CZ294165B6 - Farmaceutický prostředek obsahující @@oxobutanové kyseliny - Google Patents
Farmaceutický prostředek obsahující @@oxobutanové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294165B6 CZ294165B6 CZ1999498A CZ49899A CZ294165B6 CZ 294165 B6 CZ294165 B6 CZ 294165B6 CZ 1999498 A CZ1999498 A CZ 1999498A CZ 49899 A CZ49899 A CZ 49899A CZ 294165 B6 CZ294165 B6 CZ 294165B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- oxobutane
- carbon atoms
- benzyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- UIUJIQZEACWQSV-UHFFFAOYSA-N succinic semialdehyde Chemical class OC(=O)CCC=O UIUJIQZEACWQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 cyano, hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- KQUFHXMGVMAVQC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-4-phenylbutan-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)CC(C)CC1=CC=CC=C1 KQUFHXMGVMAVQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BZGOCNCDPGDCJS-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,4-diphenylbutan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(C)CC(=O)C1=CC=CC=C1 BZGOCNCDPGDCJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- DSZFVARAOPNLQT-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-2-(oxolan-2-ylmethyl)-4-phenylbutanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CC(C(=O)O)CC1CCCO1 DSZFVARAOPNLQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZBAJJJSTRYAHF-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C(C)CC(=O)C1=CC=C(C=C1)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C(C)CC(=O)C1=CC=C(C=C1)C CZBAJJJSTRYAHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZEIYXIHIVSHSMY-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C(C)CC(=O)C1=CC=C(C=C1)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C(C)CC(=O)C1=CC=C(C=C1)F ZEIYXIHIVSHSMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JCQKUCXRMVRLBZ-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)CC(C)CC(=O)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound C1(CCCCC1)CC(C)CC(=O)C1=CC=C(C=C1)OC JCQKUCXRMVRLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BPRDMGPTQXYBLT-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)CC(C)CC(=O)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)CC(C)CC(=O)C1=CC=C(C=C1)OC BPRDMGPTQXYBLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- RDWJHLYBWLTBJD-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-naphthalen-2-yl-4-phenylbutan-1-one Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1C(=O)CC(C)CC1=CC=CC=C1 RDWJHLYBWLTBJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RRGCCNGRRULQAL-UHFFFAOYSA-N C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)CC(C)CC(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)CC(C)CC(=O)C1=CC=CC=C1 RRGCCNGRRULQAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- TVLYZHRGSUXOQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)CC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 TVLYZHRGSUXOQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DZRBTTWGDHUKDS-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-4-(4-fluorophenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(C(=O)O)CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 DZRBTTWGDHUKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- BBKNXOBFZKUGSU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl]propanedioic acid Chemical compound COc1ccc(cc1)C(=O)CC(C(O)=O)C(O)=O BBKNXOBFZKUGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 2
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- QIXYGJBDJCMKHU-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-benzyl-2-[2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl]propanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)CC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 QIXYGJBDJCMKHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 2
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UFBUDBOQDMMOSK-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-2-[2-(4-fluorophenyl)-2-oxoethyl]propanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(C(O)=O)(C(=O)O)CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 UFBUDBOQDMMOSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBXAVYGNGOEBQC-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-4-cyclohexyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(C(=O)O)CC(=O)C1CCCCC1 MBXAVYGNGOEBQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQJAHBHCLXUGEP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 XQJAHBHCLXUGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCYPECIVGRXBMO-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)azobenzene Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1 JCYPECIVGRXBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DETQLJQBSOVZAV-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C(C)CC(=O)C1=CC2=C(C=C1)OCO2 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C(C)CC(=O)C1=CC2=C(C=C1)OCO2 DETQLJQBSOVZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- SRGKFVAASLQVBO-BTJKTKAUSA-N brompheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 SRGKFVAASLQVBO-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ICZLTZWATFXDLP-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-benzylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 ICZLTZWATFXDLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H magnesium phosphate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000004137 magnesium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960002261 magnesium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000157 magnesium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010994 magnesium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Farmaceutický prostředek obsahující jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce IŹ kde znamená AŹ B na sobě nezávisle popřípadě substituovaný mono@Ź bi@ nebo tricyklický C@sub@�@n@arylŹ pyridylŹ pyrimidylŹ pyrrolylŹ furyl a thienylŹ C@sub@�@�@n@alkylŹ C@sub@Q@Ú@n@cykloalkylŹ tetrahydrofurylŹ tetrahydropyranylŹ piperidyl nebo pyrrolidinylŹ solváty nebo soli těchto kyselin s farmaceuticky přijatelnými zásadami se hodí k ošetřování diabetesŕ
Description
Farmaceutický prostředek obsahující 4-oxobutanové kyseliny
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutických prostředků obsahujících 4-oxobutanové kyseliny, které jsou vhodné k ošetřování diabetes.
