CS241074B2 - Method of thiazolidine derivatives preparation - Google Patents

Method of thiazolidine derivatives preparation Download PDF

Info

Publication number
CS241074B2
CS241074B2 CS841885A CS188584A CS241074B2 CS 241074 B2 CS241074 B2 CS 241074B2 CS 841885 A CS841885 A CS 841885A CS 188584 A CS188584 A CS 188584A CS 241074 B2 CS241074 B2 CS 241074B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
ppm
compound
formula
group
indomethacin
Prior art date
Application number
CS841885A
Other languages
English (en)
Other versions
CS188584A2 (en
Inventor
Elemer Ezer
Kalman Harsanyi
Gyoergy Domany
Laszlo Szporny
Judit Matuz
Bela Hegedues
Katalin Pallagi
Isvan Szabadkai
Peter Tetenyi
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Priority to CS846479A priority Critical patent/CS241096B2/cs
Publication of CS188584A2 publication Critical patent/CS188584A2/cs
Publication of CS241074B2 publication Critical patent/CS241074B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/18—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

(54) Způsob přípravy derivátů thiazolidinu
Připravují se nové deriváty thiazolidinu obecného vzorce (I)
CH-Ar
Y-2 (I) tak, že se nechává reagovat na dusíku substituovaný derivát l-amino-2-thiolu obecného vzorce III
HS—CHs—CHž—NH—CHž—Ar (III) se sloučeninou obecného vzorce IV \
C—Y—Z (IV) a popřípadě se převádí substituent ve sloučenině obecného vzorce I na jiný substituent.
Nové deriváty thiazolidinu obecného vzorce I jsou hodnotnými protivředovými prostředky.
Vynález se týká způsobu přípravy nových derivátů thiazolidinu, které jsou vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků. Zvláště se vynález týká způsobu přípravy nových derivátů thiazolidinu obecného vzorce I
Z* CH^Ar r—N
У-Z (I) kde znamená
Ar 2-furylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, naftylovou nebo pyridylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, alespoň jednou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dihalogenmethylovou skupinou nebo trihalogenmethylovou skupinou, hydroxylovou skupinou a/nebo nitroskupinou nebo skupinou obecného vzorce II p—M 'í, (II) ve kterém
Y atom dusíku nebo skupinu —CH,
Z kyanoskupinu nebo karbamoylovou skupinu v případě, kdy Y znamená atom dusíku nebo nitroskupinu v případě, kdy Y znamená skupinu —CH.
Nové deriváty thiazolidinu obecného vzorce I jsou hodnotnými protivředovými prostřeky, to znamená, že jsou vysoce účinné pro léčení gastrointestinálních vředů.
Nové deriváty thiazolidinu obecného vzorce I mají velký terapeutický význam, jelikož počet lidí trpících žaludečními nebo dvanáctníkovými vředy stále vzrůstá jak v absolutním, tak v poměrném měřítku. Jakkoliv jsou četné farmaceutické prostředky pro léčení vředů od 4,5-dihydrothiazolů až po poměrně nové 4-aryl-4-hydroxy-4,5-dihydrothiazoly (americký patentový spis číslo 4143 148), jsou tyto sloučeniny podstatně strukturálně odlišné od sloučenin podle vynálezu.
Pokud jde o mechanismus působení, mají známá protivředová činidla velmi rozmanité působení. Nově objevené antagonisty histaminu-H2, jako cimetidin [N-kyano-N‘-methyl-N“-2-(/5-methylimidazol-4-yl/methylthio) ethy lguanidin ] vytvářejí vyrovnanou skupinu a jsou charakterizovány tím, že in hibují selektivně histammem navozenou sekreci žaludeční kyseliny. Z tricyklických 6H-pyrido-(2,3-b)-(l,4)benzodiazepinů je znám pirenzepin, což je [5,ll-dihydro-ll-(/4-methyl-l-piperazinyl/acetyl)-6H-pyrido] (2,3-b)-(l,4)benzodiazep.in-6-on, jakožto látka, která inhibuje .vytváření vředu stejnou měrou jako atropin, je však prostý jiných anticholenergických vlivů (například inhibice peristaltiky, narušení akomodace oka, inhibice slinění). Různá antacida, která neinhibují nadprodukci žaludeční kyseliny, nadbytečnou kyselinu vážou; rovněž se jich obecně používá.
Nové deriváty thiazolidinu obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, mají široké spektrum účinnosti a jsou proto vhodné pro ošetřování gastrointestinálních vředů, které vznikají jako důsledek různých patologických mechanismů a vedle jiných se jich může úspěšně používat pro ošetřování vředového onemocnění vyvolaného nesteroidálními protizánětlivými prostředky. Určité výhodn sloučeniny z těchto protivředových prostředků, například 3-benzyl-2-kyanoiminothiazolidin, mají další důležitou přednost, jelikož na rozdíl od známých antagonistíi receptoru histaminu-H2 nemají funkční skupiny, ze kterých se v organismu mohou vytvářet nežádoucí kancerogenní N-nitrososloučeniny.
Pro chemickou klasifikaci nových sloučenin obecného vzorce I, připravených způsobem podle vynálezu, je několik možností. Podle nomenklatury, používané v referátovém chemickém časopise Chemical Abstracts, se tyto sloučeniny mohou považovat za substituované deriváty karboxylové kyseliny, například kyanamidové, močovinové a podobné sloučeniny, které jako substituent mají heterocyklický zbytek. Na druhé straně to jsou sloučeniny, například sloučeniny obsahující substituent vzorce —CHNO2 v poloze 2, jejichž heterocyklický podíl se může považovat za hlavní strukturální prvek, ke kterému je například shora uvedený postranní řetězec vázán jakožto substituent. Pro jednotnost jsou všechny sloučeniny obecného vzorce I označovány zde jako deriváty thiazolidinu, což jasně indikuje nenasycený charakter postranního řetězce v poloze 2 (například kyanoiminový a nitromethylenový řetězec).
Sloučeniny obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, se způsobem podle vynálezu připravují tak, že se nechává reagovat N-substituovaný 1-amino-2-thiolderivát obecného vzorce III
HS—CH2—CH2—NH—CH2—Ar (III) kde
Ar má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce IV
L .
\
C—Y—Z / L (IV) kde
Y a Z mají shora uvedený význam a L znamená uvolňovanou skupinu, a popřípadě se ve sloučenině obecného vzc^irce I, kde Ar, Y a Z mají shora uvedený význam, převádí jeden substituent na jiný substltuent v rámci významu jednotlivých symbolů, o sobě známým způsobem.
