JP3105545B2 - 4―オキソブタン酸を含有する医薬組成物 - Google Patents
4―オキソブタン酸を含有する医薬組成物Info
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Description
ン酸を含有する医薬組成物に関する。
体として式: [式中、基Aは、 −6個から14個の炭素原子を有する単環式、二環式ま
たは三環式アリール基; −ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、フリル基
およびチエニル基から選択される複素芳香族基; − 1個から14個の炭素原子を有するアルキル基; − 5個から8個の炭素原子を有するシクロアルキル
基; − テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル
基、ピペリジル基、およびピロリジニル基から選択され
る飽和複素環式基 基Bは、 −6個から14個の炭素原子を有する単環式、二環式ま
たは三環式アリール基; −ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、フリル基
およびチエニル基から選択される複素芳香族基; − 5個から14個の炭素原子を有するアルキル基; − 5個から8個の炭素原子を有するシクロアルキル
基; − テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル
基、ピペリジル基、およびピロリジニル基から選択され
る飽和複素環式基;から選択され、 さらに基AおよびBはC1−C6アルキル基、C1−C6アル
コキシ基、C6−C14アリール基、ピリジル、ピリミジ
ル、ピロリル、フリルおよびチエニルから選択されるヘ
テロアリール基、(C6−C14)アリール(C1−C6)アル
キル基、(C6−C14)アリール(C1−C6)アルキル(C6
−C14)アリール基、ハロゲン、トリフルオロメチル
基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ヒドロキシル
基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、(C1−C6)
アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、(C1−C6)
アルキルスルホニル基、スルホアミノ基、(C1−C6)ア
ルキルスルホニルアミノ基、スルファモイル基または
(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ基から選択される
1−3個の置換基、またはメチレンジオキシ基を形成す
る二つの置換基を有することができる]の化合物、その
溶媒和物、この酸の医薬的に許容できる塩基との塩を含
む前記組成物。
して、AおよびBが アリール基から選択される式Iの化合物を含む。
基、β−ナフチル基およびフルオレニル基を挙げること
ができる。
よい。例として、メチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル
基およびペンチル基を挙げることができる。
ってもよい。
イソプロポキシ基、ブトキシ基およびイソブトキシ基を
挙げることができる。
択できる。
ー、ジアステレオ異性体およびエピマーを含有する組成
物を包含する。
カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アミン塩
および同じタイプ(アルミニウム、鉄、ビスマス等)の
他の塩を挙げることができる。
ち −2−ベンジル−4−(4−メトキシフェニル)−4
−オキソブタン酸 −2−ベンジル−4−(4−フルオロフェニル)−4
−オキソブタン酸 −2−シクロヘキシルメチル−4−(4−メトキシフ
ェニル)−4−オキソブタン酸 −2−ベンジル−4−フェニル−4−オキソブタン酸 −2−(β−ナフチルメチル)−4−フェニル−4−
オキソブタン酸 −2−ベンジル−4−(β−ナフチル)−4−オキソ
ブタン酸 −2−[(4−クロロフェニル)メチル]−4−(4
−メトキシフェニル)−4−オキソブタン酸 −2−ベンジル−4−(4−メチルフェニル)−4−
オキソブタン酸 −4−(4−フルオロフェニル)−2−[(4−メト
キシフェニル)メチル]−4−オキソブタン酸 −2−ベンジル−4−(3,4−メチレンジオキシフェ
ニル)−4−オキソブタン酸 −2−ベンジル−4−シクロヘキシル−4−オキソブ
