Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-pirydynotiolu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach weg¬ la, Z oznacza grupe fenyIowa ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma atomami chlo- rowców i/lub grupami alkilowymi o 1-4 atomach wegla, R i R niezaleznie od siebie oz¬ naczaja atomy wodoru9 grupy alkilowe o 1-4 atomach wegla, alkilofenylowe majace 1-4 a- tomów wegla w ozesoi alkilowej lub grupe -C/=0/-R, w której R ma znaczenie wyzej poda¬ ne, zas podstawnik -C/=0/-Z przylaczony jest do pierscienia pirydyny w pozycji 3 lub 4. 1 2 z tym, ze gdy oba R i R oznaczaja grupy metylowe, a Z oznaoza grupe 4-chlorofenylowa, R nie oznacza atomu wodoru, oraz ioh soli addycyjnyoh z kwasami.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania powyzszych zwiazków polega na: /a/ reakcji po¬ chodnej 2-chlorowoopirydyny o wzorze 2, w którym R i Z maja wyzej podane znaczenie a 1 2 X oznacza atom chlorowca, ze zwiazkiem tiolowym o wzorze 3, w którym R i R maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie w postaci ioh soli addycyjnych z kwasami, lub /b/ reak¬ cji pochodnej pirydyno-2-tionu o wzorze 4, w którym R i Z maja znaczenie podane powy- 1 2 zej, z pochodna 2-chlorowooetyloaminy o wzorze 5, w którym R i R maja znaczenie po¬ dane powyzej a X oznacza atom chlorowca, ewentualnie w postaci jej soli addycyjnej z 1 2 kwasem., ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R i R oznaczaja atomy wodoru, R i Z maja znaczenie podane powyzej, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem acylujacym, korzystnie z odpowiadajacym bezwodnikiem kwasowym otrzymujac zwiazek o wzo- 1 2 rze 1, w którym R IR oznaczaja grupe alkilokarbonylowa o 1-4 atomach wegla w czes- 1 2 oi alkilowej, lub ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R i R oznacza¬ ja atomy wodoru, R i Z maja znaczenie podane powyzej, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem 12 12 o wzorze R R c=0, w którym R i R maja znaczenie podane powyzej, w obecnosci srodka 146 3712 1*6 371 redukujacego i/lub ewentualnie przeksztalca sie zwiazek o wzorze 1 w sól addycyjna z kwa¬ sem badz uwalnia sie go z jego soli* Okreslenie alkil wystepujace samodzielnie lub jako czesc innej grupy w podanych wyzej definicjach, oznacza grupe prostolancuohowa lub rozgaleziona np. metylowa, etylowa, n-pro- 1 2 pylowa, izopropylowa. n-butylowa. izobutylowa, Xl rz.-butylowa, t-butylowa. Gdy R IR oznaczaja grupe alkllofenyIowa o 1-* atomach wegla w czesci alkilowej, korzystnie oznacza¬ ja grupe benzylowa. Gdy Z oznacza grupe fenylowa, korzystnie jest to grupa niepodstawiona lub ma jeden lub dwa podstawniki* Szczególnie korzystnymi podstawnikami grupy fenylowej sa atom chloru i grupa metylowa.Zwiazki o wzorze 1 sa farmaceutycznie czynne, a zwlaszcza wykazuja cenne dzialanie ga- strocyto ochronne 1 moga byc stosowane w kompozycjach farmaceutycznych, które zawieraja co najmniej jeden zwiazek o wzorze 1 lub jego sól addycyjna z kwasem jako substancje aktywna, zmieszane z farmaceutycznie dopuszczalnym nosnikiem i/lub zaróbka.Zwiazki o podobnej budowie ujawniono w japonskim zgloszeniu patentowym nr 55-2920 opu¬ blikowanym pod nr 56-100 765. w którego ogromnie szerokim wzorze ogólnym 1 miesci sie rów¬ niez czesc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku. Jednakze, w wymienionym japon¬ skim zgloszeniu jest tylko jeden przyklad /przyklad 2/ ilustrujacy wytwarzanie zwiazku, którego aminoetylowy lancuch boczny przylaozony jest poprzez grupe tio, do plersoienia pi¬ rydyny, to jest wytwarzanie 2-/2-dimetyloamino-etylotio/-3-/^-chlorobenzoiio/-pLrydyny.Wszystkie inne ujawnione zwiazki sa pochodnymi alkiio- i dialkiloaminoalkoksy- lub /w sto¬ sunkowo niewielkiej liczbie/ N*,N'-dialkiloamino-N-alkiloamino-pirydyny. Ponadto w powyz¬ szym opisie patentowym podano, ze zwiazki te maja dzialanie jako anty-apomorfinowe czynni¬ ki zmniejszajace napiecie miesni oraz uspojajajace i zwiekszajaoe przeplyw krwi przez mózg, bez podania jakichkolwiek liczbowych danych