Skupina R znamená různé uvolňované skupiny, užívané v oboru, s výhodou tvoří s atomem uhlíku dithiokarboxylovou skupinu.
Způsob se provádí v přítomnosti rozpouštědla, přičemž se postup reakce zaznamenává a řídí sledováním vývoje plynu. Jako· rozpouštědla se v závislosti na rozpustnosti reagujících látek, používá s výhodou vody a popřípadě vodného alkoholu, acetonu, etheru, acetonitriiu, uhlovodíků nebo chlorovaných uhlovodíků. Reakční teplota se může pohybovat v širokých hranicích v závislosti na . použitých reakčních složkách a na. použitém rozpouštědle. K zajištění vhodné reakční rychlosti se reakce s výhodou provádí při teplotě 40 až 80 cc. Při reakci vytvořený vedlejší produkt závisí na charakteru uvolňované skupiny a s výhodou je to methylmerkaptan, který uniká z reakční směsi ve formě par, přičemž se reakční produkt může ze směsi snadno uvolňovat, například odfiltrováním, pokud produkt vykrystaluje nebo odpařením reakční směsi.
. Sekundární merkaptoalkylarylmethylarniny obecného vzorce III, používané jakožto výchozí látka, se mohou například připravit reakcí odpovídající . oxostoučeniny (aldehydu nebo ketonu] s l-amino-2-thiol.ovou sloučeninou a redukcí derivátu takto získaného thiazolidinu komplexním. kovovým hydridcm (viz J. Org. Chem. 27, sír. 4712, 1963).
Konverze určitého substituent» sloučeniny obecného vzorce I na jiný substituent této sloučeniny v rozsahu významu jednotlivých substituentů sloučeniny obecného vzorce I se může provádět o sobě známým. způsobem. Například kyanoskupina ve významu symboolu. Z se může hydrolyzovat na karbamoylovou skupinu ve vodném kyselém prostředí. Jestliže se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde znamená Z kyanoskupinu, s kyselinou, například s chlorovodíkovou kyselinou, v nevodném prostředí, vytvoří se ihned oddělitelný iminochlorid, ze kterého se může připravit žádaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém znamená Z karbamoylovou skupinu, alkalizací ve vodném prostředí.
Jakožto další příklad převádění určitého substituentu sloučeniny obecného vzorce I na jiný substituent, se uvádí převádění případných substituentů na skupině symbolu Ar o sobě známými způsoby. Tak methoxyskupina ve sloučenině obecného vzorce I, kde Ar znamená fenylovou skupinu substituovanou methoxyskupinou, se může převádět na hydroxylovou skupinu reakcí sloučeniny s bortribromidem v organickém. rozpouštědle a alkalizací reakční směsi. Podobně se hydroxylová skupina ve sloučenině obecného vzorce I může převádět na jiné substituenty v rozsahu shora uvedeného významu jednotlivých symbolů o sobě známými způsoby.
Jakožto výhodná reprezentativní sloučenina obecného vzorce I se uvádí 3-benzyl-2-kyanoiminothiazolidin (sloučenina A). Dále se popisují výsledky farmakologických zkoušek prováděných s touto sloučeninou, připomíná se však, že i ostatní sloučeniny obecného vzorce I mají významnou účinnost.
Farmakologická účinnost nových sloučenin obecného vzorce I se zkoumá těmito způsoby:
Zkouška podle Shaye
Tuto zkoušku jako první popsal Shay a kol. v roce 1945 (Gastroenterology 56, str. 5 až 13, 1945). Samičky krysy H-Wlstar (o hmotnosti 120 až 150 g) se nechají 24 hodin hladovět. Vodu mají k dispozici podle libosti. Vrátník (pylorus) se zvířatům podváže v mírné etherové narkóze. V průběhu operace se podává zkoušená látka. Za čtyři hodiny po ošetření se zvířata usmrtí velkou dávkou etheru. Vyřízne se žaludek a rozřízne se v místě velkého zakřivení. Stanoví se objem a hodnota pH obsahu, v určitých případech se titračně stanoví produkce chlorovodíkové kyseliny.
Zkouška žaludečního vředu, navozeného aspirinem
Je známo, že netteriodální protizánětlivé prostředky navozují vznik gattrointettínálních vředů do určité míry (Drugs and Peptic Ulcer, Ed. Pfeiffer, CRC Press, New York, 1982). V široké míře se proti vředové sloučeniny zkoušejí tak zvanou zkouškou navozování vředu aspirinem. Za účelem této zkoušky se krysí samičky o hmotnosti 120 . až 150 gramů nechávají hladovět po dobu 24 hodin. Vodu mohou požívat podle libosti. Žaludeční vřed se navozuje orálním podáním 100 mg/ /kg aspirinu (ve formě suspenze v Tween 80). Zkoušená sloučenina se podává současně s podáním aspirinu a rovněž orálně. Krysy se usmrtí velkou dávkou etheru 4 hodiny po· ošetření. Žaludek se vyřízne a rozřízne se v místě velkého zakřivení. Obsah se mírně vymyje a spočítají se haemorrhagická narušení glandulárního povrchu. Hodnotí se výsledky zkoušky a stanoví se počet vředů v žaludku nebo počet krys, které vředy nemají.
Intestinální vředy navozené indomethacinem
Z nesteroidálních protizánětlivých prostředků indomethacin nejen jakožto vedlejší působení navozuje žaludeční vředy ale může také ve velké míře způsobit intestinální vředovitost.
V závislosti na velikosti dávky může být intestinální vředovitost smrtelná, peritonitis v důsledku intestinální perforace usmrcuje živočicha.
a) Indomethacinem navozená smrtelná intestinální vředovitost
Nevyhladovělé samičky krysy H-Wistar o hmotnosti 120 až 150 g se vždy ošetří orálně 15 mg/kg indomethacinu (ve formě suspenze v Tween 80]. Zkoušená látka se podává orálně po podání indomethacinu. Za těchto podmínek se intestinální ulcerace (vředovitost) projeví za přibližně 48 až 72 hodin. Pro posouzení vývoje intestinálních vředů se používá tak zvané nafukovací techniky, kterou popsal Ezer a Szporny (J. Pharm. Pharmacol. 27, str. 866, 1975). Tímto způsobem se může kvantitativně zaznamenávat postup ulcerace. Pevnost střevní stěny vyjádřená v kPa se zeslabuje postupně souběžně s postupem ulcerace.
b) Indomethacinem navozená nesmrtící ulcerace
Nevyhladovělé samičky krysy H-Wistar o hmotnosti 120 až 150 g se vždy ošetří orálním podáním 7,5 mg/kg indomethacinu k navození intestinální ulcerace, která nevede k uhynutí. Za 4 hodiny, 24 hodiny a 48 hodin pa ošetření indomethacinem se krysám orálně podá zkoušená látka. Krysy se usmrtí 24 hodin po posledním ošetření a 72 hodiny po navození ulcerace indomethacinem. ce se hodnotí nafukovací zkouškou.
