HU192875B - Process for preparing 2-pyridinethiol derivatives - Google Patents

Process for preparing 2-pyridinethiol derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU192875B
HU192875B HU843775A HU377584A HU192875B HU 192875 B HU192875 B HU 192875B HU 843775 A HU843775 A HU 843775A HU 377584 A HU377584 A HU 377584A HU 192875 B HU192875 B HU 192875B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
acid addition
pyridine
acid
alkyl
Prior art date
Application number
HU843775A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT38907A (en
Inventor
Elemer Ezer
Janosne Vikar
Kalman Harsanyi
Judit Matuz
Laszlo Szporny
Eszter Cholnoky
Csaba Kuthi
Ferenc Trischler
Bela Hegedues
Pap Marta Kapolnasne
Aurelne Kallay
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Priority to HU843775A priority Critical patent/HU192875B/hu
Priority to PH32832A priority patent/PH21435A/en
Priority to US06/783,875 priority patent/US4713388A/en
Priority to DK455285A priority patent/DK455285A/da
Priority to ZA857676A priority patent/ZA857676B/xx
Priority to JP60221714A priority patent/JPS6191172A/ja
Priority to GR852409A priority patent/GR852409B/el
Priority to DE8585112599T priority patent/DE3563048D1/de
Priority to FI853866A priority patent/FI853866L/fi
Priority to PT81255A priority patent/PT81255B/pt
Priority to DD85281464A priority patent/DD238384A5/de
Priority to CN198585107284A priority patent/CN85107284A/zh
Priority to SU853959903A priority patent/SU1346042A3/ru
Priority to IN778/MAS/85A priority patent/IN162570B/en
Priority to EP85112599A priority patent/EP0177907B1/de
Priority to AT85112599T priority patent/ATE34739T1/de
Priority to AU48328/85A priority patent/AU579665B2/en
Priority to ES547604A priority patent/ES8704460A1/es
Priority to PL1985255643A priority patent/PL146371B1/pl
Priority to YU01583/85A priority patent/YU158385A/xx
Priority to IL76577A priority patent/IL76577A0/xx
Priority to NO853935A priority patent/NO853935L/no
Priority to KR1019850007352A priority patent/KR860003212A/ko
Publication of HUT38907A publication Critical patent/HUT38907A/hu
Priority to US06/912,999 priority patent/US4691017A/en
Publication of HU192875B publication Critical patent/HU192875B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új 2-piridin-tiol-származékok előállítására. Közelebbről, a találmány olyan új, (I) általános képletű 2-piridin-tiol-származékok és savaddiciós sóik előállítására vonatkozik, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Z adott esetben halogénatommal vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent,
R1 és RJ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy egy R-C0 általános képletű csoport, ahol R a fenti jelentésű, és a -C-Z szubsztituens a piridin-gyűrű 30 vagy 4-helyzetóbe kapcsolódik, azzal a megkötéssel, hogy ha R* és R2 egyaránt metilcsoportot jelent és Z jelentése 4-klór-fenil-csoport, R hidrogénatomtól eltérő jelentésű.
A találmány szerint az (I) általános képletű 2-piridin-tiol-származékok - R, Z, R1 és R2 a fenti jelentésű - és savaddiciós sóik előállítása úgy történik, hogy
a) egy (II) általános képletű 2-halogén-piridin-származákot - ahol a képletben R és Z a fenti jelentésű és
X halogénatomot jelent egy (III) általános képletű tiol-vegyülettel R1 és R2 a fenti jelentésű - vagy savad díciós sójával reagáltatunk; vagy
b) egy (IV) általános képletű piridin-2-tion-származékot - R és Z a fenti jelentésű - egy (V) általános képletű 2-halogén-etil-amin-származékkal - ahol R1 és R2 a fenti jelentésű,
X halogénatomot jelent vagy savaddiciós sójával reagáltatunk; ás kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet savaddiciós sóvá alakítunk vagy savaddiciós sójából felszabadítunk.
A fenti általános képletekben R, R1 és R2 1-4 szénatomos alkilcsoportként egyenes vagy elágazó szénláncú csoportokat, így metil-, etil-, n-propil-, ί-propil-, n-butil-, szek-butil- és terc-butil-csoportokat jelenthet.
Z jelentésében a fenilcsoport előnyösen nem-szubsztituált vagy egy vagy két helyettesítőt hordoz. A helyettesítők közül különösen előnyös a klóratom és a metilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag aktívak, különösen igen értékes gasztrocitoprotektív hatást mutatnak. Ezért a találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is.
