NO853935L - Fremgangsm¨te ved fremstilling av 2-pyridin-thiolderivater - Google Patents

Fremgangsm¨te ved fremstilling av 2-pyridin-thiolderivater

Info

Publication number
NO853935L
NO853935L NO853935A NO853935A NO853935L NO 853935 L NO853935 L NO 853935L NO 853935 A NO853935 A NO 853935A NO 853935 A NO853935 A NO 853935A NO 853935 L NO853935 L NO 853935L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
pyridine
compounds
defined above
compound
Prior art date
Application number
NO853935A
Other languages
English (en)
Inventor
Elemer Ezer
Kalman Harsanyi
Hajnalka Vikar
Judit Matuz
Laszlo Szporny
Eszter Cholnoky
Csaba Kuthi
Ferenc Trischler
Bela Hegedues
Marta Kapolnas
Anna Kallay
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of NO853935L publication Critical patent/NO853935L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

x
Foreliggende oppfinnelse angår nye 2-pyridin-thiol-derivater. Nærmere bestemt angår oppfinnelsen nye 2-pyridin-thiolderivater av formel I
hvori
R betegner hydrogen eller alkyl med fra 1-4 carbonatomer ,
Z betegner fenyl, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer og/eller alkylgrupper med fra 1-4 carbonatomer,
1i
R og R betegner uavhengig hydrogen, alkyl med fra 1-4
carbonatomer, alkylfenyl med fra 1-4 carbonatomer i
alkyldelen, eller en
, hvori R har den ovenfor angitte betydning, og
substituenten er
bundet til pyridinringen i 3- eller 4-stilling, forutsatt at hvis R og R begge er methyl og Z er 4-klorfenyl, er R forskjellig fra hydrogen og syreaddisjonssalter derav.
Ifølge en annen side ved oppfinnelsen er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av de nye forbindelser av formel I som ovenfor definert og syreaddisjonssalter derav, ved hvilken
a) et 2-halogenpyridinderivat av formel II
hvori R og Z er som ovenfor definert og X er halogen, omsettes med en thiol av formel III
hvori R 1 og R 1 er som ovenfor definert eller et syreaddx-sjonssalt derav; eller
b) et pyridin-2-thionderivat av formel IV
hvori R og Z er som ovenfor definert, omsettes med et 2-halogenethylaminderivat av formel V hvori R- ; og R 5er som ovenfor definert og X er halogen eller et syreaddisjonssalt derav; eller c) et reaktivt derivat av en 2-hydroxyethylthio-pyridinforbindelse av formel VI hvori R og Z er som ovenfor definert eller et syreaddisjonssalt derav, omsettes med et amin av formel VII
hvori R<1>og R<2>er som ovenfor definert; eller
d) for fremstilling av forbindelser av formel I, hvori R<1>og R<2>begge betegner hydrogen, og hvor Z og R er
som ovenfor definert, at et 2-halogenethylthio-pyridin av formel VIII
hvori R, Z og X er som ovenfor definert, omsettes med fthalimid-K, og at den fthaloylbeskyttende gruppe elimineres på kjent måte, og om ønsket, at R<1>og/eller R<2>i en forbindelse av formel I fremstilt ved hvilke som helst av fremgangsmåtene a), b), c) og d) omdannes til en annen gruppe under definisjonen for R-<1->og R<2>, og/eller om ønsket, at en forbindelse av formel I omdannes til et syreaddisjonssalt derav eller frigis derfra.
Uttrykket "alkyl" som sådant som en del av andre grupper skal betegne rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper, f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec.-butyl, tert.-butyl.R<1>og R<2>som en alkyl-fenylgruppe, som har fra 1-4 carbonatomer i alkyIdelen, betegner fortrinnsvis benzyl.
I definisjonen av Z er fenylgruppen fortrinnsvis usubstituert eller bærer en eller to substituenter. Særlig foretrukne fenylsubstituenter er klor og methyl.
Forbindelsene av formel I er farmasøyøtisk aktive og utviser i særdeleshet verdifull gastrocytobeskyttende aktivitet. Ifølge et annet trekk ved oppfinnelsen er det således tilveiebrakt farmasøytiske preparater inneholdende som aktivt middel minst én forbindelse av formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, i blanding med farmasøytiske bærere og/eller eksipienter.
Strukturelt beslektede forbindelser er beskrevet i japansk patentsøknad 55-2920, publisert under nr. 56-100765, hvori den ekstremt brede generelle formel I også omfatter en del av forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse. Det foreligger imidlertid bare ett enkelt eksempel (eksempel 2) i den ovenfor angitte japanske patentsøknad som illustrerer fremstilling av en forbindelse, hvori amino-ethylsidekjeden er bundet til pyridinringen gjennom en thio-gruppe: 2-(2-dimethylamino-ethylthio)-3-(4-klorbenzoyl)-pyridin. Alle de andre spesifikt angitte forbindelser er alkyl- og dialkylaminoalkoxy- eller (i et relativt lite antall) N',N'-dialkylamino-N-alkylamino-pyridin. I den angitte patentsøknad er enn videre de beskrevne forbindelser angitt å ha antiapomorfinaktivitet, muskelrelakserende aktivitet, beroligende aktivitet og øker den cerebrale blodstrømning, uten at noen farmakologiske data er angitt. Det finnes ingen angivelse om noen mulig antisåraktivitet, i særdeleshet noen gastrocytobeskyttende aktivitet for de beskrevne forbindelser.
