TW201311237A - 體重控制藥 - Google Patents

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Yoshinao Kobayashi
Yoshiyasu Yoshioka
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Shionogi & Co
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Abstract

本發明係首先發現式(I)所示化合物：□係具有LDL膽固醇降低作用、降血壓作用、肝功能改善作用、尿酸值降低作用。含有該化合物之醫藥組成物係對肥胖症患者之體重控制有用。

Description

體重控制藥
本發明係關於式(I)所示化合物： (開發代號(code name)：S-2367一般名：韋利貝特(Velneperit)化學名：反式-4-[[(1,1-二甲基乙基)磺醯基]胺基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]環己烷羧醯胺)之新穎用途。(本說明書中，式(I)所示化合物意指上述化合物)詳言之，係關於式(I)所示化合物之LDL膽固醇降低作用、降血壓作用、肝功能改善作用及尿酸值降低作用。
已知式(I)所示化合物具有神經胜肽(neuropeptide)Y(NPY)Y5受體特定的拮抗劑(antagonist)作用(專利文獻1、2)。已知NPY包含36個胺基酸的神經胜肽，表現強力的嗜食(hyperphagia)及能量代謝抑制，肥胖與其所伴隨之代謝異常深切相關(非專利文獻1、2)。在哺乳類存在有5種NPY受體(Y1、Y2、Y4、Y5、Y6)。已知若將該等中，Y5受體選擇性拮抗劑對大鼠進行腦室內(intraventricular)投與，會引起過食(overeating)之誘發、體溫降低、氧消耗降低、脂肪組織重量增加(非專利文獻3、4)，又，有報告若將Y5受體反股寡核甘酸(antisense oligonucleotide)投與腦室內，則會引起攝食量減少、體重減少(非專利文獻5)。
在世界的許多國家，肥胖人口正急遽地增加，因肥胖而引起的各式各樣疾病係成為很大的社會問題。對於肥胖之治療，食物療法‧運動療法係為基本，不過由於在大多之情形，效果並不充分，或者要持續效果係為困難，因此認為今後藉由藥劑之肥胖治療係為重要，期望安全性高的抗肥胖藥之開發。
已知式(I)所示化合物可使用作為糖代謝改善劑(專利文獻3)。
但是，在任一文獻，均無揭示或暗示式(I)所示化合物具有血漿中LDL膽固醇降低作用、降血壓作用、肝功能改善作用或血漿中尿酸值降低作用。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第WO01/37826號小冊
[專利文獻2]國際公開第WO2006/001318號小冊
[專利文獻3]國際公開第WO2008/047769號小冊
[非專利文獻]
[非專利文獻1]內分泌學(Endocrinology) 1984; 115: 427-9.
[非專利文獻2]內分泌學(Endocrinology) 1993; 133: 1753-8.
[非專利文獻3]Am J Physiol 1999; 277 (5 Pt 2): R 1428-34.
[非專利文獻4]內分泌學(Endocrinology) 2003; 144 (5): 1793-801.
[非專利文獻5]J Endocrinol 1998; 159 (2): 307-12.
在日本國內係在2006年由日本肥胖學會作成肥胖症治療指南。若根據指南，則儘管相較於歐美，在日本BMI超過30的肥胖頻率係未滿全人口之3%，較歐美人之頻度少一位數，但起因於肥胖的糖尿病或脂質代謝異常之發病率(incidence)卻匹敵於歐美人之發病率。
由此，可認為日本人之肥胖必須有與歐美人之肥胖不同的疾病概念或治療方法。認為日本人之肥胖與包含皮下脂肪的全身脂肪組織過剩的歐美型肥胖不同，而必須專注於起因於內臟脂肪過剩堆積的肥胖症之治療。認為在此等肥胖症，易於累積包含糖尿病、異常血脂症(dyslipidemia)、高血壓等的疾病群，並易引起動脈硬化性疾病。
因此，係必要找出對起因於內臟脂肪之過剩堆積的肥胖症之治療有效的藥劑。
本發明人等，係使用式(I)所示化合物，以合併有第二型糖尿病/葡萄糖耐量異常及異常血脂症的內臟脂肪型肥胖患者，作為動脈硬化性疾病之發病危險性高，應減量治療的患者群，將食物療法無法獲得充分效果的患者作為對象，進行以可否確認式(I)所示化合物之體重減 少作用作為主要評價的探索性試驗。
又，本發明人等，使用式(I)所示化合物，對於伴隨著在文明病中，罹患者人數多的高血壓症與異常血脂症的日本人之肥胖症患者，進行以可否確認式(I)所示化合物之體重減少作用作為主要評價項目的探索性試驗。
其結果，本發明人等不僅發現式(I)所示化合物之體重減少作用，且發現式(I)所示化合物具有LDL膽固醇降低作用、降血壓作用、肝功能改善作用、及尿酸值降低作用，發現了對肥胖症患者之治療極為有用。
詳言之，本發明人等，發現式(I)所示化合物具有下述作用。
對於血漿中LDL膽固醇之測定值超過139mg/dL的患者，具有降低LDL膽固醇值之作用。
對於心舒壓(diastolic pressure)90mmHg以上的患者，具有降低心舒壓之作用。
對於血漿中AST之測定值超過40U/L的患者，具有降低AST值之作用。
對於血漿中ALT之測定值超過40U/L的患者，具有降低ALT值之作用。
對於血漿中γ-GTP之測定值，超過男性之情形為70U/L、女性之情形為30U/L的患者，具有降低γ-GTP值之作用。
對於血漿中尿酸值7mg/dL以上的患者，具有降低尿酸值之作用。
又，式(I)所示化合物之上述作用，係在上述基準值 範圍外的患者觀察到，亦發現在上述基準值範圍內的人，其作用較弱。
亦即，在BMI25.0以上的患者，可確認式(I)所示化合物之上述作用，此作用的特徵係在使超過上述基準值(異常值)的患者回復至正常值方向而作用之點。
本發明係
(1)一種表現LDL膽固醇降低作用之醫藥組成物，其含有式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽作為有效成分。
(2)一種表現降血壓作用之醫藥組成物，其含有式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽作為有效成分。
(3)如上述(2)項之醫藥組成物，其中降血壓作用為心舒壓之降下作用。
(4)一種具有肝功能改善作用之醫藥組成物，其含有式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽作為有效成分。
(5)如上述(4)項之醫藥組成物，其中肝功能改善作用係降低AST值之作用。
(6)如上述(4)項之醫藥組成物，其中肝功能改善作用係降低ALT值之作用。
(7)如上述(4)項之醫藥組成物，其中肝功能改善作用係降低γ-GTP值之作用。
(8)一種表現尿酸值降低作用之醫藥組成物，其含有式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽作為有效成分。
(9)如上述(1)至(8)項中任一項之醫藥組成物，其係使用於肥胖症患者。
(10)如上述(9)項之醫藥組成物，其中肥胖症患者，係BMI25.0以上、內臟脂肪面積為100cm2以上，且罹患選自葡萄糖耐量異常/第二型糖尿病、脂質代謝異常、高血壓、高尿酸血症‧痛風、脂肪肝、冠狀動脈疾病(心肌梗塞、狹心症)、腦梗塞(腦血栓症、暫時性腦缺血發作)中兩種以上疾病的患者。
(11)如上述(10)項之醫藥組成物，其中肥胖症患者係罹患葡萄糖耐量異常/第二型糖尿病、脂質代謝異常、高血壓、高尿酸血症‧痛風、脂肪肝中至少一種疾病的患者。
(12)如上述(11)項之醫藥組成物，其中肥胖症患者係罹患葡萄糖耐量異常/第二型糖尿病、脂質代謝異常、高血壓、高尿酸血症‧痛風、脂肪肝中兩種以上疾病的患者。
(13)如上述(9)至(12)項中任一項之醫藥組成物，其中肥胖症患者係LDL膽固醇之測定值超過基準值(70-139mg/dL)上限的患者。
(14)如上述(9)至(12)項中任一項之醫藥組成物，其中肥胖症患者係AST之測定值超過基準值(10-40U/L)上限的患者。
(15)如上述(9)至(12)項中任一項之醫藥組成物，其中肥胖症患者係ALT之測定值超過基準值(5-40U/L)上限的患者。
(16)如上述(9)至(12)項中任一項之醫藥組成物，其中肥胖症患者係γ-GTP之測定值超過基準值(男性70U/L 以下、女性30U/L以下)上限的患者。
(17)如上述(9)至(12)項中任一項之醫藥組成物，其中肥胖症患者係尿酸值超過基準值(小於7mg/dL)上限的患者。
(18)如上述(9)至(17)項中任一項之醫藥組成物，其係用於肥胖症患者之體重控制。
(19)一種醫藥組成物，其含有式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽作為有效成分，係罹患葡萄糖耐量異常/第二型糖尿病、脂質代謝異常、高血壓、高尿酸血症‧痛風、脂肪肝中至少一種疾病的肥胖症患者之體重控制用。
(20)一種醫藥組成物，其含有式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽作為有效成分，係罹患葡萄糖耐量異常或第二型糖尿病中至少一種疾病的肥胖症患者之體重控制用。
(21)一種醫藥組成物，其含有式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽作為有效成分，係罹患脂質代謝異常的肥胖症患者之體重控制用。
(22)一種醫藥組成物，其係含有式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽作為有效成分，係罹患高血壓的肥胖症患者之體重控制用。
(23)一種醫藥組成物，其含有式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽作為有效成分，係罹患高尿酸血症‧痛風中至少一種疾病的肥胖症患者之體重控制用。
