それぞれの薬物単独の作用と比較してより強い体重抑制効果が得られることが明らかとなった(図1参照)。
40日間の摂食量は1)群:コントロール群に比較して2)群:化合物(1)1mg/kg群で11.8gの抑制、3)群:化合物(1)10mg/kg群で12.7gの抑制、4)群:化合物(a)50mg/kg群で5.6gの抑制となった。共投与群では5)群:化合物(1)1mg/kg+化合物(a)50mg/kg群で12.5gの抑制、6)群:化合物(1)10mg/kg+化合物(a)50mg/kg群では14.7gの抑制となり、化合物(1)と化合物(a)を共投与すると、体重抑制作用同様、摂食量においてもそれぞれの薬物単独の作用と比較して強い摂食抑制効果が得られることが明らかとなった。
投与の結果、40日後の体重は1)群:コントロール群に比較して2)群:化合物(1)1mg/kg群で5.9gの抑制、3)群:化合物(1)10mg/kg群で7.7gの抑制、4)群:化合物(a)50mg/kg群で3.3gの抑制となった。共投与群では5)群:化合物(1)1mg/kg+化合物(a)50mg/kg群で8.0gの抑制、6)群:化合物(1)10mg/kg+化合物(a)50mg/kg群では9.6gの抑制となり、化合物(1)と化合物(a)を共投与すると、それぞれの薬物単独の作用と比較してより強い体重抑制効果が得られることが明らかとなった(図1参照)。
40日間の摂食量は1)群:コントロール群に比較して2)群:化合物(1)1mg/kg群で11.8gの抑制、3)群:化合物(1)10mg/kg群で12.7gの抑制、4)群:化合物(a)50mg/kg群で5.6gの抑制となった。共投与群では5)群:化合物(1)1mg/kg+化合物(a)50mg/kg群で12.5gの抑制、6)群:化合物(1)10mg/kg+化合物(a)50mg/kg群では14.7gの抑制となり、化合物(1)と化合物(a)を共投与すると、体重抑制作用同様、摂食量においてもそれぞれの薬物単独の作用と比較して強い摂食抑制効果が得られることが明らかとなった。
7週齢雄性C57BL/6Jマウス(19.7−23.3g、日本クレア社より供給)に高脂肪食(Test Diet社製)を6週間与え、体重増加を誘導した。その後、0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(信越化学社製)水溶液を1日2回(午前8:30−10:30、午後15:30−18:00)、3週間経口投与し、本操作に対して馴化させた。マウスの体重と上記馴化期間における体重変化量をもとに以下の4群にふり分けた。すなわち、1)群:コントロール群(0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10ml/kg)、2)群:化合物(a)50mg/kg群、3)化合物(2)10mg/kg群、4)群:化合物(a)50mg/kg+化合物(2)10mg/kg群、化合物(a)、(2)ともに1日2回(午前8:30−10:30、午後15:30−18:00)経口投与を行った。これらを42日間実施した。なお、薬物投与開始時のマウス体重は30.7−41.7gであった。
投与の結果、42日後の体重は1)群:コントロール群に比較して2)群:化合物(a)50mg/kg群で2.67gの抑制、3)群:化合物(2)10mg/kg群で3.09gの抑制、4)群:化合物(a)50mg/kg群+化合物(2)10mg/kg群で6.8gの抑制、化合物(a)と化合物(2)を共投与すると、それぞれの薬物単独の作用の和より強い体重抑制効果が得られることが明らかとなった(図2参照)。
42日間の摂食量は1)群:コントロール群に比較して2)群:化合物(a)50mg/kg群で8.63gの抑制、3)群:化合物(2)10mg/kg群で5.98gの抑制、4)群:化合物(a)50mg/kg群+化合物(2)10mg/kg群で14.04gの抑制、化合物(a)と化合物(2)を共投与すると、それぞれの薬物単独の作用と比較して強い摂食抑制効果が得られることが明らかとなった。
投与の結果、42日後の体重は1)群:コントロール群に比較して2)群:化合物(a)50mg/kg群で2.67gの抑制、3)群:化合物(2)10mg/kg群で3.09gの抑制、4)群:化合物(a)50mg/kg群+化合物(2)10mg/kg群で6.8gの抑制、化合物(a)と化合物(2)を共投与すると、それぞれの薬物単独の作用の和より強い体重抑制効果が得られることが明らかとなった(図2参照)。
42日間の摂食量は1)群:コントロール群に比較して2)群:化合物(a)50mg/kg群で8.63gの抑制、3)群:化合物(2)10mg/kg群で5.98gの抑制、4)群:化合物(a)50mg/kg群+化合物(2)10mg/kg群で14.04gの抑制、化合物(a)と化合物(2)を共投与すると、それぞれの薬物単独の作用と比較して強い摂食抑制効果が得られることが明らかとなった。
7週齢雄性C57BL/6Jマウス(18.8−25.0g、日本クレア社より供給)に高脂肪食(Test Diet社製)を4週間与え、体重増加を誘導した。その後、0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(信越化学社製)水溶液を1日2回(午前8:30−10:30、午後16:00−18:00)、4週間経口投与し、本操作に対して馴化させた。マウスの体重と上記馴化期間における体重変化量をもとに以下の4群にふり分けた。すなわち、1)群:コントロール群(0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10ml/kg)、2)群:化合物(a)50mg/kg群、3)シブトラミン6.25mg/kg群、4)群:化合物(a)50mg/kg+シブトラミン6.25mg/kg群、化合物(a)、シブトラミンともに1日2回(午前8:30−10:30、午後16:00−18:00)経口投与を行った。これらを42日間実施した。なお、薬物投与開始時のマウス体重は29.2−38.1gであった。
