JP5019396B2 - 糖代謝改善剤 - Google Patents

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Description

本発明は、糖代謝改善剤に関する。
式Ｉ：
Figure 0005019396
（式中、Ｒ１は低級アルキル、
Ｒ２は水素又は低級アルキル、
Ｚは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい炭化水素環式基又は置換基を有していてもよいヘテロ環式基）で示される化合物は、ＮＰＹ Ｙ５受容体特異的アンタゴニスト作用を有することが知られている（特許文献１、２）。しかし、いずれの文献にも糖代謝改善剤として使用できることは開示も示唆もされていない。
国際公開第ＷＯ０１／３７８２６号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００６／００１３１８号パンフレット
本発明の目的は、糖代謝改善剤を提供することにある。
本発明者らは、鋭意研究の結果、式Ｉ：
Figure 0005019396
（式中、Ｒ１は低級アルキル、
Ｒ２は水素又は低級アルキル、
Ｚは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい炭化水素環式基又は置換基を有していてもよいヘテロ環式基）で示される化合物が、肥満モデルマウスにおいて用量依存的に血糖値を有意に低下させることを見出した。従って、本発明の糖代謝改善剤は、糖尿病の治療剤又は予防剤として非常に有用である。
本発明の糖代謝改善剤は体重の変化と相関することなく糖代謝を改善することができる。そのため、特に、本発明の糖代謝改善剤は、肥満が原因で糖尿病を発症した患者のみならず、非肥満者でも糖尿病を発症した患者に有用である。すなわち本発明の糖代謝改善剤は既存の糖代謝改善剤とは明らかに異なる作用機序であり、既存剤で改善が見られない、あるいは改善効果が弱い糖尿病患者にも有用である。
本発明は、
（１）式Ｉ：
Figure 0005019396
（式中、Ｒ１は低級アルキル、
Ｒ２は水素又は低級アルキル、
Ｚは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい炭化水素環式基又は置換基を有していてもよいヘテロ環式基）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する糖代謝改善剤、
（２）糖尿病治療剤又は予防剤である、（１）記載の糖代謝改善剤、を提供する。
さらに、以下の発明も本発明の範囲内に包含される。
（３）式Ｉ：
Figure 0005019396
（式中、Ｒ１は低級アルキル、
Ｒ２は水素又は低級アルキル、
Ｚは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい炭化水素環式基又は置換基を有していてもよいヘテロ環式基）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする糖代謝を改善する方法。
（４）糖代謝改善剤を製造するための、式Ｉ：
Figure 0005019396
（式中、Ｒ１は低級アルキル、
Ｒ２は水素又は低級アルキル、
Ｚは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい炭化水素環式基又は置換基を有していてもよいヘテロ環式基）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用。
（５）式Ｉ：
Figure 0005019396
（式中、Ｒ１は低級アルキル、
Ｒ２は水素又は低級アルキル、
Ｚは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい炭化水素環式基又は置換基を有していてもよいヘテロ環式基）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、糖尿病の治療又は予防方法。
（６）糖尿病の治療又は予防剤を製造するための、
式Ｉ：
Figure 0005019396
（式中、Ｒ１は低級アルキル、
Ｒ２は水素又は低級アルキル、
Ｚは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい炭化水素環式基又は置換基を有していてもよいヘテロ環式基）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用。
本発明の糖代謝改善剤は、糖尿病の治療剤又は予防剤として非常に有用である。特に、本発明の糖代謝改善剤は、肥満が原因で糖尿病を発症した患者のみならず、非肥満者でも糖尿病を発症した患者に有用である。すなわち本発明の糖代謝改善剤は既存の糖代謝改善剤とは明らかに異なる作用機序であり、既存剤で改善が見られない、あるいは改善効果が弱い糖尿病患者にも有用である。
マウスの糖負荷試験における血糖値の変化（化合物(a)４週間投与） マウスの糖負荷試験における体重変化（化合物(a)４週間投与） マウスの糖負荷試験における血糖値の変化（化合物(a)短期投与） マウスの糖負荷試験における血糖値の変化（化合物(b)１週間投与）
「糖代謝」とは、食物に含まれる糖分が、消化吸収されてブドウ糖となり、さらに血液で全身に運ばれ、エネルギーに変えられたり、肝臓や筋肉などの細胞組織に貯蔵されたりすることを意味する。糖代謝では、膵臓から分泌されるホルモンであるインスリン等が代謝を調節する役割を果たす。糖代謝が正常に行われず、血液中のブドウ糖が増加する高血糖状態又は血液中のブドウ糖が減少する低血糖状態になることを糖代謝異常という。本発明の糖代謝改善剤は、血液中の糖を減少させる働きを持ち、高血糖状態を改善する。本発明の糖代謝改善剤が有効に作用する疾患としては、糖尿病、糖尿病の合併症（例えば、糖尿病神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病網膜症等）、動脈硬化等が挙げられる。