Podstata vynálezu
Farmaceutický prostředek podle vynálezu spočívá v tom, že obsahuje jako účinnou látku kyselinu obecného vzorce I
w η3 kde skupiny A a B jsou nezávisle voleny ze souboru zahrnujícího mono-, bi- nebo tricyklickou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroaromatickou skupinu volenou ze souboru zahrnujícího pyridylovou, pyrimidinylovou, pyrrolylovou, furylovou a thienylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 14 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, nasycenou heterocyklickou skupinu volenou ze souboru zahrnujícího skupinu tetrahydrofurylovou, tetrahydropyranylovou, piperidylovou a pyrrolidinylovou, přičemž jsou popřípadě skupiny symbolu A a B substituovány 1 až 3 substituenty volenými ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aiylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu volenou ze souboru zahrnujícího skupinu pyridylovou, pyrimidinylovou, pyrrolylovou, furylovou a thienylovou, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylovém podílu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylalkylarylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v každém arylovém podílu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, atom halogenu, skupinu trifluormethylovou, trifluormethoxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, karbamoylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfoaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfamoylovou skupinu nebo alkylkarbonylamino skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo mohou dva ze substituentů znamenat methylendioxyskupinu, její solvát nebo sůl této kyseliny s farmaceuticky přijatelnou zásadou.
Ve výhodném provedení vynálezu zahrnují prostředky jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená A a B vždy arylovou skupinu. Jako příklady takových arylových skupin se uvádějí skupina fenylová, a-naftylová, β-naftylová a fluorenylová.
-1 CZ 294165 B6
Alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku mohou být lineární nebo rozvětvené. Příkladně se uvádějí skupina methylová, ethylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, terc-butylová a pentylová.
Podobně mohou být alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku lineární nebo rozvětvené. Příkladně se uvádějí methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina a izobutoxyskupina.
Atomy halogenu mohou být atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Vynález zahrnuje tautomemí formy, enantiomery, diastereoizomery a epimery sloučenin obecného vzorce I.
Jakožto příklady farmaceuticky přijatelných solí se uvádějí soli sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté, aminové a jiné soli stejného typu (příkladně hliníku, železa, vizmutu).
Ve výhodném provedení vynálezu se sloučeniny volí ze souboru zahrnujícího kyselinu
2-benzyl-4-(4-methoxyfenyl)-4-oxobutanovou,
2-benzyW-(4-fluorofenyl)-4—oxobutanovou, 2-cyklohexylmethyl-4-(4-methoxyfenyl)-4-oxobutanovou,
2-benzyl—4-fenyl-4-oxobutanovou,
2-([3-naftylmethyl)-4-fenyl-4-oxobutanovou,
2-benzyl-4-(p-naftyl)-4-oxobutanovou,
2-[(4-chlorfenyl)methylJ—4-(4-methoxyfenyl)—4-oxobutanovou, 2-benzyl-4-(4-methylfenyl)-4-oxobutanovou,
4-(4-fluorfenyl)-2-[(4-methoxyfenyl)methyl]-4-oxobutanovou, 2-benzyl-4-(3,4-methylendioxyfenyl)-4-oxobutanovou,
2-benzyl-4-cyklohexyl-4-oxobutanovou a 4-fenyl-2-[(2-tetrahydrofuryl)methyl]-4-oxobutanovou, solváty a soli těchto kyselin s farmaceuticky přijatelnými zásadami.
Některé sloučeniny obecného vzorce I jsou známé (Bioorg. Chem. 14, str. 148, 1986; Biochemistry 23, str. 2083, 1984; J. A.C.S. 100, str. 7750, 1978; EP-A-310918; a DE-A3 839 401).
Vynález se týká také nových sloučenin obecného vzorce I
COOH
kde A a B znamenají na sobě nezávisle monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroaromatickou skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu pyridylovou, pyrimidinylovou, pyrrolylovou, furylovou a thienylovou, alkylovou skupinu s 1 až 14 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, nasycenou heterocyklickou skupinu volenou ze souboru zahrnujícího skupinu tetrahydroxyfurylovou, tetrahydropyrranylovou, piperidylovou a pyrrolidilovou,
-2CZ 294165 B6 přičemž skupiny A a B jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aiylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu volenou ze souboru zahrnujícího skupinu pyridylovou, pyrimidinylovou, pyrrolylovou, furylovou a thienylovou skupinu, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v ary lovem podílu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylalkylarylovou skupinu vždy se 6 až 14 atomy uhlíku v arylovém podílu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, atom halogenu, skupinu trifluormethylovou, trifluormethoxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, karbamoylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfoaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfamoylovou skupinu nebo alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo dva ze substituentů vytvářejí methylendioxyskupinu, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, kde B znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu a A znamená skupinu fenylovou, 4-methoxyfenylovou, 4-chlorfenylovou nebo cyklohexylovou, jejich solváty nebo soli těchto kyselin se zásadami.
