TW438764B - Pharmaceutical composition containing 4-oxobutanoic acids - Google Patents

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TW438764B
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Gerard Moinet
Philippe Maizeray
Liliane Doare
Didier Mesangeau
Micheline Kergoat
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Merck Patent Gmbh
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Description

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 438764 A7 ________ B7_ _ 五、發明説明（1 ) 本發明係關於内含4 _酮丁酸之醫藥組合物，其對治療糖 尿病特別有效。 因此本發明的主旨是提供内含式I化合物（爲活性成 分），其溶劑化物，或以醫藥學可接受之鹼基所形成之此 酸性物質鹽類醫藥组合物：
其中A與B彼此獨立，選自： 具有6至14個碳原子之單，雙或三環芳香基； 選自於吡啶基，嘧啶基，吡咯基，呋喃基及P塞吩基之雜 芳香； 具有1至1 4個碳原子之烷基； 具有5至8個碳原子環烷基； 選自於四氫咬喃基，四氫1?比喃基，六氫U比淀基及比洛途 基飽合雜環基^ 基團A及基團B可帶有1至3個取代基（這些取代基選自： C^-Ce坑基’ Ci-C6^氧基，C6-C!4芳香基，選自u比淀基， 嘧啶基，吡咯基，呋喃基及嘧吩基之雜芳香基，（C6-C14) 芳香基（G-Ce)烷基’（C6-C14)芳香基（Ci-Cs)烷基（C6-Ci4) 芳香基，卣素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，羥基，硝 基，胺基，羧基’（CVC6)烷氧基羰基，胺甲醯基，（Cl_C6) 烷基磺醯基，磺胺基，（CrCd烷基磺醯基胺基，胺磺醯 基或（Ci-Ce)烷基羰基胺基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4387 6 4 A7 B7 五、發明説明（2 ) 或其中兩個取代基形成亞甲基二氧基基團a 本發明較佳的具體實例中，該組合物含有式I化合物（爲 主要活性成分），其中式I化合物之A與B選自芳香基。 芳香基基團的例子包括有苯基，萘基，0_萘基及第 基0 CKC6烷基可以是直鏈或分支鏈。範例包括有甲基，乙 基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，第三-丁基，及戍 基。 同樣地’ CrC6烷氧基可β是直鏈或分支鏈。 範例包括有甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧 基，異丁氧基。 鹵素可選自於氟，氣，溴及蛾β 本發明内含式I化合物之組合物可含同質異性物，鏡像 異構物’非鏡像異構物與表異構物。 醫藥學可接受之鹽類包括有納鹽，钾鹽，鎂鹽，飼鹽， 銨鹽及其他相同類型的鹽類（鋁鹽，鐵鹽，鉍鹽等）。 在較佳的具體實例中，根據本發明的组合物所含之化合 物選自： -2 -芊基-4-(4 -甲氧基苯基）-4 -酮丁酸 -2 -ΐ基- 4- (4 -氟笨基）-4 -酮丁酸 -2 -環己基甲基- 4- (4 -甲氧基苯基）-4 -酮丁酸 -2 -卞基-4 -苯基· 4 ·銅丁酸 -2-(/5 基甲基）-4 -苯基-4-闕丁酸 -2 -苄基- 4- (/5 -莕基）-4 -酮丁酸 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4坑格（2丨OX297公釐） f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 4387 64 A7 —B7 五、發明説明（3 ) 2·[(4-氯苯基）甲基]4-(4 -甲氧基苯基）-4-酮丁酸 -2,苄基-4-(4·甲基苯基）_4_酮丁酸 -4-(4 -氟苯基）_2_[(4 -甲氧基苯基）甲基]-4-酮丁酸 -2-苄基_4-(3,4-亞甲基二氧苯基）·4·酮丁酸 -2 -笮基-4-環己基-4-酮丁酸 -4 -苯基-2-[(2 -四氫呋喃基）甲基]_4 -酮丁酸 並含有溶劑化物及以醫藥學可接受鹼基所形成這些酸性物 質的鹽類。 