JP3105545B2 - ４―オキソブタン酸を含有する医薬組成物 - Google Patents

４―オキソブタン酸を含有する医薬組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、特に糖尿病の治療に有用な４−オキソブタ
ン酸を含有する医薬組成物に関する。
本発明の主題は、従って医薬組成物であって、活性本
体として式： ［式中、基Ａは、 −６個から14個の炭素原子を有する単環式、二環式ま
たは三環式アリール基； −ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、フリル基
およびチエニル基から選択される複素芳香族基； − １個から14個の炭素原子を有するアルキル基； − ５個から８個の炭素原子を有するシクロアルキル
基； − テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル
基、ピペリジル基、およびピロリジニル基から選択され
る飽和複素環式基 基Ｂは、 −６個から14個の炭素原子を有する単環式、二環式ま
たは三環式アリール基； −ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、フリル基
およびチエニル基から選択される複素芳香族基； − ５個から14個の炭素原子を有するアルキル基； − ５個から８個の炭素原子を有するシクロアルキル
基； − テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル
基、ピペリジル基、およびピロリジニル基から選択され
る飽和複素環式基；から選択され、 さらに基ＡおよびＢはC1−C6アルキル基、C1−C6アル
コキシ基、C6−C14アリール基、ピリジル、ピリミジ
ル、ピロリル、フリルおよびチエニルから選択されるヘ
テロアリール基、（C6−C14）アリール（C1−C6）アル
キル基、（C6−C14）アリール（C1−C6）アルキル（C6
−C14）アリール基、ハロゲン、トリフルオロメチル
基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ヒドロキシル
基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、（C1−C6）
アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、（C1−C6）
アルキルスルホニル基、スルホアミノ基、（C1−C6）ア
ルキルスルホニルアミノ基、スルファモイル基または
（C1−C6）アルキルカルボニルアミノ基から選択される
１−３個の置換基、またはメチレンジオキシ基を形成す
る二つの置換基を有することができる］の化合物、その
溶媒和物、この酸の医薬的に許容できる塩基との塩を含
む前記組成物。
本発明の好ましい態様において、組成物は活性本体と
して、ＡおよびＢが アリール基から選択される式Ｉの化合物を含む。
アリール基の例として、フェニル基、α−ナフチル
基、β−ナフチル基およびフルオレニル基を挙げること
ができる。
C1−C6アルキル基は、直鎖状または分岐状であっても
よい。例として、メチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル
基およびペンチル基を挙げることができる。
C1−C6アルコキシ基は、同様直鎖状または分岐状であ
ってもよい。
例として、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、
イソプロポキシ基、ブトキシ基およびイソブトキシ基を
挙げることができる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選
択できる。
本発明は、式Ｉの化合物の互変異性体、エナンチオマ
ー、ジアステレオ異性体およびエピマーを含有する組成
物を包含する。
医薬的に許容できる塩基の例として、ナトリウム塩、
カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アミン塩
および同じタイプ（アルミニウム、鉄、ビスマス等）の
他の塩を挙げることができる。
好ましい態様において、本発明に記載の組成物は、即
ち −２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４
−オキソブタン酸 −２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４
−オキソブタン酸 −２−シクロヘキシルメチル−４−（４−メトキシフ
ェニル）−４−オキソブタン酸 −２−ベンジル−４−フェニル−４−オキソブタン酸 −２−（β−ナフチルメチル）−４−フェニル−４−
オキソブタン酸 −２−ベンジル−４−（β−ナフチル）−４−オキソ