Blant pyridinforbindelsene er visse pyridyleddiksyre-thioamider blitt angitt som anvendbare for behandling av gastrointestinal sårdannelse. Nærmere bestemt er tiquinamid . HC1 (Wy-24081) med magesyresekresjonsinhiberende aktivitet, antigastrin a-fenyl-2-pyridin-ethan-thioamid (Sc-15395) og a-methoxy-N-methyl-2-pyridin-ethan-thioamid (SKF-59377) kjent innen faget. I en nylig publikasjon (J Med Chem, 26, 538 /1983/) er de magesyresekresjonsinhiberende egenskaper av 2-pyridyl-ureaderivater blitt beskrevet. Alle disse forbindelser er strukturelt vesentlig forskjellige fra de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen.
I tillegg til de tradisjonelle antisyrepreparater har de såkalte cytobeskyttende forbindelser i den siste tid tiltrukket seg oppmerksomhet over hele verden. Uttrykket "cytobeskyttelse" er blitt definert av A. Robert (Gastroenterology, 77: 761-767 /19797) i forbindelse med prostaglandiner, men mekanismen ved cytobeskyttelse er hittil ikke fullt ut klarlagt. Ifølge Robert spiller prostaglandiner en ledende rolle når det gjelder den cytobeskyttende'effekt, mens det nylig har vist seg at også de såkalte sulfhydryl-forbindelser spiller en viktig rolle (Szabo et al: Science, 214, 200-2 /1981/).
Det er nå overraskende funnet at de nye 2-pyridin-thiolderivater av generell formel I, som ikke har noen strukturell likhet med prostaglandiner, er meget kraftige ved behandling av eksperimentelt fremkalt sårdannelse. I lavere doser utviser de cytobeskyttende aktivitet, mens i 100-500 ganger høyere doser avtar også magesyresekresjonen.
Den farmakologiske aktivitet av de nye forbindelser er blitt undersøkt ved følgende metoder: Magenekrose fremkalt med sur ethanol ( cytobeskyttende aktivitet)
RG-Wistar hunrotter som veide 120-150 g, ble fastet i 24 timer. Vann ble gitt ad lib. Forbindelsene som skulle testes, ble administrert oralt 30 min. før oral administrering av en blanding av 1 ml konsentrert saltsyre og 50 ml absolutt ethanol i en dose på 0,5 ml/100 g kroppsvekt. En time senere ble dyrene avlivet med en overdose med ether. Magene ble fjernet og åpnet langs hovedkrumningen. Etter rensing ble våtvekten av magene bestemt, og forskjellen mellom den erholdte våtvekt og våtvekten av magene på ubehandlede (kontroll) dyr ble beregnet for å bestemme graden av mageødem. Magene ble deretter tørket, og mage-lesjoner ble observert visuelt. Lengden av lesjonene ble målt i mm (Derelanko og Long, Proe Soc Exp Biol and Med, 166, 394 /1981/), og lengden av de midlere lesjoner pr. mage ble angitt. Graden av cytobeskyttelse er uttrykt i prosent i forhold til kontrollen.
Den statistiske vurdering av resultatene ble utført
ved Student's test.
Resultatene av den ovenfor angitte test for en særlig foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen ("A") er oppført i tabell 1, mens tabell 2 angir ED5ø-verdiene for enkelte forbindelser av formel I. Testforbindelser:
A = 2-[(2-aminoethyl)-thio]-3-benzoyl-pyridin . HCl
B = 3-benzoyl-2-{[2-(N,N-diacetylamino)-ethyl]-thio}-pyridin C = 2-[(2-aminoethyl)-thio]-3-(p-klorbenzoyl)-pyridin . HCl D = 2-[(2-aminoethyl)-thio]-3-(2,5-dimethylbenzoyl)-pyridin
. HCl
E = 2-[(-aminoethyl)-thio]-4-benzoyl-6-propyl-pyridin . 2
HCl
Magesyresekresjonsinhiberende aktivitet på Shay- rotter
(Gastroenterology, 5, 43-46 /1945/)
H-Wistar hunrotter som veide 120-150 g, ble fastet i 24 timer. Vann ble gitt ad lib. Pylorus på dyrene ble om-bundet under lett ethernarkose. Testlegemidlene ble administrert under operasjonen, delvis oralt, delvis intraperito-nealt. Fire timer etter behandling ble dyrene avlivet med en overdose av ether. Magen ble skåret ut og kuttet langs den store krumning. Volumet og pH på innholdet ble bestemt, og i hvert tilfelle ble HCl-produksjonen bestemt ved titrering.
De erholdte resultater er angitt i tabell 3.
Indomethacinfremkalt antral og intestinal sårdannelse
RG-Wistar hunrotter som veide 120-150 g, ble fastet i 24 timer. Vann ble gitt ad lib. Dyrene ble deretter gitt adgang til for i en time, og 30 min. etter administrering av testforbindelsene ble en 15 mg/kg oral dose indomethacin administrert. 24 timer etter indomethacinbehandlingen ble dyrene avlivet med en overdose ether. Magene og tarmene ble fjernet, magene ble åpnet langs hovedkrumningen, og det totale sårangrepne område (sårindeks, mm<2>ble bestemt.