某些式I化合物是已知的（生物有機化學14，148，丨986 ; 生物化學 23, 2083，1984 ; J.A.C.S. 100, 7750，1978 ; ΕΡ-Α- 310918 及 DE-A-3 839401)。 本發明主旨亦揭示新穎的式I化合物，其溶劑化物及這 些酸與驗形成的鹽類。換言之，該式I化合物： ίύ°η ⑴ 6 其中Α與Β彼此獨立，選自： 具有6至14個碳原子之單，雙或三環芳香基； 選自吡啶基，嘧啶基，吡咯基，呋喃基及嘧吩基之雜芳 香基； 具有1至14個碳原子之烷基； 具有5至8個碳原子環烷基； 選自四氫?失喃基，四氫旅喃基，六氫1»比喊基及吡略啶基 之飽合雜環基； -6- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） I 批------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 438764 A7 B7 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 基團A及基團B可以是帶有1至3個取代基（這些取代基選 自Ci-Ce烷基，Ci-Cs烷氧基’ c6-c14芳香基，選自吡啶 基，喊淀基’吡咯基呋喃基及嘍吩基之雜芳香基，（c6-C14)芳香基（CVCe)烷基基團，（c6-c14)芳香基（CVC6)烷基 (C6-CM)芳香基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基， 裡基，硝基，胺基，羧基，（CrCd烷氧基羰基，胺甲醯 基’（Ci-C6)燒基續酿基’續胺基，（C|_C6)烷基績醯基胺 基’胺磺醯基或（Ci-CO烷基羰基胺基， 或其中兩個取代基形成亞甲基二氧基基團， 式I化合物不包括的是B爲未取代苯基而A是苯基，4 -甲 氧基苯基，4 -氣苯基或環己基。 本發明新穎化合物包括該酸與醫藥學可接受之鹼或與其 他可以提供驗明，純化或解析式I化合物之鹼形成之鹽 類。 式I化合物可根據丙二酸合成作用製備之，其係於氫氧 化鹼金屬或鹼金屬醇鹽存在下，將式π化合物（其中乂如 前述定義之鹵素而Α則具有前述意義）
X (II) 與式ΠΙ之丙二酸衍生物（其中厌及艮，式q-C6烷基基團而B 如前所述）
COOR 參紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
4387 64 A7 B7 五、發明説明（5 ) 進行反應，以合成式IV化合物（其中A， 述意義） B，R，及R·具前
COOR COOR* (IV)
，後將SIV化合物包化（例如以鹼性氫氧化物，水，四 氫，呋喃及/或乙醇之混合物進行皂化），以便生產式V化 合物AV^g0H 5 iV) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 而後再將式V化合物進行去羧基作用（特別是以加熱乾 燥之如此可生成式I化合物）。 將（I)酸性物質以存於溶劑（諸如丙輞，乙酸乙酯，異丙 醇等）中之活性鹼進行連續再結晶作用，繼而根據標準方 法，用無機酸或有機酸自鹽中將活性酸取代出來，如此即 可產生式I化合物之鏡像異構物。 由於根據本發明之組合物具降血糖功能且在活性劑量時 不具毒性，故可用於治療糖尿病，特別是治療胰島素無關 之糖尿。 根據本發明之醫藥組合物可以非經腸，口服，直腸，經 黏膜，或經皮的形式存在a 因此這些化合物可以多劑量瓶或注射溶液或懸浮液形式 存在’平滑或塗覆錠片，糖衣錠片，糯米紙膠囊，動物膠 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΐ〇χ297公策） 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 4 3 8764 a7 _B7五、發明説明（6 ) 膠囊，藥片，藥丸，粉末’坐劑，直腸膠囊，溶液或懸浮 液，經皮使用之極性溶劑，或是黏膜使用之形式。 適合此種投藥方式之賦形劑有纖維素衍生或微結晶纖維 素，鹼土金屬之碳酸鹽，磷酸鎂，澱粉，修飾澱粉及乳糖 (固態形式）。 以直腸用途而言’可可奶油或硬酸乙二酯是較佳的賦形 劑。 以非經腸用途而言，水，液態溶液，生理食鹽水及等張 溶液是最方便使用之媒劑。 根據病人年齡及體重與治療說明及投藥方式，可用的劑 量範圍廣泛。 下列範例用以説明式T化合物的製備。 