Žaludeční · nekrosa navozená absolutním alkoholem
Tento způsob zavedl A. Robert (Gastroenterology 77, str. 433, 1979) spolu s výrazem cytoprotekce. Samičky krysy H-Wistar o hmotnosti· 120 až 150 g se nechají hladovět po dobu 24 hodin. Vodu mohou požívat podle libosti. Zkoušená sloučenina se podává orálně 30 minut před podáním ethanolu v množství 0,5 ml/100 g tělesné hmotnosti son8 dou. Za 2 hodiny se krysy usmrtí velkou dávkou etheru. Žaludek se vyřízne a rozřízne se v místě největšího zakřivení. Naleptání, navozené podaným ethanolem, se na korpus žaludku lokalizuje jakožto četné lineární haemorrhagické pásy nekrotizované tkáně. Měří se délka naleptání v milimetrech (Derlanko a Long, Proč. Soc. Exp. Biol. and Med. 166, str. 394, 1981) a stanoví se délka středního naleptání na žaludek. Stupeň ochrany se vyjadřuje v procentech se zřetelem na kontrolní zkoušku.
Výzkum zhora popsanými zkouškami doložil, že 3-benzyl-2-kyamminothiazolidin (sloučenina A), který je výhodnou reprezentativní sloučeninou obecného vzorce I, připravenou způsobem podle vynálezu, se jeví jako velmi účinná protivředová sloučenina v uvedených farmakologických zkouškách. Tato sloučenina inhibuje sekreci žaludeční kyseliny při zkoušce krys podle Shaye v· nízké dávce (ED50 = 5,3 mg/kg i. p.). Inhibuje se také aspirinem indukovaná ulcerace žaludku při současném podávání sloučeniny A perorálně (ED50 — 2,1 mg/kg p. o.). Sloučenina A je rovněž účinná při zkoušce nekrosy absolutním alkoholem zavedené nedávno Robertem a kol. (Gastroenterology 77, str. 433 až 443, 1979.) Zvláště se připomíná, že současné podávání sloučeniny A inhibuje intestinální ulceraci navozenou indomethacinem. Tento výsledek je důležitý, jelikož cimetidin, jedna z nejúčinnějších protivředových látek, nemůže inhibovat intestinální ulceraci navozenou indomethacinem (Ezer a Szporny, J. Pharm. Pharmacol. 33, str. 250 až 251, 1981; Der Soldato a kol. Brit. J. · Pharmacol. 67, str. 33 až 37, 1979; G. L. Kaufman a kol. Proč. Soc. Exp. Biol. 151, str. 512 až 514, 1970). Tato skutečnost je podložena klinickými výsledky, které získali Mitchell a Sturrock (Brit. Med. J. 284, str. 731, 1982), které dokládají, že současné podávání cimetidinu a indomethacinu vede k perforacím u reumatických pacientů, kteří současně trpí žaludečními vředy. Anticholinergické sloučeniny (například Propanthelin, Gastrixon) nemohou předcházet indomethacinem navozenou intestinální ulceraci.
Výsledky shora uvedených zkoušek jsou shrnuty v následujících tabulkách 1 až 6. Používané zkratky mají tento význam:
n — počet zkoušených zvířat b. w. — tělesná hmotnost
t. s — pevnost
Tabulka 1
Inhibiční působení sloučeniny A na sekreci žaludeční kyseliny u krys Shay (podvázání vrátníku: 4 hodiny)
Ošetření n Dávka mg/kg i. p. Sekrece kyseliny μπιοί НС1/ /100 g b. w. Inhibice % Poznámka
Kontrola 20 — 429 —
Sloučenina A 5 1,25 436 0
Sloučenina A 10 2,5 358 17
Sloučenina A 10 5,0 301 30 ED50 = 5,3
Sloučenina A 20 10,0 0 100
Sloučenina A 5 25,0 0 100
Tabulka 2
Vliv sloučeniny A, podané různou cestou, na inhibicí vylučování žaludeční kyseliny (krysy Shay, 4 hodiny)
Způsob podání n dávka mg/kg Sekrece žaludeční kyseliny
ml/100 g, b. w. obj. inhibice pH
15 min. před operací i. p. 5 10 2,5 42% 3,7
15 min. před operací s. c. 5 10 2,8 35% 1,5
15 min. před operací p. c 5 10 2,3 47% 4,1
Kontrola 5 — 4,3 — 1
Tabulka 3
Inhibice aspirinem navozených žaludečních vředů souběžným ošetřením sloučeninou A
Očetrení n Dávka mg/kg p. 0. Počet vředů na žaludek inhibice vředů % Živočichové prostí vředů %
Aspirin (kontrola) 20 100 15.7 + 3,0 — 0
Aspirin + sloučenina A 10 100 + 1,5 9,5**) 40 0
Aspirin 4- sloučenina A 17 100 + 3,0 6,8*) 57 23
Aspirin 4- sloučenina A 17 100 + 6,0 4,7*) 71 29
Aspirin 4- sloučenina A 14 100 + 12,0 2,2*) 86 66
Aspirin 4- sloučenina A 17 100 + 25,0 2,3*) 85 41
'·) p < 0,05
P < 0,1 ED50 2,1
Tabulka 4
Na dávce závislá inhibice indomothaciuem navozené intestinálm ulcerace při současném podávání sloučeniny A
Ošetření n Dávka p. 0. Pevnost střevní Odolnost střevní stěny v % normálu Poznámka
mg/kg stěny 72 hodin po ošetření kPa
Neošetřená kontrola 30 — 31,2 + 0,7 100 */p menší než
Indomethacin 16 15 6,2 ±1,6 20 0,01 se zřetelem na skupinu
imidometha-
ninu
Indomethacin 4- sloučenina A 10 15 + 15 16,2 + 2,7 52
Indomethacin 4- sloučenina A 10 15 + 25 25,9 + 2,5 83*
Indomethacin 4- sloučenina A 20 15 + 50 30,4 + 7,1 97* ED100 = 50
Indomethacin 4- cimetidin 10 15 + 150 6,3 + 3,4 21
Indomethacin 4- Na-salicylát 10 15 + 25 17,8 + 2,3 57* ED100 = 50
Indomethacin 4- Na-salicylát 10 15 + 50 31,2 + 0,7 100*
Tabulka 5
Postup indomethacinern navozené (7,5 mg/kg p. o.) nesmrtící intestinální ulcerace pro případ cimetidinu a dodatečného ošetření sloučeninou A
Ošetření 4, 24, 48 hodin po ošetření indomethacinern n Dávka p. o. mg/kg Pevnost střevní stěny 72 hodin po ošetření indomethacinem kPa Skupina
neošetření jedinci 30 — 31,2 + 0,7 A
Indomethacin 32 7,5 25,0 + 1,5 В
Indomethacin + cimetidin 12 7,5 + 3 X 50 24,8 + 1,0 C
Indomethacin + cimetidin 12 7,5 + 3 X 100 26,6 4- 1,4 D
Indomethacin + sloučenina A 10 7,5 + 3 X 25 23,8 + 2,7 F
Indomethacin + sloučenina A 10 7,5 + 3 X 50 33,6 -I- 5,3 G
A — В menší než 0,05 В — C, D, F N. S.
