FR2542740A1 - Derives de thiazolidine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

Abstract

LA PRESENTE INVENTION EST RELATIVE A DES DERIVES DE THIAZOLIDINE. CE DERIVE CORRESPOND A LA FORMULE I: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE AR EST UN GROUPE 2-FURYLE OU PHENYLE, NAPHTYLE OU PYRIDYLE EVENTUELLEMENT SUBSTITUE PAR UN OU PLUSIEURS ATOMES D'HALOGENE, PAR UN OU PLUSIEURS GROUPES PARMI LES RADICAUX ALCOYLE EN C1 A 4, ALCOXY EN C1 A 4, HALOGENE ALCOXY C1 A 4, DI- OU TRIHALOMETHYLE, HYDROXYLE OU NITRO, OU PAR UN GROUPE REPRESENTE PAR LA FORMULE II: (CF DESSIN DANS BOPI) OU Y EST UN ATOME D'AZOTE OU LE RADICAL CH; Z EST UN GROUPE CYANO OU CARBAMOYLE, SI Y EST UN ATOME D'AZOTE ET REPRESENTE UN GROUPE NITRO, SI Y EST LE RADICAL CH. APPLICATION EN MEDECINE ET NOTAMMENT AU TRAITEMENT DE L'ULCERE GASTRIQUE ET DUODENAL.

Description

Dérivés de thiazolidine, procédé pour leur

préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de thiazolidine, à un procédé pour leur préparation et à des compositions pharmaceutiques contenant ceux-ci Plus particulièrement, l'invention concerne de nouveaux dérivés de thiazolidine représentés par la formule (I) ci-après, /CH 2-Ar

(I)

Y-Z S dans laquelle,

Ar est un groupe 2-furyle ou phényle, naphtyle ou pyridyle éventuelle-

ment substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plu-

sieurs groupes parmi les radicaux alcoyle en C 1 à 4, alcoxy en C 1 à 4, halogène alcoxy C 1 à 4, di ou trihalcméthyle, hydroxyle ou nitro, ou par un groupe représenté par la formule (II) ci-après, 2 O

_N, N 2-

(II) -CN dans laquelle, Y est un atome d'azote ou le radical CH; Z est un groupe cyano ou carbamoyle, si Y est un atome d'azote

et représente un groupe nitro, si Y est le radical CH.

Les nouveaux composés sont d'intéressants agents anti-ulcères, c'est-àdire qu'ils sont extrêmement efficaces dans le traitement de l'ulcère gastrointestinal La présente invention comprend également un procédé pour la préparation de ces composés, ainsi que des compositions pharmaceutiques

les contenant, en tant que constituant actif.

Les composés de formule (I) présentent une

grande importance thérapeutique, puisque le nombre de per-

sonnes souffrant d'ulcère gastrique et duodénal, augmente de façon continue à la fois en termes absolus et relatifs Bien qu'il existe de nombreux produits pharmaceutiques qui sont

utilisés pour traiter l'ulcère, en dehors des 4,5-dihydro-

thiazoles, on n'a décrit jusqu'à maintenant que les 4-aryl-

-4-hydroxy-4,5-dihydrothiazoles (Spécification du brevet US N 4 143 148, dont la structure est notablement différente de celle des composés conformes à la présente invention, en

tant que composés présentant une activité anti-ulcère.

Les agents anti-ulcères connus, sont extrêmement divers quant à leur mécanisme d'action Les antagonistes d'histamine-H 2 découverts récemment, comme la Cimétidine

(N-cyano-N'-méthyl-N"-2-l 75-méthyl-imidazole-4-yl)-méthylthio 7-

éthylguanidine) forment un groupe uniforme et ils sont carac-

térisés en ce qu'ils inhibent de façon sélective la sécré-

tion de l'acide gastrique induite par l'histamine Parmi les 6 H-pyrido f 2,3-b/ ll,4 lbenzodiazépines tricycliques, la

pirenzépine, qui est une ( 5,11-dihydro-11-/4-méthyl-1-

pipérazinyl)-acéty 17-6 H-pyridol 2,3-b 7 Z,47-benzodiazépine-

-6-one est maintenant connue, en taht que matière qui inhibe la formation d'ulcère dans la même mesure que l'atropine, mais qui est dépourvue d'autres effets anticholinergiques, (par exemple, inhibition du péristaltisme, troubles de l'accommodation de l'oeil, inhibition de la salivation) On utilise également de manière générale, diverses substances anti-acides qui n'inhibent pas la surproduction de l'acide

gastrique et fixent plutôt la quantité d'acide en excès.

Les composés de formule (I) telle que définie plus haut, ont un large spectre d'activité et conviennent

donc pour le traitement de l'ulcère gastrointestinal résul-

tant de diverses patho-mécanismes, et entre autres, ils peu-

vent être employés avec succès même dans le traitement de l'ulcération induite par des agents anti-inflammatoires non-stéroldes Certains des représentants préférés de ces

composés anti-ulcères, par exemple, le 3-benzyl-2-cyano-

imino-thiazoline, offre un autre avantage essentiel en ce qu'à la différence de nombreux antagonistes du récepteur d'histamine-H 2 connus, ils ne contiennent pas un groupe fonc- tionnel à partir duquel des composés N-nitroso cancérigènes

indésirables pourraient être formés dans l'organisme.

Il y a plusieurs possibilités pour la classifi-

cation chimique des nouveaux composés conformes à la pré-

sente invention Selon la nomenclature des Chimical Abstrats, on peut considérer ces composés comme des dérivés d'acide

carbonique substitués, par exemple, des composés du cyana-

mide, de l'urée, etc, qui contiennent une partie hétéro-

cyclique en tant que substituant D'un autre côté, il y a

des composés, par exemple ceux qui contiennent un substi-

tuant = C-NO 2 en position 2, dans lesquels l'hétérocycle doit être considéré en tant qu'élément de structure de base à laquelle, par exemple, la chaîne secondaire ci-dessus est attachée comme substituant Par souci d'uniformité, la demanderesse a classé tous les composés de formule (I)

comme dérivés de thiazoline, indiquant nettement le carac-

tère insaturé de la chaîne secondaire en position 2 (par

exemple, cyanoimino, nitrométhylène, etc,).

Les composés de formule (I) telle que définie plus haut, peuvent être préparés par diverses méthodes a) On fait réagir un dérivé 1-amino-2thiol substitué sur le N, représenté par la formule (III) ôi-après, HS-CH 2-CH 2-NH-CH 2-Ar (III)

o Ar est tel que défini plus haut, avec un composé repré-

senté par la formule (IV) ci-après, L

C=Y-Z (IV)

-2542740

o Y et Z sont tels que définis plus haut et L est un groupe mobile, ou

b) On alcoyle sur le N un dérivé de thiazolidine subs-

stitué en position 2, représenté par la formule (V) ci-après, \s/ Y -Z YZS (V) H o Y et Z sont tels que définis plus haut, avec un composé de formule (VI) ci-après, Ar-CH 2-X (VI) dans laquelle Ar est tel que défini plus haut, et X est un atome d'halogène ou un groupe ester réactif, ou c) Pour préparer des composés de formule (I) o Y est un atome d'azote, Z est un groupe cyano et Ar est tel que défini plus haut, on fait réagir un composé représenté par la formule (VII) ci-après,

-,CH 2-A

*.X 2 "

C A -NH (VII)

o Ar est tel que défini plus haut, avec du bromure de cyanogène, ou d) Dans un composé de formule (I), o Ar, Y et Z sont tels que définis plus haut, on convertit un substituant en un autre substituant inclus dans la définition donnée

plus haut, selon une méthode connue en elle-même.