範例1 2 -爷基- 4- (4 -甲氧基苯基）-4 -酮丁酸（產物編號2)的製 備 A.2 -苄基-2-[2-(4 -甲氧基苯基）-2 -氧乙基]丙二酸二 乙酯的製備 2 4毫升2 -苄基丙二酸二乙酯，3克8 0 %氫化鈉（溶於油 中）（事先已用石油醚洗過）及150毫升四氫呋喃在70 °C加 熱1小時。2 4克溶於5 0毫升四氫呋喃之2 -溴-4 1 -甲氧基-苯乙酮慢慢加入（在5 °C )，添加時間超過1小時°在室溫 下放置隔夜後，將反應混合物倒進400毫升水中，用乙酸 乙酯萃取後，以鹽水清洗有機層，以硫酸鎂乾燥之，並於 減壓下濃縮之。如此可得4 0克黃色油狀結晶物。 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ' (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央榡準局貝工消費合作社印製 438764 A7 B7 五、發明説明（7 ) m,p，=67°C(i^) I.R,=(KBr) : v CO(丙酮）=1671 cm·】；VC0(酯）= 1735 cm 1 NMR (DMSO/TMS) l. 2 (6H, t, 2CH3) ； 3.35 (4H, d, 2CH2) ； 3.8 (3H, s, 〇CH3) ; 4.1 (4H，q. 20CH2) ; 7.1 (7H, m，芳香 Η) ; 7·85 (2H, d，芳香H)。 B.2 -苄基- 2- [2-(4 -甲氧基苯基）-2 -氧乙基]丙二酸的 製備 30克2 -苄基- 2-[2-(4 -甲氧基苯基）-2 -氧乙基]丙二酸 二乙酯，80毫升2N氫氧化鈉水溶液及250毫升四氫呋喃 混合在一起並強力攪拌。 於室溫下5天後，將反應混合物倒入1公升之冰水中， 用2次200毫升之乙酸乙酯清洗混合物，冷卻後，以6 0毫 升3N氫氯酸酸化之。 用3次200毫升之乙酸乙酯萃取混合物，用1〇〇毫升天然 水，1 00毫升鹽水清洗有機層，並以硫酸鎮乾燥之，最後 在減壓下濃縮之。可自乙再結晶出油性黃色固態物質。 可得18克白色固態物質° m. p. = 175°C，分解 I. R. = (KBr) : v CO(丙酮）=1660 cm.1 ; vCO(酸1749 cm'1 'Η NMR (DMSO/TMS) 3.1 (4H，s，2CH2) ; 3.8 (3H, s，OCH3) ; 7 (7H，m，芳香 H); -10- ^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 438764 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（8 ) 7 8 (2H, d，芳香 H) ; 13.7 (m, 0H)。
C.2 -苄基- 4- (4 -甲氧基苯基）-4 -酮丁酸的製備 17克2 -芊基-2-[2-(4 -曱氧基苯基）-2 -氧乙基]丙二酸 加熱攪拌直到溶解，當氣體停止釋出時停止加熱，並將物 質冷卻至室溫。自乙酸乙酯中再結晶出黃色固態物質。可 得1 2克白色固態物質。 m, p . = 113 °C I‘R.=(KBr):vCO(丙酮）= 1664 cnΓ1;vCO(酸）=1729 cm'1 'H NMR (DMSO/TMS) 3.1 (5H, m，CH及2CH2) ; 3.8 (3H, s, OCH3) ; 7.1 (7H，m，芳 香 H) ; 7.9 (2H，d，芳香H) ; 13.5 (m，OH)。 範例2 (·)-2 -苄基- 4- (4 -甲氧基苯基）_4·酮丁酸（產物編號3) 的製備 2 0克範例1所得的酸溶於2〇〇毫升溫丙酮中，加入内含 8.12克S-(-)-a甲基苯基胺之40毫升丙酮。冷卻混合 物，將白色固態物質過濾出並乾燥之。自異丙醇中連續再 結晶直到鹽類穩定。可得7.3克鹽類，該產物以1〇〇毫升 2N氫氯酸處理之，並以50毫升乙醚強力攪拌。靜置後分 離混合物並以50毫升乙醚萃取酸層，所得總合的乙醚用 天然水清洗一次，再用鹽水清洗一次》而後以硫酸鎂乾燥 之，並在室溫減壓下濃縮至乾燥。自戊烷中結晶出殘餘油 狀物。可得5·】克白色固態物質。 -11 - 本紙張尺度適财_家料（CNS 格（2丨〇><297讀) ' ~ ^ϋ· —^^1 ^^1 —- - Ξι Ha n ^ I 1^1 ^^1 ml -T (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局—工消費合作社印製 4 3 87 64 A7 ____B7 五、發明説明（9 ) ' m . p . = 9 4 °C HPLC、純度>95% ; [« ]22d=-18°1 (c = 5 , EtOAc卜 範例3 ( + )-2 -苄基-4-(4 -甲氧基苯基）-4-酮丁酸（產物編號4) 所用的技術與分離（-)酸所用者相同，除了所用的是&_ ( + )- β-甲基苯基胺。