SU1346042A3 - Способ получени производных 2-пиридин-тиола или их кислотно-аддитивных солей (его варианты) - Google Patents

Способ получени производных 2-пиридин-тиола или их кислотно-аддитивных солей (его варианты) Download PDF

Info

Publication number
SU1346042A3
SU1346042A3 SU853959903A SU3959903A SU1346042A3 SU 1346042 A3 SU1346042 A3 SU 1346042A3 SU 853959903 A SU853959903 A SU 853959903A SU 3959903 A SU3959903 A SU 3959903A SU 1346042 A3 SU1346042 A3 SU 1346042A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
hydrogen
pyridine
general formula
alkyl
acid
Prior art date
Application number
SU853959903A
Other languages
English (en)
Inventor
Эзер Элемер
Харшаньи Кальман
Викар Хайналка
Матуз Юдит
Спорни Ласло
Шолноки Эстер
Кути Чаба
Тришлер Ференц
Хегедюш Бела
Каполнаш Марта
Каллаи Анна
Original Assignee
Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт (Инопредприятие)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт (Инопредприятие) filed Critical Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт (Инопредприятие)
Application granted granted Critical
Publication of SU1346042A3 publication Critical patent/SU1346042A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  производ - ных 2-пиридш1-тиола (ПТ), в частности получени  соединений общей формулы N-CRi -CH CH-K-CH C-S-(CH)2NR2 3 где R, - Н или С,,ц -алкил; алкил; К - группа C(0)Z; Z - , не- или замещенный одним или несколькими алкилами или галогенами; R и R, независимы - Н, алкил , С алкилфенил или группа R, -С(о)-; К - группа находитс  в положении 3 или 4 пиридинового кольца при условии, что, если Rj и R, - СН, и Z - 4-хлорфенил, то R не может быть водородом, или их кислотно-аддитивных солей, которые обладают гастероцитозащитным действием . и могУт быть использованы в медици- не. Цель - создание активных в широком спектре действи  веществ указанного класса. Синтез ПТ ведут либо из 2-галогензамещенного производного пиридина и тиоамина (а), причем при необходимости (при значении R,H), полученньй продукт ацилируют необходимым средством или соединением R,, где R, не  вл ютс  водородом, в присутствии восстановител , либо из 2-тио- лопиридинозамещенного соединени  и галогенамнна или его кислотно-аддитивной соли (б), причем при необходимости (при значении R и Rg Н) провод т обработку, как указано в варианте а. Вьщеление целевого продукта ведут в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. Но- , вые ПТ оказьтают вли ние на подавление кислотной секреции желудка, вызванной ИНДометацином, антральных и интестинальных  зв тонкого кишечника и  зв желудка, вызванных аспирином . 2 с.п.ф-лы. 5 табл. СО 00 4 CR Q nCik ю сн

