KR100488430B1 - 4-옥소부탄산을 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 유효성분으로 하기 화학식 I의 화합물, 용매화물 또는 상기 산과 약제학적으로 허용가능한 염기와의 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 I
[상기 식에서, A 및 B는 각각 상호 독립적으로
- 탄소수 6 내지 14의 모노-, 비- 또는 트리-시클릭아릴기;
- 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 푸릴 및 티에닐기 중에서 선택된 헤테로방향족기;
- 탄소수 1 내지 14의 알킬기;
- 탄소수 5 내지 8의 시클로알킬기;
- 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 피페리딜 및 피롤리디닐기 중에서 선택된 포화 헤테로시클릭기 중에서 선택된다.]
Description
본 발명은 당뇨병의 치료에 특히 유용한 4-옥소부탄산을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 유효성분으로 하기 화학식 I의 화합물, 용매화물 또는 상기 산과 약제학적으로 허용가능한 염기와의 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
[상기 식에서, A 및 B는 각각 상호 독립적으로
- 탄소수 6 내지 14의 모노-, 비- 또는 트리-시클릭아릴기;
- 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 푸릴 및 티에닐기 중에서 선택된 헤테로방향족기;
- 탄소수 1 내지 14의 알킬기;
- 탄소수 5 내지 8의 시클로알킬기;
- 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 피페리딜 및 피롤리디닐기 중에서 선택된 포화 헤테로시클릭기 중에서 선택되며;
여기서, A 및 B는 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C6-C
14 아릴기, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 푸릴 및 티에닐 중에서 선택된 헤테로아릴기, (C6-C14)아릴(C1-C6)알킬기, (C6-C14)아릴(C1-C6)알킬(C6-C14)아릴기, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록실, 니트로, 아미노, 카르복실, (C1-C6)알콕시카르보닐, 카르바모일, (C1-C6)알킬술포닐, 술포아미노, (C1-C6)알킬술포닐아미노, 술파모일 또는 (C1-C6)알킬카르보닐아미노기 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있으며,
또는 두 치환체가 메틸렌디옥시기를 형성할 수 있다.]
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 조성물은 유효성분으로, A 및 B가 아릴기 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
아릴기의 예로는 페닐, α-나프틸, β-나프틸 및 플루오레닐기를 들 수 있다.
C1-C6 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차-부틸 및 펜틸기를 들 수 있다.
C1-C6 알콕시기도 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 및 이소부톡시기를 들 수 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택될 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 호변체(tautomeric forms), 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 및 에피머 형태를 함유하는 조성물을 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 염의 예로는 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염, 아민염 및 동일한 유형의 다른 염들(알루미늄, 철, 비스무트 등)을 들 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물은
- 2-벤질-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄산
- 2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부탄산
- 2-시클로헥실메틸-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄산
- 2-벤질-4-페닐-4-옥소부탄산
- 2-(β-나프틸메틸)-4-페닐-4-옥소부탄산
- 2-벤질-4-(β-나프틸)-4-옥소부탄산
- 2-[(4-클로로페닐)메틸]-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄산
- 2-벤질-4-(4-메틸페닐)-4-옥소부탄산
- 4-(4-플루오로페닐)-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-옥소부탄산
- 2-벤질-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-옥소부탄산
- 2-벤질-4-시클로헥실-4-옥소부탄산
- 4-페닐-2-[(2-테트라히드로푸릴)메틸]-4-옥소부탄산
중에서 선택된 화합물, 용매화물 및 이들 산과 약제학적으로 허용가능한 염기와의 염을 포함한다.
화학식 I의 특정 화합물이 공지되어 있다(Bioorg. Chem. 14, 148, 1986; Biochemistry 23, 2083, 1984; J.A.C. S. 100, 7750, 1978; EP-A-310918 및 DE-A-3 839 401).
본 발명은 또한 B가 불포화 페닐기이고, A가 페닐, 4-메톡시페닐, 4-클로로페닐 또는 시클로헥실기인 화학식 I의 화합물을 제외한, 화학식 I의 신규한 화합물, 즉, 하기 화학식 I의 화합물, 용매화물 및 이들 산과 염기와의 염에 관한 것이다.