Nové sloučeniny zahrnují soli kyselin s farmaceuticky přijatelnými zásadami nebo s jinými zásadami poskytujícími soli, které mohou sloužit k identifikaci, čištění nebo štěpení sloučenin obecného vzorce I.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, malonovou syntézou spočívá podle vynálezu v tom, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce Π
A—C
(Π), kde znamená X atom halogenu shora charakterizovaný a A má shora uvedený význam, s derivátem malonové kyseliny obecného vzorce ΠΙ
COOR
ROOC kde znamená R a R' vždy alkylovou skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a B má shora uvedený význam, v přítomnosti hydridu alkalického kovu nebo alkoxidu alkalického kovu za získání sloučeniny obecného vzorce IV
A
(IV) kde A, B, R a R' mají shora uvedený význam, sloučenina obecného vzorce IV se zmýdelní například reakcí se směsí alkalického hydroxidu, vody, tetrahydrofuranu a/nebo ethanolu, za získání sloučeniny obecného vzorce V
a sloučenina obecného vzorce V se dekarboxyluje zejména odpařením reakční směsi k suchu za získání sloučeniny obecného vzorce I.
-3CZ 294165 B6
Enantiomery obecného vzorce (I) se mohou oddělovat postupným překrystalováním soli kyseliny (I) s opticky aktivní zásadou v rozpouštědlech, jako jsou například aceton, ethylacetát a izopropanol, s následujícím vytěsněním opticky aktivní kyseliny ze soli anorganickou nebo organickou kyselinou o sobě známým způsobem.
Sloučenin podle vynálezu lze používat k ošetřování diabetes, zejména diabetes nezávislé na inzulínu, účinkem jejich hypoglycemického působení a jejich netoxicity v účinných dávkách.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být ve formě pro parenterální, orální, rektální, sliznicové nebo perkutánní podávání.
Mohou tedy být v podobě několikadávkových lékovek nebo injekčních roztoků nebo suspenzí, v podobě nepovlečených nebo povlečených tablet, cukrem povlečených tablet, kapslí, želatinových kapslí, pilulek, sáčků, prášků, čípků, rektálních kapslí, roztoků nebo suspenzí k perkutánnímu podání v polárním rozpouštědle nebo k podání prostřednictvím sliznic.
Vhodnými excipienty pro takové podávání jsou deriváty celulózy, nebo mikrokrystalické celulózy, uhličitany alkalických kovů, fosforečnan hořečnatý, škroby, modifikované škroby a laktóza pro pevné formy. Pro rektální použití jsou vhodnými excipienty kakaové máslo nebo polyethylenglykolstearáty. Pro parenterální použití se nejčastěji používá jako nosičů vody, vodných roztoků, fyziologické solanky a izotonických roztoků.
Dávky se mohou měnit v širokém rozmezí podle léčebné indikace a cesty podávání a podle věku a hmotnosti pacienta.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 2-benzyl-4-(4-methoxyfenyl)-4-oxobutanové kyseliny (produkt číslo 2)
A - Příprava diethyl-2-benzyl-2-[2-(4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]propandioátu
Směs 24 ml diethyl-2-benzylmalonátu, 3 g 80% hydridu sodného v oleji (předem promytého petroletherem) a 150 ml tetrahydrofuranu se udržuje jednu hodinu na teplotě 70 °C. Během jedné hodiny se při teplotě 5 °C přidá 24 g 2-brom-4'-methoxyacetofenonu rozpuštěného v 50 ml tetrahydrofuranu. Ponechá se přes noc při teplotě místnosti, reakční směs se vlije do 400 ml vody. Po extrakci ethylacetátem se organický roztok promyje solankou, vysuší se síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se odpaří k suchu. Získá se 40 g žlutého oleje, který vykrystaluje. Teplota tání produktu je 67 °C (hexan).
I.R. (KBr): v CO (keton) 1671 cm-1, v CO (ester) 1735 cm'1 ‘HNMRÍDMSO/TMS)
1,2 (6H, t, 2CH3), 3,35 (4H, d, 2CH2), 3,8 (3H, s, OCH3), 4,1 (4H, q, 2OCH2), 7,1 (7H, m, aromatické H), 7,85 (2H, d aromatické H).
B - Příprava kyseliny 2-benzyl-2-[(2-(4-methoxyfenyl-2-oxoethyl]propandiové
Za intenzivního míchání se smísí 30 g diethyl 2-benzyl-2-[2-(4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]propandioátu, 80 ml vodného 2N roztoku hydroxidu sodného a 250 ml tetrahydrofuranu. Ponechá
-4CZ 294165 B6 se pět dní při teplotě místnosti, reakční směs se vlije do 1 litru ledové vody. Směs se promyje dvakrát 200 ml ethylacetátu a pak se za chladu okyselí 60 ml vodné 3N kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se extrahuje třikrát 200 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje 100 ml neutrální vody, 100 ml solanky, vysuší se síranem hořečnatým a nakonec se odpaří k suchu za sníženého tlaku. Tuková žlutá pevná látka se nechá vykrystalovat z acetonitrilu. Získá se 18 g bílé pevné látky o teplotě tání 175 °C za rozkladu.
I.R. (KBr): v CO (keton) 1660 cm'1, v CO (kyselina) 1749 cm-1 'HNMRÍDMSO/TMS)
3,1 (4H, s, 2CH2), 3,8 (3H, s, OCH3), 7,0 (7H, m, aromatické H), 7,8 (2H, d, aromatické H), 13,7 (m, OH).
