SK283055B6 - Farmaceutický prostriedok obsahujúci 4-oxobutánové kyseliny - Google Patents
Farmaceutický prostriedok obsahujúci 4-oxobutánové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- SK283055B6 SK283055B6 SK180-99A SK18099A SK283055B6 SK 283055 B6 SK283055 B6 SK 283055B6 SK 18099 A SK18099 A SK 18099A SK 283055 B6 SK283055 B6 SK 283055B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- oxobutanoic
- benzyl
- group
- acid
- aryl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Opisuje sa farmaceutický prostriedok obsahujúci ako účinnú zložku zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde A, B znamenajú od seba nezávisle prípadne substituovaný mono-, bi- alebo tricyklický C6-14aryl, pyridyl, pyrimidyl, pyrolyl, furyl a tienyl, C1-14alkyl, C5-8cykloalkyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, piperidyl alebo pyrolidinyl, solváty alebo soli týchto kyselín s farmaceuticky prijateľnými zásadami na ošetrovanie diabetu.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich 4-oxobutánové kyseliny, ktoré sú vhodné na ošetrovanie diabetes.
Doterajší stav techniky
Niektoré zlúčeniny ďalej uvedeného všeobecného vzorca (I) sú známe (Bioorg. Chem 14, str. 148, 1986; Biochemistry 23, str. 2083, 1984; J. A. C. S. 100, str. 7750, 1978; EP-A-310918; a DE-A-3 839 401, ktorému zodpovedá francúzsky patentový spis číslo FR-A 2 623507. Sú známe rovnako najrôznejšie účinné látky na ošetrovanie diabetes. Napriek tomu sa stále hľadajú nové zlúčeniny vhodné na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie diabetes. Vynález je zameraný na toto úsilie.
Podstata vynálezu
Farmaceutický prostriedok podľa vynálezu spočíva v tom, že obsahuje ako účinnú látku kyselinu všeobecného vzorca (I)
kde skupiny A a B sú nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho mono-, bi- alebo tricyklickú arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, heteroaromatickú skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho pyridylovú, pyrimidylovú, pyrolylovú, furylovú a tienylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 14 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 až 8 atómami uhlíka, nasýtenú heterocyklickú skupinu volenú zo súboru zahŕňajúceho skupinu tetrahydrofurylovú, tetrahydropyranylovú, piperidylovú a pyrolidinylovú, pričom sú prípadne skupiny symbolu A a B substituované 1 až 3 substituentmi volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, heteroarylovú skupinu volenú zo súboru zahŕňajúceho skupinu pyridylovú, pyrimidinylovú, pyrolylovú, furylovú a tienylovú, arylalkylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podieli a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podieli, arylalkyarylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v každom arylovom podieli a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podieli, atóm halogénu, skupinu trifluórmetylovú, trifluórmetoxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxypodieli, karbamoylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlika, sulfoaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfamoylovú skupinu alebo alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo môžu dva zo substituentov znamenať metyléndioxyskupinu, jej solvát alebo soľ tejto kyseliny s farmaceutický prijateľnou zásadou.
Vo výhodnej realizácii vynálezu zahŕňajú prostriedky ako účinnú zložku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde znamená A a B vždy arylovú skupinu. Ako príklady takých arylových skupín sa uvádza skupina fenylová, a-naftylo-vá, β-naftylová a fluórenylová.
Alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka môžu byť lineárne alebo rozvetvené. Príkladne sa uvádza skupina metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, terc-butylová a pentylová.
Podobne môžu byť alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka lineárne alebo rozvetvené. Príkladne sa uvádza metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina a izobutoxyskupina.
Atómy halogénu môžu byť atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu.
Vynález zahŕňa tautoméme formy, enantioméry, diastereoizoméry a epiméry zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Ako príklady farmaceutický prijateľných solí sa uvádzajú soli sodné, draselné, horečnaté, vápenaté, amínové a iné soli rovnakého typu (príkladne hliníka, železa, vizmutu).
Vo výhodnom rozpracovaní vynálezu sa zlúčeniny volia zo súboru zahŕňajúceho kyselinu 2-benzyl-4-(4-metoxyfenyl)-4-oxobutánovú, 2-benzyl-4-(4-fluórofenyl)-4-oxobutánovú, 2-cyklohexylmetyl-4-(4-metoxyfenyl)-4-oxobutánovú, 2-benzyl-4-fenyl-4-oxobutánovú, 2-(P-nafiylmetyl)-4-fenyl-4-oxobutánovú, 2-benzyl-4-(P-naftyl)-4-oxobutánovú, 2-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-(4-metoxyfenyl)-4-oxobutánovú, 2-benzyl-4-(4-metylfenyl)-4-oxobutánovú, 4-(4-fluórfenyl-2- [(4-metoxyfenyl)metyl]-4-oxobutánovú, 2-benzyl-4-(3,4-metyléndioxyfenyl)-4-oxobutánovú, 2-benzyl-4-cyklohexyl-4-oxobutánovú a 4-fenyl-2-[(2-tetrahydrofuryl)metyl]-4-oxobutánovú, solváty a soli týchto kyselín s farmaceutický prijateľnými zásadami.
Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú známe (Bioorg. Chem. 14, str. 148, 1986; Biochemistry 23, str. 2083, 1984: J. A.C.S. 100, str. 7750, 1978; EP-A-310918; a DE-A-3 839 401).
Vynález sa týka tiež nových zlúčenín všeobecného vzorca (I)
kde A a B znamenajú od seba nezávisle monocyklickú, bicyklickú alebo tricyklickú arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, heteroaromatickú skupinu zo súboru zahŕňajúceho skupinu pyridylovú, pyrimidinylovú, pyrolylovú, furylovú a tienylovú, alkylovú skupinu s 1 až 14 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 až 8 atómami uhlíka, nasýtenú heterocyklickú skupinu volenú zo súboru zahŕňajúceho skupinu tetrahydroxyfurylovú, tetrahydropyranylovú, piperidylovú a pyrolidilovú, pričom skupiny A a B sú prípadne substituované 1 až 3 substituentmi zo súboru zahŕňajúceho skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, heteroarylovú skupinu volenú zo súboru zahŕňajúceho skupinu pyrolylovú, pyrimidinylovú, pyrolylovú, furylovú a tienylovú skupinu, arylalkylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podieli a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podieli, arylalkylarylovú skupinu vždy s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podieli asi až 6 atómami uhlíka v al kýlovom podieli, atóm halogénu, skupinu trifluórmetylovú, trifluórmetoxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxypodieli, karbamoylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfoaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfamoylovú skupinu alebo alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podieli, alebo dva zo substituentov vytvárajú metyléndioxyskupinu, s výnimkou zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde B znamená nesubstituovanú fenylovú skupinu a A znamená skupinu fenylovú, 4-metoxyfenylovú, 4-chlórfenylovú alebo cyklohexylovú, ich solváty alebo soli týchto kyselín so zásadami.
Nové zlúčeniny zahŕňajú soli kyselín s farmaceutický prijateľnými zásadami alebo s inými zásadami poskytujúcimi soli, ktoré môžu slúžiť na identifikáciu, čistenie alebo štiepenie zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (1), kde jednotlivé symboly majú uvedený význam, malónovou syntézou, spočíva podľa vynálezu v tom, že sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II)
A
(II) kde znamená X atóm halogénu charakterizovaný a A má uvedený význam, s derivátom malónovej kyseliny všeobecného vzorca (III)
COOR
Á/ (III)
R'OOC kde znamená R a R' vždy alkylovú skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a B má uvedený význam, v prítomnosti hydridu alkalického kovu alebo alkoxidu alkalického kovu za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
COOR.
(IV) kde A, B, R a R’ majú uvedený význam, zlúčenina všeobecného vzorca (IV) sa zmydelní, napríklad reakciou so zmesou alkalického hydroxidu, vody, tetrahydrofuránu a/alebo etanolu, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (V)
a zlúčenina všeobecného vzorca (V) sa dekarboxyluje najmä odparením reakčnej zmesi do sucha za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Enantioméry všeobecného vzorca (I) sa môžu oddelovať postupným prekryštalizovaním soli kyseliny (I) s opticky aktívnou zásadou v rozpúšťadlách, ako sú napríklad acetón, etylacetát a izopropanol, s nasledujúcim vytesnením opticky aktívnej kyseliny zo soli anorganickou alebo organickou kyselinou známym spôsobom.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné používať na ošetrovanie diabetes, osobitne diabetes nezávislej od inzulínu, účinkom ich hypoglykemického pôsobenia a ich netoxickosti v účinných dávkach.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu byť vo forme na parenterálne, orálne, rektálne, sliznicové alebo perkutánne podávanie.
Môžu teda byť v podobe niekoľkodávkových liekoviek alebo injekčných roztokov alebo suspenzií, v podobe nepotiahnutých alebo potiahnutých tabliet, cukrom potiahnutých tabliet, kapsúl, želatínových kapsúl, piluliek, vreciek, práškov, čapíkov, rektálnych kapsúl, roztokov alebo suspenzií na perkutánne podanie v polárnom rozpúšťadle alebo na podanie prostredníctvom slizníc.
Vhodnými excipientmi na také podávanie sú deriváty celulózy, alebo mikrokryštalickej celulózy, uhličitany alkalických kovov, fosforečnan horečnatý, škroby, modifikované škroby a laktóza na pevné formy. Na rektálne použitie sú vhodnými excipientmi kakaové maslo alebo polyetylénglykolstearáty. Na parenterálne použitie sa najčastejšie používajú ako nosiče voda, vodné roztoky, fyziologické soľné roztoky a izotonické roztoky.