Analóg szerkezetű vegyületekkel foglalkozik az 56-100765 számon közrebocsátott, 55-2920 számú japán szabadalmi bejelentés, amelynek igen tágan megfogalmazott (I) általános képlete a találmány szerinti vegyületek egy részét is felöleli. A bejelentés azonban példaszerűen csak egyetlen olyan vegyületet ismertet, amelyben az amino-etil oldallánc tiocsoporton keresztül kapcsolódik a piridin-gyűrűhöz, nevezetesen a 2. példában szereplő 2-(2-dimetil-araino-etil-tio)-3-(4-klór-benzoil)-piridint. Az összes többi, konkrétan is leirt vegyület alkil- és dialkil-amino-alkoxi- vagy - kis részben - N’,N’-dialkil-amino-N-alkil-amino-piridin-származék. Ugyanakkor az idézett szabadalmi bejelentés a vegyületeknek csupán anti-apoinorfin, izomrelaxáns, nyugtató és az agyi keringést befolyásoló hatását említi, minden számszerű farmakológiai adat nélkül. A bejelentésben semmiféle utalás nem található arra, hogy a vegyületek fekélyellenes, így gasztrocitoprotektív hatást mutatnának.
A piridin-vegyületek közül korábban a piridil-ecetsav-tioamidok egyes képviselői merültek fel a gyomor- és bélfekély terápiában. Ilyenek a gyomorsav szekréciót gátló tiquinamid. HC1 (Wy-24081), az antigasztrin cc-fenil-2-piridin-etán-tioamid (SC-15395) és az (C-metoxi-N-inetil-2-piridin-etán-tioamid (SKP-59377). A 2-piridil-karbamidokról, mint gyomorsav szekréciót gátló anyagokról az utóbbi időben jelent meg közlés [J. Med. Chem. 26, 538 (1983)]. Mindezek a vegyületek szerkezetileg erősen eltérőek a találmány szerinti új vegyületektől.
A fekély terápiában a hagyományosnak tekinthető sav csökkentő szerek mellett az utóbbi időben a figyelem előterébe kerültek az úgynevezett citoprotektlv anyagok. A citoprotekció fogalmát a fekélykutatásban A Róbert [Gastroenterology, 77 : 761-167 (1979)] a prosztaglandinokkal kapcsolatban vezette be, a citoprctekció hatásmechanizmusa azonban máig sem tisztázott. Róbert szerint a citoprotektlv hatásban a prosztaglandinok játsszák a fő szerepet, míg újabban bizonyított, hogy az un. szulfhidrilek is fontos szerephez jutnak [Szabó és mtsai: Science, 214, 200-2 (1981)].
Meglepő módon azt találtuk, hogy a prosztaglandinokkal semmiféle rokonságban nem álló (I) általános képletű új 2-piridin-tiol-származákok azokkal közel megegyező hatékonyságot mutatnak experimentálisán létrehozott gyomor károsodással szemben. Alacsony dózisban citoprotektlv hatással rendelkeznek, míg ahhoz viszonyított 100-500-szoros dózisban csökkentik a gyomorsav szekréciót is.
A vegyületek farmakológiai hatását a következő tesztekben vizsgáltuk.
Savas etanollal kiváltott gyomorkárosodás (citoprotektlv hatás) vizsgálata
A vizsgálatokhoz 120-150 g súlyú nőstény RG-Wistar patkányokat használtunk. Az állatokat 24 óráig éheztettük, miközben az állatok vizet kaptak. A gyomor irritálására 1 ml tömény sósav és 50 ml abszolút etanol elegyét alkalmaztuk, 0,5 ml/100 g testsúly dózisban, orálisan. A vizsgálni kívánt vegyületeket ugyancsak orálisan, 30 perccel a savas-etanolos kezelés előtt adtuk az állatoknak, amelyeket egy órával később éter narkózissal elpusztítottunk. A gyomrot eltávolítottuk, majd felnyitottuk. Tisztítás után megmértük a gyomor nedves súlyát, majd - a gyomor ödéma meghatározása érdekében kiszámítottuk a kapott nedves súly és a kezeletlen (kontroll) állatok gyomrának nedves súlya közötti különbséget. Ezután megszári— tottuk a gyomrokat, és vizuálisan megfigyeltük a gyomorkárosodást. A károsodás mértékének jellemzésére a gyomronkénti károsodás mm-ben kifejezett átlagos hosszát használtuk. Az eredmények statisztikus kiértékelését a Student-féle próbával végeztük.