For å bestemme utviklingen av intestinalsår, ble den såkalte utspilingsteknikken ifølge Ezer og Szporny (J Pharm Pharmacol, 27, 866 /1975/) anvendt. Strekkstyrken av tarm-veggen uttrykt i mm Hg svekkes gradvis parallelt med for-løpet av sårdannelsen. Den statistiske vurdering ble utført ved Student's test. De erholdte resultater er oppført i tabell 4.
Inhibering av aspirinfremkalt magesårdannelse
H-Wistar hunrotter som veide 120-150 g, ble fastet i 24 timer. Vann ble gitt ad lib. Magesåret ble fremkalt ved oral administrering av aspirin i en dose på 100 mg/kg (i Tween 80 suspensjon). Testlegemiddelet ble gitt oralt sam-tidig med administrering av aspirin. Dyrene ble avlivet med en overdose ether fire timer etter behandlingen. Magen ble skåret ut og kuttet langs den store krumning. De rødbrune erosjoner på mageoverflaten ble telt. Ved vurdering av testresultatene ble antall sår pr. mage og forholdet til antall sår funnet i magene på kontrolldyr (inhibering av sårdannelse) bestemt. Resultatene er vist i tabell 5.
Fra de erholdte testresultater kan det konkluderes med at forbindelsene ifølge oppfinnelsen har gastrocytobeskyttende egenskaper. Når det gjelder forbindelse A, ble den magesyresekresjonsinhiberende aktivitet observert bare i en 500 ganger høyere dose, og følgelig har forbindelsen en selektiv gastrocytobeskyttende aktivitet. Denne aktivitet elimineres ikke av indomethacinforbehandling, slik at reaksjonen er uavhengig av prostaglandiner.
Som ovenfor angitt, kan forbindelsene av formel I, hvori R, Z, R<1>og R<2>er som ovenfor angitt, fremstilles ved fremgangsmåtene a) til c).
Ifølge fremgangsmåte a) utføres reaksjonen mellom forbindelsene av formel II og forbindelsene av formel III i et løsningsmiddel, fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel. Som løsningsmiddel anvendes fortrinnsvis lavere alkoholer med fra 1-4 carbonatomer, vann eller en blanding derav. Foretrukne syrebindende midler er alkalimetall-hydroxyder, carbonater, alkoholater og organiske baser slik som triethylamin eller kvartære ammoniumforbindelser. Reak-sjonstemperaturen kan variere innen et vidt område, avhengig av det anvendte løsningsmiddel og mulige bireaksjoner. Det foretrekkes imidlertid å utføre reaksjonen mellom 25°C og 80°C for å oppnå en akseptabel reaksjonshastighet. Ved riktig valg av løsningsmiddel kan det sikres at uorganiske salter kan filtreres fra etter endt omsetning. Etter fordampning av reaksjonsblandingen kan de krystallinske produkter renses ved omkrystallisering, og produkter som ikke kan krystalliseres i baseform, kan isoleres fra deres vandige løsninger ved ekstraksjon med vannublandbare organiske løsningsmidler slik som klorerte hydrocarboner, ethere eller ethylacetat og fordampning av den organiske fase. Om ønsket kan produktet ytterligere renses ved des-tillasjon i vakuum. Produktene som har dårlige krystallisa-sjonsegenskaper i baseform, kan omdannes til tilsvarende, lett krystalliserbare syreaddisjonssalter, fortrinnsvis hydroklorider.
Fremgangsmåte a) kan også utføres i et surt medium. I dette tilfelle omsettes reaktantene fortrinnsvis i en konsentrert vandig saltsyreløsning ved reaksjonsblandingens koketemperatur. I fremgangsmåte b) utføres reaksjonen hovedsakelig som beskrevet i forbindelse med fremgangsmåte
a), første variant, i nærvær av en base.
I fremgangsmåte c) anvendes som reaktivt derivat av forbindelsene av formel VI fortrinnsvis deres halogenider. De reaktive derivater av forbindelsene av formel VI eller
syreaddisjonssaltene derav omsettes med en overskuddsmengde av et amin av formel VII i et organisk løsningsmiddel, eventuelt under trykk. Det anvendes fortrinnsvis et over-skudd på 2-5 mol av forbindelsene av formel VII, og reak-sjons temperaturen er generelt mellom 50 og 150°C. Som løsningsmiddel anvendes fortrinnsvis alkoholer, klorerte organiske løsningsmidler eller løsningsmidler av syreamid-type, f.eks. dimethylformamid.
Fremgangsmåte d), ved hvilken primære aminer kan fremstilles (R-*- og R<2>betegner begge hydrogen) , utføres under reaksjonsbetingelser for Gabrielsyntesen i et inert organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis dimethylformamid, fortrinnsvis ved en svakt forhøyet temperatur. Den fthaloylbeskyttende gruppe elimineres fortrinnsvis ved hydrolyse i nærvær av en base, som f.eks. kan være hydrazin eller methylamin.
Forbindelsene av formel II er kjent innen faget (se Europa patentsøknad 8010027.2, publisert under publiserings-nummer 0032516) eller kan fremstilles etter kjente kjemiske reaksjoner (Org Synth Coll, vol. 4, 88 /1963/; Wolfenstain og Hartwich, Ber, 48, 2043 /1915/).