本発明の糖代謝改善剤となり得る化合物は以下に示される。
式Ｉ：
Figure 0005019396
（式中、Ｒ１は低級アルキル、
Ｒ２は水素又は低級アルキル、
Ｚは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい炭化水素環式基又は置換基を有していてもよいヘテロ環式基）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
本明細書中において「低級アルキル」とは、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜３の直鎖又は分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル及びｎ−デシル等が挙げられる。Ｒ１としては好ましくはイソプロピル又はｔ−ブチルである。
Ｚにおける「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基としては、例えば、（１）ハロゲン；（２）シアノ；（３）それぞれ下記に定義する置換基群βから選択される１以上の置換可能な基で置換されていてもよい（ｉ）ヒドロキシ、（ｉｉ）低級アルコキシ、（ｉｉｉ）メルカプト、（ｉｖ）低級アルキルチオ、（ｖ）アシル、（ｖｉ）アシルオキシ、（ｖｉｉ）カルボキシ、（ｖｉｉｉ）低級アルコキシカルボニル、（ｉｘ）イミノ、（ｘ）カルバモイル、（ｘｉ）チオカルバモイル、（ｘｉｉ）低級アルキルカルバモイル、（ｘｉｉｉ）低級アルキルチオカルバモイル、（ｘｉｖ）アミノ、（ｘｖ）低級アルキルアミノもしくは（ｘｖｉ）ヘテロ環カルボニルで示される基等が挙げられる。
置換基群αとは（１）ハロゲン；（２）オキソ；（３）シアノ；（４）ニトロ；（５）低級アルキルもしくはヒドロキシで置換されていてもよいイミノ；（６）それぞれ置換基群βから選択される１以上の置換可能な基で置換されていてもよい（ｉ）ヒドロキシ、（ｉｉ）低級アルキル、（ｉｉｉ）低級アルケニル、（ｉｖ）低級アルコキシ、（ｖ）カルボキシ、（ｖｉ）低級アルコキシカルボニル、（ｖｉｉ）アシル、（ｖｉｉｉ）アシルオキシ、（ｉｘ）イミノ、（ｘ）メルカプト、（ｘｉ）低級アルキルチオ、（ｘｉｉ）カルバモイル、（ｘｉｉｉ）低級アルキルカルバモイル、（ｘｉｖ）シクロアルキルカルバモイル、（ｘｖ）チオカルバモイル、（ｘｖｉ）低級アルキルチオカルバモイル、（ｘｖｉｉ）低級アルキルスルフィニル、（ｘｖｉｉｉ）低級アルキルスルホニル、（ｘｉｘ）スルファモイル、（ｘｘ）低級アルキルスルファモイル及び（ｘｘｉ）シクロアルキルスルファモイル；（７）それぞれ置換基群β、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルスルホニル及び／又はアリールスルホニルで置換されていてもよい、（ｉ）シクロアルキル、（ｉｉ）シクロアルケニル、（ｉｉｉ）シクロアルキルオキシ、（ｉｖ）アミノ及び（ｖ）アルキレンジオキシ；並びに（８）それぞれ置換基群β、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル及び／又はオキソで置換されていてもよい（ｉ）フェニル、（ｉｉ）ナフチル、（ｉｉｉ）フェノキシ、（ｉｖ）フェニル低級アルコキシ、（ｖ）フェニルチオ、（ｖｉ）フェニル低級アルキルチオ、（ｖｉｉ）フェニルアゾ、（ｖｉｉｉ）ヘテロ環式基、（ｉｘ）ヘテロ環オキシ、（ｘ）ヘテロ環チオ、（ｘｉ）ヘテロ環カルボニル及び（ｘｉｉ）ヘテロ環スルホニルからなる群である。
置換基群βとはハロゲン、保護されていてもよいヒドロキシ、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルケニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルチオ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、低級アルキルフェニル、低級アルコキシフェニル、ハロゲノフェニル、ナフチル及びヘテロ環式基からなる群である。
「低級アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜６の直鎖又は分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル及びデセニル等を包含する。
「置換基を有していてもよい低級アルケニル」の置換基としては、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルケニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルチオ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、シクロアルキル、フェニル、低級アルキルフェニル、低級アルコキシフェニル、ナフチル及び／又はヘテロ環式基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいアミノ」の置換基としては、上記置換基群β、置換基を有していてもよいベンゾイル及び／又は置換基を有していてもよいヘテロ環カルボニル（ここで置換基とはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及び／又は低級アルキルチオ）が挙げられる。
「低級アルコキシ」、「低級アルキルチオ」、「低級アルキルカルバモイル」、「低級アルキルチオカルバモイル」、「低級アルキルアミノ」、「低級アルキルスルフィニル」、「低級アルキルスルホニル」、「低級アルキルスルファモイル」、「低級アルコキシカルボニル」、「低級アルコキシ低級アルキル」、「ヒドロキシ低級アルキル」、「低級アルコキシカルボニルアミノ」、「低級アルキルフェニル」、「低級アルコキシフェニル」、「ハロゲノ低級アルキル」、「フェニル低級アルコキシ」、「フェニル低級アルキルチオ」の低級アルキル部分は上記「低級アルキル」と同様である。
