UA57031C2 - Фармацевтична композиція та похідні 4-оксобутанової кислоти - Google Patents

Фармацевтична композиція та похідні 4-оксобутанової кислоти Download PDF

Info

Publication number
UA57031C2
UA57031C2 UA99031301A UA99031301A UA57031C2 UA 57031 C2 UA57031 C2 UA 57031C2 UA 99031301 A UA99031301 A UA 99031301A UA 99031301 A UA99031301 A UA 99031301A UA 57031 C2 UA57031 C2 UA 57031C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
groups
oxobutanoic acid
aryl
benzyl
Prior art date
Application number
UA99031301A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Жерар Муане
Ліліан Доар
Мішелін Кергоа
Філіпп Мезерей
Дідьє Месанжо
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of UA57031C2 publication Critical patent/UA57031C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить як активне начало сполуку формули (I) , (I) де групи А та В, незалежно одна від одної, вибирають із: моно-, бі- або трициклічної арильної групи, що має від 6 до 14 атомів вуглецю; гетероароматичної групи, що вибрана із піридильної, піримідильної, піролільної, фурильної та тієнільної груп; алкільної групи, що має від 1 до 14 атомів вуглецю; циклоалкільної групи, що має від 5 до 8 атомів вуглецю; насиченої гетероциклічної групи, що вибрана із тетрагідрофурильної, тетрагідропіранільної, піперидильної та піролідинільної груп; його сольват або солі цієї кислоти з фармацевтично придатною основою.

Description

Опис винаходу
Даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, що містять 4-оксобутанові кислоти, які корисні, зокрема, для лікування діабету.
Таким чином, предметом даного винаходу є фармацевтичні композиції, що містять, у якості активного початку, сполуку формули:
СооНн о) о В де групи А та В, незалежно одна від одної, вибирають з: моно-, бі- або трициклічної арильної групи, що має від 6 до 14 атомів вуглецю; т гетероароматичної групи, що обрана з піридильної, піримідильної, піролільної, фурильної і тиенильної груп; алкільної групи, що має від 1 до 14 атомів вуглецю; циклоалкільної групи, що має від 5 до 8 атомів вуглецю; насиченої гетероциклічної групи, що обрана із тетрагідрофурильної, тетрагідропіранильної, піперидильної та піролідинильної груп; при цьому групи А та В можуть нести від 1 до З замісників, що вибрані із Сі-Св алкільної групи, С4-Св алкоксигрупи, Сев-Сі4 арильної групи, гетероарильної групи, що обрана із піридильної, піримідильної, піролільної, фурильної і тиенильної, (Се-С4і4) арил (С--Св)алкільної групи, (Св-Сі4)арил и (С4-Св)алкіл (Сб-Сі4)арильної групи, галогена, трифторметила, трифторметокси, ціано, гсгідроксила, нітро, аміно, карбоксильної, (С4-Св) алкоксикарбонільної, карбамоільної, (С--Св)алкілсульфонільної, сульфоаміно, (С4-Св) сч акілсульфоніламіно, сульфамоїльної або (С4-Св) алкілкарбоніламіногрупи, або два із замісників утворюють (3 метилендиоксигрупу, його сольват або сіль цієї кислоти з фармацевтичне придатною основою.
У переважному варіанті здійснення винаходу композиції містять, у якості активного початку, сполуку формули І, у якій А та В вибирають з арильних груп.
Прикладами арильних груп, які можуть бути згадані, є фенільна, д-нафтильна, р-нафтильна та флуоренильна -- групи. (зе)
С.і-Св алкільні групи можуть бути лінійними або розгалуженими. Прикладами, що можуть бути згадані, є о метильна, етильна, пропільна, ізопропільна, бутильна, ізобутильна, трет-бутильна та пентильна групи.
С.1-Св алкоксигрупи аналогічно можуть бути лінійними або розгалуженими. -
Прикладами, що можуть бути згадані, є метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси та ізобутоксигрупи. ю
Галогени можуть бути вибрані із фтору, хлору, брому і йоду.
Даний винахід охоплює композиції, що містять таутомірні форми, енантіомери, діастереоізоміри та епіміри сполук формули |.