Description

Изобретение относитс  к химии, получени  новых производных 2-пири- дил-тиола общей формулы 1
г
Ьх
.0
RI
S-CH2-CH2- N:
.2
Т.
где R( - водород или С,- С,-аЛкш1; Z - фенил, который может быть замещен одной или несколькими алкильными С,- С группами или атомами галогена;
R и R - независимо друг от друга водород, С,- С4 алкил;
С,- С,| - алкилфенил или группа
°
.общей формулы У где R, имеет указанные значени ;
О
И
группа -С-Z находитс  в положении 3 или 4 пиридинового кольца, при условии, что если R и R - метиль ные группа, Z - 4-хлорфенил., то R, не водород; или их кислотно-аддитивных солей, обладающих гастроцито защитным действием.
Цель изобретени  - поиск в р ду производных 2-пиридин-тиола соедине НИИ,обладающих гастрозащитным деист вием.
П р и м е р 1. 2- (2-Амино-этил) тио -З-бензоилпиридин НС1,
В приготовленный с 100,0 см эта нол  гор чий раствор 10,88 г (0,05 моль) З-бензоил-2-хлорпириди- на и 8,51 г (0,075 моль)HS-CH -CH - NHj-HCI (цистеамина НС1) в течение 30 мин прикапывают приготовленный с 50,0 см этанол а раствор 9,88 г (0,15 моль) 85,0%-ного гид,роксида кали . Реакционную смесь кип т т еще 30 мин, нейтрализуют концентри рованной сол ной кислотой, неорганическую соль отфильтровьшают и раствор выпаривают. Остаток раствор ют в воде, экстрагируют сначала при рН 4, затем при рН 11 с помощью 1,2-дихлорэтана, после чего последний экстракт промывают водой и вьша ривают. Из масл нистого остатка пос ле перегонки с помощью сол нокислого этанола образуетс  соль, котора  затем перекристаллизуетс  из этанола . Получают 9,90 г (67,2%) 2-(2
25
30
амино-этил)-тио -3-бензоилпириди- на НС1, т.пл.190-192°С.
Если реакци  между 3-бензоил 2- 5 хлорпиридином и цистеамин-гидро- хлоридом осуществл етс  в концентрированном водном растворе сол ной кислоты, то получают также 2- (2- аминоэтил)-тил -3-бензоилпиридин 10 «НС1 , т.пл. 190-19 С.
1,60 г (о,04 моль) гидроксида натри  растовр ют в 25.,О мл воды, затем туда добавл ют 4,31 г (0,02 моль) З-бензоил-1,2-дигидро- 15 пиридин-2-тиона и 2,32 г (0,02 моль) 2-хлорэтиламина ИС1 и реакционную смесь кип т т в течение 40 мин.
После охлаждени  смесь экстрагируют при рН-4, затем при рН-1I с 20 помощью 1,2-дихлорэтана, после чего последнюю дихлорэтановую фазу экстрагируют водной сол ной кислотой. Водную фазу выпаривают и кристаллический сырой продукт перекристалли- зовывают из этанола.
Получают -2- (2-аминоэ1 ил)-тиоЗ- 3-бензоилпиридина НС1 т.пл.. 190- 191 С.
Рассчитано,%: С 57,04; Н 5,13; С1 12,02; N 9,50; S 10,88.
С ,q Н, N OS-НС 1 (молекул рньй вес 294,80).
Найдено,%: С 56,94; Н 5,22; С1 11 ,57; N 9,67; S 10,72.. ИК-спектр (КВг): 1648 см (); 1284 cM-.(-S-CH -); 1598, 788,, 758, 701 см (-АГ); 3200-2300 см- (-МН).
ЯМР-спектр (flMCOoig), м.д.; 3,13,
40 мультиплет (-SCH,,-); 3,37, мульти- плет (-N-CH;j-) ; 7 ., 1 , двойной дублет (пиридин 4,5-н); 7,2-7,7, мультиплет (фенильное кольцо); 8,11, в; 8,4, двойной дублет (пиридин 6-Н).
45 Пример2. З-Бензоил-2- 2- (N,М-диацетиламино)-этил -тио -пиридин .
16,54 г (0,056 моль) 2-(2-амино-этил )-тио -3-бензоилпиридина НС1
50 раствор ют в воде. Раствор подщелачивают , основание экстрагируют этилацетатом, затем вьтаривают. К остатку добавл ют 50 см (54,1 г) (0,53 моль) уксусного ангидрида, и
55 реакционную смесь кип т т в течение 30 мин. После этого избыток ангидрида удал ют с помощью 50 см воды и раствор выпаривают. Кристаллический остаток растирают с водой, отфильтровьшают , затем перекристаллизют из этанола. Получают 3-бензоил- 2- 2-(М,М-диацетиламино)-этил тиоЗ пиридина с т.пл. 104-105 0.
Результаты анализа:
Рассчитано,%: С 63,14; Н 5,30;. N 8,18; S 9,36.
C,g Н,в OjS (молекул рный вес 342,41).
Найдено,%: С 63,21; Н 5,56; N 8,16; S 9,21.
ИК-спектр (КВг): 1704, 1692 амид/; 1642 (,кетон) , 1598, 787, 753, 708 (-Аг-). ЯМР-спектр (CDC1,),м.д.: 2,5, синглет (-Ас-С Н,); 3,4, мультиплет (-N-CHj); 4,0, мультиплет (-N-CH); 7,2, двойной дублет (пиридин, 4,5-Н7 .6,мультиплет (фенильное кольцо);