(24)一種醫藥組成物，其含有式(I)所示化合物或其 製藥上可容許的鹽作為有效成分，係罹患脂肪肝的肥胖症患者之體重控制用。
(25)如上述(1)至(24)項中任一項之醫藥組成物，係1日2次投與400mg者。
(26)如上述(1)至(24)項中任一項之醫藥組成物，係1日1次投與800mg者。
(27)如上述(1)至(24)項中任一項之醫藥組成物，係1日1次投與400mg者。
(10’)如上述(9)項之醫藥組成物，其中肥胖症患者，係BMI為25.0以上、內臟脂肪面積為100cm2以上，且罹患選自包含下述(i)至(vii)：(i)葡萄糖耐量異常或第二型糖尿病、(ii)脂質代謝異常、(iii)高血壓、(iv)高尿酸血症或痛風、(v)脂肪肝、(vi)冠狀動脈疾病、及(vii)腦梗塞之群組中兩種以上疾病的患者。
(11’)如上述(10’)項之醫藥組成物，其中冠狀動脈疾病係心肌梗塞或狹心症。
(12’)如上述(10’)項之醫藥組成物，其中腦梗塞係腦血栓症或暫時性腦缺血發作。
(13’)如上述(10’)項之醫藥組成物，其中肥胖症患者係罹患選自包含下述(i)至(v)： (i)葡萄糖耐量異常或第二型糖尿病、(ii)脂質代謝異常、(iii)高血壓、(iv)高尿酸血症或痛風、及(v)脂肪肝之群組中至少一種疾病的患者。
(14’)如上述(13’)項之醫藥組成物，其中肥胖症患者係罹患選自包含下述(i)至(v)：(i)葡萄糖耐量異常或第二型糖尿病、(ii)脂質代謝異常、(iii)高血壓、(iv)高尿酸血症或痛風、及(v)脂肪肝之群組中兩種以上疾病的患者。
(15’)如上述(9)或(10’)至(14’)項中任一項之醫藥組成物，其中肥胖症患者的LDL膽固醇之測定值超過139mg/dL。
(16’)如上述(9)或(10’)至(14’)項中任一項之醫藥組成物，其中肥胖症患者，係心舒壓之測定值為90mmHg以上。
(17’)如上述(9)或(10’)至(14’)項中任一項之醫藥組成物，其中肥胖症患者，係AST之測定值超過40U/L。
(18’)如上述(9)或(10’)至(14’)項中任一項之醫藥組成物，其中肥胖症患者，係ALT之測定值超過40U/L。
(19’)如上述(9)或(10’)至(14’)項中任一項之醫藥組 成物，其中肥胖症患者，係γ-GTP之測定值，超過男性之情形為70U/L、女性之情形為30U/L。
(20’)如上述(9)或(10’)至(14’)項中任一項之醫藥組成物，其中肥胖症患者的尿酸值之測定值為7mg/dL以上。
(21’)如上述(9)或(10’)至(20’)項中任一項之醫藥組成物，其係用於肥胖症患者之體重控制用。
(22’)一種醫藥組成物，其含有式(I)所示化合物(與上述(1)同義)或其製藥上可容許的鹽作為有效成分，係罹患選自包含下述(i)至(v)：(i)葡萄糖耐量異常或第二型糖尿病、(ii)脂質代謝異常、(iii)高血壓、(iv)高尿酸血症或痛風、及(v)脂肪肝之群組中至少一種疾病的肥胖症患者之體重控制用。
(23’)一種醫藥組成物，其含有式(I)所示化合物(與上述(1)同義)或其製藥上可容許的鹽作為有效成分，係罹患葡萄糖耐量異常或第二型糖尿病中至少一種疾病的肥胖症患者之體重控制用。
(24’)一種醫藥組成物，其含有式(I)所示化合物(與上述(1)同義)或其製藥上可容許的鹽作為有效成分，係罹患脂質代謝異常的肥胖症患者之體重控制用。
(25’)一種醫藥組成物，其含有式(I)所示化合物(與上 述(1)同義)或其製藥上可容許的鹽作為有效成分，係罹患高血壓的肥胖症患者之體重控制用。
(26’)一種醫藥組成物，其含有式(I)所示化合物(與上述(1)同義)或其製藥上可容許的鹽作為有效成分，係罹患高尿酸血症或痛風中至少一種疾病的肥胖症患者之體重控制用。
(27’)一種醫藥組成物，其含有式(I)所示化合物(與上述(1)同義)或其製藥上可容許的鹽作為有效成分，係罹患脂肪肝的肥胖症患者之體重控制用。
(28’)如上述(1)至(9)或(10’)至(27’)項中任一項之醫藥組成物，係1日2次投與200至800mg者。
(29’)如上述(1)至(9)或(10’)至(27’)項中任一項之醫藥組成物，係1日2次投與400mg者。
(30’)如上述(1)至(9)或(10’)至(27’)項中任一項之醫藥組成物，係1日1次投與800mg者。
(31’)如上述(1)至(9)或(10’)至(27’)項中任一項之醫藥組成物，係1日1次投與400mg者。
進一步，下述之發明亦包含於本發明之範圍內。
(A1)一種LDL膽固醇之降低方法，其係投與式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽。
(A2)一種降血壓之方法，其係投與式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽。
(A3)如上述(A2)記載之降血壓之方法，其係心舒壓之降下方法。
(A4)一種肝功能之改善方法，其係投與式(I)所示化 合物或其製藥上可容許的鹽。
(A5)如上述(A4)記載之肝功能之改善方法，其係降低AST值之方法。
(A6)如上述(A4)記載之肝功能之改善方法，其係降低ALT值之方法。
(A7)如上述(A4)記載之肝功能之改善方法，其係降低γ-GTP值之方法。
(A8)一種尿酸值之降低方法，其係投與式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽。
(A9)如上述(A1)至(A8)項中任一項之方法，其係投與肥胖症患者。
(A10)如上述(A9)記載之方法，其中肥胖症患者係BMI25.0以上、內臟脂肪面積為100cm2以上，且係罹患葡萄糖耐量異常/第二型糖尿病、脂質代謝異常、高血壓、高尿酸血症‧痛風、脂肪肝、冠狀動脈疾病(心肌梗塞、狹心症)、腦梗塞(腦血栓症、暫時性腦缺血發作)中兩種以上疾病的患者。
(A11)如上述(A10)記載之方法，其中肥胖症患者係罹患葡萄糖耐量異常/第二型糖尿病、脂質代謝異常、高血壓、高尿酸血症‧痛風、脂肪肝中至少一種疾病的患者。
(A12)如上述(A11)記載之方法，其中肥胖症患者係罹患葡萄糖耐量異常/第二型糖尿病、脂質代謝異常、高血壓、高尿酸血症‧痛風、脂肪肝中兩種以上疾病的患者。
(A13)如上述(A9)至(A12)項中任一項之方法，其中肥胖症患者係LDL膽固醇之測定值超過基準值(70-139mg/dL)之上限的患者。
(A14)如上述(A9)至(A12)項中任一項之方法，其中肥胖症患者係AST之測定值超過基準值(10-40U/L)之上限的患者。
(A15)如上述(A9)至(A12)項中任一項之方法，其中肥胖症患者係ALT之測定值超過基準值(5-40U/L)之上限的患者。
(A16)如上述(A9)至(A12)項中任一項之方法，其中肥胖症患者係γ-GTP之測定值超過基準值(男性70U/L以下、女性30U/L以下)之上限的患者。
(A17)如上述(A9)至(A12)項中任一項之方法，其中肥胖症患者係尿酸值超過基準值(7mg/dL未滿)之上限的患者。
(A18)如上述(A9)至(A17)項中任一項之方法，其係用於肥胖症患者之體重控制者。
(A19)一種肥胖症患者之體重控制方法，其係投與式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽於罹患葡萄糖耐量異常/第二型糖尿病、脂質代謝異常、高血壓、高尿酸血症‧痛風、脂肪肝中至少一種疾病的肥胖症患者。
(A20)一種肥胖症患者之體重控制方法，其係投與式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽於罹患葡萄糖耐量異常或第二型糖尿病中至少一種疾病的肥胖症患者。
(A21)一種肥胖症患者之體重控制方法，其係投與式 (I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽於罹患脂質代謝異常的肥胖症患者。
(A22)一種肥胖症患者之體重控制方法，其係投與式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽於罹患高血壓的肥胖症患者。
(A23)一種肥胖症患者之體重控制方法，其係投與式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽於罹患高尿酸血症‧痛風中至少一種疾病的肥胖症患者。
(A24)一種肥胖症患者之體重控制方法，其係投與式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽於罹患脂肪肝的肥胖症患者。
(A25)一種肥胖症患者之肥胖症治療方法，其係投與式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽於罹患葡萄糖耐量異常/第二型糖尿病、脂質代謝異常、高血壓、高尿酸血症‧痛風、脂肪肝中至少一種疾病的肥胖症患者。
(A26)一種肥胖症之治療方法，其係投與式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽於罹患葡萄糖耐量異常或第二型糖尿病中至少一種疾病的肥胖症患者。
(A27)一種肥胖症之治療方法，其係投與式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽於罹患脂質代謝異常的肥胖症患者。
(A28)一種肥胖症之治療方法，其係投與式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽於罹患高血壓的肥胖症患者。
(A29)一種肥胖症之治療方法，其係投與式(I)所示化 合物或其製藥上可容許的鹽於罹患高尿酸血症‧痛風中至少一種疾病的肥胖症患者。
(A30)一種肥胖症之治療方法，其係投與式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽於罹患脂肪肝的肥胖症患者。
(A31)如上述(A1)至(A30)項中任一項之方法，其係1日2次投與400mg者。
(A32)如上述(A1)至(A30)項中任一項之方法，其係1日1次投與800mg者。