Forbindelsene av formel III anvendt i fremgangsmåte
a), forbindelsene av formel V anvendt i fremgangsmåte b) og forbindelsene av formel VII anvendt i fremgangsmåte c)
(hvori substituentene er som ovenfor definert) og fthalimid-K er kjente, kommersielt tilgjengelige forbindelser, eller kan lett fremstilles fra slike forbindelser etter kjente metoder.
Forbindelsene av formel IV er delvis kjent, eller kan. delvis fremstilles fra kjente forbindelser på i og for seg kjent måte.
De. nye forbindelser av formel VI og deres reaktive derivater, f.eks. halogenidene av formel VIII, kan fremstilles som beskrévét i ungarsk patentsøknad 3777/84. Kloridene kan f.eks. fremstilles fra 3-benzoyl-2-(2-hydroxyethyl)-thiopyridin med kloreringsmidler egnet for å erstatte hydroxylgruppen, f.eks. thionylklorid. Reaksjonen kan f.eks. utføres ved å starte fra et syreaddisjonssalt av hydroxyethylforbindelsen i et organisk løsningsmiddel, f.eks. kloroform, benzen, acetonitril; eller et dipolart aprotisk løsningsmiddel. Videre kan reaktive estere fremstilles fra det ovenfor angitte utgangsmateriale med sulfon-syreklorider, f.eks. p-toluensulfonsyreklorid eller methan-sulfonsyreklorid, eller disse kan omdannes til syreaddisjonssalter, f.eks. hydroklorider.
I de nye forbindelser av formel I kan, som ovenfor angitt, substituentene R<1>og/eller R<2>omdannes til andre substituenter som faller innunder definisjonen for R^ og R<2>.
Eksempelvis kan forbindelser av formel I, hvori R^- og R<2>begge betegner hydrogen, omdannes til de tilsvarende forbindelser, hvori r! og/eller R<2>betegner en R-C-gruppe (R
ii 0
er som ovenfor definert) ved acylering.
Fra acylforbindelsene (R^ og/eller R<2>betegner en R-C-gruppe, hvori R er som ovenfor definert) kan i sin tur
1/
O
acylgruppen elimineres ved hydrolyse på kjent måte under dannelse av de tilsvarende primære aminer.
Ved den reduktive kondensasjon av de primære aminer av formel I, hvoriR<1>og R<2>begge betegner hydrogen, og aldehyder eller ketoner kan, sekundære eller i et annet trinn ved tilsetning av ytterligere reaktanter, tertiære aminer fremstilles (R^ og/eller R<2>er en C]__4-alkyl- eller C]__4-alkylf enylgruppe ) . Ved f. eks. kondensering av et aldehyd eller keton av formel IX
med et primært amin av formel I i nærvær av et reduksjonsmiddel kan sekundære eller tertiære aminer inneholdende de tilsvarende R^- og R<2->grupper erholdes. Som reduksjons-
middel anvendes fortrinnsvis maursyre eller et derivat derav, eller f.eks. natriumborhydrid. Denne metode er særlig hensiktsmessig for fremstilling av forbindelser av formel I, hvori R<1>og/eller R<2>betegner en C1_4-alkyl- eller C^_4-alkylfenylgruppe, fortrinnsvis en methyl- eller benzyl-gruppe.
Forbindelser av formel I kan omdannes til deres syre-addis jonssalter ved omsetning med egnede syrer. For dette formål er farmasøytisk akseptable syrer foretrukne.
Saltdannelsen kan f.eks. utføres i et inert organisk løsningsmiddel slik som en C^_g-alifatisk alkohol på en slik måte at forbindelsen av formel I oppløses i løsningsmid-delet, og den valgte syre eller en løsning derav dannet med samme løsningsmiddel, tilsettes til den første løsning inn-til den blir svakt sur. Deretter utskilles syreaddisjons-saltet og kan fjernes fra reaksjonsblandingen, f.eks. ved filtrering.
De aktive forbindelser av formel I kan formuleres for terapeutiske formål. Oppfinnelsen angår derfor også farma-søytiske preparater omfattende som aktiv bestanddel minst én forbindelse av formel I i forbindelse med farmasøytiske bærere og/eller eksipienter. Egnede bærere for dette formål, og som er egnet for parenteral eller enteral administrering så vel som andre additiver, kan anvendes. Som bærere kan anvendes faste eller væskeformige forbindelser, f.eks. vann, gelatin, lactose, stivelse, pectin, magnesiumstearat, stea-rinsyre, talkum, vegetabilske oljer slik som peanøttolje, olivenolje. Forbindelsene kan formuleres som konvensjonelle farmasøytiske formuleringer, f.eks. i en fast form (globu-lære og rektangulære piller, drageer, kapsler, f.eks. gela-tinkapsler) eller væskeformer (injiserbare oljeaktige og vannaktige løsninger eller suspensjoner). Mengden av den faste bærer kan varieres innen vide grenser, men er fortrinnsvis mellom 25 mg og 1 g. Preparatene kan eventuelt også inneholde konvensjonelle farmasøytiske additiver slik som konserveringsmidler, fuktemidler, salter for justering av det osmotiske trykk, buffere, smaks- og duftgivende substanser. De farmasøytiske preparater kan fremstilles etter konvensjonelle teknikker innbefattende sikting, blanding, granulering og pressing. De erholdte formuleringer kan deretter underkastes ytterligere konvensjonelle behandlinger slik som sterilisering.