A fenti kísérlet eredményeit egy különösen hatásosnak talált vegyülettel kapcsolatban, és néhány találmány szerinti vegyület
EDio-értékét az 1. illetve 2. táblázatban adjuk meg.
Vizsgált vegyületek:
A = 2-r(2-amino-etil)-tiol-3 -benzoilplridin.IICl
B - 3-benzoil-2-{r2-(N,N-diacetil-ainino)-etill-ti ú-piridin
C = 2-f (2-amino-etil)-tiol-3-(p-klór-benzoil)-piridin.IlCl
D - 2-f(2-amino-etil)-tiol-3-(2,5-dimetil-ben15 zoil)-piridin.HCl
E = 2-f {2-aniino-etil)-tiol-4~benzoil-6-propil-piridin.2HCl
P - N{2-í (3-benzoil-2-piridil)-tiol-etil)-N’-ciano-S-metil-izotiokarbam id
1. táblázat
Savas etanollal kiváltott gyomorkárosodás vizsgálata
Előkezelés N Dózis (mg/kg) p.o. Ödéma (mg) Gátlás (%) Haemorrhagiás károsodás (mm) Gátlás (%)
savas-etanolos kontroll 25 379 ± 34 85 ± 15
A 8 0,05 307 + 42 19 48 ± 19 45
A 10 0,1 209 ± 51 45’ 38 ± 18 56’
A 12 1,0 72 ± 28 82” 5 + 1,5 96“
A 12 10,0 22 ± 12 95” 6 ± 3 94”
cimetidin 8 25 441 ± 82 - 82 ± 21 2
cimetidin 8 100 301 ± 42 21 42 + 13 46
’p < 0,05 a savas-etanolos kontroll csoporthoz hasonlítva ”p < 0,01
2. táblázat
Néhány vegyület EDso-értéke savas-etanol tesztben
Vizsgált vegyület
Gyomor-ödéma gátlás EDso (mg/kg p.o.)
Hae'morrhagiás károsodás gátlás
EDso (mg/kg p.o.)
A
B
C
D
E
P
0,2 0,1
1,0 2,0
10,0 15,0
10,0 10,0
20,0 25,0
40,0 50,0
Shay patkányokban kiváltott gyomorsav szekréció csökkentő hatás [Gastroenterology, 5, 43-46 (1945)1
120-150 g súlyú, nőstény Η-Wistar patkányokat 24 órán át éheztettünk, miközben az állatok vizet kaptak. Enyhe éter narkóg0 zisban lekötöttük az állatok pylorusát. A vizsgálandó vegyületeket raűtéskor részben orálisan, részben intraperitoneálisan adtuk.
Négy óra múlva éter narkózissal megöltük a patkányokat, majd a gyomor kivétele után lemértük a gyomortartalom térfogatát és pH-37
-ját, éa a sav mennyiségét titrálással mégha- lázatban foglaljuk össze, tároztuk. A vizsgálatok eredményét a 3. táb3. táblázat
Shay patkányokban kiváltott gyomorsav szekréció gátló hatás (orális és intraperitoneális kezelés)
Kezelés N Dózis (mg/kg) Kiválasztás HC1/4 óra μ mól/100 g testsúly Kiválasztás HCI gátlás (%)
kontroll 10 - 564 ± 42
A 5 5 p.o. 357 ± 35 37
A 15 10 p.o. 350 ± 38 38
A 15 20 p.o. 372 ± 40 34
A 5 40 p.o. 124 + 27 70«
A 5 6 i.p. 505 ± 29 11
A 10 12 i.p. 200 + 30 65«
A 5 25 i.p. 0 100
*P < 0,01 a kontroll csoporthoz viszonyítva EDso : 50 mg/kg
Indometacinnal kiváltott antrális és intestinális fekélygátló hatás
120-150 g súlyú nőstény RG-Wistar patkányokat 24 órán át éheztettünk, miközben az állatok vizet kaptak. Ezután egy órán át ételhez juttattuk majd, 30 perccel a vizsgálni kívánt vegyületekkel történt kezelés után, 15 mg/kg dózisban, orálisan indometacinnal kezeltük az állatokat. A patkányokat 24 órával az indometacin-kezelés után éter narkózissal megöltük. A gyomor és a teljes vékonybél eltávolítása után a gyomrot megnyitottuk, majd meghatároztuk a fekélyes területek összegét (fekélyesedési index, mm!).