「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」の置換基としては上記置換基群βから選択される１以上の基が挙げられ、好ましくはフェニル、低級アルキルフェニル、低級アルコキシフェニル、ナフチル又はヘテロ環式基である。
「アシル」とは(1)炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜６、最も好ましくは炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状のアルキルカルボニルもしくはアルケニルカルボニル、(2)炭素数４〜９、好ましくは炭素数４〜７のシクロアルキルカルボニル及び(3)炭素数７〜１１のアリールカルボニルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロオクチルカルボニル及びベンゾイル等を包含する。
「アシルオキシ」のアシル部分も上記と同様である。
「保護されていてもよいヒドロキシ」、「保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル」の保護基としては、通常用いられるヒドロキシ保護基すべてを包含する。例えばアシル（アセチル、トリクロロアセチル、ベンゾイル等）、低級アルコキシカルボニル（ｔ−ブトキシカルボニル等）、低級アルキルスルホニル（メタンスルホニル等）、低級アルコキシ低級アルキル（メトキシメチル等）、トリアルキルシリル（ｔ−ブチルジメチルシリル等）等が挙げられる。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。特にフッ素及び塩素が好ましい。
「ハロゲノフェニル」、「ハロゲノ低級アルキル」のハロゲン部分は上記「ハロゲン」と同様である。
「低級アルキレン」とは、メチレンが１〜６個、好ましくは２個〜６個、さらに好ましくは３〜６個連続した２価の基を包含し、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン及びヘキサメチレン等が挙げられる。特に好ましくはテトラメチレンである。
「アルキレンジオキシ」の低級アルキレン部分は上記「低級アルキレン」と同様であり、好ましくはメチレンジオキシ又はエチレンジオキシである。
「炭化水素環式基」とは、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「ビシクロアルキル」及び「アリール」を包含する。
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜８、好ましくは５又は６の環状のアルキルを包含する。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル及びシクロオクチル等が挙げられる。
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
「ビシクロアルキル」とは、２つの環が２個又はそれ以上の原子を共有している炭素数５〜８の脂肪族環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル及びビシクロ［３．２．１］オクチル等が挙げられる。
「アリール」とは、単環又は多環の芳香族炭素環式基であり、フェニル、ナフチル、アントリル及びフェナントリル等を包含する。また、他の非芳香族炭化水素環式基と縮合しているアリールも包含し、具体的にはインダニル、インデニル、ビフェニリル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル及びフルオレニル等が挙げられる。特にフェニルが好ましい。
「置換基を有していてもよい炭化水素環式基」の置換基としては、上記置換基群αやβから選択される１以上の基等が挙げられ、任意の位置が置換されていてもよい。
「シクロアルキルカルバモイル」、「シクロアルキルスルファモイル」及び「シクロアルキルオキシ」のシクロアルキル部分は上記「シクロアルキル」と同様である。
「アリールスルホニル」のアリール部分は上記「アリール」と同様である。
「ヘテロ環式基」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有するヘテロ環を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル及びチエニル等の５〜６員のヘテロアリール；インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロベンゾチエニル等の２環の縮合ヘテロ環式基；カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等の３環の縮合ヘテロ環式基；ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル等の非芳香族ヘテロ環式基を包含する。
ヘテロ環以外の環と縮合している縮合ヘテロ環式基（例えばベンゾチアゾリル等）は、いずれの環に結合手を有していてもよい。
Ｚにおけるヘテロ環式基としてはイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾピラニル、モルホリノ、ピリジル、キノリル及びピリミジル等が好ましい。
「置換基を有していてもよいヘテロ環式基」の置換基は上記「炭化水素環式基」が置換されている場合の置換基と同様のものが例示される。
「ヘテロ環オキシ」、「ヘテロ環チオ」、「ヘテロ環カルボニル」、「ヘテロ環スルホニル」のヘテロ環部分は上記「ヘテロ環式基」と同様である。
「製薬上許容される塩」としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸又はリン酸等の無機酸の塩；パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸又はクエン酸等の有機酸の塩；アンモニウム、トリメチルアンモニウム又はトリエチルアンモニウム等の有機塩基の塩；ナトリウム又はカリウム等のアルカリ金属の塩；及びカルシウム又はマグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。