farmakologicznych. Nie ma tam Jakiejkolwiek su¬ gestii lub informacji o przeciwwrzodowym, a zwlaszcza gastrocytoochronnym dzialaniu zwiaz¬ ków.Sposród zwiazków pirydynowych pewne tioamidy pirydylooctowe, jak dotychczas podano, przydatne sa w terapii owrzodzen ukladu zoladkowo-trawiennego. Bardziej szczególowo, znane Jako srodki inhibitujace wydzielanie kwasów zoladkowych sa tiquinamid.HC1 /Vy-24o8l/f anty- gastryna CL -fenylo-2-plrydyno-etanotioamid /So-15395/ oraz olr -metoksy-N-metylo-2-pirydy- noetanotioamid /SKF-59377/. V ostatniej publikacji /j. Mod. Chem. 26,538 /1983// opisano wlasnosci inhibitujace wydzielanie kwasów zoladkowych przez pochodne 2-pirydylomocznika.Wszystkie te zwiazki maja budowe zasadniczo rózna od zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku. Poza tradycyjnymi preparatami przeciw wydzielaniu kwasów zoladkowych ostatnio na calym swiecie uwage zwracaja tak zwane zwiazki cytoochronne. Okreslenie "cytoochronne" zostalo zdefiniowane przez ? • Roberta /Gastroenterology, 77, 7Ó1-7Ó7 /l979^y w zwiazku z prostaglandynami, ale mechanizm oytoochronny nie jest dotychozas calkowioie jasny. Yedlug Roberta w dzialaniu cytoochronnym wiodaca role graja prostaglandyny, podczas gdy ostatnio dowiedziono, ze równiez wazna role graja tak zwane sulfohydryle /Szabo i in.: Science,214, 200-2 /1981//.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze nowe pochodne 2-pirydynotlolowe o wzorze 1, które nie maja budowy pokrewnej z prostaglandynami, sa srodkami silnie dzialajacymi w leczeniu dos¬ wiadczalnie wywolanego owrzodzenia. V nizszych dawkach wykazuja one dzialanie cytoochron¬ ne, podczas gdy w dawkach 100-500 krotnie wyzszych obnizaja równiez wydzielanie kwasów zoladkowych.Aktywnosc farmakologiczna tych nowych zwiazków badano nastepujacymi metodami: Martwi¬ ca zoladka wywolana zakwaszonym etanolem /dzialanie cytoochronne/. Samice szczurów rasy RG-Yistar o wadze po 120-150 g glodzono przez 2k godziny. Yode podawano im bez ograniczen.Badane zwiazki podawano doustnie 30 minut przed podaniem doustnie mieszaniny 1 ml stezo¬ nego kwasu solnego i 50 ml absolutnego etanolu w dawce 0,5 ml/100 g wagi ciala. V godzine potem zwierzeta zabijano przez przedawkowanie eteru. Zoladki wyjmowano i otwierano wzdluz146 371 3 glównej krzywizny* P0 oczyszczeniu wazono wilgotne zoladki i obliczano róznice miedzy waga powyzszych wilgotnych zoladków i waga wilgotnych zoladków zwierzat nietraktowanych /próba kontrolna/, w celu oznaczenia stopnia obrzeku zoladka. Zoladki nastepnie suszono i wizual¬ nie obserwowano ich uszkodzenia. Dlugosci uszkodzen mierzono w mm /Serelanko and Long, Proc* Soc. Exp. Biol. and Med. 166, 392 /1981// 1 ustalano dlugosci przecietnych uszkodzen w zo¬ ladku. Stopien cytoochrony wyrazono w % w stosunku do próby kontrolnej.Statystyczna ocene wyników prowadzono testem studenta. Wyniki powyzszego testu dla szcze¬ gólnie korzystnego zwiazku otrzymanego sposobem wedlug wynalazku /A/ zestawiono w tabeli 1, zas w tabeli 2 przedstawiono wartosci ED pewnych zwiazków o wzorze 1, Badane zwiazki: A - 2- ^S-aminoetylo/tio/-3-benzoilopirydyna. HC1, B - 3-benzoilo-2- (//2-/M,N-diacetyloainino/-etylo/tioJ pirydyna, C - 2-^2-aminoetylo/tio/-3-/p-chiorobenzoilo/pirydyna,HClf D - 2- ^2-aminoetylo/-tio7 -3-/2t5-dimetylobenzoilo/-pirydyna.HClf E _ 2- /2-aminoetylo/-tio7 -4-benzoilo-6-propylopirydyna.HCl.Tabela 1 Martwica zoladka wywolana zakwaszonym etanolem Traktowanie wstepne kwasna etanolowa próba kontrolna zwiazek A zwiazek A zwiazek A zwiazek A cymetydyna cymetydyna N 25 8 10 12 12 8 8 Dawka /mfcVW p.o. - 0,05 0,1 1,0 10,0 25 100 Obrzek /m«/ 379 - **3 307 - k2 209 i 51 72 t 28 22 t 12 kkl t 62 301 t k2 zahamowa¬ nia - 19 k5X 82" 95" - 21 Udzkodzenie krwotoczne /mm/ 85 i 15 kS - 19 38 i 18 5 i 1,5 et 3 82 - 21 kZ t 13 zahamowa¬ nia - **5 56X 96" 94" 2 I k6 p <; 0,05 dotyczy grupy kontrolnej traktowanej kwasnym etanolem K P< 0,01 Tabela 2 Wartosci ED ft pewnych zwiazków w próbie z zakwaszonym etanolem Badany zwiazek 1 1 zwiazek A zwiazek B