8.7,мультиплет (пиридин,6-Н). ПримерЗ. 2- {С2-Аминоэтил
(тио) -3- п-хлорбензоил -пиридин,. .
В приготовленный с 30 см этанола раствор 16,2 г (0,05 моль) 2- хлор-3-(п-хлорбензоил)-пиридина и 8,52 г (0,075 моль) цистеамина НС) при комнатной температуре в течение 30 мин прикапьшают приготовленный с 35 см этанола раствор 9,9 г (о,15 моль) 85%-ного гидроксида кали . Суспензию перемешивают в течение 23 ч, затем нейтрализуют с помощью концентрированного водного раствора сол ной кислоты. Неорганическую соль отфильтровьшают и эта- нольный раствор выпаривают. Твердый остаток раствор ют в воде, подщелачивают до рН 10 и экстрагируют этил- ацетатом. Этилацетатную фазу вьшари- вают, из оставшегос  масл нистого остатка с помощью сол нокислого изопропанола получают соль, отфильтровывают , высушивают, после чего пе- рекристаллизовывают из нитроме-тана. Точка плавлени  полученного аминоэтил(тио)-3- п-хлорбензоил|- пиридина НС} составл ет 171-173 С.
Раосчитано,%: С 51,07; Н 4,29; N 8,51; S 9,74.
C,,H,, хНС1 (молекул рный вес 329,24) .
Найдено,%: С 50,94; Н 4,17; N 8,70; S 9,46.
Ж-спектр (КВг) : 3250-2300 (-NH); 1655 см- (); 1088 см
-1
(Ar-Cl); 1590, 842, 815, 765
(-АГ-).
ЯМР-спектр (CDClj+flMCOtii,M.д.: 3,4, мультиплет (-S-CH - и -N-CH -), 7,5, мультиплет (пиридин, 4,5-Н и фенильное кольцо); 8,7, двойной дублет (пиридин,6-Н).
Приме р 4. 2- 2-Аминоэ.тил- (-тио) -3- 2,5-диметилбензош1} -пиридин НС 1.
В приготовленньй с 200 см этанола гор чий раствор 24,6 г (0,1 моль) 3-(2,5-диметилбензоил)-2-хлорпириди- на и 17,04 г (0,15 моль) цистеамина НС1 в течение 30 мин добавл ют приготовленный 100 см этанола раствор 19,8 г 0,3 моль 85%-ного гидроксида кали  и смесь кип т т 20 мин, после чего разбавл ют 450 см воды. рН раствора устанавливают равным 2, и экстрагируют ди- изопропиловым эфиром, после чего ;устанавливают рН 1I и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатную фазу вьшаривают, из масл нистого остатка с помощью сол нокислого изо- пропайола получают соль, отфильтровьшают , затем перекристаллизуют из изопропанола. Получают 16,07 г (49,7%) 2- 2-аминоэтил(-тио)-3-1 2,5-диметилбензоил}-пиридина-НС 1 т.пл. 208-21О С.
Рассчитано,%: С 59,53; Н 5,93; N 8,68; S 9,93.
С ,gH,B HCl (молекул рный вес, 322,85).
Найдено,%: С 59,70; Н 6,10; N 8,74; S 9,77.
ИК-спектр (КВг): 1660 см ( С«0); 3250-2400 см- (); 1580, 810, 770 см (-АГ-) .
ЯМР-спектр (CDCl,),м.д.: 2,3, синглет (-Аг-СН,); 3,6, синглет (-S-CHj,- и -N-CHj-); 7,3, мультиплет (пиридин,4,5-Н и фенил, 3,4- 6-Н); 7,8, двойной дублет пиридин 6-Н ; 8,9, X Ь...(г N Н,) .
П р и м е р 5. 2-(-Аминоэтшт) тио- 2-бензоил-6-пропилпиридин-НС 1.
В приготовленный с 60 см этано-. ла гор чий раствор 23,37г (0,09 моль) 4-бензоил-2-хлор-6-пропилпиридина и 20,43 г (0,18 моль) HS-CH -CH- -NH HCI (цистеамина-НС 1) прикапьшают приготовленный с 90 см раствор 22,4 г (0,34 моль) 85%-ного гидроксида кали , суспензию кип т т 4,5 ч, затем разбавл ют 500 см воды. Раствор подкисл ют до рН- 1 с помощью концентрированной сол ной кислоты, экстрагируют диизопропило вым эфиром, затем водную фазу подщелачивают до рН 10 и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатную фазу вьтаривают, из оставшегос  масл нистого основани  получают соль, после чего перекристаллизуют из н-бутанола. Полученньй 2- (2-амино этил)-тио -4-бензоил-6-пропилпири- дин НС1 плавитс  при 185°С,
Рассчитано,%: С 54,69; Н 5,94; N 7,50; С1 18,99.
C,7H,, 2НС1 (молекул рный вес 373,33).
Найдено,%: С 54,65; Н 5,78; N 7,58; С1 18,58.
Ж-спектр (КВг): 3200-2100
($ ); 1665 см- ( ).
ЯМР-спектр (), м.д.:1,3, триплет (Рг-СН); 2,0, квадруплет (CHz-CH -CHj); 8,2, триплет (Аг- ); 3,9, мультиплет (-З-СНг- и- N-CH); 8,0, мультиплет (Аг-Н).
П р и м е р 6. N-(1-фенил-2-про- пил)-2-(2-с1Миноэтил -тио-3-бензоил- пиридин.