C - Příprava kyseliny 2-benzyl-4-(4-methoxyfenyl)-4-oxobutanové
Až do roztavení se za míchání zahřívá 17 g kyseliny 2-benzyl-2-[(2-(4-methoxyfenyl-2-oxoethyljpropandiové. Po ukončeném vývoji plynů se ohřev ukončí a materiál se ochladí na teplotu místnosti. Žlutá pevná látka se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 12 g bílé pevné látky o teplotě tání 131 °C.
I.R. (KBr): v CO (keton) 1664 cm'1, v CO (kyselina) 1729 cm-1 *H NMR (DMSO/TMS)
3,1 (5H, m, CH2), 3,8 (3H, s, OCH3), 7,1 (7H, m, aromatické H), 7,9 (2H, d, aromatické H), 13,5 (m, OH).
Příklad 2
Příprava (-)-2-benzyl—4-(4-methoxyfenyl)-4-oxobutanové kyseliny (produkt číslo 3)
Ve 200 ml teplého acetonu se rozpustí 20 g kyseliny získané v příkladu 1. Přidá se 8,12 g S-(-)-a-methylbenzylaminu rozpuštěného ve 40 ml acetonu. Směs se ochladí a bílá pevná látka se zfiltruje a propláchne. Po následném překrystalování z izopropanolu až do stabilní optické výchylky soli se získá 7,3 g soli, která se zpracuje 100 ml 2N kyselinou chlorovodíkovou a 50 ml ethyletheru za intenzivního míchání. Směs se oddělí po usazení a kyselá vodná fáze se znovu extrahuje 50 ml ethyletheru. Spojené etherové roztoky se promyjí jednou neutrální vodou a pak jednou solankou. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se k suchu za sníženého tlaku při teplotě místnosti. Získaný olej vykrystaluje zpentanu. Získá se 5,1 g bílé pevné látky o teplotě tání 94 °C.
Čistota podle chromatografie HPLC je větší než 95%.
[a]22 D = -18°l(c = 5, EtOAc).
Příklad 3
Příprava (+)-2-benzyl-4-(4-methoxyfenyl)-4-oxobutanové kyseliny (produkt číslo 4)
Postupuje se stejným způsobem jako při oddělení (-) kyseliny s tou výjimkou, že se použije R(+)-a-methylbenzylaminu. Získá se bílá pevná látka o teplotě tání 93 °C.
Čistota podle chromatografie HPLC je 98%.
[a]22 D = +17° 6 (c = 5, EtOAc).
-5CZ 294165 B6
Příklad 4
Příprava 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-4-oxobutanové kyseliny (produkt číslo 5)
A - Příprava ethyl-2-benzyl-2-[2-(4-fluorfenyl)-2-oxoethyl]propandioátu
Postupuje se stejným způsobem jako v příkladu 1, stupeň A. Získá se mědi podobný žlutý olej.
I.R. (film): v CO (keton) 1687 cm’1, v CO (ester) 1735 cm’1
Ή NMR (DMSO/TMS)
1,25 (6H, t, 2CH3), 3,5 (4H, d, 2CH2), 4,2 (4H, q, 2OCH2), 6,8 - 8,0 (9H, m, aromatické H).
B - Příprava kyseliny 2-benzyl-2-[2-(4—fluorfenyl)-2-oxoethyl]propandiové
Postupuje se stejným způsobem jako v příkladu 1, stupeň B. Získá se bílá pevná látka o teplotě tání 185 až 190 °C (acetonitril).
I.R. (KBr): v CO (keton) 1675 cm’1, v CO (kyselina) 1747 cm’1 ‘HNMR (DMSO/TMS)
3,3 (4H, d, 2CH2), 6,7 - 8,0 (9H, m, aromatické H), 13,0 (m, OH).
C - Příprava kyseliny 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-4-oxobutanové
Postupuje se stejným způsobem jako v příkladu 1, stupeň C. Získá se žlutá pevná látka, která překrystaluje z acetonitrilu. Získaná bílá pevná látka odpovídá kyselině. Teplota tání je 140 °C
I.R. (KBr): v CO (keton) 1683 cm’1, v CO (kyselina) 1708 cm’1
Ή NMR (DMSO/TMS) (5H, m, CH a 2CH2), 7,0 - 8,1 (9H, m, aromatické H), 12,2 (s, OH).
Příklad 5
Příprava (+)-2-benzyl-4-(4-fluorofenyl)-4-oxobutanové kyseliny (produkt číslo 6)
Postupuje se stejným způsobem jako v příkladu 4. Získá se bílá pevná látka o teplotě tání 88 °C.
Čistota podle chromatografie HPLC je 99,8%.
[a]22 D = +9° 9 (c = 5, EtOAc).
Příklad 6
Příprava (-)-2-benzyl-A-(4-fluorfenyl)-4-oxobutanové kyseliny (produkt číslo 7)
Postupuje se stejným způsobem jako v příkladu 3. Získá se bílá pevná látka o teplotě tání 89 °C
Čistota podle chromatografie HPLC je 98,5%.
[a]22 D = -8° 9 (c = 10, EtOAc)
Vlastnosti sloučenin obecného vzorce I jsou uvedeny v následující tabulce I.
