PL187371B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca kwasy 4-oksobutanowe - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca kwasy 4-oksobutanoweInfo
- Publication number
- PL187371B1 PL187371B1 PL97331645A PL33164597A PL187371B1 PL 187371 B1 PL187371 B1 PL 187371B1 PL 97331645 A PL97331645 A PL 97331645A PL 33164597 A PL33164597 A PL 33164597A PL 187371 B1 PL187371 B1 PL 187371B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- groups
- aryl
- carbon atoms
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 12
- UIUJIQZEACWQSV-UHFFFAOYSA-N succinic semialdehyde Chemical class OC(=O)CCC=O UIUJIQZEACWQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- -1 tetrahydropyrranyl Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 claims 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 6
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- DZRBTTWGDHUKDS-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-4-(4-fluorophenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(C(=O)O)CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 DZRBTTWGDHUKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TVLYZHRGSUXOQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)CC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 TVLYZHRGSUXOQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 3
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 3
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- UFBUDBOQDMMOSK-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-2-[2-(4-fluorophenyl)-2-oxoethyl]propanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(C(O)=O)(C(=O)O)CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 UFBUDBOQDMMOSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGXTXGDKJGXTBZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-2-[2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl]propanedioic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)CC(C(O)=O)(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UGXTXGDKJGXTBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQJAHBHCLXUGEP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 XQJAHBHCLXUGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- QIXYGJBDJCMKHU-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-benzyl-2-[2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl]propanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)CC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 QIXYGJBDJCMKHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICZLTZWATFXDLP-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-benzylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 ICZLTZWATFXDLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000667 effect on insulin Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H magnesium phosphate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000004137 magnesium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960002261 magnesium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000157 magnesium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010994 magnesium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical class [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. Kompozycja farmaceutyczna, z n a m ie n n a ty m , ze zawiera jako skladnik aktywny zwiazek o wzorze: (I) w którym grupy A i B sa wybrane niezaleznie od siebie z grupy obejmujacej: - mono-, bi- lub tricykliczna grupe arylowa majaca od 6 do 14 atomów wegla; - grupe heteroaromatyczna wybrana z grup pirydylowej, pirymidylowej, pirolilowej, furylowej i tie- nylowej; - grupe alkilowa majaca od 1 do 14 atomów wegla; - grupe cykloalkilowa majaca od 5 do 8 atomów wegla; - nasycona grupe heterocykliczna wybrana z grup tetrahydrofurylowej, tetrahydropiranylowej, pipe- rydylowej i pirolidynylowej; przy czym grupy A i B moga miec 1 do 3 podstawników wybranych z grupy C 1 C6 alkilowej, grupy C1 -C6 alkoksylowej, grupy C6 -C1 4 arylowej, grupy heteroarylowej wybranej z grup pirydylowej, pirymidy- lowej, pirolilowej, furylowej i tienylowej, grupy (C6-C1 4 ) arylo (C1-C6) alkilowej, grupy (C6 -C1 4 ) arylo (C1 -C6 ) alkilo (C6-C1 4 ) arylowej, chlorowca, grupy trifluorometylowej, grupy trifluorometoksylowej, grupy cyjanowej, grupy hydroksylowej, grupy nitrowej, grupy aminowej, grupy karboksylowej, grupy (C1-C6 ) alkoksykarbonylowej, grupy karbamoilowej, grupy (C1 -C6 ) alkilosulfonylowej, grupy sulfoaminowej, grupy (C1-C6 ) alkilosulfonyloaminowej, grupy sulfamoilowej lub grupy (C1-C6 ) alkilokarbonyloaminowej, lub dwa z podstawników tworza grupe metylenodioksy, jego solwat lub sól tego kwasu z zasada far- maceutycznie dopuszczalna. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
W korzystnej odmianie wynalazku, kompozycje obejmują, jako składniki aktywne, związek o wzorze I, w którym A i B są wybrane z grup arylowych.
Przykładami grup arylowych, które można wymienić, są grupy fenylowa, α-naftylowa, β-naftylowa i fluorenylowa.
Grupy C1-C6 alkilowe mogą być liniowe lub rozgałęzione.
Przykładami, które można wymienić, są grupy metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, tert-butylowa i pentylowa.
Grupy C1-C6 alkoksylowe mogą podobnie być liniowe lub rozgałęzione.
Przykładami, które można wymienić, są grupa metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, izopropoksylowa, butoksylowa, i izobutoksylowa.
Chlorowce można wybrać z grupy obejmującej fluor, chlor, brom i jod.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są kompozycje, które zawierają postacie tautomeryczne, enancjomery, diastereoizomery i epimery związków o wzorze I.
Przykładami soli farmaceutycznie dopuszczalnych, które można wymienić, są sole sodowe, sole potasowe, sole magnezowe, sole wapniowe, sole aminowe i inne sole tego samego typu (glinu, żelaza, bizmutu, itd.).
W korzystnej odmianie, kompozycje według wynalazku zawierają związek wybrany z grupy obejmującej:
- kwas 2-benzylo-4-(4-metoksyfenylo)-4-oksobutanowy
- kwas 2-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-4-oksobutanowy
- kwas 2-cykloheksylometylo-4-(4-metoksyfenylo)-4-oksobutanowy
- kwas 2-benzylo-4-fenylo-4-oksobutanowy
- kwas 2-(β-naftylometylo)-4-fenylo-4-oksobutanowy
- kwas 2-benzylo-4-(e-naftylo)-4-oksobutanowy
- kwas 2- [(4-chlorofenylo)metylo] -4-(4-metoksyfenylo)-4-oksobutanowy
- kwas 2-benzylo-4-(4-metylofenylo)-4-oksobutanowy
- kwas 4-(4-fluorofenylo)-2-[(4-metoksyfenylo)metylo]-4-oksobutanowy
- kwas 2-benzylo-4-(3,4-metylenodioksyfenylo)-4-oksobutanowy
- kwas 2-benzylo-4-cykloheksylo-4-oksobutanowy
- kwas 4-fenylo-2-[(2-tetrahydrofurylo)metylo]-4-oksobutanowy, solwaty i sole tych kwasów z zasadami farmaceutycznie dopuszczalnymi.