Прикладами фармацевтичне придатних солей, які можуть бути згадані, є солі натрію, калія, магнію, кальцію, « 20 аміну та інші солі такого ж типу (алюміній, залізо, вісмут і т.Ін.). -в
У переважному варіанті здійснення винаходу композиції у відповідності з даним винаходом містять сполуку, с що обрана із: 2-бензил-4-(4-метоксифеніл)-4-оксобутанова кислота, 2-бензил-4-(4-фторфеніл)-4-оксобутанова :з» кислота, 2-циклогексилметил-4-(4-метоксифеніл)-4-оксобутанова кислота, 2-бензил-4-феніл-4-оксобутанова кислота, 2-(р-нафтилметил)-4-феніл-4-оксобутанова кислота, 2-бензил-4-(р-нафтил)-4-оксобутанова кислота, 2-К4-хлорфеніл)метил|)|-4-(4-метоксифеніл)-4-оксобутанова кислота, 2-бензил-4-(4-метилфеніл)-4-оксобутанова сл кислота, 4-(4-фторфеніл)-2-(4-метоксифеніл)метил|/|-4-оксобутанова кислота, 2-бензил-4-(3,4-метилендиоксифеніл)-4-оксобутанова кислота 2-бензил-4-циклогексил-4-оксобутанова кислота, - 4-феніл-2-К2-тетрагідрофурил)метил|-4-оксобутанова кислота, сольвати та солі цих кислот з фармацевтичне о придатнимим основами.
Деякі сполуки формули | відомі (Віоогд. Спет. 14, 148, 1986; Віоспетівігу 23, 2083, 1984; ДУ.А.С.5. 100, о 7750, 1978; ЕР-А-310918 | ОЕ-А-3839401). щк Предметом даного винаходу також є нові сполуки формули І, тобто сполуки формули:
А СоОоНн |) є с о бтв іме) де групи А і В, незалежно одна від одної, вибирають із: моно-, бі- або трициклічної арильної групи, що має від 6 до 14 атомів вуглецю; 60 гетераороматичної групи, що вибрана із піридильної, піримідильної, піролільної, фурильної та тиенильної груп; алкільної групи, що має від 1 до 14 атомів вуглецю; циклоалкільної групи, що має від 5 до 8 атомів вуглецю; насиченої гетероциклічної групи, що вибрана із тетрагідрофурильної, тетрагідропіранильної, піперидильної 65 та піролідинильної груп; при цьому групи А та В можуть нести від 1 до З замісників, що вибрані із Сі-Св алкільної групи, С4-Св алкоксигрупи, Се-Сі4 арильної групи, гетероарильної групи, що вибрана із піридильної, піримідильної, пірилільної, фурильної та тиенильної, (Се8-С1і4)арил(С--Св)алкільної групи, (Св-С44))арил(С4-Св)алкил (Сб-Сі4)арильної групи, галогена, трифторметила, трифторметокси, ціано, гідроксильної, нітро, аміно, карбоксильної, (С4-Св)алкоксикарбонільної, карбамоільної, (С1-Св)алкілсульфонільної, сульфоаміно, (С4-Св)алкілсульфоніламіно, сульфамоіїльної або (Сі-Св)алкілкарбоніламіногрупи, або два із замісників утворюють метилендиоксигрупу, за виключенням сполук формули І, де В представляє незаміщену фенильну групу та А представляє фенільну, 4-метоксифенільну, 4-хлорфенильну або циклогексильну групу, їх сольватів та солей цих кислот з основами. 70 Нові сполуки включають солі кислот з фармацевтичне придатними основами або іншими основами, що утворюють солі, які можуть служити для ідентифікації, очистки або розчинення сполук формули І.
Сполуки формули | можуть бути отримані у відповідності з малоновим синтезом, який заключається у взаємодії сполуки формули: (1) ра:
А - Я
Ї, де Х представляє галоген, що має вищевказані значення, і А вищенаведені значення, з малоновим похідним формули: сов (1 й воює с о де К і К представляють собою С.4-Св алкільні групи і В має вищевказані значення, в присутності гідрида або алкоголята лужного металу для отримання сполуки формули до убоовк -- рр с в о де А, В, К і К' мають вищевказані значення, та потім омиленні сполуки формули ІМ, наприклад, сумішшю о гідроокиса лугу, води, тетрагідрофурану і/або етанолу для отримання сполуки формули: ю
А сон 2
Го « - с і потім декарбоксилюванні сполуки формули М, зокрема, нагріванням досуха для отримання сполуки й формули І. "» Енантіомери сполук формули (І) можуть бути розділені послідовною перекристалізацією солі кислоти (І) з оптично активною основою у розчинниках, таких як ацетон, етилацетат, ізопропанол і т.д., з послідовним Витісненням оптично активної кислоти із солі неорганічною або органічною кислотою з використанням сл стандартного методу.