1,32 г (о,02 моль) 85%-ного гид- роксида кали  раствор ют в 8 см метанола и к полученному раствору прикапывают приготовленный в 20 см метанола раствор 5,9 г (0,02 моль) 2- ((2-аминоэтил) -тио -3-бензоилпири дин гидрохлорида и 2,64 см бен- зилметилкетона. Затем при 40°С в течение 1 ч маленькими порци ми к смеси добавл ют О,19 г (0,0005 моль) боргидрида натри . Реакционную смес перемешивают еще 10 ч, затем после выпаривани  и экстракции хлороформом снова осуществл ют выпаривание растворение в эфире. Вес растворен ного в эфире вещества составл ет 3,41 г, в нитрометане оно становитс  кристаллическим. После перекрис ;таллизации из ацетонитрила получа- ют 0,7 г соединени  с т.пл. 92°С.
Рассчитано,%: С 72,97; Н 6,92; N 7,40; S 8,47.
S (молекул рный вес 378,53) .
Найдено,%: С 72,90; Н 7,00; N 7,25; S 8,90.
346042 6
ИК-спектр (КВг):3300-2200 (ОН 4-NH); 1082 (С-ОН) ; 1591, 1570 см (скелет ароматический); 5 783, 748, 700 (Аг Н Def) .
ЯМР-спектр (СОС1,),м.д: 1,1, дублет (-СН); 2,,4, мультиплет (Ar-CHj ;S-CHj;N-CH,, ;N-CH)6,0, синглет (0-СН); 6,8-8,3, мультиплет (Аг-Н). 10 Фармакологическое действие соединений исследовалось в следующих тестах.
Исследование вызванных кисльм этанолом повреждений желудка цито- 15 защитное действие).
Дл  исследований используют самок крыс RG-Wistar весом 120-150 г. Животных в течение 2 ч заставл ют голодать, в то врем  как воду они 20 получают. Дл  раздражени  желудка орально примен ют смесь из 1 мл концентрированной сол ной кислоты и 50 мл абсолютного этанола в дозе 0,5 мл/г веса тела. Исследуемые сое- 25 динени  также ввод т орально, за 30 мин до обработки кислотой - этанолом и животных спуст  1 ч усыпл ют с помощью наркоза эфиром. Желудок удал ют, затем вскрьшают. 30 После очистки определ ют сырой вес желудка, затем с целью определени  отека желудка рассчитьшают разницу между полученным сырым весом и сырым весом желудка необработанных 35 (контрольных) животных. После этого желудки высутчивают и визуально рассматривают поврежд,ени  желудка. Дл  характеристики размера повреждени  примен ют указанную в мм среднюю 40 длину повреждени  желудка. Статическа  оценка результатов проводилась с помощью студенческой пробы.
Результаты опыта в сравнении с 45 особенно активным, известным соединением циметидином указаны в табл.1
и 2. :
Исследован ные соединени : 50 А 2-(2-амнноэтнп)-тио -3-бензоилпиридин НС1 .
В 3-бензоил-2 - 2-(N ,М-диацетш1амино .) -этил -тио -пиридин.
С 2-} 2-аминоэтил (-тио)-3- п-хлор- 55 бензошт -пиридин НС1.
Д 2- р-аминоэтил (-тио)-3- 2,5-.
диметилбензоил -пиридин НС 1.
Е 2-(2-аминоэтил)-тио -4-бензоил6-пропилпиридин -2 НС1,
7 -1
Вызванное у Shay-крыс, снижающее секрецию кислоты желудочного сока действие.
Самой крыс H-Wistar весом 120- 150 г в течение 24 ч заставл ют голодать , в то врем  как воду животные получают. Под слабым эфирным наркозом перев зьшают привратник желудка. Исследуемые соединени  ввод т во врем  вмешательства частично орально, частично интраперитоне- ально. Спуст  4 ч крыс усыпл ют с помощью эфирного наркоза, после изъ ти  желудка измер ют объем и рН содержимого желудка и путем титровани  определ ют количество кислоты. Результаты опыта представлены в табл.3.
Подавление вызванных индометаци- ном антральных и интестинальных  зв.
Самок крыс RG-Wistar весом 120- 150 г заставл ют голодать в течение 24 ч, в то врем  как воду они получают . Затем животным в течение 1 ч позвол ют подходить к пище, через 30 мин после обработки исследуемым соединением обрабатьгоают орально индометацином в дозе 15 мг/кг. Спуст  24 ч после обработки индоме- тационом крыс усыпл ют с помощью эфирного наркоза. После, удалени  желудка и всего тонкого кишечника желудок вскрьшают, затем определ ют сумму областей  зв (индекс  звы.
мм
}.
Дл  оценки  зв тонкого кишечника примен ют так назьшаемый метод вздути . Предел прочности при раст жении тонкого кишечника (ППТК), указанный в мм.рт.ст.,хорошо измеримо снижаетс  с прогрессирующим образованием  зв. Статическа  оценка результатов осуществл етс  с помощью студенчес- кой пробы.