Pewne związki o wzorze I są znane (Bioorg. Chem. 14, 148, 1986; Biochemistry 23,
2083, 1984; J. A. C. S. 100, 7750, 1978; EP-A-310918 i DE-A-3 839 401).
Przedmiotem niniejszego wynalazku są również nowe związki o wzorze I, to znaczy związki o wzorze:
COOH (I) w którym grupy A i B są wybrane niezależnie od siebie z grupy obejmującej:
- mono-, bi- lub tricykliczną grupę arylową mającą od 6 do 14 atomów węgla;
- grupę heteroaromatyczną wybraną z grup pirydylowej, pirymidylowej, pirolilowej, furylowej i tienylowej;
- grupę alkilową mającą od 1 do 14 atomów węgla;
- grupę cykloalkilową mającą od 5 do 8 atomów węgla;
- nasyconą grupę heterocykliczną wybraną z grup tetrahydrofurylowej, tetrahydropiranylowej, piperydylowej i pirolidynylowej;
przy czym grupy A i B mogą mieć 1 do 3 podstawników wybranych z grupy C1-C6 alkilowej, grupy C1-C.6 alkoksylowej, grupy C6-C14 arylowej, grupy heteroarylowej wybranej z grup pirydylowej, pirymidylowej, pirolilowej, furylowej i tienylowej, grupy (C6-C14) arylo (Cj-C6) alkilowej, grupy (C6-C14) arylo (C1-C6) alkilo (C6-C14) arylowej, chlorowca, grupy trifluorometylowej, grupy trifluorometoksylowej, grupy cyjanowej, grupy hydroksylowej,
187 371 grupy nitrowej, grupy aminowej, grupy karboksylowej, grupy (Cj-Có) alkoksykarbonylowej, grupy karbamoilowej, grupy (Cj-Có) alkilosulfonylowej, grupy sulfoaminowej, grupy (Cj-Có) alkilosulfonylaminowej, grupy sulfamoilowej lub grupy (Cj-Có) alkilokarbonyloaminowej, lub dwa z podstawników tworzą grupę metylenodioksy, z wykluczeniem związków o wzorze I, w którym B oznacza niepodstawioną grupę fenylową i A oznacza grupę fenylową, 4-metoksyfenylową, grupę 4-chlorofenylową lub grupę cykloheksylową, ich solwaty i sole tych kwasów z zasadami.
Nowe związki obejmują sole kwasów z zasadami farmaceutycznie dopuszczalnymi lub innymi zasadami, które dają sole mogące służyć do identyfikacji, oczyszczania lub rozdzielania związków o wzorze I.
Związki o wzorze I można wytworzyć zgodnie z syntezą malonianową, która polega na poddaniu związku o wzorze:
(II) w którym X oznacza chlorowiec jak zdefiniowano powyżej, zaś A ma znaczenie podane powyżej, reakcji z pochodną malonianową o wzorze:
COOR
B (III) w którym R i R' oznaczają grupy Cj-Có alkilowe, zaś B ma znaczenie podane powyżej, w obecności wodorku metalu alkalicznego lub alkoksylanu metalu alkalicznego, w celu wytworzenia związku o wzorze:
COOR COOR'
B (IV) w którym A, B, R i R' mają znaczenie podane powyżej, a następnie zmydleniu związku o wzorze IV, np. mieszaniną wodorotlenku alkalicznego, wody, tetrahydrofuranu i/lub etanolu, w celu wytworzenia związku o wzorze:
COOH --COOH
(V) a następnie zdekarboksylowaniu związku o wzorze V, w szczególności metodą ogrzewania do suchej masy, w celu wytworzenia związku o wzorze I. .
Enancjomery związków o wzorze (I) można oddzielić metodą kolejnej rekrystalizacji soli kwasu (I) z optycznie czynną zasadą w rozpuszczalnikach takich jak aceton, octan etylu, izopropanol, itd., a następnie wyparcia optycznie czynnego kwasu z soli przez kwas nieorganiczny lub organiczny zgodnie z normalnym sposobem.
187 371
Kompozycje według niniejszego wynalazku można stosować przy leczeniu cukrzycy, w szczególności cukrzycy insulino-niezależnej, dzięki ich działaniu zmniejszającemu zawartość glukozy we krwi i ich brakowi toksyczności w dawkach aktywnych.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można wytwarzać w postaciach zamierzonych do podawania pozajelitowego, doustnego, doodbytniczego, przez błony śluzowe i przezskórnego.
Będą one zatem w postaci butelek z wieloma dawkami albo roztworów lub zawiesin do wstrzykiwania, w postaci tabletek zwykłych lub powlekanych, tabletek powlekanych cukrem, kapsułek w opłatkach, kapsułek żelatynowych, pigułek, opłatków, proszków, czopków, kapsułek doodbytniczych, roztworów lub zawiesin, w rozpuszczalniku polarnym do stosowania przezskórnego, lub do stosowania przez błony śluzowe.
Zarobkami, które są przydatne do takiego podawania, są pochodne celulozy lub celuloza mikrokrystaliczna, węglany metali ziem alkalicznych, fosforan magnezu, skrobie, skrobie zmodyfikowane i laktoza do postaci stałych.
Zarobkami korzystnymi do stosowania doodbytniczego są masło kakaowe lub stearyniany glikolu polietylenowego.