ブタン酸 −２−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−（４
−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸 −２−ベンジル−４−（４−メチルフェニル）−４−
オキソブタン酸 −４−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−メト
キシフェニル）メチル］−４−オキソブタン酸 −２−ベンジル−４−（3,4−メチレンジオキシフェ
ニル）−４−オキソブタン酸 −２−ベンジル−４−シクロヘキシル−４−オキソブ
タン酸 −４−フェニル−２−［（２−テトラヒドロフリル）
メチル］−４−オキソブタン酸、から選択される化合
物、これらの溶媒和物、これらの酸の医薬的に許容でき
る塩基との塩を含む。
式Ｉのある化合物は知られている（Bioorg.Chem.14,1
48、1986:Biochemistry 23,2083,1984;J.AC.s.100,775
0,1978;EP−Ａ−310918およびDE−Ａ−3839 401）。
本発明の主題はまた、式Ｉの新規な化合物であって、
即ち式： ［式中、基Ａは、 −６個から14個の炭素原子を有する単環式、二環式ま
たは三環式アリール基； −ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、フリル基
およびチエニル基から選択される複素芳香族基； −１個から14個の炭素原子を有するアルキル基； −５個から８個の炭素原子を有するシクロアルキル
基； −テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、
ピペリジル基、およびピロリジニル基から選択される飽
和複素環式基 基Ｂは、 −６個から14個の炭素原子を有する単環式、二環式ま
たは三環式アリール基； −ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、フリル基
およびチエニル基から選択される複素芳香族基； −５個から14個の炭素原子を有するアルキル基； −５個から８個の炭素原子を有するシクロアルキル
基； −テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、
ピペリジル基、およびピロリジニル基から選択される飽
和複素環式基；から選択され、 さらに基ＡおよびＢはC1−C6アルキル基、C1−C6アルコ
キシ基、C6−C14アリール基、ピリジル、ピリミジル、
ピロリル、フリルおよびチエニルから選択されるヘテロ
アリール基、（C6−C14）アリール（C1−C6）アルキル
基、（C6−C14）アリール（C1−C6）アルキル（C6−
C14）アリール基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、
トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ヒドロキシル基、
ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、（C1−C6）アル
コキシカルボニル基、カルバモイル基、（C1−C6）アル
キルスルホニル基、スルホアミノ基、（C1−C6）アルキ
ルスルホニルアミノ基、スルファモイル基または（C1−
C6）アルキルカルボニルアミノ基から選択される１−３
個の置換基、またはメチレンジオキシ基を形成する二つ
の置換基を有することができ、但し式Ｉの化合物におい
てＢが非置換フェニル基であり且つＡがフェニル基、４
−メトキシフェニル基、４−クロロフェニル基またはシ
クロヘキシル基であるものを除く］の化合物、それらの
溶媒和物、これらの酸の塩基との塩である。
式Ｉの化合物は、式： ［式中、Ｘは上に定義されたハロゲンであり、Ａは上に
与えられた意味を有する］の化合物を、式： ［式中、ＲおよびＲ′は、（C1−C6）アルキル基であ
り、Ｂは上に与えられた意味を有する］のマロン酸誘導
体と、式： ［式中、Ａ、Ｂ、およびＲ′は、上に与えられた意味を
有する］の化合物を形成するためにアルカリ金属ヒドリ
ドまたはアルカリ金属アルコキシドの存在下に反応さ
せ、次いで式IVの化合物を式： の化合物を形成するために、例えば、苛性アルカリ、
水、テトラヒドロフランおよび／またはエタノールの混
合物で加水分解し、次いで式Ｉの化合物を与えるため
に、特に加熱乾固することによって式Ｖの化合物を脱炭
酸することにあるマロン酸合成により製造できる。
式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーを酸（Ｉ）の光学
活性塩基との塩の、アセトン、酢酸エチル、イソプロパ
ノール等の溶媒で繰り返し再結晶、次いで通常の方法に
従って無機または有機酸によって塩から光学活性酸の置
換で分離できる。
本発明による組成物は、糖尿病、とくにインスリン非
依存性糖尿病の治療に、それらの血糖低下効果および活