화학식 I
[상기 식에서,
A 및 B는 각각 상호 독립적으로
- 탄소수 6 내지 14의 모노-, 비- 또는 트리-시클릭아릴기;
- 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 푸릴 및 티에닐기 중에서 선택된 헤테로방향족기;
- 탄소수 1 내지 14의 알킬기;
- 탄소수 5 내지 8의 시클로알킬기;
- 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 피페리딜 및 피롤리디닐기 중에서 선택된 포화 헤테로시클릭기 중에서 선택되며;
여기서, A 및 B는 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C6-C
14 아릴기, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 푸릴 및 티에닐 중에서 선택된 헤테로아릴기, (C6-C14)아릴(C1-C6)알킬기, (C6-C14)아릴(C1-C6)알킬(C6-C14)아릴기, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록실, 니트로, 아미노, 카르복실, (C1-C6)알콕시카르보닐, 카르바모일, (C1-C6)알킬술포닐, 술포아미노, (C1-C6)알킬술포닐아미노, 술파모일 또는 (C1-C6)알킬카르보닐아미노기 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있으며,
또는 두 치환체가 메틸렌디옥시기를 형성할 수 있다.]
상기 신규 화합물은 상기 산과 약제학적으로 허용가능한 염기와의 염, 또는 화학식 I의 화합물을 확인, 정제 또는 분리하는 역할을 할 수 있는 다른 염기와의 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물:
(상기 식에서, X는 상기한 할로겐이고, A는 상기한 바와 같다.) 을 하기 화학식 III의 말론 유도체:
(상기 식에서, R 및 R'은 C1-C6 알킬기이고, B는 상기한 바와 같다.)와 알칼리 금속 하이드리드 또는 알칼리 금속 알콕시드의 존재하에 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물:
(상기 식에서, A, B, R 및 R'은 상기한 바와 같다.)을 형성한 후, 예를 들어, 알칼리 히드록시드, 물, 테트라히드로퓨란 및/또는 에탄올의 혼합물을 사용하여 화학식 IV의 화합물을 비누화반응시켜 하기 화학식 V의 화합물:
을 제조한 후, 화학식 V의 화합물을 탈카르복실화, 특히 가열 건조시켜 탈카르복실화하여 화학식 I의 화합물을 얻는 말론 합성법에 따라 제조할 수 있다.
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화학식 I의 화합물의 거울상 이성질체는, 아세톤, 에틸 아세테이트, 이소프로판올 등의 용매 중의 광학 활성 염기를 사용하여 화학식 I의 산의 염을 연속적으로 재결정한 후, 표준방법에 따라 염으로부터의 광학 활성산을 무기산 또는 유기산으로 치환하여 분리할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 혈당저하 효과가 있으며, 활성량으로 사용시 독성이 없어, 당뇨병의 치료, 특히 인슐린-의존성 당뇨병의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 비경구, 경구, 직장, 퍼뮤코스(permucous) 또는 경피 투여를 위한 형태로 제공될 수 있다.
따라서, 본 조성물은 다회-투여량 병 또는 주사가능한 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있으며, 플레인 정제, 제피정, 당의정, 웨이퍼 캅셀제, 젤라틴 캅셀제, 환제, 카세제, 산제, 좌약, 직장 캅셀제, 퍼뮤코스 투여 또는 극성용매 중에서 경피투여에 사용하기 위한 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다.
이러한 투여에 적합한 부형제로는, 고체 형태를 위해서는, 셀룰로오즈 유도체 또는 미정질 셀룰로오즈, 알칼리토금속 카보네이트, 마그네슘 포스페이트, 녹말, 변성 녹말 및 락토오즈 등이 있다.
직장용으로는, 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트가 부형제로 바람직하다.
비경구용으로는, 물, 수용액, 생리식염수 및 등장액이 가장 보편적으로 사용되는 부형제이다.
투여량은 환자의 연령 및 체중 뿐아니라, 치료적 징후 및 투여경로에 따라 광범위하게 변화시킬 수 있다.
하기 실시예는 화학식 I의 화합물의 제조를 나타낸다.