Полученные результаты представлены в табл.4.
Подавление вызванных аспирином  зв желудка.
Самок крыс H-Wistar весом 120-, 150 г в течение 24 ч заставл ют голодать , в то врем  как воду они получают . На части железы желудка путем оральной дачи приготовленной с твином-80 суспензии аспирина в дозе 100 мг/кг вызьшает образование
1  звы желудка. Исследуемое вещество вводитс  животным одновременно с ас460428
пирином, также орально. Спуст  24 ч животных усыпл ют и подсчитьшают наход щиес  на части железы желудка с коричнево-красные эрозии. При оценке указьшаетс  число получившихс  на желудке  зв, соответственно их соотношение , относ щеес  к числу найден- ных в желудках контрольных живот- 10 ных  зв (подавление  зв).
Результаты представлены в табл.5.
ЕД jg определ ют на основании кривых доза/смертность.
LD «g предлагаемых соединений на- 15 ходитс  в области 300-500 мг/мл p.o.j
Как видно из приведенных опыт- - ных данных, предлагаемый способ позвол ет получить соединени , обладающие гастроцитозащитным действием. 20 Фо рмула изобретени 
1.Способ получени  производных 2-пиридин-тиола общей формулу- 1
.0
р
«1 N
Ь.
где R, - водород или С,- С алкил; Z - фенил, который может быть замещен одной или несколькими алкильными группами или атомами галогена;
R и R, - независимо друг от друга водород. С,- С -алкил, С,- С,, -алкилфенил или группа общей формулы
/
RI-C
где R, имеет указанные значени ;
О
группа ,„ находитс  в положе
нии 3 или 4 пиридинового кольца, при условии, что если Ri и R, - метальные группы, а Z - 4-хлорфенил, то R, не водород,
их кислотно-аддитивных солей, личающийс  тем, что зводное пиридина общей фор11 0
С
ч х -v
N X
RI
S
где X - галоген,
К|И Z имеют указанные значени , подве ргают взаимодействию с соединением общей формулы III
.2. HS-CH -CHr N
Ra
где R j и R, имеют указанные значени  или его солью присоединени  кислоты, или в случае необходимости на полученное соединение I, где R и R, водород, действуют ацилирующим средством или соединением общей формулы.
D./
где R и R, имеют указанные значе ни , за исключением водорода ,
в присутствии восстановител  с последующим вьщелением в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.
2. Способ получени  производных 2-пиридин-тиола общей формулы I
с
ж
1 N
R(
2
R,
водород или С,-С -алкш1; фенил, который может быть замещен одной или несколькими алкильными С,- С4- группами или атомами галогенаJ независимо друг от друга водород. С,- С4-алкил, С,, -алкилфенил или группа общей формулы
„О
где R, имеет указанные значени ; О
IL
группа-С-Z,находитс  в положении
3 или 4 пиридинового кольца , при условии, что если Rj и R, - метильные группы, а Z - 4-хлорфе- нил, то R( не водород, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийс  тем, что
производное пиридин-2-тиола общей формулы
0
5
где R,
1
и
xqt
е
о
N Z
имеют указанные значени ,
подвергают взаимодействию с соединением формулы V
г X-CH2-CH2- N
R
где X - галоген;
R, имеют указанные значени , 0 или его солью присоединени  кислоты, или при необходимости на полученное соединение I, где R и R - водород , действуют ацилирующим средством или соединением общей формулы
35
.
где
RI и Rj
имеют указанные значени , за исключением водорода,
в присутствии восстановител  с последующим выделением в свободном виде ипи в виде кислотно-аддитивной соли.
к) р 0,05 по сравнению с контрольной группой, где используетс 
только кислота-этанол; кк) р 0,01.
Таблица I
Т а б л и ц а 2
ально
10
12 интраперитонеально 200130
5 25 интраперито- неально
х) р ,01 по сравнению с контрольной группой мг/кг.
Таблица4
Индометацинэ€ p-iO.Ol по сравнению с обработанной индометационом контрольной группой.
505t29
1 1
)
65
100
15
Контроль с аск )ЕД„ 2,1 мг/кг
1346042
16 Т а б л и ц а 5