A vékonybél fekélyek értékelésére úgynevezett felfujásos módszerünket (Ezer E.,
Szporny L. és mtsai., J.Pharm. Pharmac. 27, 866-867 (1975)1 alkalmaztuk. A vékonybél szakítószilárdsága (v.sz.sz.) Hgmm-ben kifejezve a fekélyképződés előrehaladtával jól mérhetően csökken. Az eredmények statÍBzti35 kus kiértékelését Student-féle próbával végeztük. A kapott eredményeket a 4. táblázatban foglaljuk össze.
4. táblázat
Indometacinnal kiváltott fakélyesedés gátlása,
Kezelés
Dózis Intestinélis fekély (mg/kg p.o.)-v.sz.sz. 24 órával az indometacin kezelés után (mmHg)
Antrális fekély fekélyesedési fekélynélküli index patkányok (mm2/gyoinor)
Indometacin-
-kontroll 50 15 + vivőanyag 147 + 11 14,8 15
Indometacin + A 10 15 + 5 162 14 18,9 3
Indometacin + A 20 15 + 25 198 ± 9« 4,0« 12«
Indometacin +
+ Pirenzepin 20 15 + 25 152 + 8 12,0 5
Indometacin +
+ Cimetidin 10 15 + 50 161 + 8 14,7 2
«Ρ < 0,01 az indometacinnal kezelt kontroll csoporthoz viszonyítva
Aszpirinnel kiváltott gyomorfekélyesedés gátlása
120-150 g súlyú, nőstény H-Wistar patkányokat 24 órán át éheztettünk, míg vizet kaptak. Orálisan 100 mg/kg aszpirin Tween 80-as szuszpenziójával gyomorfekélyeket idéztünk elő a gyomor mirigyes részén. A vizsgálandó anyagot az aszpirin adással egy-49 idejűleg adtuk az állatoknak, szintén orálisan. Négy óra múlva leöltük az állatokat, és megszámoltuk a gyomor mirigyes részén található barna-vörös eróziókat. Értékeléskor az egy gyomorra jutó fekélyek számát, illetve ezeknek a kontroll állatok gyomrában talált fekélyek számához viszonyított arányát (fekelygatlás) adtuk meg. Az eredményeket az 5. táblázatban foglaljuk össze.
5. táblázat
Aszpirinnel kiváltott gyomor fekélyesedés gátlása
Kezelés
N Dózis (mg/kg p.o.) fekély/gyomor Gátlás (%)
Aszpirin-kon troli 30 100 vivőanyag 15,0 + 3,1
Aszpirin + A 20 100 + 1 9,4 + 4,1
Aszpirin + A 10 100 + 2 8,0 + 3,0
Aszpirin + A 10 100 + 10 3,7 + 4,5
47«
76* *ED50 2,1 mg/kg
A közölt kísérleti adatokból megállapítható, hogy a találmány szerinti vegyületek gasztrocitoprotektív anyagok, (gy az A vegyület tiszta gasztrocitoprotektív hatását mutatja, hogy savszekréció gátló hatása csak mintegy 500-szor nagyobb dózisban jelentkezik. A citoprotektiv hatást az Indometacin előkezelés nem függeszti fel, ezért prosztagladinoktól független folyamatnak kell tekinteni.
Mint már említettük, az (I) általános képletű vegyületek - R, Z, R1 és R2 a fenti jelentésű - az a) - b) eljárásokkal állíthatók elő.
Az a) eljárás szerint a (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatását - ahol a szubsztituensek a korábban megadott jelentésűek - oldószerben, előnyösen savmegkötőszer jelenlétében végezzük. Oldószerként célszerűen rövidszénláncú 1-4 szénatomos alkoholok, viz vagy ezek elegye alkalmazható. Savmegkötőszerként előnyösen alkálifém-hidroxidokat, - karbonátokat, -alkoholátokat vagy szerves bázisokat, így például trietil-amint, vagy kvaterner ammónium-vegyületeket használunk. A reakció hőmérséklete - a reagensektől, az alkalmazott oldószertől és az esetleges mellékreakcióktól függően - széles határok között változhat, de megfelelő reakciósebesség elérése érdekében célszerű 25 °C és 80 ’C közötti hőmérsékleten dolgozni. Megfelelő oldószer választás esetén a szervetlen sók a reakció végén szűréssel eltévolithatók. A reakcióelegy bepárlása után a kristályos termékek átkristályosítással tisztíthatok, a bázisként nem kristályosodó anyagok pedig vízből, vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, így klórozott szénhidrogénekkel, éterekkel vagy etil-acetáttal, történő extrakció után, a szerves fázis bepárlásával különíthetők el, és kívánt esetben vákuumdesztillációval tisztíthatok. A bázis formájában nem kristályosodó termékekből jól kristályosodó savaddiciós sók, célszerűen hidrokloridok készíthetők.