실시예 1
2-벤질-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄산의 제조 (생성물 No. 2)
A - 디에틸 2-벤질-2-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]프로판디오에이트의 제조
디에틸 2-벤질말로네이트 24ml, 오일 중의 80% 나트륨 하이드리드(미리 석유 에테르로 세척) 3g 및 테트라히드로퓨란 150ml의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 2-브로모-4'-메톡시-아세토페논 24g을 테트라히드로퓨란 50ml에 용해시킨 용액을 +5℃에서 1시간에 걸쳐 가하였다. 실온에서 하룻밤 지난 후, 반응 혼합물을 물 400ml에 부었다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기용액을 염수로 세척하고, 마그네슘 설파이트로 건조시키고, 감압하에 건조시켜 농축하였다. 결정화하는 황색 오일 40g을 얻었다.
m.p. = 67℃(헥산)
I.R. (KBr) : ν CO (케톤) = 1671cm-1; ν CO (에스테르) = 1735cm-1
1H NMR (DMSO/TMS)
1.2 (6H, t, 2CH3); 3.35(4H, d, 2CH2); 3.8(3H, s, OCH3); 4.1 (4H, q, 2OCH2); 7.1 (7H, m, 방향족성 H); 7.85 (2H, d, 방향족성 H).
B - 2-벤질-2-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]프로판디산의 제조
디에틸 2-벤질-2-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-에틸]프로판디오에이트 30g, 2N 수산화 나트륨 수용액 80ml 및 테트라히드로퓨란 250ml를 격렬히 교반시켜 함께 혼합하였다.
실온에서 5일 후에, 반응 혼합물을 얼음물 1리터에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 200ml로 2회 세척한 후, 차가운 채로 3N 염산 수용액 60ml로 산성화하였다.
혼합물을 에틸 아세테이트 200ml로 3회 추출하였다. 유기상을 중성수 100ml, 염수 100ml로 세척한 후, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 최종적으로 감압하에 건조시켜 농축하였다. 기름기 있는 황색 고체를 아세토니트릴로 재결정하였다. 백색 고체 18g을 얻었다.
m.p. = 175℃, 분해
I.R. (KBr) : ν CO (케톤) = 1660cm-1; ν CO (산) = 1749cm-1
1H NMR (DMSO/TMS)
3.1 (4H, s, 2CH2); 3.8(3H, s, OCH3); 7 (7H, m, 방향족성 H); 7.8 (2H, d, 방향족성 H); 13.7(m, OH).
C - 2-벤질-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄산의 제조
2-벤질-2-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]프로판디산 17g을 용융할 때까지 교반하면서 가열하였다. 가스 방출이 멈출때, 가열을 중지하고, 물질을 실온으로 냉각하였다. 황색 고체를 에틸 아세테이트로 재결정하였다. 백색 고체 12g을 얻었다.
m.p. = 131℃
I.R. (KBr) : ν CO (케톤) = 1664cm-1; ν CO (산) = 1729cm-1
1H NMR (DMSO/TMS)
3.1 (5H, m, CH 및 2CH2); 3.8(3H, s, OCH3); 7.1 (7H, m, 방향족성 H); 7.9 (2H, d, 방향족성 H); 13.5 (m,OH).
실시예 2
(-)-2-벤질-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄산의 제조 (생성물 No. 3)
실시예 1에서 얻은 산 20g을 따뜻한 아세톤 200ml 중에 용해시켰다. 아세톤 40ml 중에 용해시킨 S-(-)-α-메틸벤질아민 8.12g을 가하였다. 혼합물을 냉각하고, 백색고체를 여과하고, 배수하였다. 염의 광학 편차가 안정해질 때까지 이소프로판올로부터 연속적으로 재결정한 후, 염 7.3g을 얻어, 생성물을 격렬히 교반하면서 2N 염산 100ml 및 에틸 에테르 50ml로 처리하였다. 침전이 생긴 후에 혼합물을 분리하고, 산성 수상을 에틸 에테르 50ml로 다시 추출하였다. 혼합된 에테르 용액을 중성수로 1회 세척한 후, 염수로 1회 세척하였다. 그리고 나서, 유기용액을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 실온에서 감압하에 건조시켜 농축하였다. 잔류 오일을 펜탄으로 결정화하였다. 백색 고체 5.1g을 얻었다.
m.p. = 94℃
HPLC 순도 > 95%;
[α]22
D = -18°1(c = 5, EtOAc).