(A33)如上述(A1)至(A30)項中任一項之方法，其係1日1次投與400mg者。
(A10’)如上述(A9)記載之方法，其中肥胖症患者係BMI為25.0以上、內臟脂肪面積為100cm2以上，且罹患選自包含下述(i)至(vii)：(i)葡萄糖耐量異常或第二型糖尿病、(ii)脂質代謝異常、(iii)高血壓、(iv)高尿酸血症或痛風、(v)脂肪肝、(vi)冠狀動脈疾病、及(vii)腦梗塞之群組中兩種以上疾病的患者。
(A11’)如上述(A10’)記載之方法，其中冠狀動脈疾病為心肌梗塞或狹心症。
(A12’)如上述(A10’)記載之方法，其中腦梗塞係腦血 栓症或暫時性腦缺血發作。
(A13’)如上述(A10’)記載之方法，其中肥胖症患者係罹患選自包含下述(i)至(v)：(i)葡萄糖耐量異常或第二型糖尿病、(ii)脂質代謝異常、(iii)高血壓、(iv)高尿酸血症或痛風、及(v)脂肪肝之群組中至少一種疾病的患者。
(A14’)如上述(A13’)記載之方法，其中肥胖症患者係罹患選自包含下述之(i)至(v)：(i)葡萄糖耐量異常或第二型糖尿病、(ii)脂質代謝異常、(iii)高血壓、(iv)高尿酸血症或痛風、及(v)脂肪肝之群組中兩種以上疾病的患者。
(A15’)如上述(A9)或(A10’)至(A14’)項中任一項之方法，其中肥胖症患者，係LDL膽固醇之測定值超過139mg/dL。
(A16’)如上述(A9)或(A10’)至(A14’)項中任一項之方法，其中肥胖症患者，係心舒壓之測定值為90mmHg以上。
(A17’)如上述(A9)或(A10’)至(A14’)項中任一項之方法，其中肥胖症患者，係AST之測定值超過40U/L。
(A18’)如上述(A9)或(A10’)至(A14’)項中任一項之方法，其中肥胖症患者，係ALT之測定值超過40U/L。
(A19’)如上述(A9)或(A10’)至(A14’)項中任一項之方法，其中肥胖症患者係γ-GTP之測定值，超過男性之情形為70U/L、女性之情形為30U/L。
(A20’)如上述(A9)或(A10’)至(A14’)項中任一項之方法，其中肥胖症患者，係尿酸值之測定值為7mg/dL以上。
(A21’)如上述(A9)或(A10’)至(A20’)項中任一項之方法，其係用以進行肥胖症患者之體重控制。
(A22’)一種肥胖症患者之體重控制方法，其係投與式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽於罹患下述(i)至(v)：(i)葡萄糖耐量異常或第二型糖尿病、(ii)脂質代謝異常、(iii)高血壓、(iv)高尿酸血症或痛風、及(v)脂肪肝之群組中至少一種疾病的肥胖症患者。
(A23’)一種肥胖症患者之體重控制方法，其係投與式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽於罹患葡萄糖耐量異常或第二型糖尿病中至少一種疾病的肥胖症患者。
(A24’)一種肥胖症患者之體重控制方法，其係投與式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽於罹患脂質代謝異常的肥胖症患者。
(A25’)一種肥胖症患者之體重之控制方法，其係投與式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽於罹患高血壓的肥胖症患者。
(A26’)一種肥胖症患者之體重控制方法，其係投與式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽於罹患高尿酸血症或痛風中至少一種疾病的肥胖症患者。
(A27’)一種肥胖症患者之體重控制方法，其係投與式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽於罹患脂肪肝的肥胖症患者。
(A28’)一種肥胖症之治療方法，其係投與式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽於罹患選自包含下述(i)至(v)：(i)葡萄糖耐量異常或第二型糖尿病、(ii)脂質代謝異常、(iii)高血壓、(iv)高尿酸血症或痛風、及(v)脂肪肝之群組中至少一種疾病的肥胖症患者。
(A29’)一種肥胖症之治療方法，其係投與式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽於罹患葡萄糖耐量異常或第二型糖尿病中至少一種疾病的肥胖症患者。
(A30’)一種肥胖症之治療方法，其係投與式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽於罹患脂質代謝異常的肥胖症患者。
(A31’)一種肥胖症之治療方法，其係投與式(I)所示 化合物或其製藥上可容許的鹽於罹患高血壓的肥胖症患者。
(A32’)一種肥胖症之治療方法，其係投與式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽於罹患高尿酸血症或痛風中至少一種疾病的肥胖症患者。
(A33’)一種肥胖症之治療方法，其係投與式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽於罹患脂肪肝的肥胖症患者。
(A34’)如上述(A1)至(A9)或(A10’)至(A33’)項中任一項之方法，其係1日2次投與400mg者。
(A35’)如上述(A1)至(A9)或(A10’)至(A33’)項中任一項之方法，其係1日1次投與800mg者。
(A36’)如上述(A1)至(A9)或(A10’)至(A33’)項中任一項之方法，其係1日1次投與400mg者。
(B1)一種如式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽，其係用以降低LDL膽固醇。
(B2)一種式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽，其係用以降血壓。
(B3)如上述(B2)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其係用以心舒壓之降下。
(B4)一種式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽，其係用以改善肝功能。
(B5)如上述(B4)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其係用以降低AST值。
(B6)如上述(B4)記載之化合物或其製藥上可容許的 鹽，其係用以降低ALT值。
(B7)如上述(B4)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其係用以降低γ-GTP值。
(B8)一種式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽，其係用以降低尿酸值。
(B9)如上述(B1)至(B8)項中任一項之化合物或其製藥上可容許的鹽，其係用於肥胖症患者。
(B10)如上述(B9)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中肥胖症患者係BMI25.0以上、內臟脂肪面積為100cm2以上，且罹患葡萄糖耐量異常/第二型糖尿病、脂質代謝異常、高血壓、高尿酸血症‧痛風、脂肪肝、冠狀動脈疾病(心肌梗塞、狹心症)、腦梗塞(腦血栓症、暫時性腦缺血發作)之中兩種以上疾病的患者。
(B11)如上述(B10)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中肥胖症患者係罹患葡萄糖耐量異常/第二型糖尿病、脂質代謝異常、高血壓、高尿酸血症‧痛風、脂肪肝之中至少一種疾病的患者。
(B12)如上述(B11)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中肥胖症患者係罹患葡萄糖耐量異常/第二型糖尿病、脂質代謝異常、高血壓、高尿酸血症‧痛風、脂肪肝之中兩種以上疾病的患者。
(B13)如上述(B9)至(B12)項中任一項之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中肥胖症患者，係LDL膽固醇之測定值超過基準值(70-139mg/dL)上限。
(B14)如上述(B9)至(B12)項中任一項之化合物或其 製藥上可容許的鹽，其中肥胖症患者，係AST之測定值超過基準值(10-40U/L)上限。
(B15)如上述(B9)至(B12)項中任一項之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中肥胖症患者，係ALT之測定值超過基準值(5-40U/L)上限。
(B16)如上述(B9)至(B12)項中任一項之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中肥胖症患者，係γ-GTP之測定值超過基準值(男性70U/L以下、女性30U/L以下)上限。
(B17)如上述(B9)至(B12)項中任一項之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中肥胖症患者，係尿酸值超過基準值(7mg/dL未滿)上限。
(B18)如上述(B9)至(B17)項中任一項之化合物或其製藥上可容許的鹽，其係用於肥胖症患者之體重控制。
(B19)一種式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽，其係用於罹患葡萄糖耐量異常/第二型糖尿病、脂質代謝異常、高血壓、高尿酸血症‧痛風、脂肪肝之中至少一種疾病的肥胖症患者之體重控制。
(B20)一種式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽，其係用於罹患葡萄糖耐量異常或第二型糖尿病之中至少一種疾病的肥胖症患者之體重控制。
(B21)一種如式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽，其係用於罹患脂質代謝異常的肥胖症患者之體重控制。