Le procédé a) conforme à la présente invention est effectué en présence d'un solvant, le déroulement de la réaction peut être suivi par l'observation du dégagement gazeux En fonction de la solubilité des réactifs employés, on peut utiliser comme solvant, de préférence de l'eau et éventuellement des alcools inférieurs aqueux, de l'acétone, de l'éther, de l'acétonitrile, des hydrocarbures ou des hydrocarbures chlorés La température de réaction peut être modifiée dans de larges limites et elle est fonction des réactifs et du solvant employés Pour assurer une vitesse de réaction convenable, la réaction est de préférence effectuée entre environ 40 et 80 'C Le sous-produit formé dans la réaction dépend du groupe mobile et il est de préférence le méthylmercaptan, qui quitte le mélange réactionnel à l'état vapeur,-le produit désiré peut être facilement isolé du mélange réactionnel, par exemple par filtration si ce produit

se sépare en cristaux, ou par évaporation du mélange réac-

tionnel.

Les mercapts alcoyl-arylméthyl-amines secondaires de formule (III) utilisées comme matières de départ peuvent être par exemple préparées par la réaction d'un composé oxo

correspondant (aldéhyde ou cétone) avec un composé 1-amino-

2-thiol et la réduction du dérivé de thiazolidine obtenu avec un hydrure métallique complexe (voir J Org Chem, 27, 4712

( 1963).

Le procédé b) conforme à la présente invention

est en général accompli dans un solvant organique, de préfé-

rence le méthanol, l'éthanol, l'acétone, un éther, par exemple du dioxanne ou de l'acétonitrile et on peut employer,

en tant qu'agent de fixation d'acide, par exemple des hydro-

xydes, carbonates ou alcoolates de métal alcalin, ou des

bases organiques, par exemple des composés d'ammonium quater-

naire La réaction est généralement effectuée à la température d'ébullition du solvant mis en oeuvre; après séparation par

filtration du sel précipité, le produit est isolé par cris-

tallisation ou par évaporation du mélange réactionnel et, éventuellement, il est soumis à une purification supplémentaire

selon des méthodes classiques.

Lorsqu'on réalise le procédé c) conformément à la présente invention, le composé de départ de formule (VII) est de préférence fraîchement libéré à partir de son sel d'addition acide, qui est plusstable que la base libre et la base dissoute dans un solvant organique, est traitée avec une solution de bromocyanogène préparée à partir d'une

solution aqueuse de cyanure de potassium et de brome immé-

diatement avant la réaction.

Le procédé d) concerne la conversion d'un substi-

tuant des composés de formule (I) en un autre substituant compris dans la définition indiquée ci-dessus Par exemple, le groupe cyano Z peut être hydrolysé en groupe carbamoyle, dans un milieu acide aqueux Lorsqu'on fait réagir un composé de formule (I), dans laquelle Z est un radical cyano avec un acide, par exemple de l'acide chlorhydrique dans un milieu

non-aqueux, on obtient un intermédiaire iminochlorure sépa-

rable, à partir duquel les composés désirés de formule (I), o Z représente un groupe carbamoyle, peuvent -être préparés

par alcalinisation en milieu aqueux.

A titre d'autre exemple de conversion de certains

substituants des composés de formule (I) en d'autres subs-

tituants, on doit citer la transformation des substituants

éventuels du groupe Ar, effectuée selon des méthodes connues.

Ainsi, le groupe méthoxy dans des composés de formule (I) o Ar représente un groupe phényle substitué avec un radical méthoxy, peut être converti en groupe hydroxyle par réaction

du composé avec du tribromure de bore dans un solvant orga-

nique et alcalinisation du mélange réactionnel De façon analogue, le groupe hydroxyle dans les composés de formule (I) peut être converti en d'autres substituants compris dans

la définition donnée plus haut, selon des méthodes connues.

La 3-benzyl-2-cyanoimino-thiazolidine (composé A)

constitue un représentant préféré des composés de formule (M).

On indique ci-après les résultats des tests pharmacologiques réalisés avec ce composé; on doit noter cependant que les

autres composés de formule (I) exercent également une acti-

vité notable.

L'activité pharmacologique des nouveaux composés conformes à la présente invention est étudiée selon les méthodes suivantes:

Ulcère de Shay.

La méthode a d'abord été décrite par Shay et coll.

en 1945 (Gastroenterology 56, 5-13, ( 1945) On fait jeûner pendant 24 heures des rats H-Wistar femelles ( 120-150 g) On laisse l'eau ad libitum On ligature le pylore des animaux sous une légère narcose à l'éther Les médicaments d'essai sont administrés pendant l'opération Quatre heures après le

traitement, on tue les animaux par une overdose d'éther.

L'estomac est excisé et découpé le long-de la grande courbure.

Le volume et le p H du contenu sont déterminés, dans certains

cas, la production de HC 1 est évaluée par titrage.

Ulcère de l'estomac induit par l'Aspirine Il est connu que les agents anti-inflammatoires

non-stéroides induisent dans une certaine mesure une ulcé-

ration gastrointestinale (Drugs and Peptic Ulcer, Ed Pfeiffer, CRC Press, New York 1982) On utilise largement le modèle dit d'ulcère induit par l'Aspirine, pour tester des composés anti-ulcères Des rats femelles de souche H-Wistar, pesant

-150 g chacune, sont laissées jeûner pendant 24 heures.

L'eau est ad libitum On induit l'ulcère d'estomac en admi-

nistrant par voie orale 100 mg/kg d'Aspirine (dans une suspen-

sion de Tween 80) On donne simultanément par voie orale,

le médicament d'essai avec l'administration de l'Aspirine.

Les animaux sont tués par une overdose d'éther, 4 jours après le traitement L'estomac est excisé et découpé le long de la grande courbure Le contenu est légèrement lavé et les

lésions hémorragiques sont comptées dans la surface glandu-

laire On détermine le nombre d'ulcères par estomac ou les animaux dépourvus d'ulcères, en évaluant les résultats des

essais.

Ulcération intestinale induite par l'Indométhacine Parmi les agents antiinflammatoires non-stéroades, l'indométhacine présente non seulement un effet secondaire d'induction d'ulcère gastrique, mais également elle peut provoquer une grave ulcération intestinale En fonction de

la dose, l'ulcération intestinale peut être fatale, une péri-

tonite due à une perforation intestinale tue les animaux.

a) Ulcération intestinale fatale induite par l'Indo-

méthacine. On traite oralement des rats femelles H-Wistar n'ayant pas jeûné, pesant 120-150 g chacun avec une dose de

mg/kg d'Indométhacine (en suspension dans du Tween 80).

Les substances d'essai sont administrées après administra-

tion de l'Indométhacine, par voie orale Dans ces conditions, il faut environ 48 à 72 heures pour détecter une ulcération intestinale. On emploie la technique dite de gonflement selon Ezer et Szporny (J Pharm Pharmacol 27, 866 ( 1975) pour évaluer le développement des ulcères intestinaux On peut suivre quantitativement le progrès de l'ulcération avec cette méthode La résistance à la traction de la paroi intestinale exprimée en mm Hg s'affaiblit peu à peu, parallèlement au

développement de l'ulcération.

b) Ulcération non-fatale induite par l'Indométhacine.