Ve sloupci I je uvedeno číslo produktu, ve sloupci II struktura, ve sloupci III teplota tání ve °C (Kofler), ve sloupci IV vypočtená hodnota C (horní číslice) a H (spodní číslice), ve sloupci V
-6CZ 294165 B6 nalezená vypočtená hodnota C (horní číslice) a H (spodní číslice) a ve sloupci VI další fyzikální hodnoty.
Tabulka I
| i | II | III | IV ' | 1 V | VI |
| 1 | in | ΤβΛΟ «/>1 | 73.95 S3J | ||
| 2 | 13» | 72,47 ¥· | % | • | |
| 2 | •4 | V | í«|“ · *iri (β·α.»οΑ«) | ||
| 4 | η | V | 1φ$ 5” | t«lo · ·ιτ· (e-S.eoA«} | |
| 5 | * Ό | *ua | ’Φ | 71JO F | |
| 6 | Μ | 71,32 | Τ1.1» | (α]^1 · *r » (c«5.eo*c ) | |
| 7 | «I | ’Μ7 5?s | {«j” · .fl (e«10.moAe J | ||
| 8 | 11« | 3? | 7»,11 |
Tabulka I (pokračování)
| I | 11 | III | IV | V | vi | ||
| 9 | 0 | (2 j | 139 | $ | |||
| to | tsr | v | |||||
| Í1 | 2 | va | TMO | ||||
| 12 | tt» | «.43 | V» | ||||
| 13 | 'Ό | M | •US | V | |||
| 54 | <°x | O | 1*1-3 | •»J2 V* | |||
| 15 | o | .,βΟ,Η IL j) | u | 74,43 1,0* | 74^S M6 | ||
| 15 | o 1 | u | «<« | *4,5$ |
Dále jsou uvedeny výsledky farmakologických studií.
1 - Studie antidiabetického působení v případě krys nOSTZ
Antidiabetické působení sloučenin obecného vzorce I se zjišťuje při orálním podání na pokusném modelu na inzulínu nezávislé diabetes vyvolané streptozocinem u krys.
Model na inzulínu nezávislé diabetes se získá neonatální injekcí (v den narození) streptozocinu. Použité diabetické krysy byly 8 týdnů staré.
ío Ode dne jejich narození až do dne pokusu jsou zvířata ustájena v klecích s řízenou teplotou 21 až 22 °C a s cyklováním světla (od 7,00 do 19,00) a tmy (od 19,00 do 7,00 hodin). Krmení udržovací dietou; voda a potrava „podle libosti“ s výjimkou 2-hodinového půstu před zkouškami, kdy byla potrava odstraněna (postabsorptivní stav).
-8CZ 294165 B6
Během dne jsou zvířata ošetřována orálně zkušebními produkty. 2 hodiny po konečném podání ' produktu a 30 minut po uspání perobarbitalem sodným (Nembutal®), se z ocasu odebere 300 μΐ krve.
V tabulce Π jsou shrnuty hlavní výsledky testu.
Ve sloupci I je uvedeno číslo produktu, ve sloupci II struktura sloučeniny.
Tyto výsledky ukazují účinnost sloučenin obecného vzorce I klesající clycemií v případě diabetických krys.
Některé sloučeniny obecného vzorce I mají též krátkodobý předčasný jev sekrece inzulínu.
Tabulka XI
| I | 11 | GlycMtnta (%) | 1nsaUna«mlai C&) | ||
| 200 οποί Kg | 20 mor Kg | 200 mor Kg | áomarifa | ||
| 1 | -9 | -19 | to | -23 | |
| 2 | ’ Ό | -15 | -17 | 11 | -28 |
| 3 | (1OO ) -33 | -8 | (100) -27 | -23 | |
| 4 | (100) -37 | -22 | (100) -25 | -21 | |
| 5 | -39 | -22 | -25 | -42 | |
| 6 | -30 | -18 | -33 | -17 | |
| 7 | -37 | -14 | -7 | -33 | |
| 8 | -21 | -13 | -20 | 36 |
-9CZ 294165 B6
Tabulka II (pokračování)
| I | li | Glycaaml· (%) | Inaultnaamia (%) | ||
| 2»ΐφΠφ | 20n>i/Ks | 2CO<M0ff4}| 20|φΓφ | |||
| 9 | -29 | -19 | 7 | 13 | |
| 10 | -25 | -20 | -25 | -18 | |
| 11 | -30 | -8 | 8 | 6 | |
| 12 | -16 | -12 | -7 | 12 | |
| 13 | l^^J*x-<-x-.e^<» '^s-^ocx, | -18 | 13 | -38 | 84 |
| 14 | -11 | -9 | 6 | 25 | |
| 15 | • So | r14 | -13 | -41 | 2 |
| 16 | Q^-xx-CO^ O U>°x | -22 | -15 | -37 | 2 |
- 10CZ 294165 B6
- Studie nediabetických krys
V den testu se nediabetické krysy ošetří orálně zkoušeným produktem. Z konce ocasu krysy se odeberou 300 μΐ vzorky krve v prvních 30 minutách po podání produktu. Jako příklad jsou uvedeny získané výsledky s produktem číslo 5 (200 mg/kg tělesné hmotnosti).