性用量での無毒性のために使用できる。
本発明による製薬組成物は、非経腸、経口、直腸、経
粘膜または経皮投与を意図した形で提供できる。
従って、それらは多用量ボトルまたは注射液または懸
濁液の形、極性溶媒中での経粘膜使用または経皮使用に
対する素錠剤または被覆錠剤、糖被覆錠剤、ウエファー
カプセル、ゼラチンカプセル、ピル、カシエー、粉剤、
座剤、直腸カプセルまたは懸濁剤の形である。
そのような投与に適当な賦形剤は、固形剤型に対する
セルロース誘導体またはミクロ結晶セルロース、アルカ
リ土類金属炭酸塩、マグネシウムリン酸塩、スターチ、
修飾スターチまたはラクトースである。
直腸使用には、ココアバターまたはポリエチレングリ
コールステアレートが好ましい賦形剤である。
非経腸使用には、水、水溶液、生理食塩および等張液
が最も便利に使用される担体である。
用量は、治療適応および投与経路並びに患者の年齢そ
して体重によって広い範囲に変わってもよい。
以下の実施例は、式Ｉの化合物の製造を説明するもの
である。
実施例 １ ２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オ
キソブタン酸の製造（製造物 No.2） A:ジエチル ２−ベンジル−２−［２−（４−メトキシ
フェニル）−２−オキソエチル］プロパンジオエートの
製造 ジエチル ２−ベンジルマロン酸24ml、油性80％ナト
リウムヒドリド（前もって石油エーテルで洗う）3gおよ
びテトラヒドロフラン150mlの混合物を70℃で１時間加
熱する。テトラヒドロフラン50mlに溶かした２−ブロモ
−４′−メトキシアセトフェノン24gを＋５℃で１時間
かけて加える。室温で１夜後、反応混合物を水400mlに
注ぐ。酢酸エチルで抽出後、有機溶液を食塩水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾固する。結晶する黄
色油状物40gを得る。
m.p.＝67℃（ヘキサン） I.R.（KBr）：ν CO（ケトン）＝1671cm-1;ν CO
（エステル）＝1735cm-1 1H NMR（DMSO/TMS） 1.2（6H,t,2CH3）;3.35（4H,d,2CH2）;3.8（3H,s,OCH
3）;4.1（4H,q,2OCH2）;7.1（7H,M,芳香族Ｈ）。
B:2−ベンジル−２−［２−（４−メトキシフェニル）
−２−オキソエチル］プロパンジオン酸の製造 ジエチル ２−ベンジル−２−［２−（４−メトキシ
フェニル）−２−オキソエチル］プロパンジオエート30
g、水性2N水酸化ナトリウム80mlおよびテトラヒドロフ
ラン250mlを激しく撹拌しながら混合する。
室温で５日後、反応混合物を氷水１リットルに注ぐ。
混合物を酢酸エチル200mlで２回洗い、次いで冷やしな
がら水性3N塩酸60mlで酸性にする。
混合物を酢酸メチル200mlで３回抽出する。有機相を
中性の水100ml、食塩水100mlで洗い、次いで硫酸マグネ
シウムで乾燥し、最後に減圧乾固する。グリース様の黄
色固体をアセトニトリルから再結晶する。白色固体18g
を得る。
m.p.＝175℃、分解 I.R.（KBr）：ν CO（ケトン）＝1660cm-1;ν CO
（酸）＝1749cm-1 1H NMR（DMSO/TMS） 3.1（4H,s,2CH2）;3.8（3H,s,OCH3）;7（7H,m,芳香族
Ｈ）;7.8（2H,d,芳香族Ｈ）、13.7（m,OH）。
C:2−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−
オキソブタン酸の製造 ２−ベンジル−２−［２−（４−メトキシフェニル）
−２−オキソエチル］プロパンジオン酸17gを溶けるま
で撹拌しながら加熱する。ガスの発生が止まったとき、
加熱を中止し、ものを室温に冷やす。黄色固体を酢酸エ
チルから再結晶する。白色固体12gを得る。
m.p.＝131℃ I.R.（KBr）：ν CO（ケトン）＝1664cm-1;ν CO
（酸）＝1729cm-1 1H NMR（DMSO/TMS） 3.1（5H,m,CHおよび2CH2）;3.8（3H,s,OCH3）;7.1（7
H,m,芳香族Ｈ）;7.9（2H,d,芳香族Ｈ）、13.5（m,O
H）。
実施例 ２ （−）−２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）
−４−オキソブタン酸の製造（製造物 No.3） 実施例１で得られる酸20gを温めたアセトン200mlに溶
かす。アセトン40mlに溶かした（Ｓ）−（−）−α−メ
チルベンジルアミン8.12gを加える。混合物を冷やし、
白色固体をろ過し、液体を除く。塩の光学的な偏差が安
定するまでイソプロパンノールから続けて再結晶した
後、塩7.3gを得、このものを激しく撹拌しながら2N塩酸
100ml、エチルエーテル50mlで処理する。沈降が起った
後、混合物を分離し、酸性水相を再度エチルエーテル50