(B22)一種如式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽，其係用於罹患高血壓的肥胖症患者之體重控制。
(B23)一種如式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽，其係用於罹患高尿酸血症‧痛風之中至少一種疾病的肥胖症患者之體重控制。
(B24)一種如式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽，其係用於罹患脂肪肝的肥胖症患者之體重控制。
(B25)一種式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽，其係用以治療罹患葡萄糖耐量異常/第二型糖尿病、脂質代謝異常、高血壓、高尿酸血症‧痛風、脂肪肝之中至少一種疾病的肥胖症患者的肥胖症。
(B26)一種如式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽，其係用於治療罹患葡萄糖耐量異常或第二型糖尿病之中至少一種疾病的肥胖症患者的肥胖症。
(B27)一種如式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽，其係用於治療罹患脂質代謝異常的肥胖症患者的肥胖症。
(B28)一種如式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽，其係用於治療罹患高血壓的肥胖症患者的肥胖症。
(B29)一種如式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽，其係用於治療罹患高尿酸血症‧痛風之中至少一種疾病的肥胖症患者的肥胖症。
(B30)一種如式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽，其係投與式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽，用於治療罹患脂肪肝的肥胖症患者的肥胖症。
(B31)如上述(B1)至(B30)項中任一項之化合物或其製藥上可容許的鹽，其係1日2次投與400mg者。
(B32)如上述(B1)至(B30)項中任一項之化合物或其製藥上可容許的鹽，其係1日1次投與800mg者。
(B33)如上述(B1)至(B30)項中任一項之化合物或其製藥上可容許的鹽，其係1日1次投與400mg者。
(B10’)如上述(B9)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中肥胖症患者係BMI為25.0以上、內臟脂肪面積為100cm2以上，且罹患選自包含下述之(i)至(vii)：(i)葡萄糖耐量異常或第二型糖尿病、(ii)脂質代謝異常、(iii)高血壓、(iv)高尿酸血症或痛風、(v)脂肪肝、(vi)冠狀動脈疾病、及(vii)腦梗塞之群組中兩種以上疾病的患者。
(B11’)如上述(B10’)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中冠狀動脈疾病係心肌梗塞或狹心症。
(B12’)如上述(B10’)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中腦梗塞係腦血栓症或暫時性腦缺血發作。
(B13’)如上述(B10’)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中肥胖症患者係罹患選自包含下述(i)至(v)：(i)葡萄糖耐量異常或第二型糖尿病、(ii)脂質代謝異常、(iii)高血壓、(iv)高尿酸血症或痛風、及 (v)脂肪肝之群組中至少一種疾病的患者。
(B14’)如上述(B13’)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中肥胖症患者係罹患選自包含下述(i)至(v)：(i)葡萄糖耐量異常或第二型糖尿病、(ii)脂質代謝異常、(iii)高血壓、(iv)高尿酸血症或痛風、及(v)脂肪肝之群組中兩種以上疾病的患者。
(B15’)如上述(B9)或(B10’)至(B15’)項中任一項之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中肥胖症患者，係LDL膽固醇之測定值超過139mg/dL。
(B16’)如上述(B9)或(B10’)至(B14’)項中任一項之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中肥胖症患者，係心舒壓之測定值為90mmHg以上。
(B17’)如上述(B9)或(B10’)至(B14’)項中任一項之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中肥胖症患者，係AST之測定值超過40U/L。
(B18’)如上述(B9)或(B10’)至(B14’)項中任一項之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中肥胖症患者，係ALT之測定值超過40U/L。
(B19’)如上述(B9)或(B10’)至(B14’)項中任一項之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中肥胖症患者係γ-GTP之測定值，超過男性之情形為70U/L、女性之情形為30U/L。
(B20’)如上述(B9)或(B10’)至(B14’)項中任一項之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中肥胖症患者，係尿酸值之測定值為7mg/dL以上。
(B21’)如上述(B9)或(B10’)至(B20’)項中任一項之化合物或其製藥上可容許的鹽，其係用以進行肥胖症患者之體重控制。
(B22’)一種如式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽，其係用於罹患選自包含下述(i)至(v)： (i)葡萄糖耐量異常或第二型糖尿病、 (ii)脂質代謝異常、 (iii)高血壓、 (iv)高尿酸血症或痛風、及 (v)脂肪肝 之群組中至少一種疾病的肥胖症患者之體重控制。
(B23’)一種如式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽，其係用於罹患葡萄糖耐量異常或第二型糖尿病中至少一種疾病的肥胖症患者之體重控制。
(B24’)一種如式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽，其係用於罹患脂質代謝異常的肥胖症患者之體重控制。
(B25’)一種如式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽，其係用於罹患高血壓的肥胖症患者之體重控制。
(B26’)一種如式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽，其係用於罹患高尿酸血症或痛風之中至少一種疾病的肥胖症患者之體重控制。
(B27’)一種如式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽，其係用於罹患脂肪肝的肥胖症患者之體重控制。
(B28’)一種如式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽，其係用於罹患選自包含下述(i)至(v)：(i)葡萄糖耐量異常或第二型糖尿病、(ii)脂質代謝異常、(iii)高血壓、(iv)高尿酸血症或痛風、及(v)脂肪肝之群組中至少一種疾病的肥胖症患者之體重控制。
(B29’)一種如式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽，其係用於治療罹患葡萄糖耐量異常或第二型糖尿病之中至少一種疾病的肥胖症患者的肥胖症。
(B30’)一種如式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽，其係用於治療罹患脂質代謝異常的肥胖症患者的肥胖症。
(B31’)一種如式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽，其係用於治療罹患高血壓的肥胖症患者的肥胖症。
(B32’)一種如式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽，其係用於治療罹患高尿酸血症或痛風之中至少一種疾病的肥胖症患者的肥胖症。
(B33’)一種如式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽，其係用於治療罹患脂肪肝的肥胖症患者的肥胖症。
(B34’)如上述(B1)至(B9)或(B10’)至(B33’)項中任一項之化合物或其製藥上可容許的鹽，係1日2次投與 400mg者。
(B35’)如上述(B1)至(B9)或(B10’)至(B33’)項中任一項之化合物或其製藥上可容許的鹽，係1日1次投與800mg者。
(A36’)如上述(B1)至(B9)或(B10’)至(B33’)項中任一項之化合物或其製藥上可容許的鹽，係1日1次投與400mg者。
式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽及含有該等之醫藥組成物，具有LDL膽固醇降低作用、降血壓作用、肝功能改善作用、尿酸值降低作用，對肥胖症患者之體重控制有用。
尤其是對BMI為25kg/m2以上，且伴隨內臟脂肪堆積，葡萄糖耐量異常或第二型糖尿病、脂質代謝異常、高血壓、脂肪肝、高尿酸血症或痛風之患者的體重控制極為有用。
因式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽及含有該等之醫藥組成物，具有上述作用，故對罹患脂質代謝異常、高血壓、脂肪肝、高尿酸血症或痛風的肥胖症患者之體重控制特別有用，作為該肥胖症患者之脂質代謝異常、高血壓、脂肪肝、高尿酸血症或痛風之臨床檢査值之改善劑、該疾病之治療劑或預防劑非常有用。