Tabulka ΙΠ
| Doba po podání (min) | 5 | 10 | 15 | 20 | 30 |
| % glycaemie | -4 | -11 | -25 | -31 | -35 |
| % insulinanemie | 102 | 94 | 57 | 55 | 52 |
Je zřejmé snížení glycaemie bez významného nárůstu hladiny inzulínu, ale spíše pokles při této úrovni.
- Test toxicity
Produkty číslo 5 a 6 se podaly orálně v množství 200 mg/kg a nevyvolaly žádné známky toxicity.
- Působení na sekreci glukagonu
Pokusy provedené in vitro na infuzním pankreasu z nediabetických krys, izolovaném podle Sussmana a kol. (Diabetes 15, str. 466, 1966) a modifikované Assanem a kol. (Nátuře 239, str. 125, 1972) ukázaly, že v nepřítomnosti glukózy je v infúsním prostředí i v přítomnosti argininu, sekrece glukagonu stimulována sloučeninami obecného vzorce I. Za stejných podmínek měly sulfonylmočoviny výrazný inhibiční účinek. Nicméně v přítomnosti velké koncentrace glukózy sloučeniny obecného vzorce I nemodifikují inhibici sekrece glukanonu glukózou. Riziko hyperglycaemie spojené s ošetřováním sulfonylmočovinami se tedy vylučuje při ošetřování sloučeninami obecného vzorce I.
Průmyslová využitelnost
Farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny podle vynálezu se hodí k léčení diabetes.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (4)
1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se kyselinu obecného vzorce I tím, že obsahuje jako účinnou látku
A (I), kde skupiny A a B jsou nezávisle voleny ze souboru zahrnujícího mono-, bi- nebo tricyklickou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroaromatickou skupinu volenou ze souboru zahrnujícího pyridylovou, pyrimidinylovou, pyrrolylovou, furylovou a thienylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 14 atomy uhlíku,
-11 CZ 294165 B6 cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, nasycenou heterocyklickou skupinu volenou ze souboru zahrnujícího skupinu tetrahydrofurylovou, tetrahydropyranylovou, piperidylovou a pyrrolidinylovou, přičemž jsou popřípadě skupiny symbolu A a B substituovány 1 až 3 substituenty volenými ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu volenou ze souboru zahrnujícího skupinu pyridylovou, pyrimidinylovou, pyrrolylovou, furylovou a thienylovou, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylovém podílu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylalkylarylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v každém aiylovém podílu asi až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, atom halogenu, skupinu trifluormethylovou, trifluormethoxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, karbamoylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfoaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfamoylovou skupinu nebo alkylkarbonylamino skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo mohou dva ze substituentů znamenat methylendioxyskupinu, její solvát nebo sůl této kyseliny s farmaceuticky přijatelnou zásadou.
2~(P-naftylmethyl)-4-fenyl-4-oxobutanovou, 2-benzyl-4-(|3-naftyl)-4-oxobutanovou, 2-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-(4-methoxyfenyl)-4-oxobutanovou, 2-benzyl-4-(4-methylfenyl)-4-oxobutanovou, 4-(4-fluorfenyl)-2-[(4-methoxyfenyl)methyl]-4-oxobutanovou, 2-benzyl-4-(3,4-methylendioxyfenyl)-4-oxobutanovou, 2-benzyM-cyklohexyl-4-oxobutanovou a 4-fenyl-2-[(2-tetrahydrofuryl)methyl]-4-oxobutanovou, solváty a soli těchto kyselin s farmaceuticky přijatelnými zásadami.
2-benzyl-4-(4-methoxyfenyl)-4-oxobutanovou, 2-benzyl-4-(4-fluorofenyl)-4-oxobutanovou, 2-cyklohexylmethyl-4-(4-methoxyfenyl)-4-oxobutanovou, 2-benzyl-4-fenyl-4-oxobutanovou,
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku kyselinu obecného vzorce I, kde znamená A a B vždy arylovou skupinu.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku kyselinu obecného vzorce I volenou ze souboru zahrnujícího kyselinu
4. Derivát 4—oxobutanové kyseliny obecného vzorce I
COOH kde A a B znamenají na sobě nezávisle monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou aiylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroaromatickou skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu pyridylovou, pyrimidinylovou, pyrrolylovou, furylovou a thienylovou, alkylovou skupinu s 1 až 14 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku,
-12CZ 294165 B6 nasycenou heterocyklickou skupinu volenou ze souboru zahrnujícího skupinu tetrahydroxyfurylovou, tetrahydropyrranylovou, piperidylovou a pyrrolidinylovou, přičemž skupiny A a B jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu volenou ze souboru zahrnujícího skupinu pyridylovou, pyrimidinylovou, pyrrolylovou, furylovou a thienylovou skupinu, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylovém podílu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylalkylarylovou skupinu vždy se 6 až 14 atomy uhlíku v arylovém podílu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, atom halogenu, skupinu trifluormethylovou, trifluormethoxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, karbamoylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfoaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfamoylovou skupinu nebo alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo dva ze substituentů vytvářejí methylendioxyskupinu, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, kde B znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu a A znamená skupinu fenylovou, 4-methoxyfenylovou, 4-chlorfenylovou nebo cyklohexylovou, její solváty nebo soli těchto kyselin se zásadami.
Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9610254A FR2752422B1 (fr) | 1996-08-16 | 1996-08-16 | Composition pharmaceutique contenant des acides 4-oxo-butanoiques |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ49899A3 CZ49899A3 (cs) | 1999-05-12 |
| CZ294165B6 true CZ294165B6 (cs) | 2004-10-13 |
Family
ID=9495089
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1999498A CZ294165B6 (cs) | 1996-08-16 | 1997-08-05 | Farmaceutický prostředek obsahující @@oxobutanové kyseliny |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6143787A (cs) |
| EP (1) | EP0925273B1 (cs) |
| JP (1) | JP3105545B2 (cs) |
| KR (1) | KR100488430B1 (cs) |
| CN (1) | CN1082370C (cs) |
| AR (1) | AR009251A1 (cs) |
| AT (1) | ATE208364T1 (cs) |
| AU (1) | AU725440B2 (cs) |
| BR (1) | BR9711315A (cs) |
| CA (1) | CA2263348C (cs) |
| CY (1) | CY2298B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ294165B6 (cs) |
| DE (1) | DE69708130T2 (cs) |
| DK (1) | DK0925273T3 (cs) |
| ES (1) | ES2166098T3 (cs) |
| FR (1) | FR2752422B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0004223A3 (cs) |
| ID (1) | ID17875A (cs) |
| NO (1) | NO312290B1 (cs) |
| PL (1) | PL187371B1 (cs) |
| PT (1) | PT925273E (cs) |
| RU (1) | RU2175966C2 (cs) |
| SI (1) | SI0925273T1 (cs) |
| SK (1) | SK283055B6 (cs) |
| TR (1) | TR199900329T2 (cs) |
| TW (1) | TW438764B (cs) |
| UA (1) | UA57031C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998007681A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA977327B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04318852A (ja) * | 1991-04-18 | 1992-11-10 | Fujitsu Ltd | レジスト・パターン形成方法 |
| CN102151262A (zh) | 2001-06-12 | 2011-08-17 | 维尔斯达医疗公司 | 用于治疗代谢失调的化合物 |
| FR2832633B1 (fr) * | 2001-11-28 | 2004-09-24 | Lipha | Composition pharmaceutique comprenant une association metformine et un acide 4-oxo-butanoique et son utilisation pour traiter le diabete |
| FR2832925B1 (fr) * | 2001-12-03 | 2006-07-14 | Lipha | Utilisation de derives de l'acide 4-oxobutanoique dans le traitement de l'inflammation |
| FR2834214B1 (fr) * | 2001-12-28 | 2004-09-24 | Lipha | Composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur d'alpha-glucosidase et un acide 4-oxo-butanoique et son utilisation pour traiter le diabete |
| FR2834640B1 (fr) * | 2002-01-11 | 2004-09-24 | Lipha | Composition pharmaceutique comprenant une glitazone et un acide 4-oxobutanoique et son utilisation pour traiter le diabete |
| AU2003286728A1 (en) * | 2002-11-01 | 2004-06-07 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
| ATE468114T1 (de) * | 2002-11-08 | 2010-06-15 | High Point Pharmaceuticals Llc | Sichere chemische entkuppler zur behandlung von fettsucht |
| FR2849598B1 (fr) * | 2003-01-07 | 2006-09-22 | Merck Sante Sas | Utilisation d'inhibiteurs de la kynurenine-3-hydroxylase pour le traitement du diabete, par augmentation du nombre de cellules des ilots de langerhans |
| FR2849599B1 (fr) * | 2003-01-07 | 2006-12-29 | Merck Sante Sas | Utilisation d'inhibiteurs de la kynurenine-3-hydroxylase pour le traitement du diabete |
| WO2004091486A2 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
| JP2011505393A (ja) | 2007-12-03 | 2011-02-24 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ４−オキソブタン酸誘導体の、免疫障害に関連する病状の処置における使用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1190340B (it) * | 1986-06-06 | 1988-02-16 | Roussel Maestretti Spa | Derivati dell'acido 4-fenil 4-osso 2-butenoico,loro procedimento di preparazione e loro impiego come prodotti medicinali |
| US5250517A (en) * | 1987-10-06 | 1993-10-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Renin inhibiting compounds |
| DK523288A (da) * | 1987-10-06 | 1989-04-07 | Hoffmann La Roche | Aminosyrederivater |
| US5055466A (en) * | 1987-11-23 | 1991-10-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-morpholino derivatives and their use as anti-hypertensive agents |
| CA1329680C (en) * | 1987-11-23 | 1994-05-17 | Harold Norris Weller, Iii | N-heterocyclic alcohol derivatives |
| FR2733750B1 (fr) | 1995-05-03 | 1997-06-13 | Synthelabo | Derives de l'acide gamma-oxo-alpha-(phenylmethyl)-5,6- dihydro-4h-thieno(3,4-c)pyrrole-5-butanoique, leur preparation et leur application en therapeutique |
-
1996
- 1996-08-16 FR FR9610254A patent/FR2752422B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-05-08 UA UA99031301A patent/UA57031C2/uk unknown
- 1997-08-05 AU AU39422/97A patent/AU725440B2/en not_active Ceased
- 1997-08-05 JP JP10510330A patent/JP3105545B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-05 HU HU0004223A patent/HUP0004223A3/hu unknown