Dávky sa môžu meniť v širokom rozmedzí podľa liečebnej indikácie a cesty podávania a podľa veku a hmotnosti pacienta. Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú, nasledujúce príklady praktického rozpracovania.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava 2-benzyl-4-(4-metoxyfenyl)-4-oxobutánovej kyseliny (produkt číslo 2)
A - Príprava dietyl-2-benzyl-2-[2-(4-metoxyfenyl)-2-oxoetyljpropándioátu
Zmes 24 ml dietyl-2-benzylmalonátu, 3 g 80 % hydridu sodného v oleji (vopred premytého petroléterom) a 150 ml tetrahydrofuránu sa udržuje jednu hodinu na teplote 70 °C. Počas jednej hodiny sa pri teplote 5 °C pridá 24 g 2-bróm-4'-metoxyacetofenónu rozpusteného v 50 ml tetrahydrofuránu. Ponechá sa cez noc pri teplote miestnosti, reakčná zmes sa vleje do 400 ml vody. Po extrakcii etylacetátom sa organický roztok premyje soľným roztokom, vysuší sa síranom horečnatým a pri zníženom tlaku sa odparí do sucha. Získa sa 40 g žltého oleja, ktorý vykryštalizuje. Teplota topenia produktu je 67 °C (hexán). I.R. (KBr): v CO (ketón) 1671 cm ’, v CO (ester) 1735 cm'1 'H NMR (DMSO/TMS)
1,2 (6H, t, 2CH3), 3,35 (4H, d, 2CH2), 3,8 (3H, s, OCH3),
4,1 (4H, q. 20CH2), 7,1 (7H, m, aromatické H), 7,85 (2H, d aromatické H).
B - Príprava kyseliny 2-benzyl-2-[(2-(4-metoxyfenyl-2-oxoetyl] propándiovej
Za intenzívneho miešania sa zmieša 30 g dietyl 2-benzyl-2-[2-(4-mctoxyfenyl)-2-oxoetyl]propándioátu, 80 ml vodného 2N roztoku hydroxidu sodného a 250 ml tetrahydrofuránu. Ponechá sa päť dní pri teplote miestnosti, reakčná zmes sa vleje do 1 litra ľadovej vody. Zmes sa premyje dvakrát 200 ml etylacetátu a potom sa za chladu okyslí 60 ml vodnej 3N kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa extrahuje trikrát 200 ml etylacetátu. Organická fáza sa premyje 100 ml neutrálnej vody, 100 ml soľného roztoku, vysuší sa síranom horečnatým a nakoniec sa odparí do sucha pri zníženom tlaku. Tuková žltá pevná látka sa nechá vykryštalizovať z acetonitrilu. Získa sa 18 g bielej pevnej látky s teplotou topenia 175 °C za rozkladu.
I.R. (KBr): v CO (ketón) 1660 cm'1, v CO (kyselina) 1749 cm1 'H NMR (DMSO/TMS)
3,1 (4H, s, 2CH2), 3,8 (3H, s, OCH3), 7,0 (7H, m, aromatické H), 7,8 (2H, d, aromatické H), 13,7 (m, OH).
C - Príprava kyseliny 2-benzyl-4-(4-metoxyfenyl)-4-oxobutánovej
Až do roztopenia sa za miešania zahrieva 17 g kyseliny 2-benzyl-2-[(2-(4-metoxyfenyl-2-oxo-etyl]propándiovej.
Po ukončenom vývoji plynov sa ohrev ukončí a materiál sa ochladí na teplotu miestnosti. Žltá pevná látka sa prekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa 12 g bielej pevnej látky s teplotou topenia 131 °C.
I.R. (KBr): v CO (ketón) 1664 cm1, v CO (kyselina) 1729 cm'1 'H NMR (DMSO/TMS)
3.1 (5H, m, CII2), 3,8 (3H, s, OCH3), 7,1 (7H, m, aromatické H), 7,9 (2H, d, aromatické H), 13,5 (m, OH).
Príklad 2
Príprava (-)-2-benzyl-4-(4-metoxyfenyl)-4-oxobutánovej kyseliny (produkt číslo 3)
V 200 ml teplého acetónu sa rozpustí 20 g kyseliny získanej v príklade 1. Pridá sa 8,12 g S-(-)-a-metylbenzylamínu rozpusteného v 40 ml acetónu. Zmes sa ochladí a biela pevná látka sa prefiltruje a prepláchne. Po následnom prekryštalizovaní z izopropanolu až do stabilnej optickej výchylky soli sa získa 7,3 g soli, ktorá sa spracuje 100 ml 2N kyselinou chlorovodíkovou a 50 ml etyléteru za intenzívneho miešania. Zmes sa oddelí po usadení a kyslá vodná fáza sa opäť extrahuje 50 ml etyléteru. Spojené éterové roztoky sa premyjú raz neutrálnou vodou a potom raz soľným roztokom. Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým a odparí sa do sucha pri zníženom tlaku pri teplote miestnosti. Získaný olej vykryštalizuje z pentánu. Získa sa
5.1 g bielej pevnej látky s teplotou topenia 94 °C.