실시예 3
(+)-2-벤질-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄산의 제조 (생성물 No. 4)
R-(+)-α-메틸벤질아민을 사용하는 점을 제외하고는 (-) 산을 분리할 때와 동일한 방법으로 실시하였다. 백색 고체를 얻었다.
m.p. = 93℃;
HPLC = 98%;
[α]19
D = +17°6 (c = 5, EtOAc).
실시예 4
2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부탄산의 제조 (생성물 No. 5)
A - 에틸 2-벤질-2-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]프로판디오에이트의 제조
실시예 1, A 단계에서와 동일한 방법으로 실시하였다. 구리빛-황색 오일을 얻었다.
I.R. (필름) : ν CO (케톤) = 1687cm-1; ν CO (에스테르) = 1735cm-1
1H NMR (DMSO/TMS) = 1.25 (6H, t, 2CH3); 3.5(4H, d, 2CH2); 4.2 (4H, q, 2OCH2); 6.8-8 (9H, m, 방향족성 H).
B - 2-벤질-2-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]프로판디산의 제조
실시예 1, B 단계에서와 동일한 방법으로 실시하였다. 백색 고체를 얻었다.
m.p. = 185-90℃(아세토니트릴)
I.R. (KBr) : ν CO (케톤) = 1675cm-1; ν CO (산) = 1747cm-1
1H NMR (DMSO/TMS) : 3.3 (4H, d, 2CH2); 6.7-8 (9H, m, 방향족성 H); 13 (m, OH).
C - 2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부탄산의 제조
실시예 1, C 단계에서와 동일한 방법으로 실시하였다. 황색 고체를 얻어, 아세토니트릴로 재결정하였다. 이렇게 하여 얻은 백색 고체는 상기 산에 상응하였다.
m.p. = 140℃
I.R. (KBr) : ν CO (케톤) = 1683cm-1; ν CO (산) = 1708cm-1
1H NMR (DMSO/TMS) : 3 (5H, m, CH 및 2CH2); 7-8.1 (9H, m, 방향족성 H); 12.2 (s, OH).
실시예 5
(+)-2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부탄산의 제조 (생성물 No. 6)
실시예 4에서와 동일한 방법으로 실시하였다. 백색 고체를 얻었다.
m.p. = 88℃;
HPLC = 99.8%;
[α]22
D = +9°9(c = 5, EtOAc).
실시예 6
(-)-2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부탄산의 제조 (생성물 No. 7)
실시예 3에서와 동일한 방법으로 실시하였다. 백색 고체를 얻었다.
m.p. = 89℃;
HPLC = 98.5%;
[α]22
D = +8°9(c = 10, EtOAc).
화학식 I의 화합물들의 특성을 하기 표 Ia와 Ib에 함께 나타내었다.
약학 연구 결과를 하기에 나타내었다.
1 - nOSTZ 래트에서의 항당뇨병 활성의 연구
스트랩토조신에 의해 래트에 유도된 인슐린-의존성 당뇨병의 실험모델에 있어서, 화학식 I의 화합물의 항당뇨병 활성을 경구적으로 결정하였다.
인슐린-의존성 당뇨병 모델은 래트에 스트렙토조신을 신생아 주사(출생일에)하여 얻었다.
사용된 당뇨병 래트는 8주령이었다.
동물우리의 온도를 21 내지 22℃로 조절하고, 명(7.00시간 내지 19.00시간) 및 암(19.00시간 내지 7.00시간)의 주기를 고정하여, 동물을 생후부터 실험할때까지 안정시켰다. 먹이가 제거되는, 시험 전 2-시간의 단식 기간(흡수후 상태)을 제외하고는, 먹이 공급은 일정한 식이로 구성되었으며; 물 및 먹이가 "임의로" 제공되었다.
시험물을 사용하여 래트를 하루 동안 경구적으로 처치하였다. 시험물 최종 투여 2시간 후 및 펜토바르비탈 소디움(Nembutal(R))으로 동물을 마취시킨지 30분 후에, 꼬리 단부에서 혈액 시료 300㎕를 취하였다.
얻어진 결과를 표 IIa와 IIb에 함께 나타내었다.
이들 결과는 당뇨병 동물에 있어서, 혈당증의 감소에 대한 화학식 I의 화합물의 효능을 나타낸다.