- 1997-08-05 DE DE69708130T patent/DE69708130T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-05 CZ CZ1999498A patent/CZ294165B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-05 SI SI9730237T patent/SI0925273T1/xx unknown
- 1997-08-05 CA CA002263348A patent/CA2263348C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-05 RU RU99105208/04A patent/RU2175966C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-05 PT PT97936682T patent/PT925273E/pt unknown
- 1997-08-05 WO PCT/EP1997/004252 patent/WO1998007681A1/fr active IP Right Grant
- 1997-08-05 SK SK180-99A patent/SK283055B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-08-05 AT AT97936682T patent/ATE208364T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-05 KR KR10-1999-7001122A patent/KR100488430B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-05 EP EP97936682A patent/EP0925273B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-05 BR BR9711315A patent/BR9711315A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-08-05 TR TR1999/00329T patent/TR199900329T2/xx unknown
- 1997-08-05 CN CN97197180A patent/CN1082370C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-05 ES ES97936682T patent/ES2166098T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-05 US US09/230,849 patent/US6143787A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-05 DK DK97936682T patent/DK0925273T3/da active
- 1997-08-14 ZA ZA9707327A patent/ZA977327B/xx unknown
- 1997-08-14 ID IDP972848A patent/ID17875A/id unknown
- 1997-08-15 AR ARP970103720A patent/AR009251A1/es active IP Right Grant
- 1997-10-23 TW TW086115700A patent/TW438764B/zh active
-
1999
- 1999-02-12 PL PL97331645A patent/PL187371B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-02-15 NO NO19990707A patent/NO312290B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-24 CY CY0200057A patent/CY2298B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2683557C (en) | Inhibitors of histone deacetylase | |
| US4943587A (en) | Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal antiinflammatory acyl residues and their use for cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition | |
| WO1992009279A1 (en) | 2-arylthiazole derivative and pharmaceutical composition containing the same | |
| WO2004048379A1 (ja) | キサンチン化合物 | |
| KR870001027B1 (ko) | 카르복시이미드 유도체의 제조방법 | |
| CZ294165B6 (cs) | Farmaceutický prostředek obsahující @@oxobutanové kyseliny | |
| US5409956A (en) | Indan derivative and thromboxane antagonist containing the same | |
| NO811630L (no) | Imidazoazolalkensyreamider, nye mellomprodukter for deres fremstilling, deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddel | |
| CS237348B2 (en) | Processing of racemic or optically active 5-substituted oxazolidine-2,4-dione | |
| HK87696A (en) | Indolyl propanols, process for their preparation, their uses and preparation containing them | |
| JPH06505229A (ja) | 抗ウイルス薬としてのチアゾロ−［２，３−ａ］−イソインドール誘導体の使用および新規なチアゾロ−［２，３−ａ］−イソインドール誘導体 | |
| EP0718289B1 (en) | Novel parabanic acid derivatives as aldose reductase inhibitors | |
| JP2013520484A (ja) | 炎症性疾患の治療のためのピロリジン置換フラボン | |
| JPS5852270A (ja) | 置換された２−アミノ−３，４−ジヒドロピリジン誘導体、その製法およびその薬としての用途 | |
| DE60013607T2 (de) | Bemzimidazolverbindungen und medikamente die diese enthalten | |
| CA2011143C (en) | Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US4663319A (en) | 3-(1,3-dithiol-2-ylidene)-2,4-dioxopyrrolidines, -piperidines, and -hexahydroazepines and use thereof against hepatic diseases | |
| KR20000069544A (ko) | 신규 4-(1-피페라진일)벤조산 유도체, 이의 제조방법 및 이를이용한 치료 | |
| AU759249B2 (en) | Barbituric acid derivative and preventive and therapeutic agent for bone and cartilage containing the same | |
| IE67059B1 (en) | A process for the preparation of a 1,4-dihydropyridine derivative namely (-)-2-{[2-(aminoethoxy)ethoxy]methyl}-4-(2,3-dichlorophenyl)-3-ethoxy-carbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine and its salts | |
| RU2198881C2 (ru) | α-(1-ПИПЕРАЗИНИЛ)АЦЕТАМИДОПРОИЗВОДНЫЕ АРЕНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ | |
| KR19990007796A (ko) | 혈관 신생 억제제 | |
| US4500542A (en) | Dioxaheterocyclic compounds | |
| EP0502498A1 (en) | Phenoxyalkanoic acid derivatives and process for preparation thereof | |
| PT94653A (pt) | Processo para a preparacao de novos compostos heterociclicos contendo azoto e enxofre e de composicoes farmaceuticas que contem estes compostos |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100805 |