Композиції у відповідності з даним винаходом можуть бути використані при лікуванні діабету, завдяки їх це. гіпоглікемічній дії та відсутності токсичності при активних дозах. ав! Фармацевтичні композиції у відповідності з даним винаходом можуть бути забезпечені у формах, які призначені для парентерального, перорального, ректального введення, введення через слизову оболонку або о через шкіру. - М Таким чином, вони будуть знаходитись у формі флаконів для багаторазових доз або розчинів, або суспензій для ін'єкцій у формі простих таблеток або таблеток з покриттям, таблеток з цукровим покриттям, облаток, желатинових капсул, пілюль, крохмальних облаток, порошків, супозиторіїв, ректальних капсул, розчинів або Суспензій для використання через шкіру у полярному розчині або для використання через слизову оболонку.
Ексціпієнтами, що підходять для таких введень, є похідні целюлози або мікрокристалічна целюлоза, іФ) карбонати лужноземельних металів, фосфат магнію, крохмалі, модифіковані крохмалі та лактоза для твердих ко форм.
Для ректального використання переважними ексціпієнтами є масло какао або стеарати поліетиленгліколя. во Найбільш підходящими наповнювачами, що використовуються для парентерального використання, є вода, водні розчини, фізіологічний сольовий розчин та ізотонічні розчини.
Дозування може змінюватись у широких межах у залежності від терапевтичного назначення та способу введення, а також від віку та ваги пацієнта.
Нижченаведені приклади ілюструють отримання сполук формули І. 65 Приклад 1
Отримання 2-бензил-4(4-метоксифеніл)-4-оксобутанової кислоти (продукт Мо2)
А - Отримання диетил 2-бензил-2-(2-(4-метоксифеніл)-2-оксоетил)| пропандіоата
Суміш 24мл диетил 2-бензилмалонату, Зг 8095 гідриду натрію в маслі (попередньо промитого петролейним ефіром) і 15О0мл тетрагідрофурану нагрівають при 707"С протягом години. При ж- 5"С протягом 1 години добавляють 24г 2-бром-4'-метоксиацетофенону, який розчинений у 50мл тетрагідрофурану. Після витримування протягом ночі при кімнатній температурі реакційну суміш виливають у 40Омл води. Після екстракції етилацетатом органічний розчин промивають розсолом, висушують над сульфатом магнію й концентрують до сухого стану при зниженому тиску. Одержують 40г жовтого кристалізованого масла.
Т. пл. - 67"С (гексан) 70 ІК (КВо): у СО (кетон) - 1671см"; у СО (складний ефір) - 1735см" "НЯМР (ОМ5О/ТМ5) 1,2 (БН, т, 2СН»); 3,95 (АН, д, 2СН»); 3,8 (ЗН, с, ОСН»); 4,1 (4Н, кв., 2ОСН»); 7,1 (7Н, м, ароматичний Н).
В - Отримання 2-бензил-2-(2-(4-метоксифеніл)-2-оксоетил)|пропандіонової кислоти
ЗОг диетил 2-бензил-2-(2-(4-метоксифеніл)-2-оксоетил)|Іпропандіоату, ВОмл водяного 2М гідроокису натрію та 75 250мл тетрагідрофурану змішують разом при енергійному перемішувані.
Через 5 днів при кімнатній температурі реакційну суміш виливають в 1 літр крижаної води. Суміш двічі промивають 200мл етилацетату, а потім прокисляють у холодному стані бОмл водної ЗМ соляної кислоти.
Суміш екстрагують З х 200мл етилацетатом. Органічну фазу промивають 100мл нейтральної води, 100мл розсолу і потім висушують над сульфатом магнію й, нарешті, концентрують до сухого стану при зниженому тиску. Тверду жирну жовту речовину перекристалізовують з ацетонітриту, одержуючи 18г твердої білої речовини.
Т. пл. 1757С, розклад.