可得白色固態物質。 m . p . = 9 3 °C HPLC 純度= 9 8% ; [a ]I9D=+17°6 (c = 5，EtOAc)。 範例4 2 -节基- 4- (4 -氟苯基）-4 -酮丁酸（產物編號5)的製備 A, 2 -卞基- 2- [2·( 4 -乱萃基）-2 -氧乙基]丙二酸二乙醋 的製備 方法與範例1 . A步驟相同，可得銅黃色油狀物。 l. R = (film) : v C0(丙 _)=1687 cm’1 ; vCO(醋）= 1735 cm-1 'H NMR (DMSO/TMS) = 1.25 (6H, t, 2CH3) ; 3.5 (4H, d, 2CH2) ; 4·2 (4H, q· 20CH2) ; 6.8-8 (9H, m，芳香 H)。 B. 2_卞基- 2·[2-(4_氣各基）-2_氧乙基]丙二酸的製備 方法與範例1 . B步驟的相同，可得白色固態物質。 m. p. = 185-9〇X：(乙 ） I.R.=(KBr) : v C0(丙酮）=1675 cm·1 ; vc〇(酸）=1747 cm'1 -12- 本紙張尺度適用中囤國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂. 438764 A7 B7 五、發明説明（l〇 ) 'H NMR (DMSO/TMS) ： 3.3 (4H, d, 2CH2) ； 6.7-8 (9H, m, 芳香Η) ; 13 (m, OH)。
C.2 -苄基- 4- (4 -氟苯基）4 -酮丁酸的製備 方法與範例1 . C步驟的相同，可得黃色固態物質，其自 乙中再結晶出來。因此所得之白色固態物質相對於酸. m. p . = 140°C I.R.=(KBr) : v C〇(丙酮）= 1683 cm-1 ; vCO(酸）= 1708 cm·1 4 NMR (DMSO/TMS) : 3 (5H, m，CH及2CH2) ; 7-8,1 (9H， m，芳香 H) ; 12.2 (s，OH)。 範例5 ( + )- 2-苄基_4·(4·氟苯基）-4 -酮丁酸（產物編號6) 所用方法與範例4相同。可得白色固態物質。 m . p . = 8 8 °C 11?1^純度=99.8 0/〇; [^]22d= + 9°9 (c = 5, EtOAc) 0 範例6 (-)-2-芊基-4-(4 -氟苯基）-4-酮丁酸（產物编號7) 所用方法與範例4相同°可得白色固態物質。 m . p . = 8 9 °C HPLC = 98.5% ； [a ]22d=-8°9 (c = 1 0, EtOAc)。 式I化合物之特徵列於表I中。 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） ---------41 1 (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) 丁 . 經濟部中央榇準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4387 6 4 A7 B7_ 五、發明説明（11 )
表I 產物 編號 結構式 熔點°c (Kflncil 計算値 c H 實測値 C H 1 。So 173 76,10 6,01 75,9S 5.93 2 m 72.47 6.03 72,35 3 。b » 72.47 6.06 72,42 . 6,15 【a】^2 ••la’Mcu.Acoa) 4 。So 93 72,47 e.oa 72.15 6Λ1 【G 】f - + 1Γ6 (c-=5.Ac〇e) 5 140 71^2 5^S 71,30 5,33 6 ee 71,32 5.26 71,IB 5.2* [a ] ^ E * 9' 9 ( c « 5 , AcOEt) 7 。So S9 71.32 5,23 7\.3T S.3S 20 〔a I 〇 = - β' 9 (c = to , AcOEl] 8 ^03 tie 79.22 5-70 79.11 S.&2 t請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 438764 A7B7 五、發明説明（12 ) 表1(續） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 產物 編號 結構式 熔點°C (Kdfcf) 計算値 C H 實測値 C Η 9 。