投与の結果、42日後の体重は1)群:コントロール群に比較して2)群:化合物(a)50mg/kg群で1.9gの抑制、3)群:シブトラミン6.25mg/kg群で1.3gの抑制、4)群:化合物(a)50mg/kg群+シブトラミン6.25mg/kg群で2.5gの抑制、化合物(a)とシブトラミンを共投与すると、それぞれの薬物単独の作用より強い体重抑制効果が得られることが明らかとなった(図3参照)が、その程度はMCHアンタゴニストである化合物(1)や(2)との組み合わせに対して劣っていた。
42日間の摂食量は1)群:コントロール群に比較して2)群:化合物(a)50mg/kg群で4.0gの抑制、3)群:シブトラミン6.25mg/kg群で1.2gの増加、4)群:化合物(a)50mg/kg群+シブトラミン6.25mg/kg群で0.2gの抑制、化合物(a)とシブトラミンを共投与すると、化合物(a)による摂食抑制作用がほぼ消滅した。
投与の結果、42日後の体重は1)群:コントロール群に比較して2)群:化合物(a)50mg/kg群で1.9gの抑制、3)群:シブトラミン6.25mg/kg群で1.3gの抑制、4)群:化合物(a)50mg/kg群+シブトラミン6.25mg/kg群で2.5gの抑制、化合物(a)とシブトラミンを共投与すると、それぞれの薬物単独の作用より強い体重抑制効果が得られることが明らかとなった(図3参照)が、その程度はMCHアンタゴニストである化合物(1)や(2)との組み合わせに対して劣っていた。
42日間の摂食量は1)群:コントロール群に比較して2)群:化合物(a)50mg/kg群で4.0gの抑制、3)群:シブトラミン6.25mg/kg群で1.2gの増加、4)群:化合物(a)50mg/kg群+シブトラミン6.25mg/kg群で0.2gの抑制、化合物(a)とシブトラミンを共投与すると、化合物(a)による摂食抑制作用がほぼ消滅した。
本発明の医薬組成物は、肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療に非常に有用である。また、該医薬組成物は肥満における体重管理に非常に有用である。
Claims (14)
- MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせてなる医薬組成物。 - 配合剤である、請求項1記載の医薬組成物。
- MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤と
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤を含むキットである、請求項1記載の医薬組成物。 - NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物が、
式(I−2):
[式中、Raは置換若しくは非置換のアルキル又はシクロアルキルであり、
Yは−S(O)n−(nは1又は2である)又はCO−であり、
Rbは水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ra及びRbは一緒になってアルキレンを形成してもよく、
Xは
置換若しくは非置換のアルキレン、
置換若しくは非置換のアルケニレン、
置換若しくは非置換のCO−アルキレン、
置換若しくは非置換のCO−アルケニレン又は
(式中、R3、R4、R5及びR6は各々独立して水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
は置換若しくは非置換のシクロアルキレン、置換若しくは非置換のシクロアルケニレン、置換若しくは非置換のビシクロアルキレン、置換若しくは非置換のアリーレン又は置換若しくは非置換のヘテロ環ジイルであり、p及びqは各々独立して0〜2の整数である)であり、
−NRb−X−は
(式中、
はピペリジンジイル、ピペラジンジイル、ピリジンジイル、ピラジンジイル、ピロリジンジイル又はピロールジイルであり、Uはアルキレン又はアルケニレンである)であってもよく、
Wは単結合、NR7、OCONR7、CONR7、CSNR7、NR7CO又はNR7CSであり、
R7は水素又はアルキルであり、
Zaは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基、置換若しくは非置換のヘテロ環式基である]
である化合物である、請求項1〜3のいずれかに記載の医薬組成物。 - NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物が、
式(I−2):
[式中、Raは置換若しくは非置換のアルキル又はシクロアルキルであり、
Yは−S(O)2−であり、
Rbは水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Xは
(式中、R3、R4、R5及びR6は各々独立して水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