화학식 I의 특정 화합물은 또한 단기간의 조숙 인슐린-분비 효과를 가진다.
2 - 비-당뇨병 래트에 대한 연구
실험일에, 비-당뇨병 래트를 시험물을 사용하여 경구적으로 처치하였다. 시험물을 투여한지 최초 30분 후에, 래트의 꼬리 단부에서 혈액 시료 300㎕를 취하였다.
실시예에 따라, 생성물 No.5(200mg/kg p.o.)를 사용하여 얻은 결과는 다음과 같다.
투여후 경과시간 (분) | 5 | 10 | 15 | 20 | 30 |
% 혈당증 | -4 | -11 | -25 | -31 | -35 |
% 인슐린증 | 102 | 94 | 57 | 55 | 52 |
인슐린 수치의 현저한 증가가 나타나지 않고, 오히려 수치가 감소되면서, 혈당증 감소가 관찰되었다.
3 - 독성 시험
생성물 No.5 및 6을 200mg/kg의 투여량으로 경구투여한 결과, 독성에 대한 어떤 징후도 유도되지 않았다.
4 - 글루카곤 분비에 대한 작용
포도당 부재하에, 침출 매질중에서, 또한 아르기닌 존재하에 글루카곤의 분비가 화학식 I의 화합물에 의해 자극된다는 것을 나타내는, Assan 등(Nature 239: 125, 1972)에 의해 변형된 Sussman 등(Diabetes 15: 466, 1966)의 방법에 따라 분리된, 비-당뇨병 래트로부터의 침출된 췌장에서 in vitro로 실험을 실시하였다. 동일한 조건 하에서, 술포닐우레아는 명백한 억제 효과를 가진다. 그럼에도 불구하고, 고농도의 포도당 존재하에, 화학식 I의 화합물은 포도당에 의한 글루카곤 분비의 억제를 변형시키지 않는다. 따라서, 화학식 I의 화합물로 치료하는 동안은 술포닐우레아로 치료할 때 수반되는 저혈당증의 위험을 피할 수 있다.
Claims (4)
- 유효성분으로, 하기 화학식 I의 화합물:[화학식 I][상기 식에서, A 및 B는 각각 상호 독립적으로 페닐, 나프틸, 사이클로헥실 또는 테트라하이드로퓨란이며;여기서, A 및 B는 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, F 및 Cl 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체를 가질 수 있으며,또는 두 치환체가 메틸렌디옥시기를 형성할 수 있다.],이의 용매화물 또는 상기 산과 약제학적으로 허용가능한 염기와의 염을 포함하는 당뇨병 치료용 약제학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서,유효성분으로, A 및 B가 아릴기 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨병 치료용 약제학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서,유효성분으로, 하기 화합물 중에서 선택되는 화합물:- 2-벤질-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄산- 2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부탄산- 2-시클로헥실메틸-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄산- 2-벤질-4-페닐-4-옥소부탄산- 2-(β-나프틸메틸)-4-페닐-4-옥소부탄산- 2-벤질-4-(β-나프틸)-4-옥소부탄산- 2-[(4-클로로페닐)메틸]-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄산- 2-벤질-4-(4-메틸페닐)-4-옥소부탄산- 4-(4-플루오로페닐)-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-옥소부탄산- 2-벤질-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-옥소부탄산- 2-벤질-4-시클로헥실-4-옥소부탄산- 4-페닐-2-[(2-테트라히드로푸릴)메틸]-4-옥소부탄산,이의 용매화물 및 이들 산과 약제학적으로 허용가능한 염기와의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨병 치료용 약제학적 조성물.
- 하기 화학식 I의 화합물:[화학식 I][상기 식에서, A 및 B는 각각 상호 독립적으로 페닐, 나프틸, 사이클로헥실 또는 테트라하이드로퓨란이며;여기서, A 및 B는 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, F 및 Cl 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체를 가질 수 있으며,또는 두 치환체가 메틸렌디옥시기를 형성할 수 있으나,B가 비치환페닐이고, A가 페닐, 4-메톡시페닐, 4-클로로페닐 또는 시클로헥실기인 화학식 I의 화합물은 제외된다.],이의 용매화물 및 이들 산과 염기와의 염.
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