「溶媒和物」とは、化合物（Ｉ）に対し、任意の数の溶媒分子と配位していてもよい。好ましくは水和物である。
化合物（Ｉ）が不斉炭素原子を有する場合には、ラセミ体及び全ての立体異性体（ジアステレオマー、鏡像異性体等）を含む。また、化合物（Ｉ）が二重結合を有する場合には、二重結合の置換基配置につき、幾何異性体が存在するときはそのいずれをも含む。
本発明の糖代謝改善剤に用いられる化合物（Ｉ）としては、特に、以下の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物等が好ましい。
Figure 0005019396
さらに好ましくは、以下の化合物が挙げられる。
Figure 0005019396
上記本発明の糖代謝改善剤に用いられる化合物（Ｉ）は、国際公開第ＷＯ０１／３７８２６号パンフレット、国際公開第ＷＯ２００３／０７６３７４号パンフレット、国際公開第ＷＯ２００６／００１３１８号パンフレット、特開２００５−２５５６３０号パンフレットに記載の方法によって調製することができる。
具体的には、例えば、以下の方法が挙げられる。
Figure 0005019396
（式中、Ｈａｌはハロゲン、Ｘはシクロヘキシレンであり、その他の記号は前記と同義である）
工程Ａ
化合物（ＩＶ）を、適当な溶媒中、必要であれば塩基存在下で目的化合物に対応する置換基Ｒ１を有する化合物（Ｖ）と反応させて化合物（ＩＩ）を得る。
溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水及びそれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはジオキサン、ジクロロメタン等である。
塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。
反応温度は約０℃〜５０℃、好ましくは約２０〜３０℃である。
反応時間は約５分〜３０時間、好ましくは約５〜２０時間である。
化合物（ＩＶ）及び（Ｖ）は公知化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により合成されるものを用いてもよい。
工程Ｂ
化合物（ＩＩ）と目的化合物に対応する置換基Ｚ及びＲ２を有する化合物（ＩＩＩ）を適当な溶媒中、反応させる。
溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水及びそれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等である。
必要であれば１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ）カ−ボジイミド（ＷＳＣＤ；水溶性カルボジイミド）等の縮合剤、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン等の酸性の添加剤の存在下で反応させればよい。
反応温度は約０℃〜５０℃、好ましくは約２０〜３０℃である。
反応時間は約５分〜３０時間、好ましくは約５〜２０時間である。
尚、必要であれば、適当な段階で化合物のアミノ基を常法により保護しておいてもよい。保護基としてはフタルイミド、低級アルコキシカルボニル、低級アルケニルオキシカルボニル、ハロゲノアルコキシカルボニル、アリール低級アルコキシカルボニル、トリアルキルシリル、低級アルキルスルホニル、ハロゲノ低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル等を使用することができる。
保護した後、上記各工程の反応に付し、適当な段階で適当な溶媒中、酸又は塩基で処理して脱保護すればよい。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル及びそれらの混合溶媒等が使用可能であり、塩基としてはヒドラジン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が、酸としては塩酸、トリフルオロ酢酸、フッ化水素酸等が挙げられる。
本発明の糖代謝改善剤は、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤又は舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。本発明化合物は経口吸収性が高いため、経口剤として好適に使用できる。
本発明の糖代謝改善剤に用いられる化合物（Ｉ）の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。
具体的には、賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム若しくは結晶セルロ−ス等、結合剤としてはメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ゼラチン若しくはポリビニルピロリドン等、崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末若しくはラウリル硫酸ナトリウム等、滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウム若しくはマクロゴ−ル等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴ−ル若しくはメチルセルロ−ス等を用いることができる。また、液剤若しくは乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良く、経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。