タン酸 −4−フェニル−2−[(2−テトラヒドロフリル)
メチル]−4−オキソブタン酸、から選択される化合
物、これらの溶媒和物、これらの酸の医薬的に許容でき
る塩基との塩を含む。
48、1986:Biochemistry 23,2083,1984;J.AC.s.100,775
0,1978;EP−A−310918およびDE−A−3839 401)。
即ち式: [式中、基Aは、 −6個から14個の炭素原子を有する単環式、二環式ま
たは三環式アリール基; −ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、フリル基
およびチエニル基から選択される複素芳香族基; −1個から14個の炭素原子を有するアルキル基; −5個から8個の炭素原子を有するシクロアルキル
基; −テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、
ピペリジル基、およびピロリジニル基から選択される飽
和複素環式基 基Bは、 −6個から14個の炭素原子を有する単環式、二環式ま
たは三環式アリール基; −ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、フリル基
およびチエニル基から選択される複素芳香族基; −5個から14個の炭素原子を有するアルキル基; −5個から8個の炭素原子を有するシクロアルキル
基; −テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、
ピペリジル基、およびピロリジニル基から選択される飽
和複素環式基;から選択され、 さらに基AおよびBはC1−C6アルキル基、C1−C6アルコ
キシ基、C6−C14アリール基、ピリジル、ピリミジル、
ピロリル、フリルおよびチエニルから選択されるヘテロ
アリール基、(C6−C14)アリール(C1−C6)アルキル
基、(C6−C14)アリール(C1−C6)アルキル(C6−
C14)アリール基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、
トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ヒドロキシル基、
ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、(C1−C6)アル
コキシカルボニル基、カルバモイル基、(C1−C6)アル
キルスルホニル基、スルホアミノ基、(C1−C6)アルキ
ルスルホニルアミノ基、スルファモイル基または(C1−
C6)アルキルカルボニルアミノ基から選択される1−3
個の置換基、またはメチレンジオキシ基を形成する二つ
の置換基を有することができ、但し式Iの化合物におい
てBが非置換フェニル基であり且つAがフェニル基、4
−メトキシフェニル基、4−クロロフェニル基またはシ
クロヘキシル基であるものを除く]の化合物、それらの
溶媒和物、これらの酸の塩基との塩である。
与えられた意味を有する]の化合物を、式: [式中、RおよびR′は、(C1−C6)アルキル基であ
り、Bは上に与えられた意味を有する]のマロン酸誘導
体と、式: [式中、A、B、およびR′は、上に与えられた意味を
有する]の化合物を形成するためにアルカリ金属ヒドリ
ドまたはアルカリ金属アルコキシドの存在下に反応さ
せ、次いで式IVの化合物を式: の化合物を形成するために、例えば、苛性アルカリ、
水、テトラヒドロフランおよび/またはエタノールの混
合物で加水分解し、次いで式Iの化合物を与えるため
に、特に加熱乾固することによって式Vの化合物を脱炭
酸することにあるマロン酸合成により製造できる。
活性塩基との塩の、アセトン、酢酸エチル、イソプロパ
ノール等の溶媒で繰り返し再結晶、次いで通常の方法に
従って無機または有機酸によって塩から光学活性酸の置
換で分離できる。
依存性糖尿病の治療に、それらの血糖低下効果および活
性用量での無毒性のために使用できる。
粘膜または経皮投与を意図した形で提供できる。
濁液の形、極性溶媒中での経粘膜使用または経皮使用に
対する素錠剤または被覆錠剤、糖被覆錠剤、ウエファー
カプセル、ゼラチンカプセル、ピル、カシエー、粉剤、
座剤、直腸カプセルまたは懸濁剤の形である。
セルロース誘導体またはミクロ結晶セルロース、アルカ
リ土類金属炭酸塩、マグネシウムリン酸塩、スターチ、
修飾スターチまたはラクトースである。
コールステアレートが好ましい賦形剤である。
が最も便利に使用される担体である。
して体重によって広い範囲に変わってもよい。
である。