Des rats H-Wistar n'ayant pas jeûné et pesant

-150 g chacun, reçoivent par voie orale, 7,5 mg/kg d'Indo-

méthacine, pour induire une ulcération intestinale non-

fatale Les animaux sont traités oralement avec la substance

d'essai, 4, 24 et 48 heures, respectivement après le traite-

ment par l'Indométhacine Les animaux sont tués 24 heures après le dernier traitement et 72 heures après l'induction

d'ulcère réalisée par l'Indométhacine, respectivement L'ul-

cération est évaluée par la technique du gonflement.

Névrose gastrique induite par l'alcool absolu

Cette méthode a été introduite par A Robert (Gas-

troenterology, 77, 433 ( 1979) avec le terme de cytoprotec-

tion; on fait jeûner pendant 24 heures des rats H-Wistar, femelles pesant 120 à 150 g chacun L'eau est ad libitum. Les composés à tester sont administrés oralement, 30 minutes avant l'administration de 0,5 ml d'àlcool absolu/100 mg de poids corporal, par l'intermédiaire d'une canule Deux heures après, on a tué les animaux avec une overdose d'éther Les

estomacs sont enlevés et ouverts le long de leur grande cour-

bure Les lésions induites par l'éthanol sont situées sur le

corps de l'estomac sous forme de plusieurs bandes hémorra-

giques linéaires de tissu nécrotique La longueur des lésions est mesurée en millimètres (Derelanko et Long, Proc Soc. Exp Biol et Med 166, 394 ( 1981) et la longueur des lésions moyennes par estomac est indiquée Le degré de cytoprotection

est exprimé en % par rapport au témoin.

Les études de la demanderesse effectuées avec les méthodes pharmacologiques décrites plus haut ont montré que la 3-benzyl-2cyaniminothiazolidine (composé A), qui est un représentant préféré des composés de formule (I) conformes

à la présente invention, se révèle être un composé anti-

ulcère très efficace dans chaque test pharmacologique Ce composé inhibe la sécrétion d'acide gastrique chez des rats Shay, à une faible dose (DE 50 = 5,3 mg/kg i p) Les ulcères de l'estomac induits par l-Aspirine sont également inhibés par le composé A administré simultanément par os (oralement) (DE 50 = 2,1 mg/kg p o) Le composé A est également efficace

dans le test de nécrose par l'alcool absolu, introduit récem-

ment-par Robert et coll (Gastroenterology, 77, 433-443 ( 1979).

Il faut remarquer en particulier, que l'administration simultanée du composé A inhibe l'ulcération intestinale

induite par l'Indométhacine Ce résultat est important, puis-

que la cimétidine qui-est l'un des agents anti-ulcères les plus efficaces, ne peut pas inhiber l'ulcération intestinale

induite par l'Indométhacine (Ezer et Szporny, J Pharm Phar-

macol 33, 250-251 ( 1981); Der Soldato et coll, Brit J. Pharmacol 67, 3337 ( 1979); G L Kauffman et coll Proc. Soc Exp Biol 161, 512-14 ( 1970) Ce résultat est étayé par les résultats cliniques de Mitchell et Sturrock (Brit. Med J 284, 731 ( 1982) qui montrent qu'une administration simultanée de Cimétidine et d'Indométhacine se traduit par une perforation chez des rhumatisants souffrant simultanément d'ulcération Des composés anticholinergiques (par exemple, la Propanthéline, le Gastrixon) ne peuvent pas empêcher non

plus l'ulcération intestinale induite par l'Indométhacine.

Les résultats des études ci-dessus sont résumés dans les Tableaux I à VII On utilise les abréviations suivantes dans les en-têtes: N =nombre d'animaux d'essai p.c = poids corporel

r.t = résistance à la traction.

TABLEAU I

Effet d'inhibition de la sécrétion d'acide gastrique du compo' A chez des rats Shay (ligature du pylore: 4 heures) TraitementN Dose Sécrétion d'acide Inhibition Traitement n mg/kg ip vmol HC 1/100 gP C en % Remarque Témoin 20 429 Composé A 5 1,25 436 Composé A 10 2,5 358 17 Composé A 10 5, 0 301 30 DE 50 3 Composé A2 D O 10,0O 1005,3 Composé A 205,0 O 100 Composé A 5 25,0 100 ru o 1 \

TABLEAU II

l Effet d'inhibition de la sécrétion d'acide gastrique du composé A administré par diverses voies (rats Shay, 4 heures) Voie d'administration 1 N Dose I Sécrétion d'acide gastrique n D o S e _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ mg/kg ml/100 g, p c inhibition p H 1 p H 1 en vol.

._, _ _ _ _ _ _ I; _

minutes avant opération i p.

minutes avant opération s c.

minutes avant opération p o, Témoin

I 5 10

10

10

2,5 2,8 2,3 4,3 42 % % 47 % Ni 3,7 1,5 4,1 ra Vn

TABLEAU III

Inhibition des ulcères gastriques induits par l'Aspirine par traitement parallèle avec le composé A

Dose Nombre Inhibition Animaux dépour-

Traitement N mg/kg d'ulcères/ d'ulcère vus d'ulcère p.o estomac % % Aspirine (témoin) 20 100 15,7 3,0 O Aspirine + composé A 10 100 + 1,5 9,5 xx/ 40 Aspirine + composé A 17 100 + 3,0 6,8 X/ 57 23 Aspirine + composé A 17 100 + 6,0 4,7 X/ 71 29 Aspirine + composé A 14 100 + 12,0 2, 2 x/ 86 66 Aspirine + composé A 17 100 + 25,0 2,3 x/ 85 41 xx/ p < 0,05 x/ p < 0,1

DE 50 = 2,1

Ln r% J- o>

TABLEAU IV

Inhibition dépendant de la dose de l'ulcération intestinale induite par administration simultanée du Composé A. par l'Indométhacine, Dose R T de la paroi in Résistance de Traitement N mg/kg testinale 72 heures la paroi intes Remarques p.o après le traitement tinale en % de en mm Hg la normale Non traité Indométhacine

231 5

46 12

x/p < 0,01 apparenté au

groupe indo-

méthacine Indométhacine + Indométhacine + Indométhacine + Indométhacine + Indométhacine + Indométhacine + composé A composé A composé A cimétidine salicylate de Na salicylate de Na + 15 + 25 + 50

+ 150

+ 25 + 50 20 + 18 6 25 + 17 5 83 X/ 97 x/ 57 x/ x/

DE 100 = 50

DE 100 5

f 4 43 k* o> Progrès de l'ulcération intestinale non-fatale induite par l'Indométhacine ( 7,5 mg/kg p o) dans le cas de post-traitement avec de la Cimétidine et du composé A. Traitement 4,24,48 heures apres Dose R T de la paroi intestinale le traitement par l'Indo N mg/kg 72 heures après le traitement Groupe méthacine p o par l'indométhacine (mm Hg) Animaux non traités 30 231 5 A Indométhacine 32 7,5 185 11 B Indométhacine + cimétidine 12 7,5 + 3 x 50 184 7 C Indométhacine + cimétidine 12 7,5 + 3 x 100 197 10 D Indométhacine + composé A 10 7,5 + 3 x 25 176 20 F Indométhacine + composé A 10 7,5 + 3 x 50 249 4 G A-B

B-C, D, F

B-G p < 0,05 N.S. p.< 0,01 Ln ra -.4 ", C M (OUM Oqsa/ului) auua,çoui 06 d anba-ema U Uo Tqoa 4 oadol AD 6 >l/bul u quawaq Teal uo Tsg T VI ap ananbuoq socl é" %r r- Cu r &n Cu -u Towal ne Itoddea aed 1010 > d /X 91 7

0 T - 7

ET : 91 - p 01 7 9 : G 7 6 - p

01 -:

61 7 ç - au Cp Tqeui To

OUIPT 19 UITD

OUIPT Ie UITD DUTP Tq 9 ul TD

OUIPT,49 WTD

v gsodmo D v gsodmo D v *Sodulo D V gsodtuo D V gsodwo D

UTOUIUJ,

O' Ltl O' Pe O' çç

O' E 9

O' 91-1

0 9 1

6 ' EE

6 ' 62,

P, tle IM Il' 29 / XE ti /X 65 EE 2 / x 4 t( Ixe L /XO 9 / x 9 /xeg /x LE

01 001

G O' E OIET 0.9 01 e O' ET 0 9 OE , i E 1 ç 1 0 1 G ç É 1 2 1 E 1 alcl, e-lno -Je D uou 0551 ci .D -.,q 4 ZOú aci njosqv looolle T aed ai Tnpu T anb Taqseb esoa Dgu VI op Si A-i-ST-A V

IA LIVEVISVI

qsodwoo np anaq Daloado-4 o laggs Les données du Tableau I montrent que le composé

A exerce un effet de réduction de la sécrétion d'acide gas-

trique qui dépend de la dose Il est très important que le

composé A inhibe effectivement la sécrétion d'acide gastri-

que également lorsqu'il est administré par voie orale, comme cela est illustré par les données obtenues avec les

rats Shay et indiquées dans le Tableau Il.

Le composé A inhibe la formation de l'ulcération gastrique induite par l'Aspirine lorsqu'il est administré simultanément, en fonction de la dose employée, Des ulcères

gastriques induits par une dose orale de 20 mg/kg d'Indo-

méthacine sont également efficacement inhibés Les résultats

sont fournis par le Tableau III.

Le Tableau IV illustre l'inhibition de l'ulcéra-

tion intestinale fatale induite par une dose orale de

mg/kg d'Indométhacine.

Le composé A montre un effet inhibiteur qui dépend de la dose, sur l'ulcération intestinale induite par l'Indométhacine ( 15 mg/kg p o) Les résultats obtenus dans le modèle dit d'ulcération intestinale non-fatale, sont

estimés particulièrement importants Dans ces études, on com-

mence le traitement 4 heures après l'induction de l'ulcé-

ration par l'Indométhacine ( 7,5 mg/kg p o) En conséquence, on effectue un post-traitement 4,24 et 48 heures après le traitement par l'Indométhacine Les données du Tableau V montrent que la Cimétidine et la Ranitidine sont inefficaces dans cette expérience, tandis que le composé A peut rendre

normale la résistance à la traction de la paroi intesti-

nale, en fonction de la dose employée, Le Composé A est efficace vis-àvis de la nécrose induite par l'alcool absolu également La cytoprotection dépend de la dose, ainsi que le montrent les données du

Tableau VI.

Le composé A a un plus large spectre d'activité

que, par exemple, la Cimétidine, d'après les données pharma-

cologiques obtenues Il présente un mécanisme d'action combinée, qui est indiquée par le fait que ce composé est

efficace dans trois modèles d'ulcère différents, caracté-

ristiques de trois pathomécanismes tout à fait différents ( 1) modèle d'ulcère gastrique induit par l'Aspirine, ( 2) modèle d'ulcère intestinal induit par l'Indométhacine,

( 3) modèle de nécrose gastrique induite par l'alcool absolu.

Le composé A a une bonne absorption, comme cela

est illustré par les comparaisons des données d'administra-

tion par voie: i p, s c et p o.

Le composé A a un indice thérapeutique élevé

conformément aux premières études toxicologiques.

Etudes toxicologiques Le composé A est insoluble dans l'eau, on emploie donc une suspension de ce composé dans du Tween 80 pour

l'administration i p et orale Pour l'administration intra-

veineuse, le composé est dissous dans du diméthylformamide.

1) Une dose de 100 mg/kg rend malades les animaux d'essai, mais il n'y a pas de mort (en une période de 3 jours) 2) Après administration d'une dose de 250 mg/kg on n'observe aucune mort en une période de 2 semaines, tandis qu'après l'administration d'une dose i p de

1500 mg/kg, les animaux meurent dans les 30 minutes.

* 3) L'administration orale d'une dose de 1500 mg/kg se traduit par'la mort de 3 animaux sur 10 en une période de 24 heures; il n'y a pas de mort supplémentaire

la semaine suivante, le comportement et la consomma-

tion alimentaire sont normaux.

Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de

la description qui va suivre.

L'invention sera mieux comprise à l'aide du complé-

ment de description qui va suivre, qui se réfère à des

exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente

invention.

Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne

constituent en aucune manière une limitation.

Exemple 1

3-Benzyl-2-cyanimino-thiazolidine.

a) On ajoute goutte-à-goutte 1,3 ml ( 11 milli-

moles) de bromure de benzyle, à un mélange à ébullition de

1,27 g ( 10 milhimoles) de 2-cyanimino-thiazolidine ( 2-thiazo-

lidinylidène-cyanamide), de 25 ml d'acétone et de 1,52 g de carbonate de potassium anhydre Le mélange est porté

à ébullition pendant 4 heures, le sel est sép&ré par filtra-

tion et la solution d'acétone est évaporée Le résidu cristallin est trituré avec de l'éther et filtré pour donner 2,03 g ( 93,5 %) du composé dont le nom est indiqué dans le titre, fondant à 102-104 C La recristallisation du produit

n'altère pas le point de fusion.

Analyse pour C 1 l Hll N 3 S ( 217,29): Valeurs calculées: C 60,80, H 5, 10, N 19,34, S 14,76 %

Valeurs trouvées: C 60,98 ? H 5,02, N 19,57, S 14,96 %.

Spectre IR (K Br): 2190 cm-1 -CEN -I 1570 cm =C=N (large)

Spectre RMN (CDC 13): 3,38 ppm m( 2) -S-CH 2-

3,85 ppm m( 2) =N-CH 2 (hétérocycliquel 4,65 ppm S( 2) =N-CH 2 (phényle) 7,38 ppm S(S) -Ar-H) 7,38 ppm S( 5) -Ar-H

b) 2,21 g ( 13,2 millimoles) de N-benzyl-

cystéamine (point d'ébullition: 90 C/0,2 mm Hg) et 1,93 g ( 13,5 millimoles) de cyaniminodithiocarbonate de diméthyle sont chauffés à ébullition dans 10 ml d'éthanol Le fort

dégagement gazeux s'achève en 15 minutes Le mélange est main-

tenu à O C pendant une nuit, puis il est filtré pour donner 2,57 g ( 89, 6 %) de composé dont le nom est indiqué dans le

titre, qui présente le même point de fusion et les mêmes don-

nées spectrales que ceux qui sont indiqués dans le point a) ci-dessus Le produit mélangé au produit préparé dans le point a) ci-dessus, ne fournit pas d'abaissement du point de fusion et les deux produits ne peuvent pas être distingués par chromatographie sur couche En conséquence, les produits préparés par deux procédés différents portent tous les

deux le groupe benzyle sur l'atome d'azote endocyclique.

c) On ajoute 1 ml d'eau à 2 ml de brome sous agitation vigoureuse et refroidissement avec de la

glace salée jusqu'à ce que la couleur soit brune et on intro-

duit du cyanure de potassium La solution de bromocyanogène ainsi obtenue est additionnée d'une solution obtenue par extraction avec du chloroforme,d'une solution aqueuse de la base libérée-à partir de 6,37 g ( 23,33 millimoles) de bromhydrate de 3-benzyl-2-imino-thiazolidine avec 30 ml de

solution d'hydroxyde de sodium à 10 % Le mélange réaction-

nel à deux phases, est agité pendant 10 heures, les phases sont séparées, la phase organique est évaporée, le résidu est solidifié par mélange avec de l'éther et le produit brut solide est chauffé à ébullition avec de l'acétate

d'éthyle Il en résulte que la 3-benzyl-2-cyanimino-thiazoli-

dine se dissout La solution d'acétate d'éthyle est partiel-

lement évaporée pour fournir un produit cristallin.