So 139 79.22 5.70 79.21 S.73 10 157 W,97 s.ts &«.90 5.19 11 M‘eo、r^i 129 71,03 7^5 70.90 7,93 12 0 Sd 139 76.57 6.« 76.57 6.53 13 U3vlr^Y-c°.« 。h 56 6β,35 SA2 6δ·ϋ 5,55 14 <XXr~Tco,M 。 161-2 69,22 5.16 69.21 5.19 15 ΰ So 7i 7<M β.οβ 74.3S e.is 16 C01H ea 6Β.5β 6.92 6a.55 6.95 t請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 438764 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（13) 藥理學研究的結果説明如下。 1 · nOSTZ鼠體上之抗糖尿病活性所究 先以鍵球菌素誘發老鼠產生胰島素無關之糖尿病，再以 口服方式投與式I化合物，以測定式！化合物之抗糖尿病活 性0 此種在老鼠中產生胰島素無關糖尿病之模式是將鏈球菌 注射至初生老鼠（出生第一天）而產生的。 所用的糖尿病老鼠是8週大。 自老鼠出生的第一天至其欲實驗曰，需將老鼠置於溫度 控制在2 1至2 2 eC之動物房中，並給與固定光（7 〇〇時至 19.00時）及黑暗週期（自19·00至7.00時），以穩定實驗動 物。給予保養飲食；水及食物中補充有，，ad libitum"，但 測試後2小時斷食，期間不給予食物（後吸收期）。 實驗期間以口服方式治療投與測試產物，並在投藥後2 小時，以戊基巴比特魯鈉麻醉動物30分鐘，由動物尾端 取出300微升血液樣品。 所得的結果列於表11中。 這些結果顯示式I化合物具有降低糖尿病動物血糖之功 能。 某些I化合物也具有短期之早熟胰島素分泌功能。 -16- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210乂297公1"7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 ' 4387 6 4 A7 B7 五、發明説明（l4)
表II i產物 編號 結構式 血糖（％) 胰島素（％) 2CX)m〇/J<G 20m〇/Kti 200mg/K〇 20mg/K〇 1 。So -9 -19 10 -23 2 -15 -17 11 -28 3 (100 ) 33 -δ (100) -27 •23 4 。So (100) -37 -22 (100) -25 -21 5 •39 -22 -25 -42 6 。So -30 -16 -33 -17 7 -37 -14 -7 -33 8 .。to， -21 -13 -20 36 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) ______________________- 17 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 43 87 64
B 五、發明説明（15 ) 表11(續） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 產物 编號 結構式 血糖（％) 胰島素（％) 200m〇/Ka 20 mg/Kg 20Qm^K〇 20 mg/ Kg 9 。So -29 -19 7 13 10 。Vx -25 •20 -25 18 11 -30 *8 8 6 12 。So -16 -12 -7 12 13 ° xx^, -18 13 /38 84 14 。b -11 9 6 25 15 。 -14 -13 -41 2 16 。b -22 -15 -37 2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Ad規格（210X 297公釐） 4 3 87 b 4 Α7 Β7 五、發明説明（Ιό 2.在非糖尿病鼠體上之研究 在實驗的同一天，a、， np、， 病之老鼠。投藥後3G ^將測試產物投與非糖尿 樣品。 里自老鼠端取出3〇〇微升之血液 以產物編號5 (20〇毫克/公斤p〇 )範例 如表III。 而言，所得結果 施藥後時間(分鐘） 5 10 15 20 7〇 %血糖 -4 -11 -25 -31 -IS %胰島素 102 94 57 55 52 执％凰娜，平瓜叩贱島素含量非但沒有明顯増加，而是下 降的情形。 3 .