Čistota podľa chromatografie HPLC je väčšia ako 95 %.
Príklad 3
Príprava (+)-2-benzyl-4-(4-metoxyfenyl)-4-oxobutánovej kyseliny (produkt číslo 4)
Postupuje sa rovnakým spôsobom ako pri oddelení (-) kyseliny s tou výnimkou, že sa použije R-(+)-a-metylbenzylamín. Získa sa biela pevná látka s teplotou topenia 93 °C.
Čistota podľa chromatografie HPLC je 98 %.
Príklad 4
Príprava 2-benzyl-4-(4-fluórofenyl)-4-oxobutánovej kyseliny (produkt číslo 5)
A - Príprava ctyl-2-bcnzyl-2-[2-(4-fluórfenyl)-2-oxoetyl]propándioátu
Postupuje sa rovnakým spôsobom ako v príklade 1, stupeň A. Získa sa medi podobný žltý olej.
I.R. (film): v CO (ketón) 1687 cm1, v CO (ester) 1735 cm1. ’H NMR (DMSO/TMS)
1,25 (6H, t, 2CH3), 3,5 (4H, d, 2CH2), 4,2 (4H, q. 20CH2), 6,8-8,0 (9H, m, aromatické H).
B - Príprava kyseliny 2-benzyl-2-[2-(4-fluórfenyl)-2-oxoetyljpropándiovej
Postupuje sa rovnakým spôsobom ako v príklade 1, stupeň B. Získa sa biela pevná látka s teplotou topenia 185 až 190 °C (acetonitril).
I.R. (KBr): v CO (ketón) 1675 cm1, v CO (kyselina) 1747 cm'1.
‘H NMR (DMSO/TMS)
3,3 (4H, d, 2CH2), 6,7-8,0 (9H, m, aromatické H), 13,0 (m, OH).
C - Príprava kyseliny 2-benzyl-4-(4-fluórfenyl)-4-oxobutánovej
Postupuje sa rovnakým spôsobom ako v príklade 1, stupeň C. Získa sa žltá pevná látka, ktorá prekryštalizuje z acetonitrilu. Získaná biela pevná látka zodpovedá kyseline. Teplota topenia je 140 °C.
I.R. (KBr): v CO (ketón) 1683 cm1, v CO (kyselina) 1708 cm'1.
'H NMR (DMSO/TMS) (5H, m, CH a 2CH2), 7,0-8,1 (9H, m, aromatické H), 12,2 (s, OH).
Príklad 5
Príprava (+)-2-benzyl-4-(4-fluórofenyl)-4-oxobutánovej kyseliny (produkt číslo 6)
Postupuje sa rovnakým spôsobom ako v príklade 4. Získa sa biela pevná látka s teplotou topenia 88 “C. Čistota podľa chromatografie HPLC je 99,8 %. [a]22 D=+9° 9 (c = 5, EtOAc).
Príklad 6
Príprava (-)-2-benzyl-4-(4-fluórofenyl)-4-oxobutánovej kyseliny (produkt číslo 7)
Postupuje sa rovnakým spôsobom ako v príklade 3. Získa sa biela pevná látka s teplotou topenia 89 °C. Čistota podľa chromatografie HPLC je 98,5 %.
[a]22 D=-8° 9 (c = 10, EtOAc).
Vlastnosti zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú uvedené v nasledujúcej tabuľke I.
V stĺpci I je uvedené číslo produktu, v stĺpci II štruktúra, v stĺpci III teplota topenia v °C (Kôfler), v stĺpci IV vypočítaná hodnota C (vrchná číslica) a H (spodná číslica), v stĺpci V nájdená vypočítaná hodnota C (vrchná číslica) a H (spodná číslica) a v stĺpci VI ďalšie fyzikálne hodnoty.