又，式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽及含有該等之醫藥組成物，對於食物療法及運動療法之效果不充分的肥胖症患者(BMI為25kg/m2以上且伴隨內臟脂肪 堆積，且患有選自包含以下(i)至(v)：(i)葡萄糖耐量異常或第二型糖尿病、(ii)脂質代謝異常、(iii)高血壓、(iv)高尿酸血症或痛風、及(v)脂肪肝、之群組中至少2種疾病)的體重控制極為有用。
[實施發明之形態]
在由日本肥胖學會於2006年所制定的肥胖症治療指南，BMI25.0以上、內臟脂肪面積為100cm2以上，罹患葡萄糖耐量異常、第二型糖尿病、脂質代謝異常(亦稱為異常血脂症)、高血壓(亦稱為高血壓症)、高尿酸血症‧痛風、脂肪肝、冠狀動脈疾病(心肌梗塞、狹心症)、腦梗塞(腦血栓症、暫時性腦缺血發作)之中兩種以上疾病的患者，係被作為肥胖症藥物療法之對象。對於肥胖症患者，雖實施食物療法及運動療法，但是對於食物療法及運動療法之效果並不充分的肥胖症患者，藥物療法係為必須。
在此，「葡萄糖耐量異常/第二型糖尿病」意指罹患葡萄糖耐量異常或第二型糖尿病。
「高血壓」包含高血壓症。
「心舒壓」意指心臟擴張時之血壓。
「高尿酸血症‧痛風」意指罹患高尿酸血症或痛風。
「冠狀動脈疾病(心肌梗塞、狹心症)」意指罹患心肌梗塞或狹心症。「心肌梗塞」係包含急性或最近(recent)心肌梗塞、及陳舊性(old)心肌梗塞。
「腦梗塞(腦血栓症、暫時性腦缺血發作)」，意指罹患腦血栓症或暫時性腦缺血發作。
BMI意指體重(kg)/身長(m)2。BMI是否為25.0以上，可計算BMI，並於小數點第2位四捨五入而判斷。
內臟脂肪面積(VFA)意指根據腹部CT掃描所測定的內臟脂肪面積。
本發明之醫藥組成物，可用於肥胖症患者，但在上述肥胖症患者之中，對於罹患選自包含以下(i)至(v)：(i)葡萄糖耐量異常或第二型糖尿病、(ii)脂質代謝異常、(iii)高血壓、(iv)高尿酸血症或痛風、及(v)脂肪肝之群組中至少一種，較佳為該等中兩種以上疾病之肥胖症患者特別有用。
可例舉例如至少罹患葡萄糖耐量異常或第二型糖尿病的肥胖症患者、至少罹患脂質代謝異常的肥胖症患者、至少罹患高血壓的肥胖症患者、至少罹患脂肪肝的肥胖症患者、至少罹患高尿酸血症或痛風的肥胖症患者。
進一步，至少罹患葡萄糖耐量異常或第二型糖尿病及脂質代謝異常的肥胖症患者；罹患高血壓及脂質代謝異常的肥胖症患者；至少罹患以下之(i)至(iv)：選自包含(i)葡萄糖耐量異常或第二型糖尿病、(ii)高血壓、(iii)脂肪肝、(iv)高尿酸血症或痛風之群組中一種、與脂質代謝異常的肥胖症患者；至少罹患以下之(i)至(iv)：選自包含(i)葡萄糖耐量異常或第二型糖尿病、(ii)脂質代謝異常、(iii)脂肪肝、(iv)高尿酸血症或痛風之群組中一種、與高血壓的肥胖症患者；至少罹患以下之(i)至(iv)：選 自包含(i)葡萄糖耐量異常或第二型糖尿病、(ii)脂質代謝異常、(iii)高血壓、(iv)高尿酸血症或痛風之群組中一種、與脂肪肝的肥胖症患者；至少罹患以下之(i)至(iv)：選自包含(i)葡萄糖耐量異常或第二型糖尿病、(ii)脂質代謝異常、(iii)高血壓、(iv)脂肪肝之群組中一種、與高尿酸血症或痛風的肥胖症患者較佳。
作為罹患葡萄糖耐量異常或第二型糖尿病的肥胖症患者，意指被診斷為葡萄糖耐量異常或第二型糖尿病的肥胖症患者。例如意指被診斷為葡萄糖耐量異常或第二型糖尿病，而HbA1c(JDS值)為6.1%以上的肥胖症患者。
作為罹患脂質代謝異常的肥胖症患者，意指被診斷為脂質代謝異常之肥胖症患者。例如意指被診斷為脂質代謝異常，而空腹時血清脂質係滿足三酸甘油酯150mg/dL以上、HDL-膽固醇小於40mg/dL之任一者或兩者的肥胖症患者。本發明之醫藥組成物，因對於LDL膽固醇係測定值超過基準值(70-139mg/dL)上限的肥胖症患者，具有降低LDL膽固醇值之作用，故對伴隨脂質代謝異常之肥胖症患者的治療有用。
「LDL膽固醇之測定值超過基準值(70-139mg/dL)上限」意指LDL膽固醇之測定值超過139mg/dL。
罹患高血壓的肥胖症患者，意指被診斷為高血壓的肥胖症患者。例如意指被診斷為高血壓，且滿足心縮壓係140mmHg以上、或心舒壓係90mmHg以上的肥胖症患者。本發明之醫藥組成物，因對於心舒壓超過基準值(小於90mmHg)的肥胖症患者，具有降低心舒壓之作用，故對 伴隨高血壓的肥胖症患者之治療有用。
罹患脂肪肝的肥胖症患者，意指被診斷為脂肪肝的肥胖症患者。脂肪肝係指在肝細胞中中性脂肪異常堆積的狀態。例如意指被診斷為脂肪肝，至少滿足是否AST之測定值超過基準值(10-40U/L)之上限、是否ALT之測定值超過基準值(5-40U/L)之上限、或是否γ-GTP之測定值超過基準值(男性70U/L以下、女性30U/L以下)之上限的任一條件的肥胖症患者。本發明之醫藥組成物，因對於AST之測定值係超過基準值(10-40U/L)之上限的肥胖症患者，具有降低AST值之作用，對於ALT之測定值超過基準值(5-40U/L)之上限的肥胖症患者，具有降低ALT值之作用，又，對於γ-GTP之測定值超過基準值(男性70U/L以下、女性30U/L以下)之上限的肥胖症患者，具有降低γ-GTP值之作用，故對罹患脂肪肝的肥胖症患者之治療有用。
「AST之測定值超過基準值(10-40U/L)上限」意指AST之測定值係超過40U/L。
「ALT之測定值超過基準值(5-40U/L)上限」意指AST之測定值係超過40U/L。
「γ-GTP之測定值超過基準值(男性70U/L以下、女性30U/L以下)上限」意指γ-GTP之測定值係在男性超過70U/L、在女性超過30U/L。
AST值、ALT值、γ-GTP值係為了檢查肝功能而廣泛使用的臨床檢査值。
AST係指天門冬胺酸鹽轉胺酶，亦稱為GOT(麩胺酸 草乙酸轉胺酶)。ALT係指丙胺酸轉胺酶，亦稱為GPT(麩胺酸丙酮酸轉胺酶)。
AST或ALT原來是肝臟細胞中之酵素，但是由於若肝細胞破裂，會漏出到血液中，故被利用作為測定肝臟之細胞破裂的臨床檢査值。被利用於慢性肝炎、肝硬化、脂肪肝等之檢査。
γ-GTP(γ-麩胺酸轉肽酶)係有關於肝臟之解毒作用的酵素。由於若肝臟或膽管之細胞破裂，則會在血液中γ-GTP流出到血液之中，故被稱為「逸出酵素(deviation enzyme)」。γ-GTP被利用作為肝臟或膽管之細胞破裂之指標。對於γ-GTP增高的疾病，係有肝臟細胞被破壞的肝炎、脂肪堆積在肝臟的脂肪肝等，在因膽石或膽管癌(bile duct carcinoma)等而膽管阻塞(clogged)之情形亦增高。
因而，降低AST值、ALT值、γ-GTP值係為重要。
罹患高尿酸血症或痛風的肥胖症患者，意指被診斷為高尿酸血症或痛風的肥胖症患者。例如意指被診斷為高尿酸血症或痛風，尿酸值係超過基準值(小於7mg/dL)之上限的肥胖症患者。本發明之醫藥組成物，因對於尿酸值係超過基準值(7mg/dL未滿)之上限的肥胖症患者，具有降低尿酸值之作用，故對罹患高尿酸血症‧痛風的肥胖症患者之治療有用。
「尿酸值為基準值(小於7mg/dL)上限」意指尿酸值為7mg/dL以上。
「高尿酸血症」意指存在於血中的尿酸之血中濃度(尿酸值)係異常地高的狀態，「痛風」意指以高尿酸血症 為原因而引起的關節炎之疾病。若將痛風置之不理，則會逐漸地聯結到痛風結石、痛風腎等之疾病。因而，降低尿酸值係為重要。
本發明之醫藥組成物，於肥胖症患者，在LDL膽固醇之測定值、心舒壓、AST之測定值、ALT之測定值、γ-GTP之測定值、尿酸值係超過基準值(或其上限)的情形，具有改善上述值之作用。
本發明之醫藥組成物，即使於罹患葡萄糖耐量異常或第二型糖尿病，且罹患脂質代謝異常的肥胖症患者、罹患高血壓且罹患脂質代謝異常的肥胖症患者，在LDL膽固醇之測定值、心舒壓、AST之測定值、ALT之測定值、γ-GTP之測定值、尿酸值係超過基準值(或其上限)的情形，具有改善上述值之作用。
式(I)所示化合物，因具有LDL膽固醇降低作用、降血壓作用、肝功能改善作用、尿酸值降低作用，故含有式(I)所示化合物的本發明之醫藥組成物，作為LDL膽固醇之測定值係超過基準值(70-139mg/dL)之上限的肥胖症患者之體重控制藥、作為AST之測定值係超過基準值(10-40U/L)之上限的肥胖症患者之體重控制藥、作為ALT之測定值係超過基準值(5-40U/L)之上限的肥胖症患者之體重控制藥、作為γ-GTP之測定值係超過基準值(男性70U/L以下、女性30U/L以下)之上限的肥胖症患者之體重控制藥、作為尿酸值係超過基準值(小於7mg/dL)之上限的肥胖症患者之體重控制藥，非常地有用。
「體重控制」係廣泛地包含肥胖症之治療，意指體 重增加抑制、體重減少。較佳為1至10%之體重減少、3%以上之體重減少、5%以上之體重減少(24週間)等。含有式(I)所示化合物的本發明之醫藥組成物，在表現LDL膽固醇降低作用、降血壓作用、肝功能改善作用、尿酸值降低作用之同時，係可進行體重控制的藥劑。將自治療期開始時之各時間點的體重變化率(%)表示於「第2圖」。即使在S-2367之任一投與群，相較於安慰劑群，體重之減少率明顯地高。將治療期第24週之3%及5%體重減少達成率(%)表示於「第3圖」。，在S-2367之任一投與群，3%體重減少達成率、5%體重減少達成率相較於安慰劑群均明顯地高。
「體重控制藥」意指使用於上述體重控制的藥劑。
又，含有式(I)所示化合物之本發明之醫藥組成物，可減少內臟脂肪面積。將治療期第24週之皮下脂肪面積變化量(調整平均值)表示於「第4圖」。即使在S-2367之任一投與群，相較於安慰劑群，皮下脂肪面積之減少量明顯地大(DM試驗)。
又，含有式(I)所示化合物的本發明之醫藥組成物，可減少皮下脂肪面積。將治療期第24週之皮下脂肪面積變化量(調整平均值)表示於「第4圖」。即使在S-2367之任一投與群，相較於安慰劑群，皮下脂肪面積之減少量明顯地增大。
本發明所使用之化合物係以下所示。
以式(I)所示之化合物或其製藥上可容許的鹽：
「製藥上可容許」的用語，意指預防上或治療上並非有害。