В — G menší než 0,01
Tabulka 6
Cytoprotektivní působení sloučeniny A proti žaludeční nekrose navozené absolutním alkoholem
Ošetření n Dávka mg/kg p. 0. Délka středního naleptání (mm/žaludek) Cytoprotekce (%) Poznámka
Kontrola 112 — 82,4+ 5 — EDóo — 2,8
Sloučenina A 6 1,5 52,5 + 19 37*)
Sloučenina A 12 3,0 34,8 + 10 58*)
Sloučenina A 12 6,0 29,9+ 9 64*)
Sloučenina A 13 12,0 32,9+ 5 60*)
Sloučenina A 6 25,0 18,0+ 8 78*)
Cimetidin 5 6,0 46,0 + 10 44*)
Cimetidin 5 12,0 63,0 + 18 24
Cimetidin 10 25,0 55,0 + 12 33 EDso nevypoči-
Cimetidin 15 50,0 34,0 + 10 59*) tatelné
Cimetidin 12 100,0 47,0 + 16 43 х)
Cimetidin
*) p < 0,01, vztaženo na kontrolu
Hodnoty v tabulce 1 dokládají, že sloučenina A působí v závislosti na velikosti dávky na snižování sekrece žaludeční kyseliny. Je velmi důležité, že sloučenina A účinně inhibuje sekreci žaludeční šťávy i při orálním podání, jak dokládají hodnoty získané u krys-Shay, uvedené v tabulce 2.
Sloučenina A inhibuje vytváření aspirinem indukovaných žaludečních vředů při současném podávání s aspirinem v závislosti na použité dávce. Účinně se inhibuje také navozování žaludečních vředů 20 mg/kg orální dávky indomethacinu. Výsledky jsou uvede ny v tabulce 3.
Tabulka 4 objasňuje inhibici smrtelné intestinální ulcerace navozené indomethacinem podaným v dávce 15 mg/kg orální cestou.
Sloučenina A vykazuje na velikosti dávek závislé působení na intestinální ulceraci navozenou indomethacinern (15 mg/kg p. o.).
Výsledky, získané při tak zvané nesmrtící intestinální ulceraci, se zdají obzvláště důležité. Při těchto zkouškách se ošetření započalo 4 hodiny po navození ulcerace indomethacinem (7,5 mg/kg p. o.). Dodatečné ošetřování se tedy provádělo 4 hodiny, 24 hodiny a 48 hodin po ošetření indomethacinern. Hodnoty v tabulce 5 ukazují, že cimetidin a ranitidin jsou při této zkoušce neúčinné, zatímco sloučenina A může normalizovat pevnost střevní stěny v závislosti na použité dávce.
Sloučenina A je účinná proti žaludeční nekrose indukované absolutním alkoholem. Podle výsledků, uvedených v tabulce 6, cytoprotekce je závislá na velikosti dávky.
Na základě farmakologických zkoušek je možno říci, že sloučenina A má široký obor působnosti, širší než například cimetidin.
Příklad 1
V 10 ml ethanolu se vaří 2,21 g (13,2 milimol) N-benzylcysteaminu [teplota varu je
90°C/26,66 Pa) a 1,93 g (13,5 milimol) kyaniminodithiokarboxylové kyseliny ve formě dimethylesteru. Intenzívní vývoj plynu končí za 15 minut. Směs se udržuje přes noc při teplotě 0 °C a pak se zfiltruje, čímž se získá 2,57 g (89,6 % teorie) 3-benzyl-2-kyaniminothiazolidinu, který má teplotu tání 102 až 104 °C. Prekrystalováním se teplota tání nemění.
Analýza pro:
C11H11N3S (217,29) vypočteno:
60,80 % C, 5.10 % H, 19,34 % N,
14,76 % S, nalezeno:
60,98 % C, 5,02 % H, 19,57 % N,
14,96 % S.
IR spektrum (KBr):
2190 cm“1 —C=N
1570 cm_1 =C=N— (široké)
NMR spektrum (CDCI5):
3.38 ppm m(2) —S—CH2—
3,85 ppm m(2) .—N—CH2— (heterocyklický)
4,65 ppm S(2) =N—CH2— (fenyl)
7.38 ppm S(2) —Ar—H
Stejným způsobem se z odpovídajících výchozích látek připraví tyto sloučeniny:
2-kyanimino-3-(4-chlorbenzyl)thiazolidin teplota tání: 131 až 133 °C analýza pro:
C11H10CIN3S (251,74) vypočteno:
52,48 % C, 4,00 % H, 16,69 % · N, nalezeno:
52,72 % C, 4,18 % H, 16,49 % N.
IR spektrum (KBr):
2185 cm1 —C=N
1560 cm1 =C=N—
1092 cm1 —Ar—Cl
NMR spektrum (CDC13 + DM.S<^)-<^dj):
3,3 ppm m(2) —S—CH2—
3,8 ppm m(2) =N—CHz— (heteroczklícký)
4,5 ppm S(2) =N—CH2—(CeH+Cl)
7,12 ppm S(2) — Ar—H
2-kzéniimiiio-3-( 3,4-сИск1огЬеп7у1 )thiazolidin analýza pro:
C11H9CI2N5S (286,18) vypočteno:
46,16 % C, 3,17 % H, 11,21 % S, nalezeno:
46,12 % C, 3,18 % H, 11,22 % S.