On obtient 1,75 g ( 35 %) de 3-benzyl-2-cyanimino-

thiazolidine, fondant à 100-101 C La substance qui reste insoluble pendant l'extraction par l'acétate d'éthyle du produit brut, est essentiellement du bromhydrate de

3-benzyl-2-imino-thiazolidine de départ ( 1,97 g; 32,34 %).

Le bromhydrate de 3-benzyl-2-imino-thiazolidine

utilisé comme substance de départ (point de fusion: 190-

191 C) est préparé par réaction de la 2-amino-thiazolidine

avec du bromure de benzyle dans l'acétonitrile.

Exemple 2

2-Cyanimino-3 ( 4-chlorobenzyl) thiazolidine.

3,82 g ( 30 milimoles) de 2-cyanimino-thiazolidine, 4,9 g ( 30 millimoles) de chlorure de 4-chlorobenzyl et 4,3 g de carbonate de potassium anhydre sont chauffés à ébullition dans 100 ml d'acétone, pendant 5 heures Le sel minéral est séparé par filtration et la solution acétonique est

évaporée Le résidu est cristallisé à partir de 40 ml d'iso-

propanol pour fournir 6,26 g ( 83 %) de 2-cyanimino-3-( 4-

chlorobenzyl)-thiazolidine, fondant à 131 à 133 C Le produit

est isolé par filtration.

Analyse pour: Cll H 10 Cl N 3 S ( 251,74): Valeurs calculées: C 52,48 %, H 4,00 %, N 16,69 %;

Valeurs trouvées': C 52,72 %, H 4,18 %, N 16,49 %.

-1 Spectre IR (K Br) 2185 cm-1 -CEN

1560 cm =C=N-

1092 cm 1 -Ar-Cl

Spectre RMN (CDC 13 + DMSO-d 6) 3,3 ppm m( 2) -S-CH 2-

3,8 ppm m( 2) =N-CH 2-(hétérocycle) 4,50 ppm S( 2) =N-CH 2-(C 6 H 4-Cl)

7,12 ppm S( 4) Ar-H.

Exemple 3

2-Cyanoimino-3-( 3,4-dichlorobenzyl)-thiazolidine 3,82 g ( 30 millimoles) de 2-cyanimino-thiazolidine

sont traités avec 6 g ( 31 millimoles) de chlorure de 3,4-

dichlorobenzyle selon la procédure de l'exemple précédent et le résidu d'évaporation est recristallisé à partir de

50 ml d'éthanol pour fournir 6,8 g de 2-cyanimino-3-( 3,4-

dichlorobenzyle)-thiazolidine fondant à 130 132 C.

Analyse pour Cll H 9 C 12 N 3 S ( 286,18): Valeur calculées: C 46,16 %, H 3,17 %, S 11,21 %;

Valeur trouvées: C 46,12 %, H 3,18 %, S 11,22 %.

Spectre IR (K Br): 2190 cm C-N -1

1570 cm 1 =C=N-

-1 1060 cm -Ar-Cl Spectre RMN (CD C 13): 3,4 ppm m( 2) -S-CH 2- 3,7 ppm m( 2) =N-CH 2-(hétérocyclique)

4,56 ppm s( 2) -N-CH 2-( 3,4-dichloro-

phényle)

6,9-7,5 ppm m( 3) -Ar-H.

Exemple 4

2-Cyanimino-3 ( 4-nitrobenzyl) -thiazolidine.

2,54 g ( 20 millimoles) de 2-cyanimino-thiazolidine, 3,43 g de chlorure de nitro-benzyle et 2,95 g de carbonate de potassium anhydre sont chauffés à ébullition dans 80 ml d'acétone, pendant 6 heures Le sel formé est séparé par filtration, la solution est évaporée et le résidu est cristallisé à partir de 30 ml d'acétonitrile On obtient 3,66 g ( 70 %) de 2-cyanimino-3-( 4-nitrophényl)-thiazolidine

fondant à 171 C.

Analyse pour Cll H 10 N 402 S ( 262,29): Valeurs calculées: C 50,37 %, H 3,84 %, N 21,36 %;

Valeurs trouvées: C 50,36 %, H 3,94 %, N 21,46 %.

Spectre IR (K Br): 2190 cm 1 -C_=N

1575 cm 1 =C=N-

1505, 1343 cm 1 -NO 2

Spectre RMN (CD C 13 + DMSO-d 6): 3,4 ppm m( 2) -S-CH 2-

* 3,8 ppm m( 2) =N-CH 2-

4,65 ppm s( 2) =N-CH 2-C 6 H 4-p-

NO 2 N 2 7,35 ppm d ( 2) -Ar-H ( 2,6) 8,05 ppm d ( 2) -Ar-H ( 3,5)

Exemple 5

2-Cyanimino-3-( 2-hydroxy-5-nitro-benzyl-

thiazolidine. 3,82 g ( 30 millimoles)de 2-cyanimino-thiazolidine, ,63 g ( 30 millimoles) de chlorure de 2-hydroxy-5-nitro- benzyle et 4,3 g de carbonate de potassium anhydre sont

chauffés à ébullition dans 100 ml d'acétone pendant 6 heures.

Le mélange est refroidi et le précipité est séparé par filtration On obtient 9,85 g de matière brute que l'on dissoud dans 600 ml d'eau chaude, on sépare les impuretés

en les filtrant, on ajuste le p H à 3, on refroidit le mé-

lange, on le filtre et sèche le précipité On recueille ,1 g de 2cyanimino-3-( 2-hydroxy-5-nitrobenzyl)-thiazolidine fondant à 253-255 C après cristallisation à partir de la pyridine. Analyse pour C 11 H 10 N 403 S ( 278,29): Valeuiscalculées: C 47,47 %, H 3,62 %, N 20,13 %;

Valeurs trouvées: C 47,78 %, H 3,71 %, N 20,01 %.

-1

Spectre IR (K Br): 3100 cm (large) -OH

2190 cm 1 -CEN-

1575 cm =C=N-

1522, 1338 cm 1 -NO 2 Spectre RMN (CD C 13 + DMSO-d 6): 3,4 ppm m( 2) -SCH 2

3,8 ppm m( 2) =N-CH 2 (hété-

rocyclique) 4,54 ppm s( 2) = N-CH 2-( 2-OH,

5-NO 2-C 6 H 3

6,88 ppm t( 1) -Ar-H( 3) 8,00 ppm m( 2) -Ar-H( 4,6) -9 ppm b( 1) -OH.