Claims (1)

  1. Формула изобретения
    1.Способ получения производных
    2-пиридин-тиола общей формулы 1
    25
    35
    40
    30 где К, - водород или С,- С4-алкил;
    Ζ - фенил, который может быть замещен одной или несколькими алкильными С<- С4 группами или атомами галогена;
    и К, - независимо друг от друга водород, С,- С4-алкил,
    С,- С„ -алкилфенил или группа общей формулы Ό
    В,-С
    где К,
    45
    50
    имеет указанные значения;
    О
    группа находится в положении 3 или 4 пиридинового кольца, при условии, что если К2 и К, - метальные группы, а Ζ - 4-хлорфенил, то К, не водород,
    или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что производное пиридина общей формулы II
    55
    N х
    9
    1346042
    1 О
    где X - галоген,
    к,и Ζ имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III
    нз-снг-снг-те
    Кз
    где и К, имеют указанные значения или его солью присоединения кислоты, или в случае необходимости на полученное соединение I, где и К, водород, действуют ацилирующим средством или соединением общей формулы.
    Ж=0
    к/
    где Кг и имеют указанные значе» ния, за исключением водорода ,
    в присутствии восстановителя с последующим выделением в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.
    2. Способ получения производных
    2-пиридин-тиола общей формулы I
    £
    ж
    ж
    Н1 N 5-СН2сн2-ъг<
    где К,
    водород или С,-С^ -алкил; фенил, который может быть замещен одной или несколькими алкильньми С,- С4 группами или атомами галогена; независимо друг от друга водород, С,- С4-алкил, С7- С)( -алкилфенил или группа общей формулы
    КГС
    где К, имеет указанные значения;
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    0
    группа - (5}—Ζ находится в положении !
    3 или 4 пиридинового кольца, при условии, что если Кг и Я, - метильные группы, а 2 - 4-хлорфенил, то К( не водород,
    или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что
    производное пиридин-2-тиола общей формулы IV
    с'°
    ΌΊ
    Κι N
    где К,
    δ имеют указанные значения,
    подвергают взаимодействию с соединением формулы V
    х-снгСНг-Νζ 4
    где X - галоген;
    К^иК, имеют указанные значения, или его солью присоединения кислоты, или при необходимости на полученное соединение I, где К 2 и - водород, действуют ацилирующим средством или соединением общей формулы
    '2\ , Ζ
    с=о
    40
    45
    где Яги К3 имеют указанные значения, за исключением водорода,
    в присутствии восстановителя с последующим выделением в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.
    ,0
    1 1
    1 346042
    1 2
    Таблица 1
    Предварительная обработка Число опытов N Доза, мг-кг орально Отек, мг Подавление отека, 7о Г еморрагическое повреждение, мм Подавление геморрагического повреждения, 7 Контроль кислотаэтанол 25 379+34 85+15 А 8 0,05 307+42 19 48+19 45 А 10 0,1 209+51 45*’ 38 + 18 564) А 12 1,0 72+28 82*4) 5+1,5 96**^ А 12 10,0 22+12 ' 95"’ 6±3 94’” Циметидин 8 25 441 + 82 - 82+21 2 Циметидин 8 100 301 + 42 21 42+13 46
    х) р < 0,05 по сравнению с контрольной группой, только кислота-этанол;
    хх) р < 0,01 .
    где используется
    Таблица2
    Исследуемое соединение Подавление отека желудка ЕД5о ,мг/кг оралвно Подавление геморрагического повреждения ЕД50 , мг/кг перорально А 0,2 0,1 В 1,0 2,0 С 10,0 15,0 д 10,0 10,0 Е 20,0 25,0
    13
    1346042
    14
    Т а б л и ц а 3 Обработка Число опытов N Доза, мг/кг Выделение НС1 /1 ООг Подавление ления НС1 вьще,Ζ за 4 ч веса МКМОЛЬ тела) Контроль 10 - 564+42 - А 5 5 перорально 357+35 37 А 15 10 перорально 350*38 38 А 15 20 перорально 372140 34 А 5 40 перорально 124*27 70*’ А 5 6 интраперитоне- ально 505129 1 1 А 10 12 интрапери- тонеально 200+30 65* А 5 25 интраперито- неально 0 100 •
    х) р + 0,01 по сравнению с контрольной группой ЭД?о50 мг/кг.
    Таблнца4
    Обработка Число опытов N Доза, мг/кг Интестильная язва Антральная язва ППТК спустя 24 ч после обработки индометацином, мм рт.ст. Индекс язвы, мм /желудок Крысы без язвы Индометацинконтроль 50 15+материал 147+11 14,8 15 Индометацин+ +А 10 носителя 15+5 162+14 18,9 3 Индометацин+ +А 20 25 198+9*^ 4,0*’ *) 12 ' Индометацин+ +пиренципин 20 15+25 152 + 8 12,0 5 Индометацин* «циметидин 10 15+50 161+8 14,7 2
    χ'ι р <0,01 по сравнению с обработанной индометационом
    контрольной группой.
    15 1346042 16
    Таблица5
    — --- _ , Обработка Число опытов^ N Доза, мг-кг орально Язва/желудок Подавление,? Контроль с аспирином 30 100+материал носителя 15,0+3,1 - Аспирин + А 20 100+1 9,4+4,1 38 Аспирин + А 10 100+2 8,0+3,0 47*> Аспирин + А 10 100+10 3,7+4,5 76*’
    к)ЕД50» 2,1 мг/кг
SU853959903A 1984-10-05 1985-10-04 Способ получени производных 2-пиридин-тиола или их кислотно-аддитивных солей (его варианты) SU1346042A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU843775A HU192875B (en) 1984-10-05 1984-10-05 Process for preparing 2-pyridinethiol derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1346042A3 true SU1346042A3 (ru) 1987-10-15