IR spektrum (KB'):
2190 cm1 —CsN
1570 cm-1 =C—N—
1060 cm-1 _Ar—Cl
NMR spektrum (CDCls):
3,4 ppm m(2) — S—CI-I2—
3.7 ppm m(2) =N—CH2·— (heteiOczklic· ký)
4,56 ppm s(2) =N—CH2— (3,4-dichlorfe nyl) ' 6,9 až 7,5 ppm m(3) — Ar—H
2сkzhdiidtno-3 ·· (4-nitroredzyl )thiazolidid teplota tání: 171 °C analýza pro:
C11H10N4O2S (262,29):
vypočteno:
50,37 % C, 3,84 % H, 21,36 % N, nalezeno:
50,36 % C, 3,94 % H, 21,46 % N.
IR spektrum (KBr):
2190 cm1 —C=N
1575 cm-1 =C=N—
1505 cm4, 1334 cm-1 —NO2
NMR spektrum (CDCls + DMSO-ds):
3,4 ppm m(2) — S—CH2—
3.8 ppm m(2) —N—CH2—
4,65 ppm s(2) =-N—CH2—CbH4 pсNO2
7,35 ppm d (2) — Ar—H (2,6)
8,05 ppm d (2) — Ar—H (3,5)
2-kzаdimido-3-(2-hydгoxy-5-nitlΌreIlzyl)с thiazolidin teplota tání: 253 až 255 °C analýza, pro:
C11H10N4O3S (278,29) vypočteno:
47,47 % C, 3,62 % H, 20,13 % N, nalezeno:
47,78 % C, 3,71 % H, 20,01 °/o N.
teplota tání: 130 až 132 °C
IR spektrum (KBr):
3100 cm-1 (široké) —OH
2190 cnr1 -CsN
1575 cnr1 ^C=N—
1522, 1338 cm-1 —NO?
NMR spektrum (CDC13 + DMSO-ck):
3.4 ppm m(2) —S—CH2—
3,8 ppm m(2) —N—CH2 (heterocyklický)
4,54 ppm s(2) =N—СНг-(2-ОН, 5-NO2-СеНз)
6,88 ppm t( 1) —Ar—H(3)
8,00 ppm m(2) —Ar—H(4,6) — 9 ppm b(l) —OH
2-kyanimino-3-(3-hydroxybenzyl)thiazolidln teplota tání: 126 až 128 °C analýza pro:
C11HJ1N3OS (233,29) vypočteno:
56,63 % C, 4,75 % H, 13,75 % S,
18,02 % N, nalezeno:
56,70 % C, 5,07 % H, 13,75 % S,
17,83 % N.
IR spektrum (KBr):
3260, 1230 cm’1 —OH
2190 cm-1 — feN
1570 cm-1 =C=N—
NMR spektrum (CDCI3 + DMSO-dr>):
3,3 ppm m(2) —S—CH2—
3,7 ppm m (2) -=N—CH2— (heterocyklický)
4,48 ppm s(2) — N—CH?.— (hydrofenyl)
4,48 ppm s(2) — N—CH2— (hydroxyfenyl)
6.5 — 7,4 ppm m(4) — Ar—H
8.6 b(l) —OH
2-kyammino-3-(1-naftylmethyl) thiazolidin teplota tání: 167 °C analýza pro:
C15H1.3N3S (267,34):
vypočteno:
67,39 % C, 4,90 % H, 15,72 % N,
12,00 % S, nalezeno:
67,32 % C, 4,80 % H, 15,78 % N,
11,96 % S.
IR spektrum (KBr):
2190 cm1 —C=N
1580 cm-1 =C-=N—
NMR spektrum (CDCls + DMSO-de):
3.2 ppm m(2) —S—CH2—
3.6 ppm m(2) =N—СНз— (heterocyklický)
4,92 ppm s(2) — N—CH2— (naftyl)
7,0 — 7,9 ppm m(7) —Ar—H
3,3‘-(1,4-xylylen) bis-(2-kyanimino thiazolidin) teplota tání: 275 až 278 °C analýza pro:
CifiHieNeS? (356,47) vypočteno:
53,91 % C, 4,52 «/о II, 17,99 % S,
23,58 % N, nalezeno:
53,70 % C, 4,78 % H, 17,85 % S,
23,37 % N.
IR spektrum (KBr):
2180 cm-1 _c=N
1570 cm'1 = C—N—
NMR spektrum (DMSO-de):
3,4 ppm m(4) —S—CH?—
3.7 ppm m(4) -=N—CH2— (heterocyklický)
4,50 ppm S(4) --N—CH2— (fenylen)
7,18 ppm S(4) — Ar—H
2-kyanimino-3-(6-methyl-2-pyridylmethyl)thiazolidin, neboli 2-( (2-kyanimino-3-thiazolidinyl) methyl ] -6-methylpyridin teplota tání: 114 °C analýza pro:
C11H12N1S (232,30) vypočteno:
56,87 % C, 5,20 % H, 24,12 % N, nalezeno:
56,77 % C, 5,12 % H, 24,18 % N.
IR spektrum (KBr):
2190 cm-1 _c^N
1570 cm-i -C N
NMR spektrum (CDClj):
2,48 ppm s(3) — Ру—СНз
3.3 ppm m(2) —S—CH2—
3.9 ppm m(2) —N—CH2—
4,6 ppm s(2) —N—CH?— (Py)
6.9 ppm d(2) —Py 2,5-H
7.4 ppm 6(1) —Py 4-H
2-kyanimíno-3- (6-dichlormethyl-2-pyridyl241074 methyl Jthiazolidin, neboli 2-[ [2-kyanimino-3-thlazolidinyl ] methyl ] -6-dichlormethylpyridin teplota tání: 122 °C analýza pro:
C11H10CI2N1S (301,19) vypočteno:
43,86 % C, 3,34 % H, 10,64 % S, nalezeno:
43,91 % C, 3,46 % H, 10,80 % S.
IR spektrum (KBr):
2180 cm —C-N
1560 cm-1 —CH—Cl
NMR spektrum (CDCls):
3,34 ppm t( 2 ] —S—CH2—
3,97 ppm t(2) —N—CH2—
4,62 ppm s(2) =N—CH2— [fenyl)
6.50 ppm s(l) —Py—CH— .
7,0 — 7,8 ppm m(3) —Py—H
3-benlyl-2- ( karbamoylimino ] thiazolidin teplota tání: 148 °C analýza pro:
CnH1s№OS [235,31) vypočteno:
56,15 % C, 5,57 % H, 17,86 % N, nalezeno:
56,10 % C, 5,46 % H, 18,10 % N.