Exemple 6

2-Cyanimino-3 ( 3-hydroxybenzyl) -thiazolidine 3,82 g ( 30 millimoles) de 2-cyanimino-thiazolidine, 7,10 g ( 30 millimoles) d'acétate de' m-crésylbromure et 4,30 g de carbonate de potassium anhydre sont chauffés à ébullition dans 100 g d'acétone pendant 6 heures On sépare le précipité en le filtrant et on évapore le filtrat à siccité, On obtient 8,75 g d'une matière huileuse, que l'on hydrolyse avec 50 ml d'hydroxyde de sodium 2 N pour

éliminer le groupe ester du radical phényle Après acidifi-

cation, un produit huileux précipité à nouveau, qui est recristallisé à partir d'acétonitrile, puis d'acétone à

% pour fournir 1,98 g de 2-cyanimino-3-( 3-hydroxybenzyl)-

thiazolidine, fondant à 126-128 C, Analyse pour Cll Hll N 30 S ( 233,29) : Valeurs calculées: C 56,63 %, H 4,75 %, S 13,75 %, N 18,02 O Valeurs trouvées: C 56,70 %, H 5,07 %, S 13,75 %, N 17,83 -1 Spectre IR (K Br): 3260, 1230 cm -OH -1 2190 cm 1 -C-N

1570 cm 1 =C=N-

1570 cm =C=N-

Spectre RMN (CD C 13

+ DMSO-d 6): 3,3 ppm m( 2) -S-CH 2-

3,7 ppm m( 2) =N-CH 2-(hétéro-

cyclique)

4,48 ppm s( 2) =N-CH 2-(hydroxy-

phényle) 6,5-7,4 ppm m( 4) -Ar-H 8,6 b( 1) -OH

Exemple 7

2-Cyanimino-3-( 1-naphtylméthvl)-thiazolidine.

3,82 g ( 30 millimoles) de 2-cyaniminothiazolidine, ,56 g ( 30 millimoles) de 1-chlorométhyl-naphtalène et 4,3 g de carbonate de potassium sont portés à ébullition dans 100 ml d'acétone pendant 6 heures Le précipité est

séparé par filtration à chaud; 6 parties du produit préci-

pitent déjà pendant la filtration Après concentration et stockage dans un réfrigérateur, on obtient 6,5 g ( 81,15 %) de 2-cyanimino-3-( 1naphtylméthyl)-thiazolidinefondant à

167 C après recristallisation à partir d'acétonitrile.

% 3 %. Analyse pour C 15 H 13 N 3 S ( 267,34): Valeus calculées: C 67,39 %, H 4,90 %, N 15,72 %, S 12,00 %,

Valeurs trouvées: C 67,32 %, H 4,80 %, N 15,78 %, S 11,96 %.

Spectre IR (K Br): 2190 cm-1 -CEN

1580 cm 1 -C=N-

Spectre RMN (CD C 13 + DMSO-d 6): 3,2 ppm m( 2) -S-CH 2-

3,6 ppm m( 2) =N-CH 2 (hétéro-

cyclique 4,92 ppm s( 2) =N-CH 2 (naphtyle) 7,0-7,9 ppm m( 7) -Ar-H

Exemple 8

3,3 ' ( 1,4-xylylène) -bis ( 2-cyanimino-thiazolidine) 4,5 g ( 26 millimoles de dichlorure de 1,4-xylylène 6,36 g ( 50 millimoles) de 2cyanimino-thiazolidine et 7,17 g de carbonate de potassium sont portés à ébullition dans

ml d'acétone pendant 7 heures, le mélange est mis au ré-

frigérateur et filtré après refroidissement On sépare par filtration 15, 48 g d'un précipité à partir duquel on dissoud dans l'eau froide les impuretés inorganiques On obtient 8,lg ( 91 %) du composé dont le nom est indiqué dans le titre, fondant à 275-278 C après recristallisation à partir de

ml de diméthyl formamide.

Analyse pour C 16 H 16 N 652 ( 356,47): Valeurs calculées: C 53,91 %, H 4, 52 %, S 17,99 %, N 23,58 %,

C 53,70 %, H 4,78 %, S 17,85 %, N 23,37 %.

Spectre IR (K Br): 2180 cm -CEN

1570 cm =C=N-

Spectre RMN (DMSO-d 6): 3,4 ppm m( 4) -S-CH 2-

3,7 ppm m( 4) =N-CH 2-(hétérocyclique) 4,50 ppm S( 4) =N-CH 2-(phénylène) 7,18 ppm S( 4) -Ar-H

Exemple 9

2-Cyanimino-3-( 6-méthyl-2-pyridylméthyl)-

thiazolidine ou

2-3 f( 2-cyanimino-3-thiazolinyl)-méthyl/-6-

méthyl-pyridine. 3,3 g ( 26 millimoles) de 2-cyanimino-thiazolidinei

3,9 g de carbonate de potassium anhydre et 4,03 g ( 28,5 milli-

moles) de 2-chloro-méthyl-6-méthyl-pyridine dans 60 ml d'acé-

tone sont chauffés à ébullition jusqu'à consommation de la quantité totale de lathiazolidine de départ ( 6 heures) Le sel précipité est séparé par filtration, le solvant est chassé par distillation et le résidu est cristallisé à partir de 40 ml d'éther diéthylique On obtient 5, 43 g ( 89,9 %) du composé dont le nom est indiqué dans le titre, fondant à

114 C, après recristallisation à partir d'acétate d'éthyle.

Analyse pour Cll H 12 N 4 S ( 232,30): Valeurs calculées: C 56,87 %, H 5, 20 %, N 24,12 %; Valeurs trouvées: C 56,77 %, H 5,12 %, N 24,18 % -1 Spectre IR (K Br): 2190 cm -CEN -1

1570 cm =C=N-

Spectre RMN (CDC 13): 2,48 ppm s( 3) -Py-CH 3

3,3 ppm m( 2) -S-CH 2-

3,9 ppm m( 2) =N-CH 2-

4,60 ppm s( 2) =N-CH 2-(Py) 6,9 ppm d( 2) -Py 2,5-H 7,4 ppm 6 ( 1) -Py 4H

Exemple 10

2-Cyanimino-3-( 6-dichlorométhyl-2-pyridyl-

méthyl) thiazolidine ou

2-/_ 2 cyanimino-3-thiazolinyl)-méthylj-6-

dichlorométhyl pyridine.

6,6 g ( 52 millimoles) de 2-cyanimino-thiazolidine, 7,9 g de carbonate de potassium anhydre et 12 g ( 57 millimoles) de 2-dichlorométhyl-6chlorométhyl-piridine dans 240 ml d'acétone sont traités selon la procédure décrite dans les

exemples précédents Le sel précipité est séparé par filtra-

tion, le résidu d'évaporation débarassé du solvant, est trituré avec de l'éther, filtré et cristallisé à partir d'acétonitrile pour fournir 5,2 g ( 33 %) du composé dont le

nom est indiqué dans le titre, fondant à 122 C.

Analyse pour Cll H 10 C 12 N 4 S ( 301,19): Valeurs calculées: C 43,86 %, H 3,34 %, S 10,64 %;

Valeurs trouvées: C 43,91 %, H 3,46 %, S 10,80 %.

-1.

Spectre IR (K Br): 2180 cm -CEN-

1560 cm 1 =CH-C 1

Spectre RMN (CDC 13): 3,34 ppm t( 2) -S-CH 2-

3,97 ppm t( 2) =N-CH 2-

4,62 ppm s( 2) =N-CH 2 (phényle) 6,50 ppm s(l) -Py-CH=

7,0-7,8 ppm m( 3) -Py-H.

Exemple 11 3-Benzyl-2-(carbamoylimino)-thiazolidine.

6,36 g ( 50 millimoles) de 3-benzyl-2-cyanimino-

thiazolidine sont portés à ébullition avec 80 ml d'acide chlorhy-

drique à 10 % pendant 10 minutes On obtient une solution claire, que l'on refroidit et alcalinise avec une solution aqueuse à

% d'hydroxyde d'ammonium pour obtenir 5,65 g de 3-benzyl-2-

(carbamoylimino)-thiazolidine, fondant à 143-145 C Après recris-

tallisation à partir d'éthanol, le point de fusion est élevé

à 148 C.