ІК (КВ): у СО (кетон) - 1660см'; у СО (кислота) - 1749см" "НЯМР (ОМ5О/ТМ5) 3,1 (4Н, с, 2СН»); 3,8 (ЗН, с, ОСНУ»); 7 (7Н, м, ароматичний Н); 7,8 (2Н, д, ароматичний Н); 13,7 (м, ОН). с 29 С - Отримання 2-бензил-4-(4-метоксифеніл)-4-оксобутанової кислоти Ге) 17г. 2-бензил-2-(2-(4-метоксифеніл)-2-оксоетил)| пропандіонової кислоти нагрівають при розмішувані доти, поки не розплавиться. Після припинення виділення газу підігрів припиняють та матеріал охолоджують до кімнатної температури. Тверду жовту речовину перекристалізовують з етилацетату, одержуючи 12г твердої білої речовини. - 30 Т.пл. з 131?С со
ІК (КВг): у СО (кетон) - 1664см"!; у СО (кислота) - 1729см" о "НЯМР (О0М5О/ТМ5) 3,1 (Б5Н, м, СН і 2СН»); 3,8 (ЗН, с, ОСН»); 7,1 (7Н, м, ароматичний Н); 7,9 (2Н, д, ароматичний Н); 13,5 (м, ОН). в. 35 Приклад 2 ю
Отримання (-)-2-бензил-4(--метоксифеніл)-4-оксобутанової кислоти (продукт Мо3) 20г кислоти, що отримана в Прикладі 71, розчиняють в 20Омл теплого ацетону. Додають 8,12г 5-(-)-о-метилбензиламіну, який розчинили у 4О0мл ацетону. Суміш охолоджують й тверду білу речовину відфільтровують та висушують. Отримують 7,Зг солі після послідовної перекристалізації з ізопропанолу до того « 70 часу, поки оптичне відхилення не стане стабільним. Цей продукт обробляють 100мл 2М соляної кислоти і 5Омл - с етилового ефіру при енергійному перемішуванні. Після осаджування суміш розділяють та кислотну водну фазу ц знову екстрагують 5О0мл етилового ефіру. Об'єднані ефірні розчини промивають один раз нейтральною водою, а "» потім один раз розсолом. Потім органічний розчин висушують над сульфатом магнію та концентрують до сухого стану при зниженому тиску і кімнатній температурі. Зайве масло кристалізується з пентану. Отримують 5,1г 45 твердої білої речовини. ос Т. пл. - 942
Чистота ВЕЖХ з» 95965; їх Іш1229 - - 1821 (с - 5, ЕЮАС). («в) Приклад З с 50 Отримання ()-2-бензил-4-(4-метоксифеніл)-4-оксобутанової кислоти (продукт Мо4)
Застосовують ту ж саму процедуру, що й при розділені (-) кислоти, за винятком використання -. к-(н-о-метилбензиламіну. Отримують тверду білу речовину.
Т. пл. - 9390
ВЕЖХ - 98596; (0220 - 1726 (с - 5, ЕЮАС).
ГФ) Приклад 4
Отримання 2-бензил-4-(4-фторфеніл)-4-оксобутанової кислоти (продукт Моб) ді А - Отримання етил 2-бензил-2-(2-(4-фторфеніл)-2-оксоетил| пропандіоату
Процес виконується таким чином, як у Прикладі 1, стадія А. Одержують мідно-жовте масло. 60 ІК (плівка): у СО (кетон) - 1687см"!; у СО (складний ефір) - 1735см"
ТН ЯМР (ОМ5О/ТМ8) - 1,25 (6Н, т, 2СНУ»); 3,5 (4Н, д, 2СН»); 4,2 (4Н, кв. 2ОСН»); 6,8 .- 8 (9Н, м, ароматичний Н).
В - Отримання 2-бензил-2-(2-(4-фторфеніл)-2-оксоетил|Іпропандіонової кислоти.
Процес виконується як у Прикладі 1, стадія В. Одержують тверду білу речовину. б5 Не
Т. пл. - 185 - 907С (ацетонітріл)
ІК (КВг): у СО (кетон) - 1675см"!; у СО (кислота) - 1747см" "ІН ЯМР (ОМЗО/ТМ5): 3,3 (АН, д, 2СН»); 6,7 - 8 (9Н, м, ароматичний Н); 13 (м, ОН).
С - Отримання 2-бензил-4-(4-фторфеніл)-4-оксобутанової кислоти.
Процес виконується як у Прикладі 1, стадія С. Отримують тверду жовту речовину, яка перекристалізовується з ацетонітрілу. Одержана таким чином речовина відповідає кислоті.
Т. пл. - 14076
ІК (КВг): у СО (кетон) - 1683см"!; у СО (кислота) - 1708см" "ІН ЯМР (ОМЗО/ТМ5): З (5Н, м, СН і 2СН»); 7 - 8,1 (9Н, м, ароматичний Н); 12,2 (с, ОН).
Приклад 5
Отримання ()-2-бензил-4-4-фторфеніл)-4-оксобутанової кислоти (продукт Моб).
Використовують такий же спосіб, що у Прикладі 4. Одержують тверду білу речовину.
Т. пл. - 887С
ВЕЖХ - 99895; 19 104220 т я. 929 (с х 5, ЕІОДС).
Приклад 6
Отримання (-)-2-бензил-4-(4-фторфеніл)-4-оксобутанової кислоти (продукт Мо7).
Використовують такий же спосіб, що у Прикладі 3. Одержують тверду білу речовину.
Т. пл. - 89760
ВЕЖХ - 98,596; (01220 - ж 829 (с х 10, ЕЮАС).
Характеристики сполук формули І наведені нижче у Таблиці 1.