Tahulka I
| I | 11 | tu | IV | v | Ví |
| 1 | in | Λ.1» epi | tím 983 | ||
| 2 | ut | nja | |||
| 3 | M | V | ·3«·1 (C-l.rWKj | ||
| 4 | n | v· | t “Ϊ o •'Τ’* | ||
| S | uo | ’V» 5» | |||
| 6 | u | V» | T1.H !?< | t«> “ · | |
| 7 | t» | ||||
| 8 | Ογ-γ-/. ’ W | 1U | r».D r |
Tabulka i - pokračovanie
| I | H | III | IV | v | VI |
| 9 | |||||
| 10 | tsr | Vff | |||
| 11 | 1» | V? | |||
| 12 | 1U | ’V’ | |||
| 19 | G... | 9t | 5« | F | |
| 14 | liW | •V» V* | |||
| 15 | V» V* | ||||
| 16 | «3« 5“ |
Ďalej sú uvedené výsledky farmakologických štúdií.
- Štúdia antidiabetického pôsobenia v prípade potkanov nOSTZ
Antidiabetické pôsobenie zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa zisťuje pri orálnom podaní na pokusnom modeli od inzulínu nezávislej diabetes vyvolanej streptozocínom u potkanov.
Model od inzulínu nezávislej diabetes sa získa neonatálnou injekciou (v deň narodenia) streptozocínu. Použité diabetické potkany boli 8 týždňov staré.
Od dňa ich narodenia až do dňa pokusu sú zvieratá prechovávané v klietkach s riadenou teplotou 21 až 22 °C a s cyklovaním svetla (od 7,00 do 19,00) a tmy (od 19,00 do 7,00 hodín). Kŕmenie udržovacou diétou; voda a potrava „podľa chuti“ s výnimkou 2-hodinového pôstu pred skúškami, keď bola potrava odstránená (postabsorptívny stav).
Počas dňa sú zvieratá ošetrované orálne skúšobnými produktmi. 2 hodiny po konečnom podaní produktu a 30 minút po uspaní perobarbitalom sodným (NcmbutalR), sa z chvostu odoberie 300 μΐ krvi.
V tabuľke II sú zhrnuté hlavné výsledky testu.
V stĺpci I je uvedené číslo produktu, v stĺpci II štruktúra zlúčeniny.
Tieto výsledky ukazujú účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) klesajúcou glykémiou v prípade diabetických potkanov.
Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú tiež krátkodobý predčasný jav sekrécie inzulínu.
Tabulka II
| I | II | Glykémia (i) | Ioiulinéaia (t) | ||
| ZB inť»^ | 3Om0ŕKí | 200mgfXe | |||
| 1 | H | -9 | •19 | 10 | •23 |
| 2 | -15 | -17 | 11 | -28 | |
| 3 | (100) -33 | -8 | (100) -27 | -23 | |
| 4 | (100) -37 | -22 | (ioo) -25 | -21 | |
| 5 | -39 | -22 | -25 | -42 | |
| 6 | -30 | -16 | -33 | -17 | |
| 7 | Χχ | -37 | -14 | -7 | •33 |
| 8 | xo | -21 | -13 | •20 | 36 |
Tabutka II - pokračovania
| 11 | Glykémia (%) | In£iilÍDémia (%} | |||
| 200ntfKB | 20 | ||||
| 9 | -29 | 19 | 7 | 13 | |
| 10 | -25 | -20 | -25 | -18 | |
| 11 | G- | •30 | 8 | 8 | 6 |
| 12 | -16 | •12 | -7 | 12 | |
| 13 | ‘ Xk. | -18 | 13 | -38 | 34 |
| 14 | -11 | -9 | 6 | 25 | |
| 15 | X, | -14 | •13 | -41 | 2 |
| 16 | •22 | -15 | -37 | 2 |
- Štúdia nediabetických potkanov
V deň testu sa nediabetické potkany ošetria orálne skúšaným produktom. Z konca chvostu potkana sa odoberú 300 μΐ vzorky krvi v prvých 30 minútach po podaní produktu. Ako príklad sú uvedené získané výsledky s produktom číslo 5 (200 mg/kg telesnej hmotnosti).
TabulXa III
| čas po podaní (nin) | 5 | 10 | 15 | 20 | 30 |
| % glykéxie | -4 | -11 | -25 | -31 | -35 |
| t inzulinénle | 102 | 94 | 57 | 55 | 52 |
Je zrejmé zníženie glykcmie bez významného nárastu hladiny inzulínu, ale skôr pokles pri tejto úrovni.
- Test toxickosti
Produkty číslo 5 a 6 sa podali orálne v množstve 200 mg/kg a nevyvolali žiadne známky toxickosti.
- Pôsobenie na sekrécii glukagónu
Pokusy vykonané in vitro na infúznom pankrease z nediabetických potkanov, izolovanom podľa Sussmana a kol. (Diabetes 15, str. 466, 1966) a modifikované Assanem a kol. (Náture 239, str. 125, 1972) ukázali, že v neprítomnosti glukózy je v infúznom prostredí aj v prítomnosti arginínu, sekrécia glukagónu stimulovaná zlúčeninami všeobecného vzorca (I). Za rovnakých podmienok mali sulfonylmočoviny výrazný inhibičný účinok. Ale v prítomnosti veľkej koncentrácie glukózy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) nemodifikujú inhibíciu sekrécie glukanónu glukózou. Riziko hyperglykémie spojené s ošetrovaním sulfonylmočovinami sa teda vylučuje pri ošetrovaní zlúčeninami všeobecného vzorca (I).