Analyse Valeurs calculées: Valeurs trouvées: Spectre IR (K Br): pour: Cll H 13 N 3 OS ( 235,31):

C 56,15 %, H 5,57 %,

C 56,10 %, H 5,46 %,

3320, 3260 cm-1 -NH 2 -i 1645 cm =C=O 1540 cm =C=N=

N 17,86 %;

N 18,10 %.

Spectre RMN (CDC 13 + DMSO-d 6): 3,05 ppm t( 2) -S-CH 2-

3,5 ppm t( 2) =N-CH 2 (hétérocy-

clique) 4,75 ppm s( 2) =N-CH 2 (phényle) ,6 ppm b( 2) -NH 2 7,32 ppm s( 5) -Ar-H

Exemple 12

3-Benzyl-2-nitrométhylène-thiazolidine. 3,34 g ( 20 millimoles) de Nbenzyl-cystéamine et 3,3 g de 1,1-bis-méthylthio-2-nitro-éthylène sont chauffés

à reflux dans 50 ml d'éthanol pendant une heure Le dégage-

ment gazeux s'achève après 20 minutes d'ébullition Le mélan-

ge est refroidi et le produit précipité est isolé par fil-

tration On obtient 4,52 g de 3-benzyl-2-nitrométhylène-

thiazolidine, fondant à 136-138 C La cristallisation du produit à partir de 140 ml d'éthanol fournit 4,08 g d'un produit

purifié, fondant à 139 C.

Analyse pour Cll H 12 N 202 S ( 236,30): il 12 2 025 Valeurs calculées: C 55,91 %, H 5,12 %, N 11,86 %;

Valeurs trouvées: C 55,81 %, H 4,99 %, N 11,89 %.

Spectre IR (K Br): 1633 cm =C=C= 1535, 1354 cm 1 -NO

Spectre RMN (CDC 13): 3,1 ppm t -S-SH 2-

3,8 ppm t =N-CH 2 (hétérocyclique) 4,43 ppm S =N-CH 2-(C 6 H 5) 6,97 ppm S -CH= 7,0-7,3 ppm m -Ar-H

Exemple 13

2-Cyanimino-3 ( 4-méthoxybenzyl) -thiazolidine.

3, 65 g ( 23,5 millimoles) de cyanimino-dithiocar-

bonate de diméthyle (purité: 94 %) et 5,91 g ( 30 millimoles) de N-( 4méthoxybenzyl)-cystéamine sont chauffés à ébullition

dans 30 ml d'éthanol jusqu'à la fin du dégagement du méthyl-

mercaptan, Le mélange réactionnel est évaporé et le résidu

cristallin est recristallisé à partir de 15 ml d'isopropanol.

On obtient 5,35 g ( 92 %) de 2-cyanimino-3-( 4-méthoxybenzyl)-

thiazolidine fondant à 99-102 C.

Analyse pour C 12 H 13 N 3 OS ( 247,31): Valeurs calculées: C 58,28 %, H 5,30 %;

Valeurs trouvées: C 58,35 %, H 5,17 %.

Spectre IR (K Br): 2840 cm 1 -O-CH 2185 cm -CEN

1570 cm 1 =C=N-

1570 cm =C=N-

Spectre RMN (CDC 13): 608, 814 cm 1 -Ar

3,3 ppm m -S-CH 2-

3,7 ppm m =N-CH 2-

3,75 ppm S -O-CH 3 4,43 ppm S =N-CH 2-(C 6 H 5) 6,9 ppm q -Ar-H La N-( 4méthoxybenzyl)-cystéamine utilisée comme

matière de départ est préparée par la réaction de 4-méthoxy-

benzaldéhyde avec la cystéamine et la réduction de la 2-( 4-

V méthoxyphényl) thiazolidine (p f = 93-94 C après cristallisa-

tion à partir d'isopropanol) obtenu avec de l'hydrure boro-

sodique dans l'isopropanol LJ Org Chem 27, 4712 ( 1962)1.

La N-( 4-méthoxybenzyl)-cystéamine est une huile bouillant à

-125 C/0,4 mm Hg.

Exemple 14

2-Cyanimino-3-( 2-furylméthyl)-thiazolidine.

1,82 g ( 11,8 millimoles) de cyanimino-dithiocarbo-

nate de diméthyle (purité: 94 %) et 2,36 g ( 15 millimoles) de N-( 2furylméthyl)-cystéamine sont chauffés à reflux dans

20 ml d'éthanol pendant 2 heures (le dégagement du méthyl-

mercaptan s'arrête après 70 minutes) Le mélange réactionnel est évaporé et le résidu solide est cristallisé à partir

de 8 ml d'isopropanol On obtient 1,98 g ( 87,5 %) de compo-

sé dont le nom est indiqué dans le titre, fondant à 124-

125 C.

Analyse pour C 9 H 9 N 3 OS ( 207,25): Valeurs calculées: N 20,28 %, S 15, 47 %;

Valeurs trouvées: N 20,38 %, S 15,44 %.

-1 Spectre IR (K Br): 2185 cm -CEN

1570 cm =C=N-

1238 cm =C-O-C= -1 795 cm 1 -Ar-H

* Spectre RMN (CDC 13): 3,3 ppm m -S-CH 2-

3,7 ppm m =N-CH 2 (hétérocyclique) 4,57 ppm S =N-CH 2-Ar 6,3 ppm d -Ar( 3, 4)H 7,3 ppm m -Ar( 5)H

La H-2 (furylméthyl)-cystéamine est préparée sui-

vant la procédure décrite dans l'Exemple 13, par réduction

de 2-( 2-furyl)-thiazolidine avec de l'hydrure borosodique.

Point d'ébullition 72 à 75 C/0,3 mm Hg.

Exemple 15

2-Cyanimino-3-( 4-méthylbenzyl)-thiazolidine.

3,65 g ( 23,5 millimoles) de cyanimino-dithiocar-

bonate de diméthyl (ptirité: 94 %) et 5,43 g ( 30 millimoles) de N-( 4méthylbenzyl)-cystéamine sont chauffés à ébullition

dans 30 ml d'éthanol jusqu'à la fin du dégagement du méthyl-

mercaptan (environ 2 heures) Le mélange réactionnel est évaporé et le résidu cristallisé est recristallisé à partir de 6 ml d'isopropanol On obtient 4,65 g ( 85,5 %) de

2-cyanimino-N-( 4-méthylbenzyl)-thiazolidine, fondant à 102-

104 C.

Analyse pour C 12 H 13 N 3 S ( 231,31): Valeurs calculées: C 62,26 %, H 5, 66 %, S 13,85 %-;

Valeurs trouvées: C 62,16 %, H 5,52 %, S 13,96 %.

Spectre IR (K Br): 2190 cm -CEN

1590 cm 1 = C=N-

-1

1260 cm -S-CH 2-

792 cm -Ar Spectre RMN (CDC 13): 2,31 ppm S -CH 3

3,3 ppm m -S-CH 2-

3,7 ppm m =N-CH 2-(hétérocyclique) 4,54 ppm S =N-CH 2-(phénylène) 7,10 ppm S -Ar-H La N-( 4-méthylbenzyl)-cystéamine utilisé comme matière de départ est préparée selon la procédure décrite dans

J Org Chem 27, 4712 ( 1962), la 2-( 4-méthylphényl-thiazoli-

dine (p f 92 à 93 C après recristallisation dans l'isopro-

panol) obtenue par réaction de 4-méthyl-benzaldéhyde avec la cystéamine, est réduite avec de l'hydrure borosodique dans l'isopropanol La N-( 4méthylbenzyl)-cystéamine est un produit huileux qui a un point d'ébullition de 96 à 98 C/

0,2 mm Hg.