Najwygodniej stosowanymi nośnikami do zastosowania pozajelitowego są woda, roztwory wodne, roztwór soli fizjologicznej i roztwory izotoniczne.
Dawkowanie może zmieniać się w szerokim zakresie zależnie od wskazania terapeutycznego i drogi podawania, jak również od wieku i wagi pacjenta.
Następujące przykłady obrazują wytwarzanie związków o wzorze I.
Przykład 1
Wytwarzanie kwasu 2-benzylo-4-(4-metoksyfenylo)-4-oksobutanowego (numer produktu 2)
A - Wytwarzanie 2-benzylo-2-[2-(4-metoksyfenylo)-2-oksoetylo]propanodionianu dietylu
Mieszaninę 24 ml 2-benzylomalonianu dietylu, 3 g 80% wodorku sodowego w oleju (przemytego uprzednio eterem naftowym) i 150 ml tetrahydrofuranu ogrzewa się w temperaturze 70°C przez 1 godzinę. 24 g 2-bromo-4'-metoksyacetofenonu rozpuszczonego w 50 ml tetrahydrofuranu dodaje się w temperaturze +5°C przez 1 godzinę. Po nocy w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną wylewa się do 400 ml wody. Po ekstrakcji octanem etylu, roztwór organiczny przemywa się solanką, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 40 g żółtego oleju, który krystalizuje.
temperatura topnienia = 67°C (heksan)
I.R. (KBr): v Co (keton) = 1671 cm'1; v CO (ester) = 1735 cm'1 'HNMR (DMSO/TMS)
1,2 (6H, t, 2CH3); 3,35 (4H, d, 2CH2); 3,8 (3H, s, OCH3); 4,1 (4H, q, 2OCH2); 7,1 (7H, m, H aromatyczne); 7,85 (2H, d, H aromatyczne).
B - Wytwarzanie kwasu 2-benzylo-2-[2-(4-metoksyfenylo)-2-oksoetylo]propanodiowego g 2-benzylo-2-2-(4-metoksyfenylo)-2-oksoetylo]propanodionianu dietylu, 80 ml wodnego roztworu 2N wodorotlenku sodowego i 250 ml tetrahydrofuranu miesza się razem mieszając energicznie.
Po 5 dniach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną wylewa się na 1 litr wody z lodem. Mieszaninę przemywa się dwukrotnie 200 ml octanu etylu i następnie zakwasza, póki zimna, 60 ml wodnego roztworu 3N kwasu solnego.
Mieszaninę ekstrahuje się trzykrotnie 200 ml octanu etylu. Fazę organiczną przemywa się 100 ml wody obojętnej, 100 ml solanki, a następnie suszy nad siarczanem magnezu, i na koniec zatęża do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem. Tłuste żółte ciało stałe rekrystalizuje się z acetonitrylu. Otrzymuje się 18 g białego ciała stałego, temperatura topnienia = 175°C, rozkład.
I.R. (KBr): v CO (keton) = 1660 cm4; v CO (kwas) = 1749 cm4 'HNMR (DMSO/TMS)
3,1 (4H, s, 2CH2); 3,8 (3H, s, OCH3); 7 (7H, m, H aromatyczne); 7,8 (2H, d, H aromatyczne); 13,7 (m, OH).
C - Wytwarzanie kwasu 2-benzylo-4-(4-metoksyfenylo)-4-oksobutanowego
187 371 g kwasu 2-benzylo-2-[2-(4-metoksyfenylo)-2-oksoetylo]propanodiowego mieszając ogrzewa się aż do stopienia. Gdy wydzielanie gazu zanikło, ogrzewanie zatrzymuje się, a materiał chłodzi się do temperatury pokojowej. Żółte ciało stałe rekrystalizuje się z octanu etylu. Otrzymuje się 12 g białego ciała stałego, temperatura topnienia = 131 °C
I.R. (KBr): v CO (keton) = 1664 cm’1; v CO (kwas) = 1729 cm’1 'HNMR (DMSO/TMS)
3,1 (5H, m, CH i 2CH2); 3,8 (3H, s, OCH3); 7,1 (7H, m, H aromatyczne); 7,9 (2H, d, H aromatyczne); 13,5 (m, OH).
Przykład 2
Wytwarzanie kwasu (-)-2-benzylo-4-(4-metoksyfenylo)-4-oksobutanowego (numer produktu 3) g kwasu otrzymanego w przykładzie 1 rozpuszcza się w 200 ml ciepłego acetonu. Dodaje się 8,12 g S-(-)-a-metylobenzyloaminy rozpuszczonej w 40 ml acetonu. Mieszaninę chłodzi się, a białe ciało stałe odsącza się i odcieka. Po kolejnej rekrystalizacji z izopropanolu aż do uzyskania stabilnej skręcalności optycznej soli, otrzymuje się 7,3 g soli, którą traktuje się 100 ml 2N kwasu solnego i 50 ml eteru etylowego mieszając energicznie. Po rozwarstwieniu mieszaninę rozdziela się i kwaśną fazę wodną ekstrahuje się ponownie 50 ml eteru etylowego. Połączone roztwory eterowe przemywa się raz wodą obojętną i następnie raz solanką. Następnie roztwór organiczny suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej. Pozostały olej krystalizuje z pentanu. Otrzymuje się 5,1 g białego ciała stałego.
temperatura topnienia = 94°C czystość HPLC > 95%;
[a]22D = -18°1 (c = 5, EtOAc).
Przykład 3
Wytwarzanie kwasu (+)-2-benzylo-4-(4-metoksyfenylo)-4-oksobutanowego (numer produktu 4)
Technika jest taka sama jak użyta do rozdzielenia kwasu (-), z tym, że tu stosuje się R-(+)-a-metylobenzyloaminę. Otrzymuje się białe ciało stałe, temperatura topnienia = 93°C;
HPLC = 98%;
[α]% = +17°6 (c = 5, EtOAc).