Family

ID=10965437

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU853959903A SU1346042A3 (ru) 1984-10-05 1985-10-04 Способ получени производных 2-пиридин-тиола или их кислотно-аддитивных солей (его варианты)

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4713388A (ru)
EP (1) EP0177907B1 (ru)
JP (1) JPS6191172A (ru)
KR (1) KR860003212A (ru)
CN (1) CN85107284A (ru)
AT (1) ATE34739T1 (ru)
AU (1) AU579665B2 (ru)
DD (1) DD238384A5 (ru)
DE (1) DE3563048D1 (ru)
DK (1) DK455285A (ru)
ES (1) ES8704460A1 (ru)
FI (1) FI853866L (ru)
GR (1) GR852409B (ru)
HU (1) HU192875B (ru)
IL (1) IL76577A0 (ru)
IN (1) IN162570B (ru)
NO (1) NO853935L (ru)
PH (1) PH21435A (ru)
PL (1) PL146371B1 (ru)
PT (1) PT81255B (ru)
SU (1) SU1346042A3 (ru)
YU (1) YU158385A (ru)
ZA (1) ZA857676B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1339423C (en) * 1988-09-14 1997-09-02 Yuji Ono Pyridine compounds and pharmaceutical use thereof
US5246948A (en) * 1991-05-10 1993-09-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine derivatives, their production and use
AR029289A1 (es) 2000-07-05 2003-06-18 Ishihara Sangyo Kaisha Derivado de benzoilpiridina o su sal, fungicida que lo contiene como un ingrediente activo, su proceso de produccion e intermediario para producirlo
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7122542B2 (en) 2003-07-30 2006-10-17 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
US7585883B2 (en) * 2004-10-29 2009-09-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyridines and their uses

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT238200B (de) * 1962-03-27 1965-01-25 Degussa Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridinderivaten
JPS552920A (en) * 1978-06-23 1980-01-10 Natl Res Inst For Metals Method of detecting surface dfect of non-magnetic material
US4304781A (en) * 1978-11-30 1981-12-08 John Wyeth & Brother Limited Treatment of ulcers and hypertension
HU194830B (en) * 1984-10-05 1988-03-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for the production of derivatives of piridine