Oppfinnelsen illustreres i detalj i de etterfølgende eksempler.
Ifølge Chemical Abstracts-nomenklaturen er forbindelsene av formel I substituerte methanoner eller syreamider, avhengig av den karakteristiske funksjonelle gruppe. Av praktiske grunner er forbindelsene i eksemplene angitt som substituerte pyridiner (på basis av pyridinringen som er til stede i alle forbindelsene), men angivelse i henhold til Chemical Abstrats-nomenklaturen er også angitt.
Eksempel 1
2-[( 2- aminoethyl)- thio]- 3- benzoyl- pyridin. HCl
■ { 2-[( 2- aminoethyl)- thio]- 3- pyridinyl}- fenyl- methanon. HCl
a) Til en varm løsning av 10,88 g (0,05 mol) 3-benzoyl-2-klorpyridin og 8,51 g (0,075 mol) cysteamin.HCl i
100,0 cm3 ethanol ble dråpevis tilsatt en løsning av 9,88 g (0,15 mol)- 85% kaliumhydroxyd i 50,0 cm<3>ethanol i løpet av 30 min. Reaksjonsblandingen ble kokt i ytterligere 30 min.,
ble nøytralisert med konsentrert saltsyre, det uorganiske
salt ble filtrert fra, og løsningen ble fordampet. Residuet ble oppløst i vann, ble ekstrahert med 1,2-diklorethan ved pH 4 og deretter ved pH 11, og det erholdte ekstrakt ble vasket med vann og fordampet. Den oljeaktige fordampnings-rest ble omdannet til det tilsvarende hydroklorid med en løsning av saltsyre i ethanol, og det erholdte salt ble omkrystallisert fra ethanol. 9,90 g (67,2% 2-[(2-amino-ethyl )-thio]-3-benzoyl-pyridin.HCl ble erholdt, som smelter ved 190-192°C.
b) Ved å utføre reaksjonen mellom 3-benzoyl-2-klor-pyridin og cysteamin.HCl i en konsentrert vandig saltsyre-løsning, ble igjen 2-[(2-aminoethyl)-thio]-3-benzoyl-pyridin
.HCl erholdt, som smelter ved 190-191°C.
c) 1,60 g (0,04 mol) natriumhydroxyd ble oppløst i 25,0 cm<5>vann. 4,31 g (0,02 mol) 3-benzoyl-l,2-dihydropyri- din-2-thion og 2,32 g (0,02 mol) 2-klorethylamin.HCl ble deretter tilsatt til løsningen, og reaksjonsblandingen ble kokt i 40 min. Etter avkjøling ble blandingen ekstrahert med 1,2-diklorethan ved pH 4 og deretter ved pH 11, hvor-etter den sistnevnte diklorethanfase ble ekstrahert med en vandig saltsyreløsning. Den vandige fase ble fordampet og det krystallinske råprodukt ble omkrystallisert fra ethanol. Det erholdte 2-[(2-aminoethyl)-thio]-3-benzoyl-pyridin.HCl smelter ved 190-191°C.
Analyse for C14<H>14<N>2OS.HCl (294,80):
Beregnet: C 57,04%, H 5,13%, Cl 12,02%, N 9,50%, S 10,88%; funnet: C 56,94%, H 5,22%, Cl 11,57%, N 9,67%, S 10,72%.
Eksempel 2
3- benzoyl- 2-{[ 2-( N, N- diacetylamino)- ethyl]- thio}- pyridin N- acetyl- N-{ 2-[( 3- benzoyl- 2- pyridinyl)- thio]- ethyl}- acetamid
16,54 g (0,056 mol) 2-[(-aminoethyl)-thio]-3-benzoyl-pyridin.HCl ble oppløst i vann. Løsningen ble gjort alkalisk, basen ble ekstrahert med ethylacetat og fordampet. Til residuet ble tilsatt 50 cm<3>(54,1 g, 0,53 mol) eddiksyre-anhydrid, og reaksjonsblandingen ble kokt i 30 min. Over-skudd av anhydrid ble deretter spaltet med 50 cm<3>vann, og løsningen ble fordampet. Det krystallinske residuum ble triturert med ether, ble filtrert og omkrystallisert fra ethanol. Det erholdte 2-benzoyl-2-{[2-(N,N-diacetylamino)-ethyl]-thio}-pyridin smelter ved 104-105°C.
Analyse for C18<H>18<0>3NS (342,41):
Beregnet: C 63,14%, H 5,30%, N 8,18%, S 9,36%;
Eksempel 3
2-[( 2- aminoethyl)- thio]- 3-( p- klorbenzoyl)- pyridin. HCl 2-{[( 2- aminoethyl)- thio]- 3- pyridinyl}- 4- klorfenyl- methanon
■ HCl
Til en løsning av 16,2 g (0,05 mol) 2-klor-3-(p-klor-benzoyl ) -pyridin og 8,52 g (0,075 mol) cysteamin.HCl i 30 cm3 ethanol ble dråpevis tilsatt en løsning av'9,9 g (0,15 mol) 85% kaliumhydroxyd i 3 5 cm<3>ethanol ved romtemperatur og i løpet av 30 min. Suspensjonen ble omrørt i 23 timer og ble nøytralisert med en konsentrert vandig saltsyreløsning. Det uorganiske salt ble filtrert fra, og den ethanoliske løsning ble fordampet. Det faste residuum ble oppløst i vann, ble gjort alkalisk til pH 10 og ble ekstrahert med ethylacetat. Ethylacetatfasen ble fordampet, og den oljeaktige residuumbase ble omdannet til dens hydroklorid med saltsyre i isopropanol, som deretter ble filtrert, tørket og omkrystallisert fra nitromethan. 2-[(2-aminoethyl)-thio]-3-(p-klorbenzoyl)-pyridin.HCl ble erholdt, som smelter ved 171-173°C.