mlで抽出する。一緒にしたエーテル溶液を中性の水で１
度、次いで食塩水で１度洗う。次いで有機溶液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、室温で減圧乾固する。残渣の油を
ペンタンから結晶化する。白色固体5.1gを得る。
m.p.＝94℃ HPLC純度＞95％； ［α］22 D＝−８゜１（ｃ＝5,EtOAc）。
実施例 ３ （＋）−２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）
−４−オキソブタン酸の製造（製造物 No.4） 手法は、ここでＲ−（＋）−α−メチルベンジルアミ
ンを使用する以外は該（−）酸を分離するために使用さ
れたのと同じである。白色固体を得る。
m.p.＝93℃ HPLC純度＝98％； ［α］19 D＝＋17゜６（ｃ＝5,EtOAc）。
実施例 ４ ２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オ
キソブタン酸の製造（製造物 No.5） A:エチル ２−ベンジル−２−［２−（４−フルオロフ
ェニル）−２−オキソエチル］プロパンジオエートの製
造 製造を実施例１、ステージＡと同じ方法で行う。銅黄
色油状物を得る。
I.R.（フィルム）：ν CO（ケトン）＝1687cm-1;ν
CO（エステル）＝1735cm-1 1H NMR（DMSO/TMS）＝1.25（6H,t,2CH3）;3.5（4H,
d,2CH2）;4.2（4H,q,2OCH2）;6.8−８（9H,m,芳香族
Ｈ）。
B:2−ベンジル−２−［２−（４−フルオロフェニル）
−２−オキソエチル］プロパンジオン酸の製造 製造を実施例１、ステージＢと同じ方法で行う。白色
固体を得る。
m.p.＝185−90℃（アセトニトリル） I.R.（KBr）：ν CO（ケトン）＝1675cm-1;ν CO
（酸）＝1747cm-1 1H NMR（DMSO/TMS）:3.3（4H,d,2CH2）;6.7−８（9
H,m,芳香族Ｈ）、13（m,OH）。
C:2−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４−
オキソブタン酸の製造 製造を実施例１、ステージＣと同じ方法で行う。黄色
固体を得、これをアセトニトリルから再結晶する。かく
して得られる白色固体が該酸に相当する。
m.p.＝140℃ I.R.（KBr）：ν CO（ケトン）＝1683cm-1;ν CO
（酸）＝1708cm-1 1H NMR（DMSO/TMS）:3（5H,m,CHおよび2CH2）;7−8.
1（9H,m,芳香族Ｈ）、12.2（s,OH）。
実施例 ５ （＋）−２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）
−４−オキソブタン酸の製造（製造物 No.6） 実施例４と同じ方法が用いられる。白色固体を得る。
m.p.＝88℃ HPLC純度＝99.8％； ［α］22 D＝＋９゜９（ｃ＝5,EtOAc）。
実施例 ６ （−）−２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）
−４−オキソブタン酸の製造（製造物 No.7） 実施例３と同じ方法が用いられる。白色固体を得る。
m.p.＝89℃ HPLC純度＝98.5％； ［α］22 D＝−８゜９（ｃ＝10,EtOAc）。
式１の化合物の特性を下の表Ｉにならべる。
薬理学的研究の結果は以下のようになる。
１− nOSTZラットにおける抗糖尿病活性の研究 式Ｉの抗糖尿病活性をストレプトゾシンでラットに誘
発したインスリン依存性糖尿病の実験モデルで経口的に
決定した。
インスリン依存性糖尿病のモデルをストレプトゾシン
の新生児注射（誕生１日目）のラットで得る。
使用される糖尿病ラットは８週齢である。
動物の馴化を誕生の日から実験の日まで，動物室中21
−22℃のコントロールされた温度で行い、明（7.00時か
ら19.00時）と暗（19.00時から7.00時）の決められたサ
イクルにする。それらの飼育は維持食；水および餌を試
験前２時間絶食、この間は餌を取り上げる（吸収後状
態）以外は自由に与えた。
ラットを試験製造物でその日に経口的に処理する。こ
の製造物の最終投与後２時間およびペントバルビタール
ナトリウム（ネムブタール商標）で動物を麻酔した後30
分に、血液サンプル300μｌを尾末端から採取する。
表IIは得られた結果をならべる。
これらの結果は、糖尿病動物において血糖を減少する
ことに式Ｉの化合物の有効性を示す。
式Ｉのある化合物はまた、短期間の早発インスリン分
泌効果を有する。
２− 非糖尿病ラットにおける研究 実験の日に、非糖尿病ラットを試験製造物で経口的に
処理する。この製造物投与後初めの30分に血液サンプル
300μｌをラットの尾末端から採取する。
例として、製造物No.5（200mg/kg経口投与）で得られ
る結果が示される。
血糖の減少が観察され、インスリンのレベルの有意な