Zahamowanie obrzeku zoladka ED Q /m«/kg p.o./ 2 0,2 1,0 Zahamowanie uszkodzen krwo- tooznyoh £D /mg/kg p.o./ 3 1 0,1 2,0 ciag dalszy tabeli na str. 44 1^6 371 ciag dalszy tabeli 1 1 zwiazek C zwiazek D zwiazek E 2 10,0 10,0 20,0 3 | 15,0 10,0 I 25,0 I Dzialanie hamujace wydzielanie soków zoladkowych na szczurach Shaya /Sastroenterology, 5, *3-tt6 /\9*5/J.Samice szozurów rasy H-Vistar o wadze po 120-150 g gloszono przez 24 godziny* Wode po¬ dawano im bez ograniczen* Podwiazano odzwiernik zwierzat pod lekka narkoza eterowa* Bada¬ ne zwiazki podawano w czasie operacji, czesciowo doustnie, czesciowo dootrzewnono* V 4 go¬ dziny po podaniu zwierzeta zabito przez przedawkowanie eteru* Zoladek nacieto i rozcieto wzdluz wiekszej krzywizny* Oznaczono objetosc i pH zawartosci* V kazdym przypadku oznacza¬ no wytwarzanie HC1 przez miareczkowanie* Otrzymane wyniki przedstawiono w tabeli 3* Tabela 3 Dzialanie inhibitujace wydzielanie kwasów zoladkowyoh na szczurach Sohaya /podawanie doustne i dootrzewnowe/ I Traktowanie Próba kontrolna I Zwiazek A Zwiazek A.Zwiazek A Zwiazek A Zwiazek A Zwiazek A Zwiazek A N 10 5 15 15 5 5 10 5 Dawka /mgAs/ - 5 p.o. 10 p*o* 20 p.o* 40 p*o. 6 i*p* 12 L.p. 25 i.p.Wydzielanie HC1 /4 godziny mol/ 100 g wagi ciala 564 i 42 357 ± 35 350 i 38 372 t kO 124 t 27 505 i 29 200 t 30 0 i Hamowanie wydzie¬ lania HC1 /£/ 1 37 1 38 34 70x 1 11 I 65* 100 I * p <^ 0,01 dotyczy grupy kontrolnej ED : 50 mg/kg Owrzodzenie wnekowe i jelitowe wywolane ind ornetacyna* Samice szczurów rasy RG-Yistar o wadze 120-150 g glodzono przez 24 godziny* Vode podawano im bez ograniczen* Nastepnie zwierzeta dopuszczono do pozywienia na okres 1 godziny a w 30 minut po podaniu badanych zwiazków podano doustna dawke 15 mg/kg indometacyny* V 24 godziny po potraktowaniu indome¬ tacyna zwierzeta zabito przez przedawkowanie eteru* Wyjeto zoladki i cale jelita* Zoladki otwarto wzdluz glównej krzywizny i okreslono caly obszar owrzodzony /wskaznik owrzodzenia mm /* Do oceny rozwoju wrzodów jelitowych zastosowano tak zwana technike napompowania Eze- ra i Szpornogo /J. Pharm. Pharmacol, 27, 866 /1975/7• Wytrzymalosc na rozciaganie scianek jelit wyrazona w mmHg stopniowo maleje równolegle ze wzrostem owrzodzenia* Ocene statys¬ tyczna przeprowadzono za pomoca testu Studenta* Otrzymane wyniki przedstawiono w tabeli 4*146 371 5 Tabela 4 Inhibitowanle owrzodzenia wywolanego ind ornetacyma 1 Traktowanie J Próba kontrolna - 1 - Indometacyna 1 Indometacyna + 1 + zwiazek A Indometacyna + + zwiazek A Indometacyna + + Pirenzepina Indometacyna + + Cymetydyna N 50 15 20 20 10 Dawka /mg/kg/ p.o./ 15 + nosnik 15 + 5 15 + 25 15 + 25 15 ? 50 owrzodzenie jelitowe t*s* 24 godzi¬ ny po trakto¬ waniu indome¬ tacyna /mniHg/ 1^7-11 162 i 14 198 i 9* 152 i 8 161 i 8 owrzodzenie wnekowe wskaznik owrzodzenia /mm /zoladek/ 14,8 18,9 4,0- 12,0 1^,7 szczury nie majace wrzodów 15 3 12* 5 2 p \ 0,01 dotyczy próby kontrolnej z indometacyna t*s.: wytrzymalosc na rozciaganie Inhinitowanie owrzodzenia zoladka wywolanego aspiryna* Samice szczurów rasy H. Wistar o wadze po 120-150 g glodzono przez 24 godziny. Wode po¬ dawano bez ograniczen* Wrzód zoladka wywolano doustnym podaniem aspiryny w dawce 100 mg/kg /w zawiesinie w Tween 80/• Badany zwiazek podawano doustnie równoczesnie z aspiryna* Zwierzeta zabito przez prze¬ dawkowanie eteru 4 godziny po potraktowaniu. Zoladek nacieto i rozcieto wzdluz wiekszej krzywizny. Policzono czerwono-brazowe nadzerki na powierzchni gruczolowej. Przy ooenie wy¬ ników testu okreslano liczbe wrzodów na zoladek i ich stosunek do liczby wrzodów stwierdzo¬ nych w zoladkach zwierzat kontrolnych /nhibitowanie owrzodzen/. Wyniki przedstawiono w ta¬ beli 5.Tabela 5 Inhibitowanle owrzodzenia zoladka wywolanego aspiryna 1 Traktowanie 1 1 I Próba kontrolna - I aspiryna Aspiryna + zwiazek A Aspiryna + zwiazek A Aspiryna + zwiazek A N 2 30 20 10 10 Dawka /mg/kg p.o./ 3 200 + nosnik 100 + 1 100 + 2 100 + 10 I Wrzodów/zoladek 4 15,0 ? 3,1 9,4 ? 4,1 8,0 ? 3,0 L 3,7 ? 