ТАБЛИЦЯ І проду т. Пл.в Підрах | Знайде с 29 |у структура фев с | с о
Р) н н тво 75,96 (2) «- щоб В ф сон т о 7 во о 8 о б - (с ТТ ОТА рідне й Не сай й ще (9 тада| таз фени о й с - тва | 74,30 с СА сен 5,28 5,33 . "» й Фф
ІЗ
(х) та во | оон
СА сом е вав 54 і лсоту 1 о ф я на Май о 528 БІБ (се 10, АсОвО ло о 50 пет - 5,70 5,82 лок і 78,22 | тв
Блю | влз о
Ф с іме) 60 б5
ТАБЛИЦЯ І (продовження) оо 64,97 54,80 ф сон 157 . 515 519 ще 2 сі з; с он 7103 70,80 7.95 7,93 о 16,57 16,57 10 А сон виз | в ла й 68,35 68,33
СО, нй 52 5,55 ще осн, о. щи ЩІ сон 69,22 69
БиЄ Бо ще сон «в чл з мо | ма) ме о 8,08 8.16 46 сон 68,8 | 68,55 5,2 5,95 о 9 с щі | ї 6)
Результати фармакологічних досліджень наведені нижче. 1 - Дослідження протидіабетичної активності у пацюків пОЗз1Т7
Протидіабетичну активність сполук формули | визначають на експериментальній моделі інсулін незалежного діабету, що викликаний у пацюків стрептозоцином. «- зо Модель інсулін-незалежного діабету отримують у пацюків шляхом неонатальної ін'єкції (у день народження) стрептозоцина. Використовують пацюків-діабетиків у віці 8 тижнів. о
З дня народження до дня експерименту тварин містять у спеціальному приміщенні з температурою, що о контролюється, що складає 21 - 22"С та встановленим денним (від 7.00 год. до 19.00 год.) та нічним (від 19.00Огод. до 7.00год.) циклом, їх харчування складалось із харчування, що підтримує: вода та їжа подавалась в. "скільки завгодно", за виключенням двохгодинної перерви голодування, що передувало тестам, під час якого їжу ю забирають (постсорбуючий стан).
На протязі доби пацюкам перорально вводять продукт, що досліджується. Через дві години після останнього введення продукту та через 30 хвилин після наркотизування тварин натрій пентобарбіталом (Метршїа! Ф) із кінця хвоста беруть Зб0Омкл зразку крові. Основні отримані результати наведені у Таблиці ІІ. «
Ці результати показують ефективність сполук формули І для зниження глікемії у тварин-діабетиків. з с Деякі сполуки формули І також мають передчасну інсулін-секреторну дію короткого періоду. . и? 1 -і («в) (95) - іме) 60 б5
ТАБЛИЦЯ П о р пре- СТРУКТУРА |ї- -15 нео. то СА. леви ї є -ї7 а (100) (100) о -33 --27 2 цем | (10) (10) ї 4 5 1, " сен й пе й 7 : сі (Зоож с ї -1 7 оо о
Е.
С ож 7 ї -т я - (зе)
Сл жи
ТАБЛИЦЯ ПІІ (продовження) -
Іо)
СО яви
Й є -29 7 13 ндо. 10 и -25 -8 що с а . й ти 1 с що о - 42. в. є («в) т
Фф со (95) 13 Н г - М от, г 4 ща -1
СА
Ф ну о -44 іме) й бив 16 ї о -22 -1 2 - Дослідження на пацюках, що не хворіють діабетом в У день експерименту пацюкам, що не хворіють на діабет, вводять перорально досліджуваний продукт. У перші 30 хвилин після введення продукту з кінчиків хвостів пацюків беруть по ЗОмкл зразків крові.
У якості прикладу нижче наведені результати, що отримані в результаті дослідження продукту Мо5 (200мг/кг р.о.). й
Спостерігається зниження глікемії без якого-небудь змістовного збільшення рівня інсуліну, що то спостерігається, швидше, відбувається зниження цього рівня.
З - Тест на токсичність
Продукти МоМо5 та б, що введені перорально у дозі 200Омг/кг, не показують ознак токсичності. 4 - Дія на секрецію глюкагону
Експерименти, що проводяться іп міго на інфузованій підшлунковій залозі пацюків, що не хворіють на т діабет, яка відокремлена за методом Зиззтап еї аї., (Оіаре(ез 15: 466, 1966), модифікованому Аззап еї аї., (Майте 239: 125, 1972), показують, що при відсутності глюкози в інфузійному середовищі, а також у присутності аргініну, сполуки формули | стимулюють секрецію глюкагону. При цих же умовах сульфанілсечовини мають ярко виражену інгібуючу дію. Тим паче, при високій концентрації глюкози сполуки форсули | не модифікують інгібування секреції глюкагона глюкозою. Таким чином, ризик гіпоглікемії, що пов'язаний з лікуванням сульфонілсечовинами, буде усунений при лікуванні сполуками формули І.