Exemple 16

3-( 2-P Furyl-méthyl)-2-nitrométhylène-

thiazolidine.

3,82 g ( 24,3 millimoles) de N-( 2-furyl-méthyl)-

cystéamine et 4 g ( 24,2 millimoles) de 1,1-bis-méthyltio-

2-nitro-éthylène sont chauffés à ébullition dans 80 ml d'étha-

nol pendant une heure et demie (le dégagement gazeux se termine en environ une demi heure) Le mélange réactionnel est laissé reposer dans un réfrigérateur pendant une nuit, puis le produit précipité est isolé On obtient 4,76 g ( 86,7 %) de 3-( 2-furylméthyl)-2-nitrométhylènethiazolidine, fondant

après recristallisation à partir de nitrométhane à 190-192 C.

-1 Spectre IR (K Br): 1543, 1340 cm -NO -N 2 -1 1640 cm =C=C= -1 3130,757 cm-1 furanne EC-H 1243 cm 1 EC-O-C= cycle furanne

Spectre RMN (CH 3-COOH): 3,7 ppm t -S-CH 2-

4,6 ppm t -N-CH 2-

,7 ppm S)N-CH 2-(C 4 H 30) 6,3 ppm b =CH-NO 2 6,5 ppm m furanne 3,4 H 7,5 ppm N furanne 5 H

Exemple 17

2-Cyanimino-3-( 4-hydroxy-benzyl)-

0,49 g ( 2 millimoles) de 2-cyanimino-3-( 4-métho-

xybenzyl)-thiazolidine est dissout dans 12 ml de dichloromé-

thane et une solution de 3,01 g ( 1,14 ml, 13 millimoles) de tribromure de bore dans 5 ml de dichlorométhane est ajoutée goutte-à-goutte sous atmosphère d'argon Le mélange est agité pendant 12 heures, puis alcalinisé avec une solution

aqueuse d'hydroxyde d'ammonium, sous agitation et refroidis-

sement Les phases sont séparées et la phase organique est

évaporée On obtient 0,22 g de 2-cyanimino-3-( 4-hydroxy-

benzyl)-thiazolidine sous forme cristalline blanche, fondant à

-177 C.

Spectre IR (K Br): 2190 cm 1 -C-N -1

1570 cm =C=N-

3210 cm 1 -OH 1610, 840 cm-1 -OH

Spectre RMN (CDC 13): 3,4 ppm m -S-CH 2-

3,7 ppm m =N-CH 2-

4,5 ppm S -Ar-CH 2-

6,9 ppm q -Ar-H 9,47 ppm S -CH

Exemple 18

Préparation d'une composition pharmaceutique.

On prépare une composition pharmaceutique mise sous forme de comprimés, à partir des constituants suivants (pour 1000 comprimés): g de 3-benzyl-2cyanimino-thiazolidine (ingrédient actif) g d'amidon 55 g de lactose g de talc 6 g de polyvinyl-pyrrolidone 3 g de stéarate de magnésium 1 g d'acide silicique colloïdal g L'ingrédient actif finement broyé est mélangé avec le lactose et le talc; le mélange est mis en pâte avec la solution de polyvinyl-pyrrolidone, est passé à travers un tamis Les granules sont séchés et mélangés au stéarate de magnésium et à l'acide silicique colloïdal, puis le

mélange est comprimé en 1000 unités, pesant 0,2 g par compri-

mé.

Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'in-

vention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire

toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du techni-

cien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée

de la présente invention.

Claims (7)

REVENDICATIONS

1 Dérivés de thiazolidine, caractérisés en ce qu'ils sont représentés par la formule (I) ci-après: H gl_-A r S Y-Z dans laquelle

Ar est un groupe 2-furyle ou phényle, naphtyle ou pyridyle éventuelle-

ment substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plu-

sieurs groupes parmi les radicaux alcoyle en Clà 4, alcoxy en C 1 à 4, halogène alcoxy C 114, di ou trihalométhyle, hydroxyle ou nitro, ou par un groupe représenté par la formule (II) ci-après,

/CH 2 (II)

A N-CN

o, Y est un atome d'azote ou le radical CH, Z est un radical cyano ou carbamoyle si Y est un atome d'azote et représente un groupe nitro si Y est le radical CH.

2 3-Benzyl-2-cyanimino-thiazolidine, caractérisée

en ce qu'elle est définie suivant la revendication 1.

3 Composition pharmaceutique pour le traitement d'un ulcère gastrointestinal, caractérisée en ce qu'elle comprend en tant que constituant actif, une quantité efficace du point de vue pharmaceutique d'au moins un composé de formule (I) telle que définie dans la revendication 1, en mélange avec un support inerte acceptable du point de vue

pharmaceutique.

4 Composition pharmaceutique pour le traitement d'un ulcère gastrointestinal suivant la revendication 3,

caractérisée en ce qu'elle est sous la forme d'une formula-

tion convenable pour l'administration orale.

5 Procédé pour la préparation de dérivés de thiazolidine de formule (I) ci-après, CH 2-Ar

S Y-Z

dans laquelle, Ar est un groupe 2-furyleou phényle, naphtyle ou pyridyle, éventuellement substitué par un ou deux radicaux alcoyles en C 1 4, alcoxy en C 1 4, di-ou trihalométhyle, hydroxyle ou nitro, ou par un groupe représenté par la formule (II) ci-après:

CH 2-

r N (II)

\ S -CN

dans laquelle, Y est un atome d'azote ou le radical CH, Z est un groupe cyano ou carbamoyle si Y est un atome d'azote et représente un groupe nitro si Y est le radical CH, caractérisé en ce qu'il comprend: a) la réaction d'un dérivé 1-amino-2-thiol substitué sur le N, représenté par la formule (III) ci-après: HS-CH 2-CH 2-NH-CH 2-Ar (III) o Ar est tel que défini plus haut, avec un composé représenté par la formule (IV) ciaprès: (Iv)

L "'_C=-

o Y et Z sont tels que définis plus haut et L est un groupe mobile, ou

b) la N-alcoylation d'un dérivé de thiazolidine substi-

tué en position 2, représenté par la formule (V) ci-après: H S -Z S Y-z (V) H o Y et Z sont tels que définis plus haut, avec un composé représenté par la formule (VI) ci-après: Ar-CH 2-X (VI) o Ar est tel que défini plus haut gène ou un groupe ester réactif, ou c) pour préparer des composés un atome d'azote, Z est un radical défini plus haut, la réaction d'un la formule (VII) ci-après: r,,"CH -Ar N 2 \s<NH

et X est un atome d'halo-

de formule (I) o Y est cyano et Ar est tel que composé représenté par (VII) o Ar est tel que défini plus haut, avec du bromocyanogène, ou d) la conversion d'un substituant dans un composé

de formule (I),-o Ar, Y et Z sont tels que définis plus haut,-

en un autre substituant répondant à la même définition, selon

une méthode connue en elle-même.

6 Procédé suivant la variante a) de la reven-

dication 5, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de formule (IV) dans lequel L est un groupe CH 3 S et Y est =N-,

en tant que réactif.

7 Procédé selon la revendication 5, variante a) du procédé, caractérisé en ce qu'on utilise en tant que réactif, un composé de formule (IV) dans lequel L est un groupe CH 3 S-, Y est le radical =CH et Z représente un

groupe nitro.