作為「製藥上可容許之鹽」，係包含以下之鹽。作為酸性鹽，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、過氯酸鹽等之無機酸鹽；乙酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、草酸、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽等之有機酸鹽；甲烷磺酸鹽、2-羥乙磺酸(isethionic acid)鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等之磺酸鹽；天門冬酸鹽、谷氨酸鹽等之酸性胺基酸等。
本發明之式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽，有形成溶劑化物(例如水合物等)及/或結晶同質多晶形之情形，本發明亦包含如該等各種溶劑化物及結晶同質多晶形。「溶劑化物」，相對於式(I)所示化合物，亦可與任意數目之溶劑分子(例如水分子等)配位。藉由將式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽放置於大氣中，而有吸收水分，吸附水附著之情形，或有形成水合物之情形。又，有以再結晶式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽，而形成該等結晶同質多晶形之情形。
本發明之式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽，有形成前藥之情形，本發明亦包含此等各種之前藥。前藥係具有可化學性或代謝性分解之基的本發明化合物之衍生物，藉由溶劑分解(solvolysis)，或在生理學條件下，於活體內成為藥學上活性的本發明化合物之化合物。前藥係包含：在生物體內於生理條件下受到酵素性氧化、還原、水解等，而變換成式(I)所示化合物的化合物；藉由胃酸等水解，變換成式(I)所示化合物的化合物等。適當的前藥衍生物之選擇方法及製造方法，例如記載於前藥的設計(Design of Prodrugs),Elsevier,Amsterdam 1985。前藥係有本身具有活性之情形。
上述式(I)所示化合物，可藉由國際公開第WO01/37826號小冊、國際公開第WO2003/076374號小冊、國際公開第WO2006/001318號小冊、日本特開2005-255630號小冊記載之方法來調製。
含有式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽之醫藥組成物，可以經口性、非經口性之任一方法投與。經口投與只要依照通常方法，調製成錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、藥丸、液劑、糖漿劑、頰劑(buccal preparation)或舌下劑等之通常使用的劑型而投與即可。
在式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽之有效量中，可依照需要混合適於此劑型的成形(forming)劑、結合劑、濕潤劑、崩解劑(disintegrator)、助滑添加劑(slip additives)、稀釋劑等各種醫藥用添加劑，製成醫藥組成物。
具體而言，作為成形劑，有乳糖、白糖、葡萄糖、澱粉、碳酸鈣或者結晶纖維素等；作為結合劑，有甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、明膠或者聚乙烯吡咯啶酮等；作為崩解劑，有羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、澱粉、褐藻酸鈉、洋菜粉末或者月桂基硫酸鈉等；作為助滑添加劑，有滑石、硬脂酸鎂或者聚乙二醇(macrogol)等。在經口投與之情形，亦可添加調味劑(corrigent)、芳香劑等。
本發明之式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽之投與量，在考慮患者之年齡、體重、疾病種類或程度、投與經路等之後設定較為理想，不過對成人經口投與之情形，為有效成分之用於本發明醫藥組成物的式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽，通常為200至1600mg/日，較佳為400至1600mg/日，更佳為400至800mg/日、或600至1000mg/日，特佳為400至800mg/日之範圍內。只要將1日1次至分為數次投與即可。可例舉例如1日2次投與100至800mg之情形。可例舉1日2次投與200mg之情形、1日2次投與400mg之情形、1日2次投與800mg情形、1日1次投與800mg情形、1日1次投與400mg情形等。特佳為1日2次投與400mg之情形。在此，「1日2次投與400mg之情形」，意指投與400mg 2次，每日投與800mg。
以下表示實施例進一步詳細說明本發明，但該等並非限定本發明者。
[實施例1]
藉由多設施共同隨機化雙盲試驗群間比較法 (multicenter randomized double blind comparative test)，以葡萄糖耐量異常或第二型糖尿病、且伴隨異常血脂症的肥胖症(BMI為25.0以上、且內臟脂肪面積(VFA)為100cm2以上)的患者作為對象，比較研討關於S-2367之有效性及安全性。此外，實施例1之試驗在本說明書及圖中記載為DM。
將與投與開始時比較的投與開始後24週之體重變化率作為評價指標，確認相對於S-2367之安慰劑的有效性。
葡萄糖耐量異常或第二型糖尿病之受驗者，係選擇被診斷為葡萄糖耐量異常或第二型糖尿病，而觀察期開始時之HbA1c(JDS值)為6.1%以上小於9.0%的受驗者。
異常血脂症之受驗者，係選擇被診斷為異常血脂症，而觀察期開始時之空腹時血清脂質符合三酸甘油酯150mg/dL以上、HDL-膽固醇小於40mg/dL之任一者或兩者的受驗者。
本臨床實驗之係將安慰劑作為對照組藥物實施，在觀察期前0至2週設置篩選期，取得同意及實施必要的檢査，進行暫時登錄(provisional registration)，在觀察期間中投與觀察期用臨床實驗藥(S-2367之安慰劑)4週後，進行正式登錄(definitive registration)(分配)。
正式登錄後，在治療期投與治療期用臨床實驗藥24週。此外，進行將觀察期間中之體重變化率作為分配因素的動態分配(dynamic allocation)。在投與完成4週後實施後觀察。(參照「第1圖」)
作為目標的樣本數(sample size)，S-2367群各70例、安慰劑群70例之計280例。
作為試驗藥物(test drug)，係使用1錠中含有S-2367 400mg的膜衣錠(film coating tablet)。對照組藥物係使用與試驗藥物無法辨識的安慰劑。
用法(投與方法) (1)觀察期(4週)
將觀察期用臨床實驗藥(S-2367之安慰劑)以1日2次，在早餐後(2錠)及晚餐後(1錠)，經口投與4週。
(2)治療期(24週)
將S-2367或S-2367之安慰劑以1日2次，在早餐後(2錠)及晚餐後(1錠)、經口投與24週。
治療期用臨床實驗藥，係在治療期開始日之全部檢査完成後，於攝食後，開始服藥。
在各會診日(date of consultation)之上午進行檢査之情形，在檢査完成後，並攝食後，服用治療期用臨床實驗藥。
用量(投與量) (1)觀察期
觀察期用臨床實驗藥：S-2367之安慰劑3錠(S-2367 0mg/日)：S-2367之安慰劑2錠(早餐後)、S-2367之安慰劑1錠(晚餐後)
(2)治療期
S-2367 400mg群(S-2367 400mg/日)：S-2367錠400mg 1錠+S-2367之安慰劑1錠(早餐後)、 S-2367之安慰劑1錠(晚餐後)
S-2367 800mg群(S-2367 800mg/日)：S-2367錠400mg 2錠(早餐後)、S-2367之安慰劑1錠(晚餐後)
S-2367 800mg(一日二次)群(S-2367 800mg/日)：S-2367錠400mg 1錠+S-2367之安慰劑1錠(早餐後)、S-2367錠400mg錠1錠(晚餐後)
安慰劑群(S-2367 0mg/日)：S-2367之安慰劑2錠(早餐後)、S-2367之安慰劑1錠(晚餐後)
實施例1之結果
將治療期開始時起之各時間點的體重變化率(%)表示於「第2圖」。400mg群：-2.78%、800mg群：-2.66%、800mg(一日二次)群：-3.47%、安慰劑群：-0.79%，即使在S-2367之任一之投與群，與安慰劑群比較，體重之減少率明顯地高。在S-2367之各群間，400mg群及800mg群之體重減少率為相同程度。在800mg(一日二次)群，係相較於400mg群及800mg群體重減少率為高。在第2週之後的所有觀測週，S-2367各群之體重減少率，相較於安慰劑群明顯地高。此外，各數值係表示算術平均值。顯著的差異(significant difference)之*係根據藉由MMRM法(重複測量混合效應模型(Mixed-effects model repeated measures approach))的解析結果。
此外，在圖中，關於DM試驗，400(mg)BID意指上述「S-2367 800mg(一日二次)群」，而400(mg)QD意指上述「S-2367 400mg群」，800(mg)QD意指上述「S-2367 800mg 群」。
3%(5%)體重減少達成率，係在各觀測時間點，對每一投與群，由體重自基線減少3%(5%)以上的受驗者之例數與其比率(3%(5%)體重減少達成率)而求得。將治療期第24週3%及5%體重減少達成率(%)表示於「第3圖」。3%體重減少達成率、5%體重減少達成率，即使在S-2367之任一投與群，與安慰劑群比較均顯著地高。此外，各數值係表示算術平均值。顯著的差異之*係根據藉由卡方測驗(×2 test)的解析結果。