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент Внликобритании 2.038.327, кл. С 07 D 213/70, опублик, 23.06.80. Вацуро К.В., Мищенко Г.Л. Именные реакции в органической химии. М.: Хими , 1976, С.11 . *

Also Published As

Publication number Publication date
ZA857676B (en) 1986-06-25
JPS6191172A (ja) 1986-05-09
PH21435A (en) 1987-10-15
FI853866A0 (fi) 1985-10-04
DD238384A5 (de) 1986-08-20
PL146371B1 (en) 1989-01-31
EP0177907B1 (de) 1988-06-01
PT81255A (en) 1985-11-01
KR860003212A (ko) 1986-05-21
GR852409B (ru) 1986-02-04
DE3563048D1 (en) 1988-07-07
NO853935L (no) 1986-04-07
HUT38907A (en) 1986-07-28
ES547604A0 (es) 1987-04-01
IN162570B (ru) 1988-06-11
IL76577A0 (en) 1986-02-28
CN85107284A (zh) 1986-06-10
HU192875B (en) 1987-07-28
AU4832885A (en) 1986-04-10
US4713388A (en) 1987-12-15
ATE34739T1 (de) 1988-06-15
ES8704460A1 (es) 1987-04-01
PT81255B (en) 1987-03-23
EP0177907A1 (de) 1986-04-16
PL255643A1 (en) 1987-01-12
YU158385A (en) 1988-04-30
FI853866L (fi) 1986-04-06
DK455285D0 (da) 1985-10-04
DK455285A (da) 1986-04-06
AU579665B2 (en) 1988-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR850001795B1 (ko) 2,4-이치환된 티아졸 유도체의 제조방법
US4616025A (en) Thiazolidine derivatives, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof
PT95389B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados pirazolicos com accao anti-inflamatoria
SE457081B (sv) 1,2-diaminocyklobutan-3,4-dioner, foerfarande foer framstaellning av dessa, mellanprodukt och en farmaceutisk komposition
PL164989B1 (en) Method of obtaining diamides of pyrimidin-4,6-dicarboxylic acid
JPH0581592B2 (ru)
DK157932B (da) 1,3-dihydro-6-methyl-furo-(3,4-c)-pyridin-derivater og farmaceutiske acceptable salte deraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende disse
SU1346042A3 (ru) Способ получени производных 2-пиридин-тиола или их кислотно-аддитивных солей (его варианты)
US3574221A (en) Derivatives of aminoalkyl pyridines
US4522943A (en) Chemical compounds
US3864385A (en) New 5-Aminoisophthalic Acid Derivatives, Salts And Esters Thereof And Methods For Their Preparation
FI79524C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-fenyl-4-oxo-2-ensmoersyraderivat.
IE43258B1 (en) 1-phenoxypenyl-piperazine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US3530137A (en) Certain alkyl and aryl ethers and thioethers of tropine and derivatives thereof
EP0099122B1 (en) Compositions comprising pepstatin and an histamine h2-receptor antagonist having an enhanced antiulcer activity
US4526973A (en) Chemical compounds
Leonard et al. 2-thenyl substituted diamines with antihistaminic activity
US3953461A (en) Amino derivatives of thiazolo[5,4-b]pyridine-6-carboxylic acids and esters
US4477463A (en) Antiinflammatory and/or analgesic 1-alkyl-4,5-diaryl-2-fluoroalkyl-1H-pyrroles
US3987175A (en) Derivatives of phenoxy isobutyric acid having hypolipemizing and hypocholesterolemizing action
US4624959A (en) N-{2-[(3-benzoyl-2-pyridyl)-thio]-ethyl}-N&#39;-cyano-S-methyl-isothiourea, and use as anti-ulcer agents
PL79758B1 (en) Pharmaceutical compositions containing a tricyclic heterocyclic amide of a diallylamino-alkanoic acid [us3749785a]
JPH06135925A (ja) ヒスタミンｈ▲２▼−受容体拮抗活性をもつ置換３，４−ジアミノ−１，２，５−チアジアゾール用中間体
US4788184A (en) Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones as anti-ulcer agents
US4950667A (en) Pyridinyl acetamide compounds useful in treating ulcers