Priemyselná využiteľnosť
Farmaceutické prostriedky obsahujúce zlúčeniny podľa vynálezu sa hodia na liečbu diabetes.
Claims (4)
1. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje ako účinnú látku kyselinu všeobecného vzorca (I) λ COOH ‘Λ.
kde skupiny A a B sú nezávisle volené zo súboru zahŕňajúceho mono-, bi- alebo tricyklickú arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, heteroaromatickú skupinu volenú zo súboru zahŕňajúceho pyridylovú, pyrimidylovú, pyrolylovú, furylovú a tienylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 14 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 až 8 atómami uhlíka, nasýtenú heterocyklickú skupinu volenú zo súboru zahŕňajúceho, skupinu tetrahydrofurylovú, tetrahydropyranylovú, piperidylovú a pyrolidinylovú, pričom sú prípadne skupiny symbolu A a B substituované 1 až 3 substituentmi volenými zo súboru zahŕňajúceho skupi nu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, heteroarylovú skupinu volenú zo súboru zahŕňajúceho skupinu pyrolylovú, pyrimidinylovú, pyrolylovú, furylovú a tienylovú, arylalkylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podieli a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podieli, arylalkylarylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v každom arylovom podieli a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podieli, atóm halogénu, skupinu trifluórmetylovú, trifluórmetoxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxypodieli, karbamoylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfoaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfamoylovú skupinu alebo alkylkarbonylamino skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo môžu dva zo substituentov znamenať metyléndioxyskupinu, jej solvát alebo soľ tejto kyseliny s farmaceutický prijateľnou zásadou.
2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyzná č u j ú c i sa tým, že obsahuje ako účinnú látku kyselinu všeobecného vzorca (I), kde znamená A a B vždy arylovú skupinu.
3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú látku kyselinu všeobecného vzorca (I) volenú zo súboru zahŕňajúceho kyselinu 2-benzyl-4-(4-metoxyfenyl)-4-oxobutánovú, 2-benzyl-4-(4-fluórofenyl)-4-oxobutánovú, 2-cyklohexylmetyl-4-(4-metoxyfenyl)-4-oxobutánovú, 2-benzyl-4-fenyl-4-oxobutánovú, 2-(P-naftylmetyl)-4-fenyl-4-oxobutánovú, 2-benzyl-4-(P-naftyl)-4-oxobutánovú, 2-[(4-chlórfenyl)metyl]-4-(4-metoxyfenyl)-4-oxobutánovú, 2-benzyl-4-(4-metylfenyl)-4-oxobutánovú, 4-(4-fluórfcnyl-2-[(4-metoxyfenyl)metyl]-4-oxobutánovú, 2-benzyl-4-(3,4-metyléndioxyfenyl)-4-oxobutánovú, 2-benzyl-4-cyklohexyl-4-oxobutánovú a 4-fenyl-2-[(2-tetrahydrofuryl)metyl]-4-oxobutánovú, solváty a soli týchto kyselín s farmaceutický prijateľnými zásadami.
4. Derivát 4-oxobutánovei kyseliny všeobecného vzorca (I) kde A a B znamenajú od seba nezávisle monocyklickú, bicyklickú alebo tricyklickú arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, heteroaromatickú skupinu zo súboru zahŕňajúceho skupinu pyridylovú, pyrimidinylovú, pyrolylovú, furylovú a tienylovú, alkylovú skupinu s 1 až 14 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 až 8 atómami uhlíka, nasýtenú heterocyklickú skupinu volenú zo súboru zahŕňajúceho skupinu tetrahydroxyfurylovú, tetrahydropyranylovú, piperidylovú a pyrolidilovú, pričom skupiny A a B sú prípadne substituované 1 až 3 substituentmi zo súboru zahŕňajúceho skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, heteroarylovú skupinu volenú zo súboru zahŕňajúceho skupinu pyrolylovú, pyrimidinylovú, pyrolylovú, furylovú a tienylovú skupinu, arylalkylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podieli a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podieli, arylalkylarylovú skupinu vždy s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podieli a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom po6 dieli, atóm halogénu, skupinu trifluórmetylovú, trifluórmetoxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxypodieli, karbamoylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfoaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfamoylovú skupinu alebo alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podieli, alebo dva zo substituentov vytvárajú metyléndioxyskupinu, s výnimkou zlúčenín všeobecného vzorca (1), kde B znamená nesubstituovanú fenylovú skupinu a A znamená skupinu fenylovú, 4-metoxyfenylovú, 4-chlórfenylovú alebo cyklohexylovú, jej solváty alebo soli týchto kyselín so zásadami.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9610254A FR2752422B1 (fr) | 1996-08-16 | 1996-08-16 | Composition pharmaceutique contenant des acides 4-oxo-butanoiques |