將治療期第24週腹部CT的內臟脂肪面積以及皮下脂肪面積之變化量(cm2)表示於「第4圖」。第4圖中，關於DM試驗之結果，係自左為400mgQD、800mgQD、400mgQID、安慰劑之順序。治療期第24週之內臟脂肪面積變化量(調整平均值)係400mg群：-19.1cm2、800mg群：-14.8cm2、800mg(一日二次)群：-18.5cm2、安慰劑群：-3.3cm2，即使在S-2367之任一投與群，與安慰劑群比較，內臟脂肪面積之減少量顯著地大。此外，各數值表示算術平均值。顯著的差異之*，係根據藉由共變異數分析(analysis of covariance)的解析結果。
治療期第24週之皮下脂肪面積變化量(調整平均值)係400mg群：-8.9cm2、800mg群：-9.0cm2、800mg(一日二次)群：-15.9cm2、安慰劑群：-1.8cm2，即使在S-2367之任一投與群，與安慰劑群比較，皮下脂肪面積之減少量顯著地大。此外，各數值係表示算術平均值。顯著的差異之*，係根據藉由共變異數分析的解析結果。
將治療期開始時間點起之各時間點之三酸甘油酯之變化量(mg/dL)表示於「第5圖」。可確認S-2367各群之三酸甘油酯，與安慰劑群比較，減少量大，即使在S-2367之任一投與群，在治療期第12、20、24週有顯著的差異。此外，各數值係表示算術平均值。顯著的差異之*，係根據藉由共變異數分析的解析結果。
將根據三酸甘油酯變化量之基線的部分集團(異常值集團)之結果表示於「第6圖」。三酸甘油酯之基準值為50-149mg/dL，不過在此係抽出基線為200至600mg/dL之集團，並表示三酸甘油酯變化量之平均推移。即使在S-2367之任一投與群，與安慰劑群比較，皆使三酸甘油酯量降低。又，其減少量較第5圖之全體集團更大。
將根據血漿中LDL-膽固醇變化量之基線的分層比較表示於「第7圖」。LDL-膽固醇之基準值為70-139mg/dL，不過在此係抽出基線超過基準值上限的集團，與基線為基準值內之集團比較。其結果，可確認在LDL-膽固醇，異常之集團[400mg群24例、800mg群29例、800mg(一日二次)群25例、安慰劑群29例]，S-2367群之減少量較安慰劑群更大，在一部分之觀測週有顯著的差異。此外各數值係表示算術平均值。顯著的差異之*，係根據藉由共變異數分析的解析結果。
將治療期開始時間點起之各時間點之心舒壓變化量(mmHg)表示於「第8圖」。在心舒壓之變化量，亦有可確認在S-2367群部分性地對於安慰劑群之顯著的差異的觀測週。此外，各數值係表示算術平均值。顯著的差異 之*，係根據藉由共變異數分析的解析結果。
將心舒壓變化量之分層比較表示於「第9圖」。心舒壓之基準值小於90mmHg，不過在此係抽出基線超過基準值上限的集團(異常值集團)，與基線為基準值內之集團比較。其結果，可觀察到在心舒壓，即使在任一之部分集團，S-2367群較安慰劑群有稍微改善傾向。又，可確認90mmHg以上(異常)之集團[400mg群23例、800mg群24例、800mg(一日二次)群17例、安慰劑群19例]之S-2367群之減少量，較小於90mmHg之集團更大，在一部分之觀測週，與安慰劑群比較，有顯著的差異。此外，各數值係表示算術平均值。顯著的差異之*，係根據藉由共變異數分析的解析結果。
茲就關於以基線值分層的肝功能之參數(ALT、AST、γ-GTP)之變化量，調查超過基準值上限的集團(異常)與基線為基準值內之集團(正常)。
將根據血漿中AST變化量之基線的分層比較表示於「第10圖」。AST之基準值為10-40U/L，不過在此係抽出基線超過基準值上限的集團(異常值集團)，與基線為基準值內之集團(正常集團)比較。其結果，在異常值集團[400mg群13例、800mg群14例、800mg(一日二次)群17例、安慰劑群10例]，S-2367群較安慰劑群有改善傾向。又，異常值集團之S-2367群之減少量，相較於安慰劑群，無法認定有顯著的差異，但較正常集團大。此外，各數值表示算術平均值。顯著的差異之*係根據藉由共變異數分析的解析結果。
將根據血漿中ALT變化量之基線的分層比較表示於「第11圖」。ALT之基準值為5-40U/L，不過在此係抽出基線超過基準值上限的集團(異常值集團)，並與基線為基準值內之集團(正常集團)比較。其結果，在異常值集團[400mg群34例、800mg群32例、800mg(一日二次)群36例、安慰劑群30例]，S-2367群顯示較安慰劑群有改善傾向。又，可確認異常值集團之S-2367群之減少量，係較正常集團大，且在部分之觀測週，與安慰劑群比較，有顯著的差異。此外，各數值表示算術平均值。顯著的差異之*，係根據藉由共變異數分析的解析結果。
將根據血漿中γ-GTP變化量之基線的分層比較表示於「第12圖」。γ-GTP之基準值，男性為70U/L以下、女性為30U/L以下，不過在此係抽出基線超過基準值上限的集團(異常值集團)，與基線為基準值內之集團(正常集團)比較。其結果，在異常值集團[400mg群26例、800mg群34例、800mg(一日二次)群37例、安慰劑群31例]，S-2367群顯示較安慰劑群有改善傾向。又，可確認異常值集團之S-2367群之減少量較正常集團大，在部分之觀測週，與安慰劑群比較有顯著的差異。此外，各數值係表示算術平均值。顯著的差異之*，係根據藉由共變異數分析的解析結果。
將根據血漿中尿酸變化量之基線的分層比較表示於「第13圖」。雖尿酸之基準值小於7mg/dL，不過在此係抽出基線超過基準值上限的集團(異常值集團)，與基線為基準值內之集團比較。其結果，可觀察到在7mg/dL以 上之異常值集團[400mg群13例、800mg群17例、800mg(一日二次)群19例、安慰劑群20例]，S-2367群之減少量傾向係稍微大於安慰劑群，而在部分之觀測週，與安慰劑群比較，可確認有顯著的差異。此外，各數值係表示算術平均值。顯著的差異之*，係根據藉由共變異數分析的解析結果。
[實施例2]
藉由多設施共同隨機化雙盲試驗群間比較法，將關於以合併高血壓症及異常血脂症的肥胖症(BMI為25.0以上)作為對象的S-2367 800mg 1日1次之有效性及安全性，與安慰劑進行比較研討。此外，實施例2之試驗，在本說明書及圖中係記載為HT。
將與投與開始時比較的投與開始後24週之體重變化率作為主要評價項目，確認S-2367 800mg之相對於安慰劑的有效性。
高血壓症之受驗者，係選擇被診斷為高血壓症，而滿足心縮壓為140mmHg以上、或心舒壓為90mmHg以上的受驗者。
異常血脂症之受驗者，係選擇被診斷為異常血脂症，而滿足觀察期開始時之空腹時血清脂質滿足三酸甘油酯150mg/dL以上、HDL-膽固醇小於40mg/dL之任一者或兩者的受驗者。
此外，合併糖尿病的肥胖症患者由受驗者除外。
本臨床實驗係實施安慰劑作為對照組藥物，在觀察期前0至2週設置篩選期，取得同意及實施必要的檢査， 為暫時登錄，在觀察期間中投與觀察期用臨床實驗藥(S-2367之安慰劑)4週後，進行正式登錄(分配)。
正式登錄後，在治療期投與治療期用臨床實驗藥24週。此外，進行將觀察期間中之體重變化率作為分配因素的動態分配。在投與完成4週後實施後觀察。(參照「第1圖」)
此外，使觀察期為單盲測試(single blind test)，不告知受驗者安慰劑之服用時期。
作為目標之樣本數係S-2367群60例、安慰劑群60例之合計120例(分配例數)。
作為試驗藥物，係使用1錠中含有400mg之S-2367的膜衣錠。對照組藥物，係使用與試驗藥物無法辨識的安慰劑。
用法(投與方法) (1)觀察期(4週)
1日1次，在早餐後(2錠)經口投與觀察期用臨床實驗藥(S-2367之安慰劑)4週。
(2)治療期(24週)
1日1次，在早餐後(2錠)經口投與S-2367或S-2367之安慰劑24週。
治療期用臨床實驗藥，在治療期開始日之全部檢査完成後，於攝食後，開始服藥。
在各會診日的上午進行檢査之情形，在檢査完成後，於攝食後，服用治療期用臨床實驗藥。
用量(投與量) (1)觀察期
觀察期用臨床實驗藥：S-2367之安慰劑2錠(S-2367 0mg/日)
(2)治療期
S-2367群(S-2367 800mg/日)：S-2367 400mg2錠(早餐後)
安慰劑群(S-2367 0mg/日)：S-2367之安慰劑2錠(早餐後)
實施例2之結果
將治療期開始時起之各時間點的體重變化率(%)表示於「第2圖」。800mg群：-3.14%，安慰劑群-1.61%，在800mg群，與安慰劑群比較，體重之減少率顯著地高。此外，各數值係表示算術平均值。顯著的差異之*係根據藉由MMRM法的解析結果。
將治療期第24週之3%及5%體重減少達成率(%)表示於「第3圖」。3%體重減少達成率，800mg群與安慰劑群比較係顯著地高。5%體重減少達成率，雖然在統計學上並不顯著，不過相對於安慰劑群800mg群顯示高值。此外，各數值係表示算術平均值。顯著的差異之*係根據藉由卡方測驗的解析結果。
將治療期第24週之藉由腹部CT掃描的內臟脂肪面積以及皮下脂肪面積之變化量(cm2)表示於「第4圖」。第4圖中，關於HT試驗之結果，係自左為800mgQD、安慰劑之順序。治療期第24週之內臟脂肪面積變化量(調整平均值)，係800mg群：-22.9cm2、安慰劑群：-9.9cm2， 在800mg群，與安慰劑群比較，內臟脂肪面積之減少量係顯著地大。此外，各數值係表示算術平均值。顯著的差異之*，係根據藉由共變異數分析的解析結果。
治療期第24週之皮下脂肪面積變化量(調整平均值)係800mg群：-16.9cm2、安慰劑群：-8.8cm2，雖然在統計學並不顯著，不過在800mg群，皮下脂肪面積之減少量係較安慰劑群大。此外各數值係表示算術平均值。
將治療期開始時間點起之各時間點的三酸甘油酯之變化量(mg/dL)表示於「第5圖」。關於三酸甘油酯變化量，雖然無確認有顯著的差異，不過800mg群之減少量較安慰劑群大。
(製劑例1)
硬質明膠膠囊係使用下述成分來製造：
(製劑例2)
錠劑係使用下述成分製造：
成分予以混合、壓縮，製成各重量665mg之錠劑。
(製劑例3)
含有活性成分60mg之錠劑係以下述方式製造：
活性成分、澱粉、及纖維素係經No.45篩網U.S.之篩，充分地混合。將含有聚乙烯吡咯啶酮的水溶液與所得之粉末混合，接著將混合物通過No.14篩網U.S.篩。使如此所得顆粒在50℃乾燥，並通過No.18篩網U.S.篩。將預先通過No.60篩網U.S.篩的羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂、及滑石添加至該顆粒，混合後，以打錠機壓縮，獲得各重量150mg之錠劑。