Przykład 4
Wytwarzanie kwasu 2-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-4-oksobutanowego (numer produktu 5)
A - Wytwarzanie 2-benzylo-2-[2-(4-fluorofenylo)-2-oksoetylo]propanodionianu etylu
Proces prowadzi się w taki sam sposób jak w przykładzie 1, etap A. Otrzymuje się miedzianożółty olej.
I.R. (film): v CO (keton) = 1687 cmi v CO (ester) = 1735 cm4 'H NMR (DMSO/TMS) - 1,25 (6H, t, 2CH3); 3,5 (4H, d, 2CH2); 4,2 (4H, q, 2OCH2); 6,8-8 (9H, m, H aromatyczne).
B - Wytwarzanie kwasu 2-benzylo-2-[2-(4-fluorofenylo)-2-oksoetylo]propanodiowego
Proces prowadzi się w taki sam sposób jak w przykładzie 1, etap B. Otrzymuje się białe ciało stałe.
temperatura topnienia = 185-90°C (acetonitryl)
I.R. (KBr): v CO (keton) = 1675 cm4; v CO (kwas) = 1747 cm’ 'H NMR (DMSO/TMS): 3,3 (4H, d, 2CH2); 6,7-8 (9H, m, H aromatyczne); 13 (m, OH).
C - Wytwarzanie kwasu 2-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-4-oksobutanowego
Proces prowadzi się w taki sam sposób jak w przykładzie 1, etap C. Otrzymuje się żółte ciało stałe, które rekrystalizuje się z acetonitrylu. Tak otrzymane białe ciało stałe odpowiada kwasowi.
temperatura topnienia = 140°C
I.R. (KBr): v CO (keton) = 1683 cm’) v CO (kwas) = 1708 cm4 'H NMR (DMSO/TMS): 3 (5H, m, CH i 2CH2); 7-8,1 (9H, m, H aromatyczne); 12,2 (s, OH).
187 371
Przykład 5
Wytwarzanie kwasu (+)-2-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-4-oksobutanowego (numer produktu 6)
Stosuje się taki sam sposób jak w przykładzie 4. Otrzymuje się białe ciało stałe, temperatura topnienia = 88°C;
HPLC = 99,8%;
[α]22ο = + 9°9 (c = 5, EtOAc)
Przykład 6
Wytwarzanie kwasu (-)-2-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-4-oksobutanowego (numer produktu 7)
Stosuje się taki sam sposób jak w przykładzie 3. Otrzymuje się białe ciało stałe, temperatura topnienia = 89°C;
HPLC = 98,5%;
[a]22D = -8°9 (c = 10, EtOAc).
Dane charakterystyczne związków o wzorze I zebrano w tabeli 1 poniżej.
187 371
Tabela I
| Nr | Struktura | t.t. | Obl. | Znal. | |||||
| prod. | w °C | C | C | ||||||
| Kofler | H | H | |||||||
| 1 | A | 173 | 76, 10 | 75, 96 | |||||
| A | 5 | /C°2H | 6, 01 | 5, 93 | |||||
| 0 | 1 | ||||||||
| 1 A>A | |||||||||
| 2 | h3co | 131 | 72,47 | 72,36 | |||||
| X/ | ^/C02H | 6,08 | 6, 13 | ||||||
| 0 | A,<AA 1 | ||||||||
| i A-A | |||||||||
| 3 | h3co | 94 | 72,47 | 72,42 | [ α] 22q=_18»1 | ||||
| A/ | (-) \^C02H | 6,08 | 6,15 | (c=5, EtOAc) | |||||
| 0 | 1 | ||||||||
| l A> | |||||||||
| 4 | h3co | <2· | 93 | 72,47 | 72,35 | [ α] 22d=+17o6 | |||
| jl | ( + ) \.co2h | 6, 08 | 6, 11 | (c=5, EtOAc) | |||||
| 0 | \A\ T j] | ||||||||
| 5 | F. | r-A^ | 140 | 71,32 | 71,30 | ||||
| 1 | YC°2 H | 5, 28 | 5,33 | ||||||
| 0 | \A\ I | ||||||||
| I AA |
187 371
187 371
| 12 | h3cx | -\/C02h 1 Η ¥ | 129 | 76, 57 6, 43 | 76, 57 6, 53 | |||
| 1 ¥ | 0 | |||||||
| 13 | γ/ | 96 | 68,35 | 68,33 | ||||
| II | xco2h | 5, 42 | 5,55 | |||||
| 0 | ||||||||
| och3 | ||||||||
| 14 | 0^. / | 161-2 | 69,22 | 69, 21 | ||||
| < CC | 1 | ¥/C02H | 5,16 | 5,19 | ||||
| 0 | ||||||||
| 15 | 74 | 74,42 8,08 | 74,35 8,16 | |||||
| 0 | 1 | |||||||
| u | ||||||||
| 16 | H3C0\ | 88 | 68,68 | 68,55 | ||||
| 1 | \/C02H | 6,92 | 6, 95 | |||||
| 0 |
Wyniki badań farmakologicznych zostaną podane poniżej.
- Badanie aktywności przeciwcukrzycowej na szczurach nOSTZ
Aktywność przeciwcukrzycową związków o wzorze I określano doustnie na modelu doświadczalnym cukrzycy insulino-niezależnej wywołanej u szczurów streptozocyną.
Model cukrzycy insulino-niezależnej otrzymuje się u szczurów przez okołoporodowe (w dniu urodzenia) wstrzyknięcie streptozocyny.
187 371
Stosowano szczury cukrzycowe w wieku 8 tygodni.