キソブタン酸の製造(製造物 No.2) A:ジエチル 2−ベンジル−2−[2−(4−メトキシ
フェニル)−2−オキソエチル]プロパンジオエートの
製造 ジエチル 2−ベンジルマロン酸24ml、油性80%ナト
リウムヒドリド(前もって石油エーテルで洗う)3gおよ
びテトラヒドロフラン150mlの混合物を70℃で1時間加
熱する。テトラヒドロフラン50mlに溶かした2−ブロモ
−4′−メトキシアセトフェノン24gを+5℃で1時間
かけて加える。室温で1夜後、反応混合物を水400mlに
注ぐ。酢酸エチルで抽出後、有機溶液を食塩水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾固する。結晶する黄
色油状物40gを得る。
(エステル)=1735cm-1 1H NMR(DMSO/TMS) 1.2(6H,t,2CH3);3.35(4H,d,2CH2);3.8(3H,s,OCH
3);4.1(4H,q,2OCH2);7.1(7H,M,芳香族H)。
−2−オキソエチル]プロパンジオン酸の製造 ジエチル 2−ベンジル−2−[2−(4−メトキシ
フェニル)−2−オキソエチル]プロパンジオエート30
g、水性2N水酸化ナトリウム80mlおよびテトラヒドロフ
ラン250mlを激しく撹拌しながら混合する。
混合物を酢酸エチル200mlで2回洗い、次いで冷やしな
がら水性3N塩酸60mlで酸性にする。
中性の水100ml、食塩水100mlで洗い、次いで硫酸マグネ
シウムで乾燥し、最後に減圧乾固する。グリース様の黄
色固体をアセトニトリルから再結晶する。白色固体18g
を得る。
(酸)=1749cm-1 1H NMR(DMSO/TMS) 3.1(4H,s,2CH2);3.8(3H,s,OCH3);7(7H,m,芳香族
H);7.8(2H,d,芳香族H)、13.7(m,OH)。
オキソブタン酸の製造 2−ベンジル−2−[2−(4−メトキシフェニル)
−2−オキソエチル]プロパンジオン酸17gを溶けるま
で撹拌しながら加熱する。ガスの発生が止まったとき、
加熱を中止し、ものを室温に冷やす。黄色固体を酢酸エ
チルから再結晶する。白色固体12gを得る。
(酸)=1729cm-1 1H NMR(DMSO/TMS) 3.1(5H,m,CHおよび2CH2);3.8(3H,s,OCH3);7.1(7
H,m,芳香族H);7.9(2H,d,芳香族H)、13.5(m,O
H)。
−4−オキソブタン酸の製造(製造物 No.3) 実施例1で得られる酸20gを温めたアセトン200mlに溶
かす。アセトン40mlに溶かした(S)−(−)−α−メ
チルベンジルアミン8.12gを加える。混合物を冷やし、
白色固体をろ過し、液体を除く。塩の光学的な偏差が安
定するまでイソプロパンノールから続けて再結晶した
後、塩7.3gを得、このものを激しく撹拌しながら2N塩酸
100ml、エチルエーテル50mlで処理する。沈降が起った
後、混合物を分離し、酸性水相を再度エチルエーテル50
mlで抽出する。一緒にしたエーテル溶液を中性の水で1
度、次いで食塩水で1度洗う。次いで有機溶液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、室温で減圧乾固する。残渣の油を
ペンタンから結晶化する。白色固体5.1gを得る。
−4−オキソブタン酸の製造(製造物 No.4) 手法は、ここでR−(+)−α−メチルベンジルアミ
ンを使用する以外は該(−)酸を分離するために使用さ
れたのと同じである。白色固体を得る。
キソブタン酸の製造(製造物 No.5) A:エチル 2−ベンジル−2−[2−(4−フルオロフ
ェニル)−2−オキソエチル]プロパンジオエートの製
造 製造を実施例1、ステージAと同じ方法で行う。銅黄
色油状物を得る。
CO(エステル)=1735cm-1 1H NMR(DMSO/TMS)=1.25(6H,t,2CH3);3.5(4H,
d,2CH2);4.2(4H,q,2OCH2);6.8−8(9H,m,芳香族
H)。
−2−オキソエチル]プロパンジオン酸の製造 製造を実施例1、ステージBと同じ方法で行う。白色
固体を得る。
(酸)=1747cm-1 1H NMR(DMSO/TMS):3.3(4H,d,2CH2);6.7−8(9
H,m,芳香族H)、13(m,OH)。
オキソブタン酸の製造 製造を実施例1、ステージCと同じ方法で行う。黄色
固体を得、これをアセトニトリルから再結晶する。かく
して得られる白色固体が該酸に相当する。
(酸)=1708cm-1 1H NMR(DMSO/TMS):3(5H,m,CHおよび2CH2);7−8.