毒性測試 V—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 口服方式投與200毫克/公斤劑量之產物編號5及6，並 無毒性現象發生。 4 .分泌跌高血糖激素的作用 以非糖尿病老鼠之灌入胰臟進行活體外實驗，根據亞森 等人將蘇斯曼等人.，（糖尿病466，1966 )發表之技術 修飾後（自然m : 125, 1972 )所得的技術分離之，結果顯 示沒有葡萄糖與筋胺酸時，式I化合物會刺激胰高血糖激 素的分泌。在相同的條件下，磺醯基尿素具有顯著的抑制 效果。然而，在含有高濃度葡萄糖時，式I化合物不會抑 制被葡萄糖所修飾的胰高血糖激素分泌作用。因而，以磺 醯基尿素治療所引起的低血糖危險性不會發生於以式1化 合物治療時。 -19- &紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公董）
A 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Claims (1)

  1. 438764 第8qi 157〇〇號專利申請案 中4申請專利範圍修正本(89年6月） 、t%專利ϋ AS B8 C8 D8 i. 一種用於治療糖尿病之醫藥組合物’包含當作活性成份 之式I化合物，
    COOH (I) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中A與B分別選自： -具有6至14個碳原子之單，雙或三環芳香基： -選自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基及嚙吩基之雜芳 基； -具有1至1 4個碳原子之烷基； •具有5至8個碳原子環烷基； -選自四氫P夫喃基，四氫p比喃基，六氫P比读基及P比嘻喊基 之飽合雜環基； 基圑A及基團B可帶有1至3個取代基*選自：CrC6烷 基’ C]-C6烷氧基，C6-C丨4芳基，選自吡啶基、嘧啶基、 0比咯基、呋喃基及嘍吩基之雜芳基，（C6-Ci4)芳基（CrC6) 燒基，（c6-c14)芳基（c】-c6)烷基（c6-c丨4)芳基，鹵素，三 Ιι甲基，三氟甲氧基，氰基，羥基，硝基，胺基，羧 基’（CVC6)烷氧基羰基，胺甲醯基，（CVQ)烷基磺醯 基’磺胺基，（CrCJ烷基磺醯基胺基，胺磺醢基或（Cr c6)垸基羰基胺基， 或其中兩個取代基形成亞甲基二氧基， 或此酸與醫藥上可接受之鹼形成之鹽類。 根據申請專利範圍第】項之醫藥組合物，包含當作活性成 本紙法尺度朝巾關緖準（CNS ) A侧s· ( 210X297公幻 ---------^-- (諳先閱讀背而之注意事項再填寫本筲) 丁 -'5 43-aui4_7、申請專利範圍 A8 Βδ C8 DS 份之式I化合物，其中八與8選自CPC,#芳基。 3. 根據中請專利㈣第1項之醫藥组合物，包含當作活性成 分之化合物，選自： -2 -字基·4-(4 -甲氧基苯基）_4_酮丁酸 -卞基- 4- (4 -氟苯基）-4 -酮丁酸 -2-環己基甲基-4-(4-甲氧基苯基）_4_酮丁酸 -2，芊基· 4 -苯基_ 4 -酮丁酸 -2-(/3 -奈基甲基）-4 -笨基-4-綱丁酸 -2 -苄基“4-(沒_苯基）-4 -酮丁酸 2-[(4 -氯苯基）甲基]4-(4 -甲氧基笨基）_4_鋼丁酸 -2 -苄基·4-(4 -甲基苯基）-4-酮丁酸 4-(4-氟苯基）-2-[(4 -甲氧基苯基）甲基]_4_酮丁酸 -2 -爷基_ 4 _ ( 3，4 _亞甲基二氧苯基）_ 4 _酮丁酸 -2 -苄基· 4 -環己基_ 4 -酮丁酸 -4 -苯基-2 - [( 2 -四氫呋喃基）甲基]-4 -酮丁酸， 或此等酸與醫藥上可接受之鹼形成的鹽類。 4. —種式I化合物， (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) i^_ 訂 經濟部中央標率局員工消費合作社印策
    COOH (Ϊ) 或此等酸與鹼形成的鹽類， 其中A與B分別選自： -具有6至14個碳原子之單，雙或三環芳基； -選自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基及嘍吩基之雜 -2 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4规格（2丨0乂297公釐） 4387 6 4 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 方基， -具有1至14個碳原子之说基； _具有5至8個碳原子環炫基， -選自四氫呋喃基、四氫吡喃基、六氫吡啶基及吡咯症 