IR spektrum (KB’|:
3320, 3260 cm’ —NH2
1645 cm”1 =c—-o
1540 cm”1 =C—N—
NMR spektrum (CDC13 + DMSO-de):
3,05 ppm t(2) —S—CH2—
3.50 ppm t(2) =N—CH2— (heterocyklický)
4,75 ppm. s(2) = N—CH2— (fenyl)
5,60 ppm b(2) — NH2
7,32 ppm s( 5) — Ar—H
2-kyanoimino-3- (2-f urylmethyl) thiazolidin teplota tání: 124 až 125 °C nalezeno:
20,38 % N, 15,44 % S.
IR spektrum [KBr):
2185 cm'1 —C=N
1570 cm-’- — c—N—
1238 cm”’ =c—O—C=
795 cm’ Ar—H
NMR spektrum (CDCll):
3.3 ppm m — S—CH2—
3,7 ppm m -= N—CH2— (heterocyklický )
4,57 ppm 3 —— N—CH2—Ar '
6.30 ppm d — Ar—(3,4)H
7.30 ppm m —Ar—(5)H
2- kyanimino-3- (4-methylbenzyl ) thiazolidin teplota tání: 102 až 104 °C analýza pro:
Cj2Hí..5N3S [231,31) vypočteno:
62,26 % C, 5,66.% H, 13,85 % S, nalezeno:
62,16 % C, 5,52 % H, 13,96 % S.
IR spektrum [KBr):
2190 cm-’ —C=N
1590 cm”’ . c . N —
1260 cm-’ — S—CHa—
792 cm’ —Ar
NMR spektrum (CDCls):
2.31 ppm s —CHs
3,30 ppm m —S—CH2—
3,70 ppm m —N—CH2— (heterocyklický)
4,54 ppm s ==N—CH2— (fenylen)
7,10 ppm s —Ar—H
3- (2-f urylmethyl) -2-nitr omethylenthiazolidin teplota tání: 190 až 192 °C
IR spektrum (KBr):
1543, 1340 cm”’ —NO2
1640 cm”’ =c=C=
3130, 757 cm”’ furan =C—H
1243 cm”’ =C—0—C= furanový kruh
NMR spektrum (CHs-COOH):
analýza pro:
CgHgNaOS (207,25) vypočteno:
' 20,28 % N, 15,47 0/0 S,
3,7 ppm t — S—CH2—
4.6 ppm t — N—CH2—
5.7 ppm s =N—CH2—(C<iH3O)
6,3 ppm b =CH—NO2
6.5 ppm m furan 3,4 H
7.5 ppm n furan 5 H
18
2- kyanimino-3- (4-hydroxybenzyl) thiazolidin teplota tání: 175 až 177 °C
IR spektrum (KBr):
2190 cm-1 — c®N
1570 cm-1 · C=N—
3210 cm-1 —OH
1610, 840 cm-1 _Ar
NMR spektrum (CDCL):
3.4 ppm m —S—CHž—
3,7 ppm m =N—CHž—
4.5 ppm s —Ar—CH2
6.9 ppm q — Ar—H
9,47 ppm s —CH
Příklad 2
3- Benzyl-2-miromethylenthiazolidin
Pod zpětným chladičem se v 50 ml ethanolu. po· dobu 1 hodiny vaří 3,34 g (20 milimol) N-benzylcysteaminu a 3,3 g 1,1-bismethylthio-2-nitroethylenu. Vývoj plynu končí po varu 20minutovém. Směs se ochladí a vysrážený produkt se izoluje filtrací. Získá se 4,52 g produktu o teplotě tání 136 až 138 °C. Překrystalováním ze 140 ml ethanolu se získá 4,08 vyčištěného produktu o· teplotě tání 139 °C.
Analýza pro:
C!1H?N2O2S (236,30) vypočteno:
55,91 % C, 5,12 % H, 11,86 % N, nalezeno:
55,81 % C, 4,99 % H, 11,89 % N.
IR spektrum (KBr):
1633 cm“1 =c—C=
1535, 1354 cm“1 —NC2
NMR spektrum (CDCI3):
3.10 ppm t — S—CHž—
3,80 ppm t —N—CHž— (heterocyklický)
4,43 ppm s =N—CH2—(CgHó)
6,97 ppm s —CH=
7,0 - 7,3 ppm m - Ar-H
Příklad 3
2-Kyanimino-3-(4-metho-xybbnzyl)thiazolidin
Ve 30 ml ethanolu se vaří až do ukončení vývoje methylmerkaptanu 3,65 g (23,5 milimol) kyaniminodithiokarboxylová kyselina ve formě dimethylesteru (čistota 94 %) a
5,91 g (30 mol) N-(4-methoxybenzyl)cysteaminu. Reakční směs se odpaří a krystalic ký zbytek se překrystaluje z 15 ml isopropanolu. Získá se 5,35 g (92 % teorie) 2-kyanimino-3-(4(methoxχbeni;yllthiazolidinu o teplotě tání 99 až 102 °C.
Analýza pro:
CizHtjNjOS (247,31) vypočteno:
58,28 % C, 5,30 % H, nalezeno:
58,35 % C, 5,17 % H.
IR spektrum (KBr):
2840 cm'1 —O—CH3
2185 cm-1 —l-N
1570 cm-1 -=c=N—
1608, 814 cm_I —Ar
NMR spektrum (CDClb):
3,3 ppm m — S—CHž—
3,7 ppm m =N—CHž—
3,75 ppm· s —O—CH3
4,43 ppm s =N-CHž— (CaHs)
6,90 ppm q — Ar—H
Jako výchozí látka použitý N · (4-methoxybenzyl)cysteamin se připraví reakcí 4-methoxybenzaldehydu s cysteaminem a redukcí 2-(4-methoxyfenyl)thiazolidinu (o teplotě tání 93 až 94 °C po překrystalování z isopropanolu) borhydridem sodným v isopropanolu (J. Org. Chem. 27, str. 4712, 1962). N-(4-Metboxybenzyl)cysteamm je olej o teplotě varu 120 až 125 °C/53,32 Pa.
Příklad 4
Příprava farmaceutického prostředku
Farmaceutický prostředek ve formě tablet se připraví z těchto složek (pro 1 000 tablet):
g 3-benzyl-2-kyaniminothiazolidinu (účinná látka) g škrobu g mléčného cukru g mastku g polyvínylpyrrolidonu g stearátu horečnatého g koloidní kyseliny křemičité
200 g
Jemně mletá účinná látka se mísí s mléčným cukrem a mastkem, směs se hněte s.
polyvinylpyrrolidonovým roztokem a protlačí se sítem. Granule se usuší, smíchají se se stearátem hořečnatým a koloidní kyselinou křemičitou a slisují se na 1 000 tablet, které mají každá hmotnost 0,2 g.