A találmány szerinti ει) eljárás savas közegben is végrehajtható. Ilyenkor a rea25 genseket célszerűen tömény vizes sósav-oldatban, az elegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten reagáltatjuk.
A találmány szerinti b) eljárás esetében a (IV) ós az (V) általános képletű vegyületek reagáltatását lényegében az a) eljárás első változaténak megfelelő körülmények között, bázis jelenlétében végezzük.
A (II) általános képletű vegyületek részben ismertek, így szerepelnek a 0032516 számon közrebocsátott, 8010027.2 számú európai szabadalmi bejelentésben, részben ismert kémiai módszerekkel könnyen előállíthatok TOrg. Synth. Coll. Vol. 4, 88 (1963); Wolfenstein és Hartwich, Bér. 48, 2043 (1915)1.
Az a) eljárásban használt (III), a b) eljárásban használt (V) általános képletű vegyületek - ahol a szubsztituensek a korábban megadott jelentésűek - ismert, kereskedelemben kapható anyagok, illetve ilyenekből ismert módon előállíthatok.
A (IV) általános képletű vegyületek részben ismertek (506366, 506367 és 506368 számú spanyol szabadalmi leírások), részben önmagukban ismert módon előállíthatok ismert vegyületekből.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben savaddiciós sóvá alakíthatjuk. A savaddiciós sóképzést valamely közömbös ol55 dószarben, például valamely 1-6 szénatomos alifás alkoholban végezhetjük úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületet a fenti oldószerben oldjuk, majd az oldathoz addig adagoljuk a megfelelő savat, illetve a sav fenti oldószerrel készített oldatát, mig az elegy kérni atása savassá válik. Ezután a kivált savaddiciós sót a reakcióelegyből valamilyen alkalmas módon, például szűréssel elkülönítjük.
-5π
Az (I) általános képletű hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnézium-sztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoróolaj, olíva olaj stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, így különösen szilárd alakban, például gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, így zselatin kapszula, pirula, kúp stb. formájában készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles tartományon belül változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, stb. is tartalmazhatnak. Elkészítésük szokásos módszerekkel, például - szilárd készítmények esetében - a komponensek szitálósával, keverésével, granulálásival és préselésével történhet. A készítményeket további szokásos gyógyszertechnikai műveleteknek, például sterilezésnek is alávethetjük.
A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük, az oltalmi kör korlátozása nélkül.
Az (I) általános képlettel jellemzett vegyületek a Chemical Abstracts nomenklatúrája szerint szubsztituált metanonok vagy savamidok, az elnevezés szempontjából kiemelt funkciós csoportnak megfelelően. Az egyszerűség és áttekinthetőség kedvéért a következő példák mindegyikében a vegyületeket a mindegyikükben előforduló piridin-gyűrű alapján - szubsztituált piridinekként említjük, azonban a Chemical Abstracts nomenklatúrája szerinti elnevezést is megadjuk.
1. példa
2-[ (2-Amino-etil)-tiol-3-benzoil-piridin.HCl (2-[(2-Amino-etil)-tiol-3-piridinil) fenil metanon.HCl
a) 10,88 g (0,05 mól) 3-benzoil-2-klór-píridin és 8,51 g (0,075 mól) ciszteamin.HCl 100,0 cm3 etanollal készített forró oldatába 30 perc alatt becsepegtetjük 9,88 g (0,15 mól) 85,0%-os kálium-hidroxid 50,0 cm3 etanollal készített oldatét. A reakcióelegyet további 30 percig forraljuk, tömény sósavval semlegesítjük, a szervetlen sót kiszűrjük, és az oldatot bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, előbb 4, majd 11 pH-érték mellett
1,2-diklór-etánnal extraháljuk, majd az utóbbi extraktumot vízzel mossuk és bepároljuk. Az olajos bepárlási maradékból sósavas etanollal sót képezünk, majd etanolból átkristályositjuk. Az így készített 9,90 g (67,2%) 2-f (2-amino-etil)-tio]-3-benzoil-piridin.HCi olvadáspontja 190-192 °C.