本発明の糖代謝改善剤の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、有効成分である本発明の糖代謝改善剤に用いられる化合物（Ｉ）が、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、有効成分である本発明の糖代謝改善剤に用いられる化合物（Ｉ）が、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
下記実施例１〜３は、化合物(a)のマウス糖代謝に及ぼす影響を検討するため、肥満モデルマウスである雄性C57BL/6J-ob/obマウス（１２−１７週齢、４０-６０ｇ）を用いて実施した。
0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学株式会社製）水溶液、あるいはこの水溶液に懸濁した化合物（a）又は(b)を２５、５０、１００ｍｇ/ｋｇの用量で１日２回(午前：8:00-10:00、午後16:30-18:00)４週間経口投与した。投与最終日の午前(8:00-9:00)に餌を除去し、翌日のブドウ糖負荷試験終了時まで絶食状態を継続した。この間、飲水は自由に行わせた。経口投与終了翌日の午後(13:00-16:00)にブドウ糖負荷試験を行った。まず、ブドウ糖(２ｇ/ｋｇ)を経口投与する直前にマウス尾静脈より採血を行い、さらにブドウ糖投与後１５、３０、６０、１２０分にも採血し、各時間帯の血糖値を測定した。得られた値から作成したグラフ（図１）を用いて台形法によりＡＵＣ(area under the curve)を算出した。その結果、化合物(a) ２５ｍｇ/ｋｇ投与群では２５６１０ｍｇ・ｍｉｎ/ｄＬ、５０ｍｇ/ｋｇ投与群では２０３１５ｍｇ・ｍｉｎ/ｄＬ、１００ｍｇ/ｋｇ投与群では１５８４８ｍｇ・ｍｉｎ/ｄＬ、コントロール（0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液投与）群では２９８６３ｍｇ・ｍｉｎ/ｄＬとなり、化合物(a)の投与量に依存してＡＵＣの低下が見られ、１００ｍｇ/ｋｇ投与群ではコントロール群と比較して統計的に有意なＡＵＣの低下となった。
また、この間体重変化に統計学的に有意な差は見られなかった（図２）。
マウスに化合物(a)を短期間投与し、ブドウ糖負荷試験を行った。負荷試験前日の午前(8:00-10:00)に０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学株式会社製）水溶液、あるいはこの水溶液に懸濁した化合物(a)を１００ｍｇ/ｋｇの用量で強制経口投与した。直後に飼料を除去して絶食状態とし、翌日のブドウ糖負荷試験終了時まで継続した。この間、飲水は自由に行わせた。その日の夕方(17:00-18:00)と試験当日午前(8:00-9:00)にも同様の薬物投与操作を行った。午後(13:00-16:00)に実施例１と同様の方法でブドウ糖負荷試験を行い、ＡＵＣを算出した（図３）。その結果、化合物(a)投与群では２２４２３ｍｇ・ｍｉｎ/ｄＬ、コントロール（0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液投与）群では１５０３３ｍｇ・ｍｉｎ/ｄＬとなった。化合物(a)投与群ではコントロール群と比較して統計的に有意なＡＵＣの低下となった。
０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学株式会社製）水溶液、あるいはこの水溶液に懸濁した化合物（ｂ）を１００ｍｇ/ｋｇの用量で１日２回(午前：8:00-10:00、午後16:30-18:00)１週間経口投与した。投与最終日の午前(8:00-9:00)に餌を除去し、翌日のブドウ糖負荷試験終了時まで絶食状態を継続した。この間、飲水は自由に行わせた。経口投与終了翌日の午後(13:00-16:00)に実施例１と同様の方法でブドウ糖負荷試験を行い、ＡＵＣを算出した（図４）。その結果、化合物（ｂ）投与群では１５５４６ｍｇ・ｍｉｎ/ｄＬ、コントロール（0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液投与）群では２２５３２ｍｇ・ｍｉｎ/ｄＬとなった。化合物（ｂ）投与群ではコントロール群と比較して統計的に有意なＡＵＣの低下となった。
本発明の糖代謝改善剤は、糖尿病の治療剤又は予防剤として非常に有用である。特に、本発明の糖代謝改善剤は、肥満が原因で糖尿病を発症した患者のみならず、非肥満者でも糖尿病を発症した患者に有用である。すなわち本発明の糖代謝改善剤は既存の糖代謝改善剤とは明らかに異なる作用機序であり、既存剤で改善が見られない、あるいは改善効果が弱い糖尿病患者にも有用である。

Claims (6)

  1. 式（a）：
    Figure 0005019396
    で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する糖代謝改善剤。
  2. 糖尿病治療剤又は予防剤である、請求項１記載の糖代謝改善剤。
  3. 糖代謝改善剤を製造するための、
    式（a）：
    Figure 0005019396
    で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用。
  4. 糖尿病の治療又は予防剤を製造するための、
    式（a）：
    Figure 0005019396
    で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用。
  5. 式（a）：
    Figure 0005019396
    で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、血液中の糖を減少させるための医薬組成物。
  6. 式（a）：
    Figure 0005019396
    で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、高血糖状態を改善するための医薬組成物。
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