| PCT/EP1997/004252 WO1998007681A1 (fr) | 1996-08-16 | 1997-08-05 | Compositions pharmaceutiques contenant des acides 4-oxo-butanoiques |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK18099A3 SK18099A3 (en) | 2000-03-13 |
| SK283055B6 true SK283055B6 (sk) | 2003-02-04 |
Family
ID=9495089
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK180-99A SK283055B6 (sk) | 1996-08-16 | 1997-08-05 | Farmaceutický prostriedok obsahujúci 4-oxobutánové kyseliny |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6143787A (sk) |
| EP (1) | EP0925273B1 (sk) |
| JP (1) | JP3105545B2 (sk) |
| KR (1) | KR100488430B1 (sk) |
| CN (1) | CN1082370C (sk) |
| AR (1) | AR009251A1 (sk) |
| AT (1) | ATE208364T1 (sk) |
| AU (1) | AU725440B2 (sk) |
| BR (1) | BR9711315A (sk) |
| CA (1) | CA2263348C (sk) |
| CY (1) | CY2298B1 (sk) |
| CZ (1) | CZ294165B6 (sk) |
| DE (1) | DE69708130T2 (sk) |
| DK (1) | DK0925273T3 (sk) |
| ES (1) | ES2166098T3 (sk) |
| FR (1) | FR2752422B1 (sk) |
| HK (1) | HK1021728A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0004223A3 (sk) |
| ID (1) | ID17875A (sk) |
| NO (1) | NO312290B1 (sk) |
| PL (1) | PL187371B1 (sk) |
| PT (1) | PT925273E (sk) |
| RU (1) | RU2175966C2 (sk) |
| SI (1) | SI0925273T1 (sk) |
| SK (1) | SK283055B6 (sk) |
| TR (1) | TR199900329T2 (sk) |
| TW (1) | TW438764B (sk) |
| UA (1) | UA57031C2 (sk) |
| WO (1) | WO1998007681A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA977327B (sk) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04318852A (ja) * | 1991-04-18 | 1992-11-10 | Fujitsu Ltd | レジスト・パターン形成方法 |
| WO2002100341A2 (en) | 2001-06-12 | 2002-12-19 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
| FR2832633B1 (fr) * | 2001-11-28 | 2004-09-24 | Lipha | Composition pharmaceutique comprenant une association metformine et un acide 4-oxo-butanoique et son utilisation pour traiter le diabete |
| FR2832925B1 (fr) * | 2001-12-03 | 2006-07-14 | Lipha | Utilisation de derives de l'acide 4-oxobutanoique dans le traitement de l'inflammation |
| FR2834214B1 (fr) * | 2001-12-28 | 2004-09-24 | Lipha | Composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur d'alpha-glucosidase et un acide 4-oxo-butanoique et son utilisation pour traiter le diabete |
| FR2834640B1 (fr) * | 2002-01-11 | 2004-09-24 | Lipha | Composition pharmaceutique comprenant une glitazone et un acide 4-oxobutanoique et son utilisation pour traiter le diabete |
| EP1556085A4 (en) * | 2002-11-01 | 2012-08-22 | Wellstat Therapeutics Corp | COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF METABOLIC DISORDERS |
| AU2003275939A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-06-07 | Novo Nordisk A/S | Safe chemical uncouplers for the treatment of obesity |
| FR2849598B1 (fr) * | 2003-01-07 | 2006-09-22 | Merck Sante Sas | Utilisation d'inhibiteurs de la kynurenine-3-hydroxylase pour le traitement du diabete, par augmentation du nombre de cellules des ilots de langerhans |
| FR2849599B1 (fr) * | 2003-01-07 | 2006-12-29 | Merck Sante Sas | Utilisation d'inhibiteurs de la kynurenine-3-hydroxylase pour le traitement du diabete |
| CN101912380A (zh) * | 2003-04-15 | 2010-12-15 | 维尔斯达医疗公司 | 用于治疗代谢紊乱的化合物 |
| ES2368692T3 (es) | 2007-12-03 | 2011-11-21 | Merck Patent Gmbh | Utilización de derivados del ácido 4-oxobutanoico en el tratamiento de patologías asociadas con trastornos inmunológicos. |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK523288A (da) * | 1987-10-06 | 1989-04-07 | Hoffmann La Roche | Aminosyrederivater |
| US5250517A (en) * | 1987-10-06 | 1993-10-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Renin inhibiting compounds |
| US5055466A (en) * | 1987-11-23 | 1991-10-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-morpholino derivatives and their use as anti-hypertensive agents |
| CA1329680C (en) * | 1987-11-23 | 1994-05-17 | Harold Norris Weller, Iii | N-heterocyclic alcohol derivatives |
-
1996
- 1996-08-16 FR FR9610254A patent/FR2752422B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-05-08 UA UA99031301A patent/UA57031C2/uk unknown
- 1997-08-05 DK DK97936682T patent/DK0925273T3/da active