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT
    Způsob přípravy derivátů thiazolidinu obecného vzorce I ./O (I) kde znamená
    Ar 2-furylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, naftylovou nebo pyridylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, alespoň jednou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dihalogenmethylovou skupinou nebo trihalogenmethylovou skupinou, hydroxylovou skupinou a/nebo nitroskupinou nebo skupinou obecného vzorce II
    Г—~ N (II)
    VYNALEZU ve kterém
    Y atom dusíku nebo skupinu CH
    Z kyanoskupinu nebo karbamoylovou skupinu v případě, kdy Y znamená atom dusíku a nitroskupinu, v případě, kdy Y znamená skupinu vzorce CH, vyznačený tím, že se nechává reagovat N-substituovaný l-amino-2-thiolový derivát obecného vzorce III
    HS—CH2—CH2·—NH—CHz—Ar (III) kde
    Ar má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce IV
    L \
    C=Y—Z /
    L (IV) kde
    Y a Z mají shora uvedený význam a L znamená uvolňovanou skupinu, a popřípadě se převádí substituent ve sloučenině obecného vzorce I, kde Ar, Y a Z mají shora uvedený význam na jiný substituent spadající do vymezeného významu.
CS841885A 1983-03-16 1984-03-15 Method of thiazolidine derivatives preparation CS241074B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS846479A CS241096B2 (cs) 1983-03-16 1984-03-15 Způsob přípravy derivátů thiazolidinu

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU83888A HU188852B (en) 1983-03-16 1983-03-16 Process for producing thiazolidine derivatives active against gastric ulcer and intestinal ulcer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS188584A2 CS188584A2 (en) 1985-06-13
CS241074B2 true CS241074B2 (en) 1986-03-13

Family

ID=10951891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS841885A CS241074B2 (en) 1983-03-16 1984-03-15 Method of thiazolidine derivatives preparation

Country Status (32)

Country Link
US (1) US4616025A (cs)
JP (1) JPS59196877A (cs)
KR (1) KR840008001A (cs)
AT (1) AT383596B (cs)
AU (1) AU559753B2 (cs)
BE (1) BE899132A (cs)
CA (1) CA1273933A (cs)
CH (1) CH660592A5 (cs)
CS (1) CS241074B2 (cs)
DD (1) DD216929A5 (cs)
DE (1) DE3409801A1 (cs)
DK (1) DK143284A (cs)
ES (2) ES530738A0 (cs)
FI (1) FI79843C (cs)
FR (1) FR2542740B1 (cs)
GB (1) GB2140412B (cs)
GR (1) GR81883B (cs)
HU (1) HU188852B (cs)
IE (1) IE57101B1 (cs)
IL (1) IL71249A (cs)
IN (1) IN157738B (cs)
IT (1) IT1196048B (cs)
LU (1) LU85248A1 (cs)
NL (1) NL8400817A (cs)
NO (1) NO162858C (cs)
NZ (1) NZ207516A (cs)
PL (2) PL142909B1 (cs)
PT (1) PT78260B (cs)
SE (1) SE455945B (cs)
SU (2) SU1240355A3 (cs)
YU (1) YU47384A (cs)
ZA (1) ZA841938B (cs)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6051184A (ja) * 1983-08-30 1985-03-22 Fujimoto Seiyaku Kk Ν−シアノイミノチアゾリジン誘導体およびその製造法
JPH0730070B2 (ja) * 1985-10-03 1995-04-05 日本バイエルアグロケム株式会社 新規複素環式化合物
US5001138B1 (en) * 1985-02-04 1998-01-20 Bayer Agrochem Kk Heterocyclic compounds
US5204360A (en) * 1985-02-04 1993-04-20 Nihon Bayer Agrochem K.K. Heterocyclic compounds
JPH0649699B2 (ja) * 1985-02-04 1994-06-29 日本バイエルアグロケム株式会社 ニトロメチレン誘導体、その製法及び殺虫剤
ATE67493T1 (de) 1985-02-04 1991-10-15 Bayer Agrochem Kk Heterocyclische verbindungen.
JPH066585B2 (ja) * 1985-02-04 1994-01-26 日本バイエルアグロケム株式会社 ニトロメチレン誘導体、その製法及び殺虫剤
JPH0717621B2 (ja) * 1986-03-07 1995-03-01 日本バイエルアグロケム株式会社 新規ヘテロ環式化合物
USRE39130E1 (en) 1986-03-07 2006-06-13 Bayer Cropscience K.K. Heterocyclic compounds
JP2607369B2 (ja) * 1987-02-20 1997-05-07 興和株式会社 新規な複素環化合物
CA2058768C (en) * 1989-06-21 2004-08-03 Alan M. Laties Treatment and control of ocular development
US5122522A (en) * 1989-06-21 1992-06-16 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Treatment and control of ocular development
HU207047B (en) * 1989-11-07 1993-03-01 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new pyridine derivatives and pharmaceutical copositions comprising same
CA2063865A1 (en) * 1992-03-24 1993-09-25 Karoly Lempert 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof
JP2721805B2 (ja) * 1994-07-22 1998-03-04 日本バイエルアグロケム株式会社 新規ヘテロ環式化合物
DE4427539A1 (de) * 1994-08-04 1996-02-08 Sueddeutsche Kalkstickstoff Verfahren zur Herstellung von 2-Cyaniminothiazolidin
DE4427569A1 (de) * 1994-08-04 1996-02-08 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Cyanimino-1,3-thiazolidin
DE19904310A1 (de) * 1999-01-28 2000-08-03 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen
CA2366260A1 (en) * 1999-03-05 2000-09-14 Masahiro Imoto Heterocyclic compounds having effect of activating .alpha.4.beta.2 nicotinic acetylcholine receptors
ATE264857T1 (de) * 2000-01-19 2004-05-15 Bayer Cropscience Ag Verfahren zur herstellung von heterocyclischen verbindungen
PL366924A1 (en) * 2001-05-25 2005-02-07 Valley Forge Pharmaceuticals, Inc. Pirenzepine ophthalmic gel
CN100579978C (zh) * 2002-11-22 2010-01-13 史密丝克莱恩比彻姆公司 化合物
JP4847314B2 (ja) * 2003-04-07 2011-12-28 コーティカル・ピーティーワイ・リミテッド 炎症性疾患を治療するための新規な方法
RU2535674C2 (ru) * 2008-07-01 2014-12-20 Мейдзи Сейка Фарма Ко.,Лтд. Новые иминопроизводные, способы их получения и инсектициды, содержащие такие иминопроизводные
CN103797008B (zh) * 2011-09-02 2016-08-17 拜耳知识产权有限责任公司 用于制备[3-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-噻唑烷亚基]氰胺的方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3264316A (en) * 1963-09-18 1966-08-02 Res Lab Dr C Janssen N V Certain 2-acylimino-3-substitutedthiazoline-4 compounds
DE2205745A1 (de) * 1972-02-08 1973-08-23 Thomae Gmbh Dr K Neue durch den n-cyaniminorest substituierten heterocyclen und verfahren zu ihrer herstellung
US4006156A (en) * 1975-06-27 1977-02-01 Shell Oil Company 3-Alkyl-2-(nitromethylene) thiazolidine
NL7704322A (nl) * 1976-05-03 1977-11-07 Merck & Co Inc Werkwijze voor het bereiden van 2-iminothiazo- lidinen en -thiazolinen.