4,5 Inhibitowanle jL 5 I 38 47* 76x * ED„0 2,1 mg/kg6 146 371 Z otrzymanyoh wyników mozna wywnioskowac, ze zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynala¬ zku maja wlasnosci gastrocytoochronne. Dzialanie lnhibitujace wydzielanie soków poladko- wych obserwowano tylko w dawkach 500 krotnie wiekszych, tak wiec zwiazek ma dzialanie ga- strooytoochronne. Dzialanie to nie jest eliminowane przez traktowanie wstepne lndometacy- na, a zatem nalezy uznac, ze proces jest niezalezny od prostagiandyn. Jak podano, zwiazki 1 2 o wzorze 1, w których Rf 2, R i R maja znaczenie podane powyzej, mozna wytworzyc sposo¬ bem podanym w punktach a - b.V sposobie wedlug punktu a/ reakcje zwiazków o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze 3 prowa¬ dzi sie w rozpuszczalniku, korzystnie w obecnosci srodka wiazacego kwas. Jako rozpuszczal¬ nik korzystnie stosuje sie nizsze alkohole o 1-4 atomach wegla, wode lub ich mieszaniny.Korzystnymi srodkami wiazacymi kwas sa wodorotlenki, weglany lub alkoholany metali alkali¬ cznych lub zasady organiczne, takie jak trietyloamina lub czwartorzedowe zwiazki amoniowe.Temperatura reakcji moze byc rózna w zaleznosci od zastosowanego rozpuszczalnika i ewentu¬ alnych reakcji ubocznych. Korzystnie jednakze reakcje prowadzi sie w temperaturze 25-80 C, aby osiagnac akceptowalna szybkosc reakcji. Przez odpowiedni dobór rozpuszczalnika mozna zapewnic to, ze po zakonczeniu reakcji mozna odsaczyc sole nieorganiczne. Po odparowaniu mieszaniny reakcyjnej produkty krystaliczne mozna oczyszczac przez rektystalizaoje a pro¬ dukty, które nie moga byc krystalizowane w postaci zasady mozna wydzielac z ich roztworów wodnych przez ekstrakcje rozpuszczalnikami organicznymi niemieszajaoymi sie z woda, takimi jak chlorowane weglowodory, etery lub octan etylu i odparowanie fazy organicznej. Produkt moze byc ewentualnie dalej oczyszczany przez destylacje prózniowa. Produkty nie majace dob¬ rej zdolnosci krystalizowania w postaci zasady moga byc przeksztalcone w latwo ulegajace krystalizacji sole addycyjne z kwasami, korzystnie w chlorowodorki.Sposób a/ wedlug wynalazku moze byc równiez prowadzony w srodowisku kwasnym. V tym przy¬ padku reagenty poddaje sie korzystnie reakcji w stezonym wodnym roztworze kwasu solnego, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.V sposobie b/ reakcje prowadzi sie zasadniczo tak jak opisano w zwiazku z prooesem a/ wariant pierwszy, w obecnosci zasady.Zwiazki o wzorze 2 sa zwiazkami znanymi /patrz europejskie zgloszenie patentowe nr 8 010 027 opublikowane pod nr O 032 516/ lub moga byc z latwoscia sporzadzone za pomoca znanych reakcji chemicznych /6rg. Synth. Coli. Vol. 4, 88 /1963/, Volfenstain and Hartwich, Ber. 48, 2043 / \9\5/J.Zwiazki o wzorze 3 w procesie a/ i zwiazki o wzorze 5 w procesie b/, w których podsta¬ wniki maja wyzej podane znaczenie sa znanymi substancjami dostepnymi w handlu, lub moga byc z latwoscia sporzadzone z takich zwiazków za pomoca znanych reakcji.Zwiazki o wzorze 4 sa czesciowo znane, czesciowo zas moga byc sporzadzone ze znanych zwiazków sposobami znanymi per se• 1 2 Jak podano powyzej, w nowych zwiazkach o wzorze 1 podstawniki R i/lub R moga byc 1 2 przeksztalcone w inne podstawniki wchodzace w zakres definicji R IR, odpowiednio. Na 1 2 przyklad zwiazki o wzorze 1, w którym R i R oznaczaja atomy wodoru, moga byc przeksztal¬ cone przez acylowanie w odpowiadajace wiazki, w którym R i/lub R oznaczaja grupe 7C/=0/-R# w której R ma znaczenie podane powyzej. Ze zwiazków acylowych, w których R i/lub R ozna¬ czaja grupe -C/=0/-R» w której R ma znaczenie podane powyzej, z kolei, mozna wyeliminowac grupe acylowa przez hydrolize prowadzona znanym sposobem, otrzymujac odpowiadajace aminy pierwsz orzed owe• 1 2 Przez kondensacje redukcyjna amin pierwszorzedowych o wzorze 1, w którym oba R IR oznaczaja atomy wodoru, mozna sporzadzic aldehydy i ketony drugorzedowe, lub w drugim eta- 1 2 ple przez dodanie dalszych reagentów - aminy trzeciarzedowe /R i/lub R oznaczaja grupe C .alkilowa lub C .alkiio-fenyIowa/. Na