基之飽和雜環基； 基團A及基團B可帶有1至3個取代基，選自烷基， Cl-C6 Μ氧基，Cg-Ci4芳基’選自11比峻基、喊岐基、P比吹 基、咬喃基及嘍吩基之雜芳香基，（C6-CI4)芳基 基’（C6-C|4)芳基（Ci_Cf,)'fe基（Cfi-Ci4)芳基，由素，三氣 甲基，三氟甲氧基，氰基，羥基，硝基，胺基，羧基， (CrC6)烷氧基羰基，胺甲醯基，（CVC6)烷基磺醯基，$ 胺基1 ((^-(Ζ6)燒基項臨基胺基，胺確酿基或（(^-(^境爲 羰基胺基， 或其中兩個取代基形成亞甲基二氧基* 式I化合物不包括其中B為未取代苯基而A是苯基，4、^ 氧基苯基，4 -氣苯基或環己基之化合物。 ------ - 1 n I I ----訂 (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁> 經濟部中央標隼局—工消費合作杜印製 3 本紙法尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 438764 第8qi 157〇〇號專利申請案 中4申請專利範圍修正本(89年6月） 、t%專利ϋ AS B8 C8 D8 i. 一種用於治療糖尿病之醫藥組合物’包含當作活性成份 之式I化合物，
    COOH (I) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中A與B分別選自： -具有6至14個碳原子之單，雙或三環芳香基： -選自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基及嚙吩基之雜芳 基； -具有1至1 4個碳原子之烷基； •具有5至8個碳原子環烷基； -選自四氫P夫喃基，四氫p比喃基，六氫P比读基及P比嘻喊基 之飽合雜環基； 基圑A及基團B可帶有1至3個取代基*選自：CrC6烷 基’ C]-C6烷氧基，C6-C丨4芳基，選自吡啶基、嘧啶基、 0比咯基、呋喃基及嘍吩基之雜芳基，（C6-Ci4)芳基（CrC6) 燒基，（c6-c14)芳基（c】-c6)烷基（c6-c丨4)芳基，鹵素，三 Ιι甲基，三氟甲氧基，氰基，羥基，硝基，胺基，羧 基’（CVC6)烷氧基羰基，胺甲醯基，（CVQ)烷基磺醯 基’磺胺基，（CrCJ烷基磺醯基胺基，胺磺醢基或（Cr c6)垸基羰基胺基， 或其中兩個取代基形成亞甲基二氧基， 或此酸與醫藥上可接受之鹼形成之鹽類。 根據申請專利範圍第】項之醫藥組合物，包含當作活性成 本紙法尺度朝巾關緖準（CNS ) A侧s· ( 210X297公幻 ---------^-- (諳先閱讀背而之注意事項再填寫本筲) 丁 -'5
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04318852A (ja) * 1991-04-18 1992-11-10 Fujitsu Ltd レジスト・パターン形成方法
WO2002100341A2 (en) 2001-06-12 2002-12-19 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
FR2832633B1 (fr) * 2001-11-28 2004-09-24 Lipha Composition pharmaceutique comprenant une association metformine et un acide 4-oxo-butanoique et son utilisation pour traiter le diabete
FR2832925B1 (fr) * 2001-12-03 2006-07-14 Lipha Utilisation de derives de l'acide 4-oxobutanoique dans le traitement de l'inflammation
FR2834214B1 (fr) * 2001-12-28 2004-09-24 Lipha Composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur d'alpha-glucosidase et un acide 4-oxo-butanoique et son utilisation pour traiter le diabete
FR2834640B1 (fr) * 2002-01-11 2004-09-24 Lipha Composition pharmaceutique comprenant une glitazone et un acide 4-oxobutanoique et son utilisation pour traiter le diabete