は置換若しくは非置換のシクロアルキレンであり、p及びqは各々独立して0〜2の整数である)であり、
Wは単結合、NR7又はCONR7であり、
R7は水素又はアルキルであり、
Zaは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基である]
である化合物である、請求項1〜3のいずれかに記載の医薬組成物。 - 肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満における体重管理のために用いられる、請求項1〜7のいずれかに記載の医薬組成物。
- 肥満関連疾患が、過食症、高血圧、耐糖能異常、糖尿病、代謝症候群、脂質代謝異常、動脈硬化症、高尿酸血症、痛風、脂肪肝、蛋白尿、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、変形性関節症、腰痛症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、冠動脈疾患、脳梗塞、月経異常、プラダーウィリー症候群、フレーリッヒ症候群又はピックウィック症候群である請求項8記載の医薬組成物。
- MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤との併用するための、
NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤。 - MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療効果又は肥満における体重管理効果を増強させるためのものである、請求項10記載の薬剤。
- NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤との併用するための、
MCH R1アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤。 - NPY Y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療効果又は肥満における体重管理効果を増強させるためのものである、請求項12記載の薬剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2009257880 | 2009-11-11 | ||
JP2009257880 | 2009-11-11 | ||
PCT/JP2010/069812 WO2011058943A1 (ja) | 2009-11-11 | 2010-11-08 | Mch r1アンタゴニスト活性を有する化合物とnpy y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物を組み合わせてなる医薬組成物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2011058943A1 true JPWO2011058943A1 (ja) | 2013-03-28 |
Family
ID=43991602
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011540493A Pending JPWO2011058943A1 (ja) | 2009-11-11 | 2010-11-08 | Mchr1アンタゴニスト活性を有する化合物とnpyy5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物を組み合わせてなる医薬組成物 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPWO2011058943A1 (ja) |
WO (1) | WO2011058943A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW201311237A (zh) * | 2011-06-29 | 2013-03-16 | Shionogi & Co | 體重控制藥 |
HUP2200222A1 (hu) * | 2022-06-17 | 2023-12-28 | Richter Gedeon Nyrt | MCHR1 antagonisták a Prader-Willi szindróma kezelésére |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MXPA02004985A (es) * | 1999-11-26 | 2003-10-14 | Shionogi & Co | Antagonistas del neuropeptido y, y5. |
US20050288213A1 (en) * | 2002-07-18 | 2005-12-29 | Macneil Douglas J | Combination therapy for the treatment of obesity |
US20040122033A1 (en) * | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Nargund Ravi P. | Combination therapy for the treatment of obesity |