1(9H,m,芳香族H)、12.2(s,OH)。
−4−オキソブタン酸の製造(製造物 No.6) 実施例4と同じ方法が用いられる。白色固体を得る。
−4−オキソブタン酸の製造(製造物 No.7) 実施例3と同じ方法が用いられる。白色固体を得る。
発したインスリン依存性糖尿病の実験モデルで経口的に
決定した。
の新生児注射(誕生1日目)のラットで得る。
−22℃のコントロールされた温度で行い、明(7.00時か
ら19.00時)と暗(19.00時から7.00時)の決められたサ
イクルにする。それらの飼育は維持食;水および餌を試
験前2時間絶食、この間は餌を取り上げる(吸収後状
態)以外は自由に与えた。
の製造物の最終投与後2時間およびペントバルビタール
ナトリウム(ネムブタール商標)で動物を麻酔した後30
分に、血液サンプル300μlを尾末端から採取する。
ことに式Iの化合物の有効性を示す。
泌効果を有する。
処理する。この製造物投与後初めの30分に血液サンプル
300μlをラットの尾末端から採取する。
る結果が示される。
増加を観察することなく、むしろこのレベルは減少して
いる。
o.6は毒性の兆候を誘発しなかった。
ussmanら(Diabetes15:466,1966)の技術によって摘出
された非糖尿病ラットの灌流脾臓についてインヴィトロ
でおこなわれた実験は、灌流液中グルコースの非存在下
ならびにアルギニンの存在下、グルカゴンの分泌が式I
の化合物によって刺激されることを示した。同じ条件
下、スルホニルウレア類は顕著な阻害効果を有する。そ
れにもかかわらず、高グルコース濃度の存在において、
式Iの化合物はグルコースによるグルカゴンの分泌の阻
害を修飾しない。スルホニルウレア類での処理に伴う低
血糖のリスクは、従って式Iの化合物での処理では避け
られるであろう。
Claims (4)
- 【請求項1】医薬組成物であって、活性本体として式: [式中、基Aは、 −6個から14個の炭素原子を有する単環式、二環式また
は三環式アリール基; −ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、フリル基お
よびチエニル基から選択される複素芳香族基; − 1個から14個の炭素原子を有するアルキル基; − 5個から8個の炭素原子を有するシクロアルキル
基; − テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、
ピペリジル基、およびピロリジニル基から選択される飽
和複素環式基 基Bは、 −6個から14個の炭素原子を有する単環式、二環式また
は三環式アリール基; −ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、フリル基お
よびチエニル基から選択される複素芳香族基; − 5個から14個の炭素原子を有するアルキル基; − 5個から8個の炭素原子を有するシクロアルキル
基; − テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、
ピペリジル基、およびピロリジニル基から選択される飽
和複素環式基;から選択され、 さらに基AおよびBはC1−C6アルキル基、C1−C6アルコ
キシ基、C6−C14アリール基、ピリジル、ピリミジル、
ピロリル、フリルおよびチエニルから選択されるヘテロ
アリール基、(C6−C14)アリール(C1−C6)アルキル
基、(C6−C14)アリール(C1−C6)アルキル(C6−
C14)アリール基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、
トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ヒドロキシル基、
ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、(C1−C6)アル
コキシカルボニル基、カルバモイル基、(C1−C6)アル
キルスルホニル基、スルホアミノ基、(C1−C6)アルキ
ルスルホニルアミノ基、スルファモイル基または(C1−
C6)アルキルカルボニルアミノ基から選択される1−3