przyklad przez kondensacje aldehydu lub ketonu 12 ' o wzorze R R C=0 z pierwszorzed owa amina o wzorze 1, w obecnosci srodka redukujacego otrzy- 1 2 muje sie drugo- lub trzecirzedowe aminy zawierajace odpowiadajace grupy F i R • Jako sro-IW 371 7 dek redukujacy korzystnie stosuje sie kwas mrówkowy lub jego pochodna np. borowodorek so¬ du. Sposób ten jest szczególnie dogodny do wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R 2 i/lub R oznaczaja grupe C .alkilowa lub C . alkilo-fenylowa, korzystnie metylowa lub ben¬ zylowa.Zwiazki o wzorze 1 mozna przeksztalcac w ich sole addycyjne z kwasami przez reakcje z odpowiednimi kwasami* Dla tego celu korzystne sa kwasy farmaceutycznie dopuszczalne* Two¬ rzenie soli prowadzi sie na przyklad w obojetnym rozpuszczalniku organicznym takim jak al¬ kohol C ^alifatyczny w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 1 rozpuszcza sie w rozpuszczalniku i dodaje sie do niego wybrany kwas lub jego roztwór w tym samym rozpuszczalniku, az do od¬ czynu slabokwasnego* Nastepnie sól addycyjna z kwasem wydziela sie i usuwa z mieszaniny re¬ akcyjnej np. przez filtracje* Z aktywnego zwiazku o wzorze 1 mozna sporzadzac preparaty lecznicze, w postaci komozy- cji farmaceutycznych zawierajacych jako skladnik aktywny co najmniej jeden zwiazek o wzorze 1, w polaczeniu z nosnikami i/lub zarobkami farmaceutycznymi* Mozna stosowac tradyoyjne no¬ sniki odpowiednie do podawania jelitowego lub pozajelitowego, jak równiez inne substanoje pomocnicze* Jako nosniki stosuje sie zwiazki stale lub ciekle na przyklad wode, zelatyne, laktoze, skrobie, pektyne, stearynian magnezu, kwas stearynowy, talk, oleje roslinne takie jak arachidowy, oliwkowy itp. Zwiazki mozna wlaczac do receptur tradycyjnych preparatów farmaceutycznych na przyklad w postaoi stalej /pigulki kuliste i kanciaste, drazetki, kap¬ sulki tzn* kapsulki w twardej zelatynie/ lub cieklej /olejowe lub wolne roztwory i zawiesi¬ ny do iniekcji/* Ilosc stalego nosnika moze sie zmieniac w szerokim zakresie, ale korzyst¬ nie wynosi 25 mg - 1 g* Kompozycje moga równiez zawierac tradyoyjne dodatki farmaceutyczne takie jak srodki konserwujace, srodki zwilzajace, sole do ustalania olsnienia osmatycznego, srodki buforujace, aromaty i substancje zapachowe* Kompozycje farmaceutyczne moga byc rów¬ niez sporzadzane tradycyjnymi technikami przesiewania, mieszania, granulowania i prasowania* Otrzymane produkty mozna nastepnie poddac dodatkowej tradycyjnej obróbce, takiej jak stery¬ lizacja* Wynalazek szczególowo wyjasniony jest w nastepujacych przykladach* Yedlug nomenklatury Chemical Ahstracts zwiazki o wzorze 1 stanowia podstawione metanony lub amidy kwasów, za¬ leznie od charakterystycznych grup funkcyjnych. Z uwagi na wygode, zwiazki w przykladach oznaczono jako podstawione pirydyny /gdyz pierscien pirydyny obecny jest we wszystkich zwiazkach/, ale podano równiez oznaczenie wedlug Chemical JLbstracts* Przyklad I. 2- ^/2-aminoetylo/-tlo7 -3-benzoilopirydyna.HCl /k- //2-aminoety- lo/-tio7 -3-pirydynylo7 -fenylo-metanon. HC1 a/ Do goracego roztworu 10,88 g /O,05 mola/ 3-benzoilo-2-chloropirydyny i 8,51 g /O,075 mola/ oystaminy.HCl w 100,0 ml etanolu wkroplono w ciagu 30 minut roztwór 9,88 g /0,15 mo¬ la/ 85 wodorotlenku potasu w 50,0 ml etanolu* Mieszanine reakcyjna utrzymywano we wrzeniu przez 30 minut, zobojetniono stezonym kwasem solnym, sól nieorganiczna odsaczono a roztwór odparowano* Pozostalosc rozpuszczono w wodzie* wyekstrahowano 1,2-dichloroetanem o pH k a nastepnie pH 11, a otrzymany ekstrakt przebyto woda i odparowano* Oleista pozostalosc po odparowaniu przeksztalcono w odpowiadajacy chlorowodorek za pomoca chlorowodoru w etanolu, a otrzymana sól rekrystalizowano z etanolu* Otrzymano 9,90 g /67,2£/ 2- y/2-aminoetylo/- -tloj -3-benzoilopirydyny.HCl o temperaturze topnienia 190-192 C* b/ Prowadzac reakcje miedzy 3-benzoilo-2-chloropirydyna a cystamlna*HCl w stezonym roz¬ tworze kwasu solnego, ponownie otrzymano 2- /2-aminoetylo/-tio 7-3-benzoilopirydyne.HCl o temperaturze