Analyse for C14<H>13<C>1N20S.HC1 (329,24):
Beregnet: C 51,07%, H 4,29%, N 8,51%, S 9,74%; funnet: C 50,94%, H 4,17%, N 8,70%, S 9,46%.
Eksempel 4
2-[( 2- aminoethyl)- thio]- 3-( 2, 5- dimethylbenzoyl)- pyridin, HCl { 2-[( 2- aminoethyl)- thio]- 3- pyridinyl}- 2, 5- dimethylfenyl-methanon. HCl
Til en varm løsning av 24,6 g (0,1 mol) 3-(2,5-dimet-hylbenzoyl ) -2-klor-pyridin og 17,04 g (0,15 mol) cysteamin
.HCl i 200 cm<3>ethanol ble dråpevis tilsatt en løsning av 19,3 g (0,3 mol) 85% vandig kaliumhydroxyd i 100 cm"' ethanol i løpet av 30 min. Blandingen ble kokt i ytterligere 20 min. og ble fortynnet med 450 cm? vann. pH på løsningen ble
justert til 2, og denne ble ekstrahert med diisopropylether. pH ble deretter justert til 11, og blandingen ble ekstrahert med ethylacetat. Ethylacetatfasen ble fordampet, og fra det oljeaktige residuum ble saltet fremstilt med saltsyre i
isopropanol, som deretter ble filtrert fra og omkrystallisert fra isopropanol. 16,07 g (49,7%) 2-[(2-aminoethyl)-thio]-3-(2,5-dimethylbenzoyl)-pyridin.HCl ble erholdt, som smelter ved 208-210°C.
Analyse for<C>16<H>18N2OS.HCl (322,85):
Beregnet: C 59,53%, H 5,93%, N 8,68%, S 9,93%; funnet: C 59,70%, H 6,10%, N 8,74%, S 9,77%.
Eksempel 5
2-[( 2- aminoethyl)- thio]- 4- benzoyl- 6- propyl- pyridin. 2HC1 { 2-[( 2- aminoethyl)- thio]- 6- propyl- 4- pyridinyl}- fenyl-methanon. 2HC1
Til en varm løsning av 23,37 g (0,09 mol) 4-benzoyl-2-klor-6-propyl-pyridin og 20,43 g (0,18 mol) cysteamin.HCl i 60 cm 3 ethanol ble tilsatt en løsning av 22,4 g (0,34 mol) 85% kaliumhydroxyd i 90 cm ethanol. Den erholdte suspensjon ble kokt i 4,5 time og ble deretter fortynnet med 500 cm 3 vann. Løsningen ble surgjort med konsentrert saltsyre til pH 1, ble ekstrahert med diisopropylether, hvorpå pH på den vandige fase ble justert til 10, og denne ble ekstrahert med ethylacetat. Ethylacetatfasen ble fordampet, den oljeaktige residuumbase ble omdannet til det tilsvarende hydroklorid med saltsyre i ethylacetat, og saltet ble omkrystallisert fra n-butanol. 2-[(2-aminoethyl)-thio]-4-benzoyl-6-propyl-pyridin.2HC1 ble erholdt, som smelter ved 185°-C. Analyse for C17<H>2o<N>2OS.2HC1 (373,33): Beregnet: C 54,69%, H 5,94%, N 7,50%, Cl 18,99%;
funnet: C 54,65%, H 5,78%, N 7,58%, Cl 18,58%.
i
Eksempel 6
2-[( 2- N, N- dimethylaminoethyl)- thio]- 3- benzoyl- pyridin. HCl 2-{[( 2- N, N- dimethylaminoethyl)- thio]- 3- pyridinyl}- fenyl-methanon. HCl
14,75 g (0,05 mol) 2-[(2-aminoethyl)-thio]-3-benzoyl-pyridin. HCl ble oppløst i vann. Løsningen ble gjort alkalisk og ristet med ethylacetat. Ethylacetatekstraktene ble fordampet, og til residuet ble tilsatt 13,5 g 85% maursyre
og deretter 9,4 g 35% formalin, og blandingen ble kokt i 20 timer. 4,3 cm konsentrert saltsyre ble deretter tilsatt til blandingen som deretter ble fordampet. Residuet ble oppløst i vann, ble gjort alkalisk, ristet med ethylacetat og tørket. Det tilsvarende hydroklorid ble utfelt ved inn-føring av hydrogenkloridgass i blandingen. 2-[(2-N,N-dimet-hylaminoethyl)-thio]-3-benzoyl-pyridin.HCl ble erholdt, som smelter ved 146-148°C.