Zwierzęta od dnia urodzenia hoduje się w pomieszczeniu dla zwierząt w regulowanej temperaturze 21 do 22°C, i poddaje ustalonemu cyklowi światła (od 7:00 do 19:00) i ciemności (od 19:00 do 7:00). Ich pożywienie składało się z diety podtrzymującej; wodę i karmę podawano do woli, oprócz okresu 2 godzin głodzenia poprzedzającego testy, podczas którego karmę usunięto (stan po wchłanianiu).
Szczury leczy się doustnie produktem testowanym w ciągu dnia. 2 godziny po końcowym podaniu produktu i 30 minut po znieczuleniu zwierząt solą sodową pentoaariińl^lu (Nembutal®), z końca ogona pobiera się próbkę 300 pl krwi.
Tabela II zestawia główne otrzymane wyniki.
Te wyniki pokazują skuteczność związków o wzorze I do zmniejszania zawartości glukozy we krwi szczurów cukrzycowych.
Pewne związki o wzorze I również posiadają krótkotrwały przedwczesny wpływ na wydzielanie insuliny.
187 371
Tabela II
| Nr | Struktura | % stężenia cukru | % stężenia | |||||
| prod. | we krwi | insuliny | we krwi | |||||
| 200 mg/kg | 20 mg/kg | 200 mg/kg | 20 mg/kg | |||||
| 1 | 1 | -9 | -19 | 10 | -23 | |||
| 1 γ- Y1· | co2h | |||||||
| o *\ | ©/ \ 1 | |||||||
| 1 y^· .γ | ||||||||
| 2 | H3CO- | I | -15 | -17 | 11 | -28 | ||
| *<Y | II | Yco^ | ||||||
| 0 | ^y^y, L JJ | |||||||
| 3 | h3co. | f \ | (100) | -8 | (100) | -23 | ||
| y | II | -1 ^C02H | -33 | -27 | ||||
| 0 | \y\ 1 | |||||||
| 1 ΥγΥ | ||||||||
| 4 | h3co. | ©Y© | (100) | -22 | (100) | -21 | ||
| jl 0 | [ + ) s/C°2H | -37 | -25 | |||||
| l Y> | ||||||||
| 5 | F. | -39 | -22 | -25 | -42 | |||
| y | 1 | xco,h | ||||||
| 0 c | 1 | |||||||
| 1 Y^Y |
187 371
| 6 | ~yY | -30 | -16 | -33 | -17 | |||
| i γ Y | ( + ) | |||||||
| 0 | -γ°°2 Η ^γΥ^γ 1 i | |||||||
| 7 | ywj | (-) | -37 | -14 | -7 | -33 | ||
| z' | \XC02H | |||||||
| 0 | ΥΥ^Ύ 1 | |||||||
| l YY | ||||||||
| 8 | z/ | -21 | -13 | -20 | 36 | |||
| Jk/ | ,co2h | |||||||
| 0 | γΥ^ΥΥ^Υ I | |||||||
| 1 Y/YY | ||||||||
| 9 | -y | -29 | -19 | 7 | 13 | |||
| k. | yy-^— | k. | /\.CO2H | |||||
| 0 | ||||||||
| y ? | ||||||||
| 10 | H3C0\ | Γ U Cy ,Y· | \YC02H | -25 | -20 | -25 | -18 | |
| 0 | γΥ\ i |l | |||||||
| 11 | HjCC- | ><k\ i | -30 | -8 | 8 | 6 | ||
| 1 Υ γ | 0 | '\YC02H |
187 371
| 12 | H3C\ | ϊ 1 | 0 | -Y.C02H 1 Η Y > | -16 | -12 | -7 | 12 |
| 13 | X | /CO2H | -18 | 13 | -38 | 84 | ||
| 0 | Yy\ 1 | |||||||
| Y YY och3 | ||||||||
| 14 | O-^ / | I | -11 | -9 | 6 | 25 | ||
| \ o | 1 Y\ Y | \YC02H | ||||||
| 0 | 1 | |||||||
| N Y/ | ||||||||
| 15 | -14 | -13 | -41 | 2 | ||||
| 0 | 1 | |||||||
| U Y> | ||||||||
| 16 | H3C0\ | | | -22 | -15 | -37 | 2 | ||
| 1 Yy Y | -Y/C°2 H | |||||||
| 0 | k—Ck |
- Badania na szczurach niecukrzycowych
W dniu doświadczenia szczury niecukrzycowe leczy się doustnie testowanym produktem. Z końca ogona szczurów pobiera się próbki 300 pl krwi w ciągu pierwszych 30 minut po podaniu produktu.
Dla przykładu podane zostaną wyniki otrzymane dla produktu numer 5 (200 mg/kg doustnie).
187 371
Tabela III
| Czas po podaniu (min) | 5 | 10 | 15 | 20 | 30 |
| % stężenia glukozy we krwi | -4 | -11 | -25 | -31 | -35 |
| % stężenia insuliny we krwi | 102 | 94 | 57 | 55 | 52 |
Obserwuje się zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, bez obserwowania żadnego znaczącego wzrostu zawartości insuliny, lecz raczej spadek tej zawartości.
- Test toksyczności
Produkty nr 5 i 6 podawane doustnie w dawce 200 mg/kg nie wywoływały oznak toksyczności.