- 1997-08-05 US US09/230,849 patent/US6143787A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-05 CZ CZ1999498A patent/CZ294165B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-05 BR BR9711315A patent/BR9711315A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-08-05 ES ES97936682T patent/ES2166098T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-05 JP JP10510330A patent/JP3105545B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-05 CN CN97197180A patent/CN1082370C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-05 AU AU39422/97A patent/AU725440B2/en not_active Ceased
- 1997-08-05 KR KR10-1999-7001122A patent/KR100488430B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-08-05 DE DE69708130T patent/DE69708130T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-05 TR TR1999/00329T patent/TR199900329T2/xx unknown
- 1997-08-05 SK SK180-99A patent/SK283055B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-08-05 WO PCT/EP1997/004252 patent/WO1998007681A1/fr active IP Right Grant
- 1997-08-05 SI SI9730237T patent/SI0925273T1/xx unknown
- 1997-08-05 EP EP97936682A patent/EP0925273B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-05 HU HU0004223A patent/HUP0004223A3/hu unknown
- 1997-08-05 AT AT97936682T patent/ATE208364T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-05 CA CA002263348A patent/CA2263348C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-05 PT PT97936682T patent/PT925273E/pt unknown
- 1997-08-05 RU RU99105208/04A patent/RU2175966C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-14 ID IDP972848A patent/ID17875A/id unknown
- 1997-08-14 ZA ZA9707327A patent/ZA977327B/xx unknown
- 1997-08-15 AR ARP970103720A patent/AR009251A1/es active IP Right Grant
- 1997-10-23 TW TW086115700A patent/TW438764B/zh active
-
1999
- 1999-02-12 PL PL97331645A patent/PL187371B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-02-15 NO NO19990707A patent/NO312290B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-31 HK HK00100582A patent/HK1021728A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-24 CY CY0200057A patent/CY2298B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI89355C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-aminobut-3-en-foereningar | |
| US4943587A (en) | Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal antiinflammatory acyl residues and their use for cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition | |
| EP0804437B1 (de) | [a]-ANNELIERTE PYRROLDERIVATE UND DEREN ANWENDUNG IN DER PHARMAZIE | |
| SK283055B6 (sk) | Farmaceutický prostriedok obsahujúci 4-oxobutánové kyseliny | |
| DD201790A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-aryl-5-isothiazolen | |
| CA1137497A (en) | Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives | |
| US4483861A (en) | Antihypertensive sulfur-containing compounds | |
| CZ280564B6 (cs) | Z-2-Acylamino-3-monosubstituované propenoáty, způsoby jejich výroby a antibakteriální přípravky s jejich obsahem | |
| US3563997A (en) | Certain thieno(2,3-c)pyridines | |
| US4521619A (en) | Therapeutically useful sulphur-containing benzylidene derivatives | |
| JPH0583551B2 (sk) | ||
| ITRM20000341A1 (it) | Composti utili per la preparazione di medicamenti ad attivita' inibitrice della fosfodiesterasi iv. | |
| AU2016381152A1 (en) | Indolizine derivatives, composition and methods of use | |
| IE883598L (en) | Acyl derivatives of hydroxy pyrimidines | |
| WO1999016763A1 (fr) | Derive de cetone et son utilisation en medecine | |
| US3956501A (en) | N-substituted glycinates | |
| MXPA99001482A (en) | Pharmaceutical composition containing 4-oxo-butynic acids | |
| SU1535382A3 (ru) | Способ получени 2-метил-3-N-(2-пиридил)-карбамоил-4-замещенный алкокси-2Н-1,2-бензотиазин-1,1-диоксидов | |
| FR2539414A1 (fr) | Derives de la pyrimidine, leur procede de preparation et les medicaments ayant une activite sur le systeme nerveux central qui en contiennent | |
| NZ207840A (en) | Diphenylazomethine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US3462449A (en) | Substituted 4,5,6,7-tetrahydro-delta**2,a-benzothiazolineacetic acid esters | |
| KR840001285B1 (ko) | 2-이미다졸린 유도체류의 제조방법 | |
| RU2096407C1 (ru) | Производные катехола и способ их получения | |
| JPH11279157A (ja) | バルビツール酸誘導体およびそれらからなる骨・軟骨疾患予防・治療薬 | |
| JPH0584317B2 (sk) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20100805 |