(製劑例4)
含活性成分80mg的膠囊劑係如下而製造：
將活性成分、澱粉、纖維素、及硬脂酸鎂混合，通過No.45篩網U.S.之篩，於硬質明膠膠囊填充各200mg。
[產業上之可利用性]
式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽及含有該等之醫藥組成物，具有LDL膽固醇降低作用、降血壓作用、肝功能改善作用、尿酸值降低作用，對肥胖症患者之體重控制有用。
尤其是，對BMI為25kg/m2以上，且伴隨內臟脂肪堆積的葡萄糖耐量異常或第二型糖尿病、脂質代謝異常、高血壓、脂肪肝、高尿酸血症或痛風的患者之體重控制有用。
式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽及含有該等之醫藥組成物，因具有上述作用，故對罹患脂質代謝異常、高血壓、脂肪肝、高尿酸血症或痛風的肥胖症患者之體重控制特別有用，作為該等肥胖症患者之脂質代謝異常、脂肪肝、高尿酸血症或痛風之臨床檢査值之改善劑、該等疾病之治療劑或預防劑非常有用。
又，式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽及含有該等之醫藥組成物，對食物療法及運動療法之效果不充分的肥胖症患者(BMI為25kg/m2以上且伴隨內臟脂肪堆積，並罹患選自包含以下之(i)至(iv)：(i)葡萄糖耐量異常或第二型糖尿病、(ii)脂質代謝異常、(iii)高血壓、(iv) 高尿酸血症或痛風之群組中至少2疾病)之體重控制有用。
第1圖表示觀察期、治療期、後觀察期之圖。
第2圖係關於自治療期開始時之各時間點的體重變化率(%)之圖。縱軸表示體重變化率(%)、橫軸表示治療期間(週)。DM為實施例1之結果、HT為實施例2之結果。 400mgQD係指S-2367 400mg群(S-2367 400mg/日)、800mgQD係指S-2367 800mg群(S-2367 800mg/日)、400mgBID係指S-2367 800mg(一日二次)群(S-2367 800mg/日)。在以下之圖中亦為相同。
第3圖係關於在治療期第24週之3%及5%體重減少達成率(%)之圖。
第4圖係關於在治療期第24週之藉由腹部CT掃描之內臟脂肪面積以及皮下脂肪面積之變化量(cm2)之圖。縱軸表示內臟脂肪之變化量(cm2)。在DM試驗，自左依照順序表示400mgQD、800mgQD、400mgBID、安慰劑之結果。在HT試驗，表示400mgBID、安慰劑之結果。
第5圖係關於自治療期開始時間點之各時間點的三酸甘油酯之變化量(mg/dL)之圖。縱軸表示三酸甘油酯之變化量(mg/dL)、橫軸表示治療期間(週)。
第6圖係關於根據血漿中三酸甘油酯變化量之基線的部分集團(異常值集團)之結果之圖。縱軸表示三酸甘油酯之變化量(mg/dL)、橫軸表示治療期間(週)。
第7圖係關於根據血漿中LDL-膽固醇變化量之基線 的分層比較之圖。縱軸表示LDL-膽固醇之變化量(mg/dL)、橫軸表示治療期間(週)。
第8圖係關於自治療期開始時間點之各時間點的心舒壓之變化量(mmHg)之圖。縱軸表示心舒壓之變化量(mmHg)、橫軸表示治療期間(週)。
第9圖係關於根據心舒壓變化量之基線的分層比較之圖。縱軸表示心舒壓之變化量(mmHg)、橫軸表示治療期間(週)。
第10圖係關於根據血漿中AST變化量之基線的分層比較之圖。縱軸表示AST變化量(U/L)、橫軸表示治療期間(週)。
第11圖係關於根據血漿中ALT變化量之基線之分層比較之圖。縱軸表示ALT變化量(U/L)、橫軸表示治療期間(週)。
第12圖係關於根據血漿中γ-GTP變化量之基線的分層比較之圖。縱軸表示γ-GTP變化量(U/L)、橫軸表示治療期間(週)。
第13圖係關於根據血漿中尿酸變化量之基線的分層比較之圖。縱軸表示尿酸變化量(mg/dL)、橫軸表示治療期間(週)。

Claims (31)

  1. 一種表現LDL膽固醇降低作用之醫藥組成物，其含有式(I)所示化合物或其製藥上可容許的鹽作為有效成分：
  2. 一種表現降血壓作用之醫藥組成物，其含有式(I)所示化合物(與申請專利範圍第1項同義)或其製藥上可容許的鹽作為有效成分。
  3. 如申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中降血壓作用為心舒壓之降下作用。
  4. 一種具有肝功能改善作用之醫藥組成物，其含有式(I)所示化合物(與申請專利範圍第1項同義)或其製藥上可容許的鹽作為有效成分。
  5. 如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中肝功能改善作用係降低AST值之作用。
  6. 如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中肝功能改善作用係降低ALT值之作用。
  7. 如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中肝功能改善作用係降低γ-GTP值之作用。
  8. 一種表現尿酸值降低作用之醫藥組成物，其含有式(I)所示化合物(與申請專利範圍第1項同義)或其製藥上可容許的鹽作為有效成分。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之醫藥組成物，其係使用於肥胖症的患者。
  10. 如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中肥胖症的患者，係BMI為25.0以上、內臟脂肪面積為100cm2以上，且罹患選自包含下述(i)至(vii)：(i)葡萄糖耐量異常(Impaired Glucose Tolerance；IGT)或第二型糖尿病、(ii)脂質代謝異常(lipidosis)、(iii)高血壓、(iv)高尿酸血症或痛風、(v)脂肪肝、(vi)冠狀動脈疾病、及(vii)腦梗塞之群組中兩種以上疾病的患者。
  11. 如申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其中冠狀動脈疾病係心肌梗塞或狹心症。
  12. 如申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其中腦梗塞係腦血栓症(thrombosis)或暫時性腦缺血發作(transient ischemic attacks)。
  13. 如申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其中肥胖症患者係罹患選自包含下述(i)至(v)：(i)葡萄糖耐量異常或第二型糖尿病、(ii)脂質代謝異常、(iii)高血壓、(iv)高尿酸血症或痛風、及 (v)脂肪肝之群組中至少一種疾病的患者。
  14. 如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其中肥胖症患者係罹患選自包含下述(i)至(v)：(i)葡萄糖耐量異常或第二型糖尿病、(ii)脂質代謝異常、(iii)高血壓、(iv)高尿酸血症或痛風、及(v)脂肪肝之群組中兩種以上疾病的患者。
  15. 如申請專利範圍第9至14項中任一項之醫藥組成物，其中肥胖症的患者係LDL膽固醇之測定值超過139mg/dL的患者。
  16. 如申請專利範圍第9至14項中任一項之醫藥組成物，其中肥胖症的患者，係心舒壓之測定值為90mmHg以上的患者。
  17. 如申請專利範圍第9至14項中任一項之醫藥組成物，其中肥胖症患者，係AST之測定值超過40U/L的患者。
  18. 如申請專利範圍第9至145項中任一項之醫藥組成物，其中肥胖症患者，係ALT之測定值超過40U/L。
  19. 如申請專利範圍第9至14項中任一項之醫藥組成物，其中肥胖症的患者，係γ-GTP之測定值，超過男性之情形為70U/L、女性之情形為30U/L的患者。
  20. 如申請專利範圍第9至14項中任一項之醫藥組成物，其中肥胖症患者，係尿酸值之測定值為7mg/dL以上的患 者。
  21. 如申請專利範圍第9至20項中任一項之醫藥組成物，其係用以進行肥胖症患者之體重控制。
  22. 一種醫藥組成物，其含有式(I)所示化合物(與申請專利範圍第1項同義)或其製藥上可容許的鹽作為有效成分，係罹患選自包含下述(i)至(v)：(i)葡萄糖耐量異常或第二型糖尿病、(ii)脂質代謝異常、(iii)高血壓、(iv)高尿酸血症或痛風、及(v)脂肪肝之群組中至少一種疾病的肥胖症患者之體重控制用。
  23. 一種醫藥組成物，其含有式(I)所示化合物(與申請專利範圍第1項同義)或其製藥上可容許的鹽作為有效成分，係罹患葡萄糖耐量異常或第二型糖尿病中至少一種疾病的肥胖症患者之體重控制用。
  24. 一種醫藥組成物，其含有式(I)所示化合物(與申請專利範圍第1項同義)或其製藥上可容許的鹽作為有效成分，係罹患脂質代謝異常的肥胖症患者之體重控制用。
  25. 一種醫藥組成物，其含有式(I)所示化合物(與申請專利範圍第1項同義)或其製藥上可容許的鹽作為有效成分，係罹患高血壓的肥胖症患者之體重控制用。
  26. 一種醫藥組成物，其含有式(I)所示化合物(與申請專利範圍第1項同義)或其製藥上可容許的鹽作為有效成分 ，係罹患高尿酸血症或痛風中至少一種疾病的肥胖症患者之體重控制用。
  27. 一種醫藥組成物，其含有式(I)所示化合物(與申請專利範圍第1項同義)或其製藥上可容許的鹽作為有效成分，係罹患脂肪肝之肥胖症患者之體重控制用。
  28. 如申請專利範圍第1至27項中任一項之醫藥組成物，係1日2次投與200至800mg者。
  29. 如申請專利範圍第1至27項中任一項之醫藥組成物，係1日2次投與400mg者。
  30. 如申請專利範圍第1至27項中任一項之醫藥組成物，係1日1次投與800mg者。
  31. 如申請專利範圍第1至27項中任一項之醫藥組成物，係1日1次投與400mg者。
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