増加を観察することなく、むしろこのレベルは減少して
いる。
３− 毒性の研究 200mg/kgの用量で経口投与された製造物No.5およびN
o.6は毒性の兆候を誘発しなかった。
３− グルカゴンの分泌に関する作用 Assanら（Nature239:125,1972）によって修飾されたS
ussmanら（Diabetes15:466,1966）の技術によって摘出
された非糖尿病ラットの灌流脾臓についてインヴィトロ
でおこなわれた実験は、灌流液中グルコースの非存在下
ならびにアルギニンの存在下、グルカゴンの分泌が式Ｉ
の化合物によって刺激されることを示した。同じ条件
下、スルホニルウレア類は顕著な阻害効果を有する。そ
れにもかかわらず、高グルコース濃度の存在において、
式Ｉの化合物はグルコースによるグルカゴンの分泌の阻
害を修飾しない。スルホニルウレア類での処理に伴う低
血糖のリスクは、従って式Ｉの化合物での処理では避け
られるであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 59/88 Ｃ０７Ｃ 59/88 69/86 69/86 69/90 69/90 Ｃ０７Ｄ 307/16 Ｃ０７Ｄ 307/16 317/60 317/60 (72)発明者 ケルビー，ミシュリヌ フランス共和国 Ｆ―91440 ビュール シュル イベット、ビラ デボワ、５ (72)発明者 メイズレイ，フィリップ フランス共和国 Ｆ―92170 バンブ、 アベニュー ビクトール ユーゴー、８ ―10 (72)発明者 メザンジョ，ディディエ フランス共和国 Ｆ―77380 コン ラ ビル、リューアウグスト ルノアー ル、５ (56)参考文献 特開 平９−286755（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−356459（ＪＰ，Ａ) 国際公開96／34870（ＷＯ，Ａ１) Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．, 30［３］（1980），454−459. Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔ ｈｅｒ．，269［２］（1994），489− 495. (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】医薬組成物であって、活性本体として式： ［式中、基Ａは、 −６個から14個の炭素原子を有する単環式、二環式また
    は三環式アリール基； −ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、フリル基お
    よびチエニル基から選択される複素芳香族基； − １個から14個の炭素原子を有するアルキル基； − ５個から８個の炭素原子を有するシクロアルキル
    基； − テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、
    ピペリジル基、およびピロリジニル基から選択される飽
    和複素環式基 基Ｂは、 −６個から14個の炭素原子を有する単環式、二環式また
    は三環式アリール基； −ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、フリル基お
    よびチエニル基から選択される複素芳香族基； − ５個から14個の炭素原子を有するアルキル基； − ５個から８個の炭素原子を有するシクロアルキル
    基； − テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、
    ピペリジル基、およびピロリジニル基から選択される飽
    和複素環式基；から選択され、 さらに基ＡおよびＢはC1−C6アルキル基、C1−C6アルコ
    キシ基、C6−C14アリール基、ピリジル、ピリミジル、
    ピロリル、フリルおよびチエニルから選択されるヘテロ
    アリール基、（C6−C14）アリール（C1−C6）アルキル
    基、（C6−C14）アリール（C1−C6）アルキル（C6−
    C14）アリール基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、
    トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ヒドロキシル基、
    ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、（C1−C6）アル
    コキシカルボニル基、カルバモイル基、（C1−C6）アル
    キルスルホニル基、スルホアミノ基、（C1−C6）アルキ
    ルスルホニルアミノ基、スルファモイル基または（C1−
    C6）アルキルカルボニルアミノ基から選択される１−３
    個の置換基、またはメチレンジオキシ基を形成する二つ