topnienia 190-191 C. o/ 1,60 g /0,04 mola/ wodorku sodu rozpuszczono w 25,0 ml wody, nastepnie do roztworu dodano 4,31 g /0,02 mola/ 3-benzoilo-1 f2-dihydropirydyno-2-tlonu 1 2,32 g /0,02 mola/ 2- -ohloroetyloamlny.HCl i mieszanine reakcyjna utrzymywano we wrzeniu ko minut* Po ochlodze¬ niu, mieszanine wyekstrahowano 1,2-dichloroetanem w pH k a nastepnie pH 11, po czym otrzy¬ mana faze dl chloroetanowa wyekstrahowano roztworem kwasu solnego* Faze wodna odparowano i krystaliczny produkt surowy rekrystalizowano z etanolem. Otrzymano 2- ^2-amlnoetylo/-tio7 -3-benzoiloplrydyne.HCl o temperaturze topnienia 190-191°C.8 146 371 Analiza olemontarna c14H1ilN20S#HCl /29^,80/ Obliczono: C 57,04*, H 5,13*, Cl 12,02* N 9,50*, S 10,88* Znaleziono: C 56,94*, H 5,22*, Cl 11,57*, N 9,67*, S 10,72*.Widmo IR /KBr/ 1 648 cm"1C=0, 1284 cm"1 -S-CHg-, 1598, 788, 701 cm"1 -Ar? 3200 - 2300 cm"1 =NH+.Widmo KMR /DMSO d / 3,13 ppm m-S-CH -; 3,37 ppm m-H-CH -, 7,1 ppm 2xd pirydyna 4,5-K 7,2-7,7 ppm m pierscien fenylowy, 8,11 ppm szeroki NH 8,4 ppm 2xd pirydyna 6-H.Przyklad II. 3-benzoilo-2- f/2-/NlN-diacetyloamino/-etylo/ -tio/ -pirydyna; N- -acetylo-N \2- //3-benzoilo-2-pirydynylo/-tioJ etyloj acetamid 16,54 g /O,O56 moli/ 2- ^/aoinoetylo/-tioy -3-benzoilopirydyny.HCl rozpuszczono w wo¬ dzie. Roztwór stal sie alkaliczny, zasade wyekstrahowano octanem etylu i odparowano. Do po¬ zostalosci dodano 50 ml /54,1 g 0,53 mola/ bezwodnika octowego i mieszanine reakcyjna utrzy¬ mywano we wrzeniu przez 30 minut. Nastepnie nadmiar bezwodnika rozlozono za pomoca 50 ml wody i roztwór odparowano. Krystaliczna pozostalosc roztarto w eterze, przesaczono i re- krystalizowano z etanolu. Otrzymano 3-benzoilo-2- 4 ^2-/N,N-diacetyloamino/-etylo7 -tiojf pirydyne o temperaturze topnienia 104-105 C.Analiza elementarna dla C gH g0 NS /3^2,4l/ Obliczono: C 63,l4*, H 5,30*, N 8,18*, S 9,36* znaleziono: C 63,21*, H 5,56*, N 8,16*, S 9,21* Widmo IR /KBr/: 1704, 1092 cm"1 C=0 amid 1642 cm C=0 keton 1598, 787, 753, 708 cm"1 -Ar Widmo NMR /CDC1 /: 2,5 ppm S -Ac-CH 2 3,4 ppm ra -S-CH - 4,0 ppm m -N-CH - 7,2 ppm 2xd pirydyna 4,5H 7.6 ppm m pierscien fenylowy 8.7 ppm - nirydyna 6-H Przyklad Ul. 2- ^/2-aminoetylo/-tioJ7 -3-/p-chlorobenzoilo/-pirydyna.HCl; 2*-f /aminoetylo/-tioy -3-pirydyny!o \ -4-chlorof enylometanon ,HC1 Do roztworu 10,2 g /0,05 mola/ 2-chloro-3-/p-chlorobenzoilo/-pirydyny i 8,52 /O,075 mo¬ la/ cystaminy.HCl w 30 ml etanolu wkroplono roztwór 9,9 g /0,15 mola/ 85* wodorotlenku pota¬ su w 35 ml etanolu w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut. Zawiesine mieszano przez 23 godziny i zobojetniono stezonym roztworem kwasu solnego. Sól nieorganiczna odsaczono a roz¬ twór etanolowy odparowano. Stala pozostalosc rozpuszczono w wodzie, zalkalizowano do pil 10 i wyekstrahowano octanem etylu. Faze organicsna odparowano a pozostala zasade oleista prze¬ ksztalcono w chlorowodorek za pomoca chlorowodoru w propanolu, który nastepnie odsaczono, osuszono i rekrystalizowano z nitrometanu. Otrzymano 2- //2-aminoetylo/-tio/-3-/p-chloro- benzoilo/pirydyne.HCl o temperaturze topnienia 171-173°C» Analiza elementarna dla C .H C1N 0S.HC1 /329,24/ Obliczono: C 51,07*, H 4,29*, N 8,51*, S 9,7*»* Znaleziono: C 50,94*, H 4,17*, N 8,70*, S 9,**6* Widmo IR /KBr/: 3250-2300 cm"1 -N+H, 1Ó55 cm"1 ^ C=0, 1088 cm"1 -Ar-Cl, 1590,842, 815, 765 om"1 .^146 371 9 Widmo NMR /CDC1 +DMS0 d /: 3,4 ppm m -S-CH i -N-CH - 7,5 ppm id pirydyna 4,5-H i pierscien fenyl owy 8,7 ppm 2xd pirydyna 6-H Przyklad IV. 2- //2-aminoetylo/-tio7 -3-/2,5-dimetylobenzoilo/-pirydyna.HCl; 42" ^//2-aminoetylo/-tio^7 -3-pirydynyloJ -2,5-dlmetylofenylo-metanon.HCl Do goracego roztworu 24,6 g /0,1 mola/ 3-/2,5-dimetylobenzoilo/-2-chloropiryny i 17,04g /0,15 mola/ cystaminy.HCl w 200 ml etanolu wkroplono 19,3 g /0,3 mola/ 85* wodnego roztwo¬ ru wodorotlenku potasu w 100 ml etanolu, w ciagu 30 minut. Mieszanine utrzymywano we wrze¬ niu przez dalsze 20 minut i rozoienczono 450 ml wody. Doprowadzono pH roztworu do 2 i wy¬ ekstrahowano eterem diizopropyl owym. Nastepnie pH doprowadzono do 11 i mieszanine wyekstra¬ howano octanem etylu. Faze organiczna odparowano a z oleistej pozostalosci sporzadzono sól z pomoca chlorowodoru w izopropanolu, która nastepnie odsaczono i rekrystalizowano z izo- propanolu. Otrzymano 16,07 g /49,7*/ 2- y/2-aminoetylo/-tioy -3-/2,5-dimetylobenzoilo/piry- dyny.HCl o temperaturze topnienia 208-21O°C.Analiza elementarna dla C-AoNp08*1101 /322*85/ Obliczono: C 59,53%, Znaleziono: C 59,70%, Widmo IR/KBr/: H 5,93%, N 8,68%, H 6,10%, N 8,74%, 1660 om"1C=0 3250-2400 cm"1 -N+H S 9,93%, S 9,77%. 