Claims (1)

  1. Формула винаходу с 29 1. Фармацевтична композиція, що містить як активне начало сполуку формули (І) Ге) ЩО) А соОон д «- в со «в) де групи А та В, незалежно одна від одної, вибирають із: моно-, бі- або трициклічної арильної групи, що має від 6 до 14 атомів вуглецю; - гетероароматичної групи, що вибрана із піридильної, піримідильної, піролільної, фурильної та тієнільної груп; ю алкільної групи, що має від 1 до 14 атомів вуглецю; циклоалкільної групи, що має від 5 до 8 атомів вуглецю; насиченої гетероциклічної групи, що вибрана із тетрагідрофурильної, тетрагідропіранільної, піперидильної та піролідинільної груп; « при цьому групи А та В можуть нести від 1 до З замісників, що вибрані із Сі-Св-алкільної групи, пт)
    с С.і-Св-алкоксигрупи, Св-Сі4-арильної групи, гетероарильної групи, що вибрана із піридильної, піримідильної, . піролільної, фурильної та тієнільної, (Св-С14)арил(С4-Св)алкільної групи, «» (Св-С44)арил(С4-Св)алкіл(Св-Сі/)арильної / групи, галогену, трифторметилу, трифторметокси, ціано, гідроксильної, нітро, аміно, карбоксильної, (С4-Св)алкоксикарбонільної, карбамоїльної,
    45. (С1-Св)алкілсульфонільної, сульфоаміно, (С1-Св)алкілсульфоніламіно, сульфамоїльної або «сл (С4-Св)алкілкарбоніламіногрупи, або два із замісників утворюють метилендіоксигрупу, його сольват або сіль цієї кислоти з фармацевтично придатною основою.
    - 2. Фармацевтична композиція за п.1, що містить як активне начало сполуку формули (І), де А та В вибирають о із арильних груп.
    3. Композиція за п.1, що містить як активне начало, сполуку, що вибрана із: о 2-бензил-4-(4-метоксифеніл)-4-оксобутанова кислота, -М 2-бензил-4-(4-фторфеніл)-4-оксобутанова кислота, 2-циклогексилметил-4-(4-метоксифеніл)-4-оксобутанова кислота, 2-бензил-4-феніл-4-оксобутанова кислота, 2-(В-нафтилметил)-4-феніл-4-оксобутанова кислота, 2-бензил-4-(В-нафтил)-4-оксобутанова кислота, (Ф, 2-К4-хлорфеніл)метил|)|-4-(4-метоксифеніл)-4-оксобутанова кислота, ка 2-бензил-4-(4-метилфеніл)-4-оксобутанова кислота, 4-(4-фторфеніл)-2-(4-метоксифеніл)метил)|-4-оксобутанова кислота, 60 2-бензил-4-(3,4-метилендіоксифеніл)-4-оксобутанова кислота, 2-бензил-4-циклогексил-4-оксобутанова кислота, 4-феніл-2-К(2-тетрагідрофурил)метилі|-4-оксобутанова кислота, сольвати та солі цих кислот з фармацевтично придатними основами.