    の置換基を有することができる］の化合物、その溶媒和
    物、この酸の医薬的に許容できる塩基との塩を含む、前
    記組成物。
  2. 【請求項２】ＡおよびＢがアリール基から選択される式
    Ｉの化合物を活性本体として含む、請求項１に記載の医
    薬組成物。
  3. 【請求項３】式： −２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−
    オキソブタン酸 −２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４−
    オキソブタン酸 −２−シクロヘキシルメチル−４−（４−メトキシフェ
    ニル）−４−オキソブタン酸 −２−ベンジル−４−フェニル−４−オキソブタン酸 −２−（β−ナフチルメチル）−４−フェニル−４−オ
    キソブタン酸 −２−ベンジル−４−（β−ナフチル）−４−オキソブ
    タン酸 −２−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−（４−
    メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸 −２−ベンジル−４−（４−メチルフェニル）−４−オ
    キソブタン酸 −４−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−メトキ
    シフェニル）メチル］−４−オキソブタン酸 −２−ベンジル−４−（3,4−メチレンジオキシフェニ
    ル）−４−オキソブタン酸 −２−ベンジル−４−シクロヘキシル−４−オキソブタ
    ン酸 −４−フェニル−２−［（２−テトラヒドロフリル）メ
    チル］−４−オキソブタン酸、の化合物から選択される
    化合物、これらの溶媒和物、これらの酸の医薬的に許容
    できる塩基との塩を含む、請求項１に記載の医薬組成
    物。
  4. 【請求項４】式： ［式中、基Ａは、 −６個から14個の炭素原子を有する単環式、二環式また
    は三環式アリール基； −ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、フリル基お
    よびチエニル基から選択される複素芳香族基； −１個から14個の炭素原子を有するアルキル基； −５個から８個の炭素原子を有するシクロアルキル基； −テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピ
    ペリジル基、およびピロリジニル基から選択される飽和
    複素環式基 基Ｂは、 −６個から14個の炭素原子を有する単環式、二環式また
    は三環式アリール基； −ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、フリル基お
    よびチエニル基から選択される複素芳香族基； −５個から14個の炭素原子を有するアルキル基； −５個から８個の炭素原子を有するシクロアルキル基； −テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピ
    ペリジル基、およびピロリジニル基から選択される飽和
    複素環式基；から選択され、 さらに基ＡおよびＢはC1−C6アルキル基、C1−C6アルコ
    キシ基、C6−C14アリール基、ピリジル、ピリミジル、
    ピロリル、フリルおよびチエニルから選択されるヘテロ
    アリール基、（C6−C14）アリール（C1−C6）アルキル
    基、（C6−C14）アリール（C1−C6）アルキル（C6−
    C14）アリール基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、
    トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ヒドロキシル基、
    ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、（C1−C6）アル
    コキシカルボニル基、カルバモイル基、（C1−C6）アル
    キルスルホニル基、スルホアミノ基、（C1−C6）アルキ
    ルスルホニルアミノ基、スルファモイル基または（C1−
    C6）アルキルカルボニルアミノ基から選択される１−３
    個の置換基、またはメチレンジオキシ基を形成する二つ
    の置換基を有することができ、但し式Ｉの化合物におい
    てＢが非置換フェニル基であり且つＡがフェニル基、４
    −メトキシフェニル基、４−クロロフェニル基またはシ
    クロヘキシル基であるものを除く］の化合物、それらの
    溶媒和物、これらの酸の塩基との塩。
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