Analyse for C16<H>19<C>1N20S (322,86):
Eksempel 7
N-( 1- fenyl- 2- propyl)- 2-[( 2- aminoethyl)- thio]- 3- benzoyl-pyridin
1,32 g (0,02 mol) 85% kaliumhydroxyd ble oppløst i 8 cm 3 methanol, og den erholdte løsning ble tilsatt til en løsning av 5,9 g (0,02 mol) 2-[(2-aminoethyl)-thio]-3-benzoyl-pyridin-hydroklorid og 2,64 cm benzylmethylketon i 20 cm methanol. 0,09 g (0,0005 mol) natriumborhydrid ble deretter porsjonsvis tilsatt til blandingen ved 40°C i løpet av en time. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 10 timer, ble fordampet, ekstrahert med kloroform, igjen fordampet og behandlet med ether. Vekten av produktet oppløst i ether var 3,41 g, og produktet ble krystallinsk under nitromethan. Etter omkrystallisering fra acetonitril ble det erholdt 0,7 g av tittelforbindelsen, som smelter ved 92°C.
Analyse for C23<H>26<N>2OS (378,53):
Beregnet: C 72,97%, H 6,92%, N 7,40%, S 8,47%; funnet: C 72,90%, H 7,00%, N 7,25%, S 8,90%.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel I
hvori R er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, Z er fenyl som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer og/eller alkylgrupper med fra 1-4 carbonatomer, R<1> ogR<2> betegner uavhengig hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkylfenyl med 1-4 carbonatomer i alkyldelen eller en
hvori R har den ovenfor angitte betydning, og hvor ■
enten er bundet til pyridinringen i 3- eller 4-stilling, forutsatt av hvis R <1> og R <2> begge er methyl og Z er 4-klorfenyl, er R forskjellig fra hydrogen og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at a) et 2-halogenpyridinderivat av formel II hvori R og Z er som ovenfor definert og X er halogen, omsettes med en thiolforbindelse av formel III
hvori r! og R <2> er som ovenfor definert, eller et syreaddisjonssalt derav; ellerb) et pyridin-2-thionderivat av formel IV
hvori R og Z er som ovenfor definert, omsettes med et 2-halogen-ethylaminderivat av formel V
hvori R <l> og R <2> er som ovenfor definert og X er halogen, eller et syreaddisjonssalt derav; eller c) et reaktivt derivat av en 2-hydroxyethylthio-pyridinforbindelse av formel VI
hvori R og Z er som ovenfor definert, eller et syreaddisjonssalt derav, omsettes med et amin av formel VII
hvori r! og R <2> er som ovenfor definert; eller d) for fremstilling av forbindelser av formel I, hvori R-'- og R <2> begge betegner hydrogen, Z og R er som ovenfor definert, at et 2-halogen-ethylthio-pyridinderivat av formel VIII
hvori R, Z og X er som ovenfor definert, omsettes med fthalimid-K, og at den fthaloylbeskyttende gruppe elimineres på kjent måte, og om ønsket, at en gruppe R <1> og/ellerR<2> i en forbindelse av formel I fremstilt ved hvilke som helst av fremgangsmåtene a), b), c) og d), omdannes til en annen gruppe innenfor definisjonen for R^ og R <2> , og/eller om ønsket, at en forbindelse av formel I omdannes til et syre-addis jonssalt derav eller frigis derfra.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, fremgangsmåtevariant a), karakterisert ved at reaksjonen utføres i et løsningsmiddel i nærvær av et syrebindende middel.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det som løsningsmiddel anvendes en lavere alkohol, og at det som syrebindende middel anvendes alkalimetallhydroxyd.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, fremgangsmåtevariant a), karakterisert ved at reaksjonen utføres i en konsentrert vandig saltsyreløsning ved reaksjonsblandingens kokepunkt.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, fremgangsmåtevariant b), karakterisert ved at reaksjonen utføres i en lavere alkohol i nærvær av et alkalimetallhydroxyd.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, fremgangsmåtevariant c), karakterisert ved at det som reaktivt derivat av en forbindelse av formel VI anvendes et halogenid av formel VIII, hvori R, Z og X er som definert i krav 1.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at det som halogenid anvendes et klorid.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, fremgangsmåtevariant d), karakterisert ved at den fthaloylbeskyttende gruppe elimineres ved hydrolyse i nærvær av en base.
9. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 1-8, karakterisert ved at en forbindelse av formel I, hvori R^ og R <2> begge er hydrogen, R og Z er som definert i krav 1, omsettes med en forbindelse av formel IX
hvori r! og R <2> er som definert i krav 1, i nærvær av et reduksjonsmiddel.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at det som reduksjonsmiddel anvendes maursyre eller natriumborhydrid.