個の置換基、またはメチレンジオキシ基を形成する二つ
の置換基を有することができる]の化合物、その溶媒和
物、この酸の医薬的に許容できる塩基との塩を含む、前
記組成物。 - 【請求項2】AおよびBがアリール基から選択される式
Iの化合物を活性本体として含む、請求項1に記載の医
薬組成物。 - 【請求項3】式: −2−ベンジル−4−(4−メトキシフェニル)−4−
オキソブタン酸 −2−ベンジル−4−(4−フルオロフェニル)−4−
オキソブタン酸 −2−シクロヘキシルメチル−4−(4−メトキシフェ
ニル)−4−オキソブタン酸 −2−ベンジル−4−フェニル−4−オキソブタン酸 −2−(β−ナフチルメチル)−4−フェニル−4−オ
キソブタン酸 −2−ベンジル−4−(β−ナフチル)−4−オキソブ
タン酸 −2−[(4−クロロフェニル)メチル]−4−(4−
メトキシフェニル)−4−オキソブタン酸 −2−ベンジル−4−(4−メチルフェニル)−4−オ
キソブタン酸 −4−(4−フルオロフェニル)−2−[(4−メトキ
シフェニル)メチル]−4−オキソブタン酸 −2−ベンジル−4−(3,4−メチレンジオキシフェニ
ル)−4−オキソブタン酸 −2−ベンジル−4−シクロヘキシル−4−オキソブタ
ン酸 −4−フェニル−2−[(2−テトラヒドロフリル)メ
チル]−4−オキソブタン酸、の化合物から選択される
化合物、これらの溶媒和物、これらの酸の医薬的に許容
できる塩基との塩を含む、請求項1に記載の医薬組成
物。 - 【請求項4】式: [式中、基Aは、 −6個から14個の炭素原子を有する単環式、二環式また
は三環式アリール基; −ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、フリル基お
よびチエニル基から選択される複素芳香族基; −1個から14個の炭素原子を有するアルキル基; −5個から8個の炭素原子を有するシクロアルキル基; −テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピ
ペリジル基、およびピロリジニル基から選択される飽和
複素環式基 基Bは、 −6個から14個の炭素原子を有する単環式、二環式また
は三環式アリール基; −ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、フリル基お
よびチエニル基から選択される複素芳香族基; −5個から14個の炭素原子を有するアルキル基; −5個から8個の炭素原子を有するシクロアルキル基; −テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピ
ペリジル基、およびピロリジニル基から選択される飽和
複素環式基;から選択され、 さらに基AおよびBはC1−C6アルキル基、C1−C6アルコ
キシ基、C6−C14アリール基、ピリジル、ピリミジル、
ピロリル、フリルおよびチエニルから選択されるヘテロ
アリール基、(C6−C14)アリール(C1−C6)アルキル
基、(C6−C14)アリール(C1−C6)アルキル(C6−
C14)アリール基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、
トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ヒドロキシル基、
ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、(C1−C6)アル
コキシカルボニル基、カルバモイル基、(C1−C6)アル
キルスルホニル基、スルホアミノ基、(C1−C6)アルキ
ルスルホニルアミノ基、スルファモイル基または(C1−
C6)アルキルカルボニルアミノ基から選択される1−3
個の置換基、またはメチレンジオキシ基を形成する二つ
の置換基を有することができ、但し式Iの化合物におい
てBが非置換フェニル基であり且つAがフェニル基、4
−メトキシフェニル基、4−クロロフェニル基またはシ
クロヘキシル基であるものを除く]の化合物、それらの
溶媒和物、これらの酸の塩基との塩。
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