EP1556085A4 (en) * 2002-11-01 2012-08-22 Wellstat Therapeutics Corp COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF METABOLIC DISORDERS
AU2003275939A1 (en) * 2002-11-08 2004-06-07 Novo Nordisk A/S Safe chemical uncouplers for the treatment of obesity
FR2849598B1 (fr) * 2003-01-07 2006-09-22 Merck Sante Sas Utilisation d'inhibiteurs de la kynurenine-3-hydroxylase pour le traitement du diabete, par augmentation du nombre de cellules des ilots de langerhans
FR2849599B1 (fr) * 2003-01-07 2006-12-29 Merck Sante Sas Utilisation d'inhibiteurs de la kynurenine-3-hydroxylase pour le traitement du diabete
CN101912380A (zh) * 2003-04-15 2010-12-15 维尔斯达医疗公司 用于治疗代谢紊乱的化合物
ES2368692T3 (es) 2007-12-03 2011-11-21 Merck Patent Gmbh Utilización de derivados del ácido 4-oxobutanoico en el tratamiento de patologías asociadas con trastornos inmunológicos.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK523288A (da) * 1987-10-06 1989-04-07 Hoffmann La Roche Aminosyrederivater
US5250517A (en) * 1987-10-06 1993-10-05 Hoffmann-La Roche Inc. Renin inhibiting compounds
US5055466A (en) * 1987-11-23 1991-10-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-morpholino derivatives and their use as anti-hypertensive agents
CA1329680C (en) * 1987-11-23 1994-05-17 Harold Norris Weller, Iii N-heterocyclic alcohol derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO312290B1 (no) 2002-04-22
BR9711315A (pt) 1999-08-17
HK1021728A1 (en) 2000-06-30
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PL187371B1 (pl) 2004-06-30
CN1082370C (zh) 2002-04-10
EP0925273A1 (fr) 1999-06-30
CA2263348C (en) 2008-05-13
CY2298B1 (en) 2003-07-04
HUP0004223A2 (hu) 2001-04-28
CZ294165B6 (cs) 2004-10-13
KR100488430B1 (ko) 2005-05-10
SK18099A3 (en) 2000-03-13
SK283055B6 (sk) 2003-02-04
NO990707L (no) 1999-02-15
KR20000068106A (ko) 2000-11-25
DK0925273T3 (da) 2002-02-18
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