1580, 810, 770 cm"1 -Ar Widmo NMR /CDC1/: 2,3 ppm s -Ar-CH 3,6 ppm s -S-CH - i -N-CH - 7,3 ppm m pirydyna 4,5-H i fenyl 3,4,6-H 7.8 ppm 2xd pirydyna 6-H 8.9 ppm ^ = N+H3 Przyklad V. 2- ^2-aminoetylo/-tioy -4-benzoilo-6-propylopirydyna.2HCl; <2- ^/2-aminoetylo/-tio/7 -6-propylo-4-pirydynyloJ -fenylometanon.HCl Do goraoego roztworu 23,37 g /0,09 mola/ 4-benzoilo-2-chloro-6-propylopirydyny i 20,43g /0,18 mola/ cystaminy.HCl w 60 ml etanolu dodano roztwór 22,4 g /0,34 mola/ 85% wodorotlen¬ ku potasu w 90 ml etanolu. Otrzymana zawiesine utrzymywano we wrzeniu przez 4,5 godziny a nastepnie rozcienczono 500 ml wody. Roztwór zakwaszono stezonym kwasem solnym do pil 1, wy- ekstahowano eterem diizopropylowym, pH fazy wodnej doprowadzono do 10 i wyekstrahowano octanem etylu. Faze organiczna odparowano, pozostala oleista zasade przeksztalcono do odpowiadajacego chlorowodorku za pomoca kwasu solnego w octanie etylu a sól rekry¬ stalizowano z n-butanolu. Otrzymano 2- ^2-aminoetylo/-tioy-4-benzoilo-6-propylopirydyny. 2HC1 o temperaturze topnienia 185 C.Analiza elementarna dla C H^OS.aHCl /373,33/ Obliczono: C 54,69*, H 5,94*, N 7,50*, Cl 18,99* Znaleziono: C 54,65*, H 5,78*, N 7,58*, Cl 18,53*.Widmo IR /KBr/: 3200-2100 cm" = N H 1664 cm"1C=0, 1286 cm"1 -S-CHg- 1598, 802, 721, 692 cm"1 -Ar Vidmo NMR /DgO/: 1,3 ppm t Pr-CH,^, 2,0 ppm q CH2-CH2-CH3, 3,2 ppm t Ar-CH2-R 3,9 PPm m -S-CH2- i =N-CH2« 8,0 ppm m Ar-H10 146 371 //= Przyklad VI. 2- ^2-N,N-dimetyloMinoetylo/-tio^-3-benzoiloplrydyna.HClj 2- (/2-N,N-dimetyloaminoetylo/-tio^ -3-pirydynylo/ -fenylometanon.HCl Postepujac w sposób analogiczny otrzymano zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 146-148°C.Analiza elementarna dla CM CIS OB /322,86/ Obliczono: C 59,52*, H 5,93*, Cl 10,98*, N 8,68*, S 9,93* Znaleziono: C 59,58*, H 5,85*, Cl 11,11*, N 8,75*, S 9,69* Widmo IR /KBr/: 2800-2000 om"1 5N*H 2810 cm"1 =N-CH ; I65O om"1 C=0 1280 cm"1 -S-CH2- 1588, 800, 760, 712 om"1 ^Lr Widmo NHR /D20/: 3,3 ppm s N-CH ; 3,7 ppm s -S-CH^N-CHg 7,8-7,9 ppm m pierscien fenylowy + pirydyna 4,5-H 8,9 ppm 2zd pirydyna 6-H Przyklad VII. N-/l-fenylo-2-propylo/-2- ^/2-aminoetylo/-tio/ -3-benzollopiry- dyna« Wychodzac z 5,9 ff /0,02 mola/ chlorowodorku 2- y/2-aminoetylo/-tio/ -3-benzoilopiry- dyny i postepujao w sposób opisany powyzej otrzymano 0,7 g zwiazku tytulowego o tempera¬ turze topnienia 92 C. 2 Analiza elementarna dla c *H gN OS /378,53/: Obliczono: C 72,97*, H 6,92*, N 7,40*, S 8,47* Znaleziono: C 72,90*, H 7,00*, N 7,25*, S 8,90* Widmo IR /KBr/: 3300-2200 cm"1 OH+NH; 1082 cm"1 C-OH, 1591, 1570 cm" szkielet Lr 783, 748, 700 cm"1 Ar H def.Widmo NHR /CDC1 /: 1,1 ppm d -CH 2,5-3,4 ppm m Ar-CHg} S-CH2I N-CH^; N-CH 6,0 ppm s 0-CH 6,8-8,3 ppm m Ar-H.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 2-pirydynotiolu o wzorze ogólnym 1, w którym R ozna¬ cza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, Z oznacza grupe fenylowa ewentu¬ alnie podstawiona jednym lub kilkoma atomami chlorowców i/lub grupami alkilowymi o 1-4 a- 1 2 tomach wegla, R i R niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, alki 1ofenylowa o 1-4 atomach wegla w ozesoi alkilowej lub grupe -C/=0/-R, w której R ma takie samo znaczenie jak podano powyzej, a podstawnik -C/=0-Z przylaczony 1 2 jest do pierscienia pirydyny w pozycji 3 lub 4, z tym, ze oba R IR oznaczaja grupy me¬ tylowe, a Z oznacza grupe 4-chlorofenylowa R nie oznacza atomu wodoru, ewentualnie w po¬ staci ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze pochodna 2-chlorow- copirydyny o wzorze 2, w którym R i Z maja powyzsze znaczenie, a X oznacza atom ohlorow- 1 2 ca, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem tiolowym o wzorze 3, w któeym R IR maja wyzej podane znaczenie, lub jego sola addycyjna z kwasem, ewentualnie otrzymany zwiazek o wzo- 1 2 rze ogólnym 1, w którym R IR oznaczaja atomy wodoru, R 1 Z maja znaczenie podane po¬ wyzej, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem acylujacym, korzystnie z odpowiadajacym bezwodni-1*6 371 11 1 2 klem kwasowym otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym R IR oznaczaja grupf alkllokarbo- nylowa o 1-4 atomaoh wegla w ozfsci alkilowej, lub ewentualnie otrzymany acwiazek o wzorze 1 2 1, w którym R i R oznaczaja atomy wodoru, R 1 Z maja znaczenie podane powyzej9 poddaje 12 12 elf reakojl ze zwiazkiem o wzorze R R C=0, w którym R i R maja znaczenie podane powyzej, w obeonosol srodka redukujacego i/lub ewentualnie przeksztalca alf zwiazek, o wzorze 1 w Jego sól addycyjna z kwasem lub uwalnia slf go z soli.Z. Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny ty m, ze reakcje prowadzi slf w roz¬ puszczalniku, w obecnosci czynnika wiazacego kwas* 3* Sposób wedlug zastrz* 2t znamienny tym, ze Jako rozpuszczalnik stosuje slf nizszy alkohol, a Jako czynnik wiazaoy kwas stosuje slf wodorotlenek metalu alkalloz- nego* 4. Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny, tym, ze reakojf jprowadzi slf w roz¬ tworze stezonego kwasu solnego w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. 5« Sposób wytwarzania pochodnyoh 2-plrydynotlolu o wzorze ogólnym 1, w którym R ozna¬ cza atom wodoru lub grupf alkilowa o 1-4 atomaoh wegla, Z oznacza grupf fenylowa ewentual¬ nie podstawiona Jednym lub kilkoma atomami chlorowców i/lub grupami alkilowymi o 1-4 ato- 1 2 maoh wfgla, R i R niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, grupf alkilowa o 1-4 ato¬ maoh wfgla, alkllofenylowa o 1-4 atomaoh wegla w ozfsol alkilowej lub grupf -C/eO/-R, w której R ma takie samo znaczenie Jak podano powyzej a podstawnik -C/=0/-Z przylaczony Jest 1 2 do pierscienia pirydyny w pozyojl 3 lub 4, z tym, ze gdy oba R IR oznaczaja grupy mety¬ lowe a Z oznaoza grupf 4-chlorofenylowa R nie oznacza atomu wodoru, ewentualnie w postaoi ioh soli addycyjnyoh z kwasami, znamienny tym, ze pochodna pirydyno -2-1ionu o wzorze 4, w którym R i Z maja znaczenie podane powyzej, poddaje slf reakcji z pochodna 2- 1 2 -chlorowoo-etyl oamlny o wzorze 5, w którym R IR maja znaozenle podane powyzej a Z ozna¬ oza atom chlorowca lub Jej sola addycyjna z kwasem, ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 2 ogólnym 1, w którym R IR oznaozaja atomy wodoru, R 1 Z maja znaozenle podane powyzej, poddaje slf reakojl ze zwiazkiem aoylujaoym, korzystnie z odpowiadaJaoym bezwodnikiem kwa- 1 2 sowym otrzymujao zwiazek o wzorze 1, w którym R IR oznaczaja grupf alkilokarbonylowa o 1-4 atomach wegla w czfsoi alkilowej, lub ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1, w któ- 1 2 rym R IR oznaozaja atomy wodoru, R i Z maja znaozenle podane powyzej, poddaje slf reak- 12 12 cji ze zwiazkiem o wzorze R R C=0, w którym R IR maja znaozenle podane powyzej, w obec¬ nosci srodka redukujaoego i/lub ewentualnie przeksztalca slf zwiazek o wzorze 1 w jego sól addycyjna z kwasem lub uwalnia slf go z soli* 6. Sposób wedlug zastrz* 6, znamienny tym, ze reakojf prowadzi slf w niz¬ szym alkoholu w obecnosci wodorotlenku metalu alkalicznego* 7* Sposób wedlug zastrz, 6, znamienny tym, ze przy konwersji zwiazku o wzo- 1 2 rze 1, w którym R IR oznaozaja atomy wodoru, a R i Z maja wyzej podane znaozenle przez 12 12 poddanie go reakojl ze zwiazkiem o wzorze R R C=0, w którym R IR maja znaozenle podane w zastrz* 6, jako srodek redukujacy stosuje slf kwas mrówkowy lub borowodorek sodu*1*6 371 Wzór 2 -CH2-CH2-<^2 Wzór] HS-CH2-CH£-N\ 2 Wzór 3 X-CH2-CH2-N\ 2 Wzór 5 Pracownia Poligraficzna UPPRL. Naklad 100egz.Cena 400 zl PL PL