    4. Похідні 4-оксобутанової кислоти формули (І) б5
    І) сооно А ве о В де групи А та В, незалежно одна від одної, вибирають із: моно-, бі- або трициклічної арильних груп, що мають від 6 до 14 атомів вуглецю; гетероароматичної групи, що вибрана із піридильної, піримідильної, піролільної, фурильної та тієнільної груп; алкільної групи, що має від 1 до 14 атомів вуглецю; циклоалкільної групи, що має від 5 до 8 атомів вуглецю; насиченої гетероциклічної групи, що вибрана із тетрагідрофурильної, тетрагідропіранільної, піперидильної та піролідинільної груп; при цьому групи А та В можуть нести від 1 до 3 замісників, що вибрані із С.4-Св-алкільної групи,
    С.і-Св-алкоксигрупи, Св-Сі4-арильної групи, гетероарильної групи, що вибрана із піридильної, піримідильної, піролільної, фурильної та тієнільної, (Св-С14)арил(С4-Св)алкільної групи, (Св-С44)арил(С4-Св)алкіл(Св-Сі/)арильної / групи, галогену, трифторметилу, трифторметокси, ціано, гідроксильної, нітро, аміно, карбоксильної, (С4-Св)алкоксикарбонільної, карбамоїльної, (С4-Св)алкілсульфонільної, сульфоаміно, (С1-Св)алкілсульфоніламіно, сульфамоїльної або (С4-Св)алкілкарбоніламіногрупи, або два із замісників утворюють метилендіоксигрупу, за виключенням сполук формули (І), де В являє собою незаміщену фенільну групу та А являє собою фенільну, 4-метоксифенільну, 4-хлорфенільну або циклогексильну групу, їх сольватів та солей цих кислот з основами. с щі 6) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 6, 15.06.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. «- со «в) ча ІС в) -
    с . и? 1 -І («в) о 50 - Ф) іме) 60 б5
UA99031301A 1996-08-16 1997-05-08 Фармацевтична композиція та похідні 4-оксобутанової кислоти UA57031C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9610254A FR2752422B1 (fr) 1996-08-16 1996-08-16 Composition pharmaceutique contenant des acides 4-oxo-butanoiques
PCT/EP1997/004252 WO1998007681A1 (fr) 1996-08-16 1997-08-05 Compositions pharmaceutiques contenant des acides 4-oxo-butanoiques

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA57031C2 true UA57031C2 (uk) 2003-06-16

Family

ID=9495089

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA99031301A UA57031C2 (uk) 1996-08-16 1997-05-08 Фармацевтична композиція та похідні 4-оксобутанової кислоти

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6143787A (uk)
EP (1) EP0925273B1 (uk)
JP (1) JP3105545B2 (uk)
KR (1) KR100488430B1 (uk)
CN (1) CN1082370C (uk)
AR (1) AR009251A1 (uk)
AT (1) ATE208364T1 (uk)
AU (1) AU725440B2 (uk)
BR (1) BR9711315A (uk)
CA (1) CA2263348C (uk)
CY (1) CY2298B1 (uk)
CZ (1) CZ294165B6 (uk)
DE (1) DE69708130T2 (uk)
DK (1) DK0925273T3 (uk)
ES (1) ES2166098T3 (uk)
FR (1) FR2752422B1 (uk)
HK (1) HK1021728A1 (uk)
HU (1) HUP0004223A3 (uk)
ID (1) ID17875A (uk)
NO (1) NO312290B1 (uk)
PL (1) PL187371B1 (uk)
PT (1) PT925273E (uk)
RU (1) RU2175966C2 (uk)
SI (1) SI0925273T1 (uk)
SK (1) SK283055B6 (uk)
TR (1) TR199900329T2 (uk)
TW (1) TW438764B (uk)
UA (1) UA57031C2 (uk)
WO (1) WO1998007681A1 (uk)
ZA (1) ZA977327B (uk)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04318852A (ja) * 1991-04-18 1992-11-10 Fujitsu Ltd レジスト・パターン形成方法
ES2441874T3 (es) 2001-06-12 2014-02-06 Wellstat Therapeutics Corporation Compuestos para el tratamiento de trastornos metabólicos
FR2832633B1 (fr) * 2001-11-28 2004-09-24 Lipha Composition pharmaceutique comprenant une association metformine et un acide 4-oxo-butanoique et son utilisation pour traiter le diabete
FR2832925B1 (fr) * 2001-12-03 2006-07-14 Lipha Utilisation de derives de l'acide 4-oxobutanoique dans le traitement de l'inflammation
FR2834214B1 (fr) * 2001-12-28 2004-09-24 Lipha Composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur d'alpha-glucosidase et un acide 4-oxo-butanoique et son utilisation pour traiter le diabete
FR2834640B1 (fr) * 2002-01-11 2004-09-24 Lipha Composition pharmaceutique comprenant une glitazone et un acide 4-oxobutanoique et son utilisation pour traiter le diabete
JP2006507303A (ja) * 2002-11-01 2006-03-02 ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション 代謝障害の処置のための化合物
AU2003275939A1 (en) * 2002-11-08 2004-06-07 Novo Nordisk A/S Safe chemical uncouplers for the treatment of obesity