- Wpływ na wydzielanie glukagonu
Doświadczenia wykonane in vitro na poddanych wlewowi trzustkach szczurów niecukrzycowych, wydzielonych zgodnie z techniką Sussmana i in. (Diabetes 15: 466, 1966) zmodyfikowaną przez Assana i in. (Nature 239: 125, 1972), wykazało, że pod nieobecność glukozy w środowisku do wlewu, jak również obecności argininy, wydzielanie glukagonu było pobudzane przez związki o wzorze I. W tych samych warunkach, sulfonylomoczniki mają wyraźny wpływ hamujący. Mimo to, w obecności wysokiego stężenia glukozy związki o wzorze I nie modyfikują hamowania przez glukozę wydzielania glukagonu. Zatem uniknie się zagrożenia zbyt niską zawartością cukru we krwi związanego z leczeniem sulfonylomocznikami podczas leczenia związkami o wzorze I.
Claims (4)
1. Kompozypja farmaar^utac^e^^na, rnienna tym, ye zawiera jeko składnik aktywny związek o wzorze:
COOH (I) w którym grupy A i B są wybrane niezależnie od siebie z grupy obejmującej:
- mono-, bi- lub tricykliczną grupę arylową mającą od 6 do 14 atomów węgla;
- grupę hetekoakomatyce.rą wybraną z grup pirydylowej, pirymidylowej, pirolilowej, furylowej i tienylowej;
- grupę alkilową mającą od 1 do 14 atomów węgla;
- grupę cykloalkilową mającą od 5 do 8 atomów węgla;
- nasyconą grupę heterocykliczną wybraną z grup tetrahydrofurylowej, tetrahydropiranylowej, piperydylowej i pirolidynylowej;
przy czym grupy A i B mogą mieć 1 do 3 podstawników wybranych z grupy C1-C6 alkilowej, grupy C1-C6 alkoksylowej, grupy C6-C14 arylowej, grupy heteroarylowej wybranej z grup pirydylowej, pirymidylowej, pirolilowej, furylowej i tienylowej, grupy (C6-C14) arylo (C1-C6) alkilowej, grupy (C6-C14) arylo (C-Cć) alkilo (Cć-Cm) arylowej, chlorowca, grupy trifluorometylowej, grupy trifluorometonsylowej, grupy cyjanowej, grupy hydroksylowej, grupy nitrowej, grupy aminowej, grupy karboksylowej, grupy (C-Cć) alkoksy karbonyloovej, grupy karbamoilowej, grupy (Ci©6) alkilosulfonylowej, grupy sulfoaminowej, grupy (C-Cć) alkilosulfonyloaminowej, grupy sulfamoilowej lub grupy (C1 -Cć) αlnilokarbonyloαminowej, lub dwa z podstawników tworzą grupę metylenodioksy, jego solwat lub sól tego kwasu z zasadą farmaceutycznie dopuszczalną.
2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera jako składnik aktywny związek o wzorze I, w którym A i B są wybrane z grup arylowych.
3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera jako składnik aktywny związek wybrany z grupy obejmującej związki o wzorze:
- kwas 2-beneylo-4-(4-metoksyfenylo)-4-onsobutanowf
- kwas 2-beneflo-4-(4-fluorofenflo)-4-onsobutαnowy
- kwas 2-cykloheksylometflo-4-(4-metoksyfenylo)-4-oksobutαnowf
- kwas 2-benzylo-4-fenylo-4-oksobutanowy
- kwas 2-(β-naftylometylo)-4-fenylo-4-oksobutanowf
- kwas 2-benzflo-4-(β-naftflo)-4-oksobutanowy
- kwas 2-[(4-chloroίenylo)metylo]-4-(4-yletoksyfenylo)-4-oksobutanowf
- kwas 2-benzylo-4-(4-metylofenylo)-4-oksobutanowy
- kwas 4-(4-fluokofenflo)-2-[(4-metoksyfenylo)metylo]-4-oksobutanowf
- kwas 2-benzylo-4-(3,4-inetylenodioksyfenylo)-4-oksobutanowf
- kwas 2-berzylo-4-cykloheksylo-4-oksobutanowy
- kwas 4-ferylo-2-[(2-tetrahydrofUkylo)metylo]-4-oksobutanowf solwaty i sole tych kwasów z zasadami farmaceutycznie dopuszczalnymi.
4. Związki o wzorze:
COOH (I)
187 371 w którym grupy A i B są wybrane niezależnie od siebie z grupy obejmującej:
- mono-, bi- lub tricykliczną grupę arylową mającą od 6 do 14 atomów węgla;
- grupę heteroaromatyczną wybraną z grup pirydylowej, pirymidylowej, pirolilowej, furylowej i tienylowej;
- grupę alkilową mającą od 1 do 14 atomów węgla;
- grupę cykloalkilową mającą od 5 do 8 atomów węgla;
- nasyconą grupę heterocykliczną wybraną z grup tetrahydrofurylowej, tetrahydropiranylowej, piperydylowej i pirolidynylowej;
przy czym grupy A i B mogą mieć 1 do 3 podstawników wybranych z grupy Cj-Cj alkilowej, grupy Cj-Cć alkoksylowej, grupy Cj-Cj4 arylowej, grupy heteroarylowej wybranej z grup pirydylowej, pirymidylowej, pirolilowej, furylowej i tienylowej, grupy (Cj-Cj 4) arylo (Cj-Cj) alkilowej, grupy (Cj-Cj 4) arylo (Cj-Cć) alkilo (Cć-Cj4) arylowej, chlorowca, grupy trifluorometylowej, grupy trifluorometoksylowej, grupy cyjanowej, grupy hydroksylowej, grupy nitrowej, grupy aminowej, grupy karboksylowej, grupy (Cj-Cj) alkoksykarbonylowej, grupy karbamoilowej, grupy (Cj-Cj) alkilosulfonylowej, grupy sulfoaminowej, grupy (Cj-Cć) alkilosulfonylaminowej, grupy sulfamoilowej lub grupy (Cj-Cć) alkilokarbonyloaminowej, lub dwa z podstawników tworzą grupę metylenodioksy, z wykluczeniem związków o wzorze I, w którym B oznacza niepodstawioną grupę fenylową i A oznacza grupę fenylową, 4-metoksyfenylową, 4-chlorofenylową lub cykloheksylową, ich solwaty i sole tych kwasów z zasadami.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są kompozycje farmaceutyczne zawierające kwasy 4-oksobutanowe, które są przydatne w szczególności przy leczeniu cukrzycy.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są zatem kompozycje farmaceutyczne zawierające, jako składnik aktywny, związek o wzorze:
A
COOH (I) w którym grupy A i B są wybrane niezależnie od siebie z grupy obejmującej:
- mono-, bi- lub tricykliczną grupę arylową mającą od 6 do 14 atomów węgla;
- grupę heteroaromatyczną wybraną z grup pirydylowej, pirymidylowej, pirolilowej, furylowej i tienylowej;
- grupę alkilową mającą od 1 do 14 atomów węgla;
- grupę cykloalkilową mającą od 5 do 8 atomów węgla;
- nasyconą grupę heterocykliczną wybraną z grup tetrahydrofurylowej, tetrahydropiranylowej, piperydylowej i pirolidynylowej;
przy czym grupy A i B mogą mieć 1 do 3 podstawników wybranych z grupy Cj-Cj alkilowej, grupy Cj-Cć alkoksylowej, grupy Cj-Cj4 arylowej, grupy heteroarylowej wybranej z grup pirydylowej, pirymidylowej, pirolilowej, furylowej i tienylowej, grupy (Cj-Cj4) arylo (Cj-Cć) alkilowej, grupy (Cj-Cj4) arylo (Cj-Cj) alkilo (Cj-Cj 4) arylowej, chlorowca, grupy trifluorometylowej, grupy trifluorometoksylowej, grupy cyjanowej, grupy hydroksylowej, grupy nitrowej, grupy aminowej, grupy karboksylowej, grupy (Cj-Cj) alkoksykarbonylowej, grupy karbamoilowej, grupy (Cj-Cj) alkilosulfonylowej, grupy sulfoaminowej, grupy (Cj-Cj) alkilosulfonylaminowej, grupy sulfamoilowej lub grupy (Cj-Cj) alkilokarbonyloaminowej, albo dwa z podstawników tworzą grupę metylenodioksy, jego solwat lub sól tego kwasu z zasadą farmaceutycznie dopuszczalną.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9610254A FR2752422B1 (fr) | 1996-08-16 | 1996-08-16 | Composition pharmaceutique contenant des acides 4-oxo-butanoiques |
| PCT/EP1997/004252 WO1998007681A1 (fr) | 1996-08-16 | 1997-08-05 | Compositions pharmaceutiques contenant des acides 4-oxo-butanoiques |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL331645A1 PL331645A1 (en) | 1999-08-02 |
| PL187371B1 true PL187371B1 (pl) | 2004-06-30 |
Family
ID=9495089
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97331645A PL187371B1 (pl) | 1996-08-16 | 1999-02-12 | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca kwasy 4-oksobutanowe |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6143787A (pl) |
| EP (1) | EP0925273B1 (pl) |
| JP (1) | JP3105545B2 (pl) |
| KR (1) | KR100488430B1 (pl) |
| CN (1) | CN1082370C (pl) |
| AR (1) | AR009251A1 (pl) |
| AT (1) | ATE208364T1 (pl) |
| AU (1) | AU725440B2 (pl) |
| BR (1) | BR9711315A (pl) |
| CA (1) | CA2263348C (pl) |
| CY (1) | CY2298B1 (pl) |
| CZ (1) | CZ294165B6 (pl) |
| DE (1) | DE69708130T2 (pl) |
| DK (1) | DK0925273T3 (pl) |
| ES (1) | ES2166098T3 (pl) |
| FR (1) | FR2752422B1 (pl) |
| HK (1) | HK1021728A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0004223A3 (pl) |
| ID (1) | ID17875A (pl) |
| NO (1) | NO312290B1 (pl) |
| PL (1) | PL187371B1 (pl) |
| PT (1) | PT925273E (pl) |
| RU (1) | RU2175966C2 (pl) |
| SI (1) | SI0925273T1 (pl) |
| SK (1) | SK283055B6 (pl) |
| TR (1) | TR199900329T2 (pl) |
| TW (1) | TW438764B (pl) |
| UA (1) | UA57031C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998007681A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA977327B (pl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04318852A (ja) * | 1991-04-18 | 1992-11-10 | Fujitsu Ltd | レジスト・パターン形成方法 |
| WO2002100341A2 (en) | 2001-06-12 | 2002-12-19 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
| FR2832633B1 (fr) * | 2001-11-28 | 2004-09-24 | Lipha | Composition pharmaceutique comprenant une association metformine et un acide 4-oxo-butanoique et son utilisation pour traiter le diabete |
| FR2832925B1 (fr) * | 2001-12-03 | 2006-07-14 | Lipha | Utilisation de derives de l'acide 4-oxobutanoique dans le traitement de l'inflammation |
| FR2834214B1 (fr) * | 2001-12-28 | 2004-09-24 | Lipha | Composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur d'alpha-glucosidase et un acide 4-oxo-butanoique et son utilisation pour traiter le diabete |
| FR2834640B1 (fr) * | 2002-01-11 | 2004-09-24 | Lipha | Composition pharmaceutique comprenant une glitazone et un acide 4-oxobutanoique et son utilisation pour traiter le diabete |
| EP1556085A4 (en) * | 2002-11-01 | 2012-08-22 | Wellstat Therapeutics Corp | COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF METABOLIC DISORDERS |
| AU2003275939A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-06-07 | Novo Nordisk A/S | Safe chemical uncouplers for the treatment of obesity |
| FR2849598B1 (fr) * | 2003-01-07 | 2006-09-22 | Merck Sante Sas | Utilisation d'inhibiteurs de la kynurenine-3-hydroxylase pour le traitement du diabete, par augmentation du nombre de cellules des ilots de langerhans |
| FR2849599B1 (fr) * | 2003-01-07 | 2006-12-29 | Merck Sante Sas | Utilisation d'inhibiteurs de la kynurenine-3-hydroxylase pour le traitement du diabete |
| CN101912380A (zh) * | 2003-04-15 | 2010-12-15 | 维尔斯达医疗公司 | 用于治疗代谢紊乱的化合物 |
| ES2368692T3 (es) | 2007-12-03 | 2011-11-21 | Merck Patent Gmbh | Utilización de derivados del ácido 4-oxobutanoico en el tratamiento de patologías asociadas con trastornos inmunológicos. |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK523288A (da) * | 1987-10-06 | 1989-04-07 | Hoffmann La Roche | Aminosyrederivater |