AU2005257303A1 (en) * | 2004-06-24 | 2006-01-05 | Shionogi & Co., Ltd. | Sulfonamide compound |
EP2062878A4 (en) * | 2006-08-30 | 2010-09-08 | Shionogi & Co | HYDRAZINE AMIDE DERIVATIVE |
WO2010098298A1 (ja) * | 2009-02-27 | 2010-09-02 | 塩野義製薬株式会社 | 栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物とシクロヘキサンカルボキサミド誘導体を組み合わせてなる医薬組成物 |
-
2010
- 2010-11-08 JP JP2011540493A patent/JPWO2011058943A1/ja active Pending
- 2010-11-08 WO PCT/JP2010/069812 patent/WO2011058943A1/ja active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2011058943A1 (ja) | 2011-05-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11292765B2 (en) | Tryptamine prodrugs | |
JP3950337B2 (ja) | 悪性腫瘍治療薬 | |
US20180237424A1 (en) | Fgfr3 antagonists | |
CN115304593B (zh) | 苯并异噻唑化合物及其药物组合物和应用 | |
EP3458448A1 (en) | Methods of using fasn inhibitors | |
EA009680B1 (ru) | Иммуномодулирующие гетероциклические соединения | |
US20200277278A1 (en) | Deuterium Atom-Substituted Indole Formamide Derivative, Preparation Method Therefor, and Medical Applications Thereof | |
JPWO2005021486A1 (ja) | エステル誘導体及びその医薬用途 | |
WO2011058943A1 (ja) | Mch r1アンタゴニスト活性を有する化合物とnpy y5受容体アンタゴニスト活性を有する化合物を組み合わせてなる医薬組成物 | |
US9238632B2 (en) | 3-cyanoanilinoalkylarylpiperazine derivative and use thereof in preparing drugs | |
WO2010098298A1 (ja) | 栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物とシクロヘキサンカルボキサミド誘導体を組み合わせてなる医薬組成物 | |
US20080242657A1 (en) | Treatment of Tremor with Histamine H3 Inverse Agonists or Hist Amine H3 Antagonists | |
MXPA04006716A (es) | Derivados de carboxamidina y su uso en el tratamiento de enfermedades vasculares. | |
JP5019396B2 (ja) | 糖代謝改善剤 | |
AU2013318962B2 (en) | Coumarin derivative | |
JP6843845B2 (ja) | 1,4−ジ−(4−メチルチオフェニル)−3−フタロイルアゼチジン−2−オンおよびその誘導体 | |
US20040235866A1 (en) | Lymphocytic activation inhibitor and remedial agent for autoimmune disease | |
JPWO2020145369A1 (ja) | Mgat2阻害活性を有するジヒドロピラゾロピラジノン誘導体 | |
US10568852B2 (en) | Combination compositions and their use in methods for treating obesity and obesity-related disorders | |
JPH05503705A (ja) | 5―酸素化―2,4,6―トリアミノピリミジン類 | |
EP4079306A1 (en) | Therapeutic agent containing fused pyrimidine compound as active ingredient | |
US7015241B2 (en) | Appetite-stimulating agents and remedies for anorexia | |
WO2023108260A1 (en) | Tryptamine prodrugs | |
JP2021147322A (ja) | ステロイド系化合物及びその医薬用途 | |
CN117143040A (zh) | 一种环丁烯二酮基苯并恶唑衍生物及其制备方法和应用 |