FR2849599B1 (fr) * 2003-01-07 2006-12-29 Merck Sante Sas Utilisation d'inhibiteurs de la kynurenine-3-hydroxylase pour le traitement du diabete
FR2849598B1 (fr) * 2003-01-07 2006-09-22 Merck Sante Sas Utilisation d'inhibiteurs de la kynurenine-3-hydroxylase pour le traitement du diabete, par augmentation du nombre de cellules des ilots de langerhans
EP1633340B1 (en) * 2003-04-15 2010-11-10 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
US20100273872A1 (en) 2007-12-03 2010-10-28 Valerie Autier Use of 4-oxobutanoic acid derivatives in the treatment of pathologies associated with immunological disorders

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK523288A (da) * 1987-10-06 1989-04-07 Hoffmann La Roche Aminosyrederivater
US5250517A (en) * 1987-10-06 1993-10-05 Hoffmann-La Roche Inc. Renin inhibiting compounds
CA1329680C (en) * 1987-11-23 1994-05-17 Harold Norris Weller, Iii N-heterocyclic alcohol derivatives
US5055466A (en) * 1987-11-23 1991-10-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-morpholino derivatives and their use as anti-hypertensive agents

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0004223A2 (hu) 2001-04-28
KR20000068106A (ko) 2000-11-25
PL331645A1 (en) 1999-08-02
NO990707L (no) 1999-02-15
RU2175966C2 (ru) 2001-11-20
CZ49899A3 (cs) 1999-05-12
ID17875A (id) 1998-02-05
WO1998007681A1 (fr) 1998-02-26
US6143787A (en) 2000-11-07
DE69708130T2 (de) 2002-06-20
JP2000506543A (ja) 2000-05-30
AU3942297A (en) 1998-03-06
HK1021728A1 (en) 2000-06-30
ATE208364T1 (de) 2001-11-15
ZA977327B (en) 1998-03-30
BR9711315A (pt) 1999-08-17
HUP0004223A3 (en) 2001-12-28
SK283055B6 (sk) 2003-02-04
CA2263348A1 (fr) 1998-02-26
FR2752422B1 (fr) 1998-11-06
CN1082370C (zh) 2002-04-10
DE69708130D1 (de) 2001-12-13
AU725440B2 (en) 2000-10-12
NO990707D0 (no) 1999-02-15
TR199900329T2 (xx) 1999-04-21
CN1227538A (zh) 1999-09-01
PL187371B1 (pl) 2004-06-30
PT925273E (pt) 2002-04-29
SI0925273T1 (en) 2002-04-30
JP3105545B2 (ja) 2000-11-06
KR100488430B1 (ko) 2005-05-10
CY2298B1 (en) 2003-07-04
SK18099A3 (en) 2000-03-13
EP0925273B1 (fr) 2001-11-07
AR009251A1 (es) 2000-04-12
ES2166098T3 (es) 2002-04-01
CZ294165B6 (cs) 2004-10-13
DK0925273T3 (da) 2002-02-18
NO312290B1 (no) 2002-04-22
CA2263348C (en) 2008-05-13
TW438764B (en) 2001-06-07
EP0925273A1 (fr) 1999-06-30
FR2752422A1 (fr) 1998-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS62161728A (ja) 抗菌剤
CS240998B2 (en) Production method of 1,4-dihydropiridines
UA57031C2 (uk) Фармацевтична композиція та похідні 4-оксобутанової кислоти
FR2573075A1 (fr) Nouvelles (pyridyl-2)-1 piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US3507865A (en) 3-hydroxy- and 3-mercaptopyrazinamidoguanidines the corresponding ethers and thioethers and processes for their preparation
US3927092A (en) Amides of 2-{8 halophenoxy (or halophenylthio){9 -alkanoic acids
JPH0140010B2 (uk)
NO145574B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(2`-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-5-karboksylsyreisobutylester
JPS6334862B2 (uk)
EP0442348B1 (de) Neue Imidazolverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen sowie einige Zwischenprodukte
NO154840B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 2-amino-3,4-dihydropyridinderivater.
US3903083A (en) 3,3A-Dihydro-2H,9H-isoxazolo(3,2-b)(1,3)benzoxazin-9-ones
JPS6317068B2 (uk)
CS225823B2 (en) The production of the pyridine derivates
MXPA99001482A (en) Pharmaceutical composition containing 4-oxo-butynic acids
US4103029A (en) Amino substituted arylthio-alkanoic acids having hypolipidemic activity
KR19990007796A (ko) 혈관 신생 억제제
RU2198881C2 (ru) α-(1-ПИПЕРАЗИНИЛ)АЦЕТАМИДОПРОИЗВОДНЫЕ АРЕНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ
US5128330A (en) Oxazinone substituted phosphines
US3891699A (en) Biphenylenealkanoic acids
KR840001285B1 (ko) 2-이미다졸린 유도체류의 제조방법
RU2271352C2 (ru) 3-(4-нитробензоилметилен)-1h,4h-гексагидро-2-хиноксалон, проявляющий противовоспалительную активность
DE3009684A1 (de) 1-mercaptoacylderivate von ketosubstituiertem prolin oder keto-substituierter piperidin-2-carbonsaeure
IL42562A (en) Pharmaceutical compositions containing 3-amino-pyrazol-5-ones
SU1676452A3 (ru) Способ получени производных фуробензизоксазола