| US5250517A (en) * | 1987-10-06 | 1993-10-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Renin inhibiting compounds |
| US5055466A (en) * | 1987-11-23 | 1991-10-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-morpholino derivatives and their use as anti-hypertensive agents |
| CA1329680C (en) * | 1987-11-23 | 1994-05-17 | Harold Norris Weller, Iii | N-heterocyclic alcohol derivatives |
-
1996
- 1996-08-16 FR FR9610254A patent/FR2752422B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-05-08 UA UA99031301A patent/UA57031C2/uk unknown
- 1997-08-05 DK DK97936682T patent/DK0925273T3/da active
- 1997-08-05 US US09/230,849 patent/US6143787A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-05 CZ CZ1999498A patent/CZ294165B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-05 BR BR9711315A patent/BR9711315A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-08-05 ES ES97936682T patent/ES2166098T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-05 JP JP10510330A patent/JP3105545B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-05 CN CN97197180A patent/CN1082370C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-05 AU AU39422/97A patent/AU725440B2/en not_active Ceased
- 1997-08-05 KR KR10-1999-7001122A patent/KR100488430B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-08-05 DE DE69708130T patent/DE69708130T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-05 TR TR1999/00329T patent/TR199900329T2/xx unknown
- 1997-08-05 SK SK180-99A patent/SK283055B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-08-05 WO PCT/EP1997/004252 patent/WO1998007681A1/fr active IP Right Grant
- 1997-08-05 SI SI9730237T patent/SI0925273T1/xx unknown
- 1997-08-05 EP EP97936682A patent/EP0925273B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-05 HU HU0004223A patent/HUP0004223A3/hu unknown
- 1997-08-05 AT AT97936682T patent/ATE208364T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-05 CA CA002263348A patent/CA2263348C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-05 PT PT97936682T patent/PT925273E/pt unknown
- 1997-08-05 RU RU99105208/04A patent/RU2175966C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-14 ID IDP972848A patent/ID17875A/id unknown
- 1997-08-14 ZA ZA9707327A patent/ZA977327B/xx unknown
- 1997-08-15 AR ARP970103720A patent/AR009251A1/es active IP Right Grant
- 1997-10-23 TW TW086115700A patent/TW438764B/zh active
-
1999
- 1999-02-12 PL PL97331645A patent/PL187371B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-02-15 NO NO19990707A patent/NO312290B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-31 HK HK00100582A patent/HK1021728A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-24 CY CY0200057A patent/CY2298B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4374990A (en) | Cyclic diamine derivatives | |
| US4808599A (en) | Benzo[b]thiophene- and benzo[b]furancarboxamide derivatives, pharmaceutical compositions and use | |
| PL187371B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca kwasy 4-oksobutanowe | |
| CS240998B2 (en) | Production method of 1,4-dihydropiridines | |
| FR2639942A1 (fr) | Ethers oximes de propenone, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CZ397598A3 (cs) | Derivát 5-fenoxyalkyl-2,4-thiazolidindionu, způsob jeho přípravy, meziprodukty pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| CA1306261C (fr) | 1,4-dihydropyridines, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
| EP1572646A1 (de) | N-(indolethyl-)cycloamin-verbindungen | |
| DD238972A5 (de) | Verfahren zur herstellung tricyclischer dihydropyridazinon-derivate | |
| US4134991A (en) | Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid | |
| US4115569A (en) | Cyclic diamine derivatives | |
| SU1083909A3 (ru) | Способ получени 6-замещенных производных пиранона | |
| US4659728A (en) | Hydroxy substituted 4,5-diphenyl-2-oxazole propanoic acid | |
| US3969368A (en) | 2-Substituted benzodioxoles | |
| MXPA99001482A (en) | Pharmaceutical composition containing 4-oxo-butynic acids | |
| JPH0383921A (ja) | 神経成長因子産生促進剤 | |
| EP0184822A2 (en) | Novel anilide derivatives of substituted arylacetic acids | |
| FR2660310A1 (fr) | Nouveaux derives de la 4h-pyrrolo[1,2a] thieno[2,3-f] diazepine[1,4], leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
| SU1683498A3 (ru) | Способ получени галоидалкилтиазолов | |
| AU759249B2 (en) | Barbituric acid derivative and preventive and therapeutic agent for bone and cartilage containing the same | |
| US4139631A (en) | Esters of disubstituted isobutyric acids and pharmaceutical compositions containing the same | |
| RU2198881C2 (ru) | α-(1-ПИПЕРАЗИНИЛ)АЦЕТАМИДОПРОИЗВОДНЫЕ АРЕНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ | |
| US4500542A (en) | Dioxaheterocyclic compounds | |
| JPH01207267A (ja) | ピリジン誘導体及び該化合物を含有する肝疾患治療剤 | |
| IE44640B1 (en) | Aziridine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100805 |