NO853935A 1984-10-05 1985-10-04 Fremgangsm¨te ved fremstilling av 2-pyridin-thiolderivater NO853935L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU843775A HU192875B (en) 1984-10-05 1984-10-05 Process for preparing 2-pyridinethiol derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO853935L true NO853935L (no) 1986-04-07

Family

ID=10965437

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO853935A NO853935L (no) 1984-10-05 1985-10-04 Fremgangsm¨te ved fremstilling av 2-pyridin-thiolderivater

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4713388A (no)
EP (1) EP0177907B1 (no)
JP (1) JPS6191172A (no)
KR (1) KR860003212A (no)
CN (1) CN85107284A (no)
AT (1) ATE34739T1 (no)
AU (1) AU579665B2 (no)
DD (1) DD238384A5 (no)
DE (1) DE3563048D1 (no)
DK (1) DK455285A (no)
ES (1) ES8704460A1 (no)
FI (1) FI853866L (no)
GR (1) GR852409B (no)
HU (1) HU192875B (no)
IL (1) IL76577A0 (no)
IN (1) IN162570B (no)
NO (1) NO853935L (no)
PH (1) PH21435A (no)
PL (1) PL146371B1 (no)
PT (1) PT81255B (no)
SU (1) SU1346042A3 (no)
YU (1) YU158385A (no)
ZA (1) ZA857676B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1339423C (en) * 1988-09-14 1997-09-02 Yuji Ono Pyridine compounds and pharmaceutical use thereof
DE69209576D1 (de) * 1991-05-10 1996-05-09 Takeda Chemical Industries Ltd Pyridinderivate, deren Herstellung und Anwendung
AR029289A1 (es) * 2000-07-05 2003-06-18 Ishihara Sangyo Kaisha Derivado de benzoilpiridina o su sal, fungicida que lo contiene como un ingrediente activo, su proceso de produccion e intermediario para producirlo
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
BRPI0413018B8 (pt) 2003-07-30 2021-05-25 Rigel Pharmaceuticals Inc composto, e, uso de um composto
EP1817303A2 (en) * 2004-10-29 2007-08-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyridines with activity on syk kinase

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT238200B (de) * 1962-03-27 1965-01-25 Degussa Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridinderivaten
JPS552920A (en) * 1978-06-23 1980-01-10 Natl Res Inst For Metals Method of detecting surface dfect of non-magnetic material
US4304781A (en) * 1978-11-30 1981-12-08 John Wyeth & Brother Limited Treatment of ulcers and hypertension
HU194830B (en) * 1984-10-05 1988-03-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for the production of derivatives of piridine

Also Published As

Publication number Publication date
IL76577A0 (en) 1986-02-28
YU158385A (en) 1988-04-30
GR852409B (no) 1986-02-04
PT81255B (en) 1987-03-23
PL255643A1 (en) 1987-01-12
PT81255A (en) 1985-11-01
JPS6191172A (ja) 1986-05-09
ES8704460A1 (es) 1987-04-01
US4713388A (en) 1987-12-15
DD238384A5 (de) 1986-08-20
AU579665B2 (en) 1988-12-01
DK455285A (da) 1986-04-06
FI853866A0 (fi) 1985-10-04
ES547604A0 (es) 1987-04-01
EP0177907B1 (de) 1988-06-01
FI853866L (fi) 1986-04-06
DE3563048D1 (en) 1988-07-07
AU4832885A (en) 1986-04-10
IN162570B (no) 1988-06-11
ZA857676B (en) 1986-06-25
HUT38907A (en) 1986-07-28
KR860003212A (ko) 1986-05-21
CN85107284A (zh) 1986-06-10
ATE34739T1 (de) 1988-06-15
HU192875B (en) 1987-07-28
DK455285D0 (da) 1985-10-04
EP0177907A1 (de) 1986-04-16
PH21435A (en) 1987-10-15
SU1346042A3 (ru) 1987-10-15
PL146371B1 (en) 1989-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1106849A (en) Imidazole derivatives
US4673675A (en) 1-(2-pyridyl) 4-cycloalkylmethyl piperazines having cardiotropic activity
DK162629B (da) 2-substituerede 1-aralkyl-imidazoler og farmaceutiske midler der indeholder disse, anvendelse heraf til fremstilling af farmaceutiske midler samt fremgangsmaade til fremstilling heraf
NZ258896A (en) Heterocyclic substituted benzoxepine and benzocycloheptene derivatives; pharmaceutical compositions thereof
JPH037263A (ja) アミノベンゼンスルホン酸誘導体
JPH0229671B2 (no)
CS249115B2 (en) Method of new imidazolylphenylamides production
US4933458A (en) Certain gastric acid secretion inhibiting sulfoxides
US4065461A (en) Amino containing pyridyloxy propanols
NO853935L (no) Fremgangsm¨te ved fremstilling av 2-pyridin-thiolderivater
US5965600A (en) 3-(bis-substituted phenylmethylene) oxindole derivatives
KR900001186B1 (ko) 5-치환된-6-아미노피리미딘 유도체의 제조방법
US5037830A (en) Novel thiouracyl derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
US4001271A (en) 3-(isopropyl amino alkoxy)-2-phenyl-isoindolin-1-ones
DK158944B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser
NO853937L (no) Fremgangsm¨te ved fremstilling av pyridinderivater.
NZ204157A (en) Quinazoline derivatives,a method for their preparation,and pharmaceutical compositions containing them
NO861756L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydropyridinderivater.
RU2069212C1 (ru) Производные имидазола
JPH0662608B2 (ja) カルボスチリル誘導体
JP2816974B2 (ja) ベンズイミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
JPS62212386A (ja) ２−ピリジルメチルベンズイミダゾ−ル誘導体
US4691017A (en) 2-hydroxy-and 2-halo-ethylthiopyridine intermediates for preparing antiulcer compounds
US6291482B1 (en) N-hydroxyurea derivative and pharmaceutical composition containing the same
FI58915C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-pyridyl)-omega-fenylalkylaminer med antisekretorisk aktivitet