JPS57171986A (en) * 1981-04-14 1982-10-22 Taiho Yakuhin Kogyo Kk Heterocylic ring compound containing sulfur
JPS5823682A (ja) * 1981-08-03 1983-02-12 Santen Pharmaceut Co Ltd 複素五員環化合物
DE3133918A1 (de) * 1981-08-27 1983-03-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-arylhydrazino-2-thiazoline, acylderivate derselben, 2-arylazo-2-thiazoline, herstellungsverfahren und ihre verwendung zur bekaempfung von ekto- und endoparasiten
JPS58222886A (ja) * 1982-06-19 1983-12-24 Ricoh Co Ltd 感熱記録シ−ト
JPS5933267A (ja) * 1982-08-19 1984-02-23 Fujimoto Seiyaku Kk グアニジン誘導体およびその製造法

Also Published As

Publication number Publication date
SU1240356A3 (ru) 1986-06-23
GR81883B (cs) 1984-12-12
ATA88284A (de) 1986-12-15
ES8601170A1 (es) 1985-11-01
BE899132A (fr) 1984-09-12
FR2542740A1 (fr) 1984-09-21
FR2542740B1 (fr) 1987-02-20
SE455945B (sv) 1988-08-22
IT8420057A0 (it) 1984-03-15
FI841066L (fi) 1984-09-17
NO162858B (no) 1989-11-20
IL71249A (en) 1987-02-27
GB2140412B (en) 1987-02-11
DK143284A (da) 1984-09-17
IE840655L (en) 1984-09-16
ZA841938B (en) 1985-05-29
NO841002L (no) 1984-09-17
JPS59196877A (ja) 1984-11-08
PL252129A1 (en) 1985-11-19
PT78260A (en) 1984-04-01
AU2583384A (en) 1984-09-20
ES8604179A1 (es) 1986-01-16
GB8406790D0 (en) 1984-04-18
KR840008001A (ko) 1984-12-12
SU1240355A3 (ru) 1986-06-23
HU188852B (en) 1986-05-28
PL142749B1 (en) 1987-11-30
PT78260B (en) 1986-04-30
PL246683A1 (en) 1985-07-16
ES544286A0 (es) 1986-01-16
CA1273933A (en) 1990-09-11
US4616025A (en) 1986-10-07
FI79843C (fi) 1990-03-12
YU47384A (cs) 1986-10-31
GB2140412A (en) 1984-11-28
AT383596B (de) 1987-07-27
LU85248A1 (fr) 1985-10-14
NZ207516A (en) 1986-06-11
IE57101B1 (en) 1992-04-22
NO162858C (no) 1990-02-28
CH660592A5 (de) 1987-05-15
FI79843B (fi) 1989-11-30
IL71249A0 (en) 1984-06-29
DD216929A5 (de) 1985-01-02
DE3409801A1 (de) 1984-09-20
CS188584A2 (en) 1985-06-13
FI841066A0 (fi) 1984-03-16
IT1196048B (it) 1988-11-10
SE8401463D0 (sv) 1984-03-15
SE8401463L (sv) 1984-09-17
PL142909B1 (en) 1987-12-31
DK143284D0 (da) 1984-02-29
AU559753B2 (en) 1987-03-19
NL8400817A (nl) 1984-10-16
ES530738A0 (es) 1985-11-01
IN157738B (cs) 1986-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS241074B2 (en) Method of thiazolidine derivatives preparation
FI78695B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dionderivat.
KR100221041B1 (ko) 2-아릴티아졸 유도체 및 그의 약제학적 조성물
GB1565966A (en) Aminoalkyl furan derivatives
DK162222B (da) 2-amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidin-derivater og farmeceutiske praeparater indeholdende disse
JPH0233031B2 (cs)
US6380229B1 (en) 2-(N-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives
RU2001911C1 (ru) Способ получени замещенных 1,2,3,4-тетрагидронафталинов или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты
MXPA06004434A (es) Usos medicos novedosos de compuestos que muestran actividad antagonista cb1 y tratamiento de combinacion que involucra tales compuestos.
EP0259085B1 (en) 2-guanidino-4-arylthiazoles for treatment of peptic ulcers
JPH0653748B2 (ja) １Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾ−ル誘導体、その製造法およびそれを含有する組成物
SU1364240A3 (ru) Способ получени производных 4,5,6,7-тетра-гидротиазоло-(5,4-с)-пиридина или их фармацевтически приемлемых солей
JPH0533952B2 (cs)
SU1346042A3 (ru) Способ получени производных 2-пиридин-тиола или их кислотно-аддитивных солей (его варианты)
JPS62265270A (ja) 新規イミダゾ−ル誘導体およびそれらを有効成分とする抗潰瘍剤
CS241096B2 (cs) Způsob přípravy derivátů thiazolidinu
JPH06135925A (ja) ヒスタミンｈ▲２▼−受容体拮抗活性をもつ置換３，４−ジアミノ−１，２，５−チアジアゾール用中間体
JPH0572386B2 (cs)
JPH0680041B2 (ja) ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬
JPH11100373A (ja) 新規フェノチアジン誘導体及びその医薬
KR880002530B1 (ko) 치환된 에탄디이미드 아미드 및 그의 제조방법
JPH034068B2 (cs)
WO1994014750A1 (en) Novel salicylic acid derivatives, their salts, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
JPS59193894A (ja) ベンゾ縮合複素環抗潰瘍剤
DK165546B (da) Farmaceutisk praeparat til behandling af peptisk ulcus paa enhedsdosisform