b) A 3-benzoil-2-klór piridin és a císzteamin.HCl közötti reakciót tömény vizes sósav-oldatban hajtva végre, ugyancsak 2-f(2-amino~etil)~tiol-3-benzoil-piridÍn. HCl-ot kapunk, melynek olvadáspontja 190-191 °C.
c) 1,60 g (0,04 mól) nátrium-hidroxidot 25,0 cm3 vízben oldunk, majd 4,31 g (0,02 mól) 3-benzoil-l,2-dihidro-piridin-2-tiont, és 2,32 g (0,02 mól) 2-klór-etil-amin .HCl-ot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 40 percig forraljuk. Lehűlés után az elegyet 4, majd 11 pH-érték mellett 1,2-diklór-etánnal, majd az utóbbi diklór-etános fázist vizes sósavval extraháljuk. A vizes fázist bepároljuk, és a kristályos nyers terméket etanolból átkristályosítjuk. Az így kapott 2-f (2-ainino-etil)tio]-3-benzoil-piridin.HCl olvadáspontja 190-191 °C.
Analízis eredmények a C14H14N2OS.HCI összegképlet (MS.: 294,80 alapján:
számított: C 57,04%, N 9,50%, H 5,13%, Cl 12,02%. S 10,88%;
talált: C 56,94%, H 5,22%, Cl 11,57%,
N 9,67%, S 10,72%.
ír spektrum (KBr) 1648 cir.1 vc=o
1284 cm1 -S-CH2-
1598, 788, 758, 701 cnr> -Ar 3200 - 2300 cm'1 -Λη3
NMR spektrum 1
(DMSO de) 3,13 ppm m -S-CH2-
3,37 ppm m -N-CHÍ-
7,1 ppm 2xd piridin 4,5-H
7,2-7,7 ppm m fenil-gyűrű
8,11 ppm b
8,4 ppm 2xd piridin 6-H
d) Az a) eljárással analóg módon eljárva, de ciszteamin.HCl helyett a megfelelő diacetil-vegyületet használva, 3-benzoil-2-{[(2-(N,N-diacetil-anuno)-etil]-tio)-piridint állítunk elő, melynek az olvadáspontja 104-105 °C.
e) Az a) eljárással analóg módon eljárva de ciszteamin HCl helyett a megfelelő dimetil-vegyületet használva 2-f [ (2-N,N-dimetil-amino-etil)-tio]-3-piridinil)-fenil-metanon.HCl-t kapunk, melynek olvadáspontja 146-148 °C.
2. példa
2-[ (2-Amino-etil)-tiol-3-(p-klór-benzoil)-piridin.HCl
2-ír(Amino-etil)-tiol-3-piridinil}(4-klór-fenil)- metánon.HCl
16,2 g (0,05 mól) 2-klór—3— (p—klór-ben— zoil)-piridin- éB 8,52 g (0,075 mól) ciszte-613 amin.HCI 30 cm3 etanollal készített oldatába szobahőmérsékleten, 30 perc alatt becsepegteljiik 9,9 g (0,15 mól) 85%-os kálium-hidroxid 35 cm3 etanollal készített oldatát. A szuszpenziót 23 órán át keverjük, majd tömény vizes sósav-oldattal semlegesítjük. A szervetlen sót kiszűrjük, az etanolos oldatot pedig bepároljuk. A szilárd maradékot vízben oldjuk, pH = 10-ig lúgositjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist bepároljuk, a visszamaradó olajos bázisból sósavas izopropanollal sót képezünk, szűrjük, szárítjuk, majd nitrometánból átkristályositjuk. A kapott 2-f(2-amino-etil)-tio1~3-(p-klór-benzoil)-piridin.HCl olvadáspontja 171-173 °C.
Analízis eredmények a CHH13CIN2OS.HCI összegképlet (Ms: 329,24) alapján: számított: C 51,07%, H 4,29%, N 8,51%,
S 9,74%;
talált: 0 50,94%, H 4,17%, N 8,70%,
S 9,46%.
ír spektrum
(KBr): 3250-2300 cin-’ -N*H
1655 cm1 xC=0
1088 cm'1 -Ar-Cl /
1590, 842, 815, 765 cm'1 -Ar
NMR-spektrum (CDCI3+DMSO de)
3,4 ppm m -S-CH2- és -N-CH2-
7,5 PPm m piridin 4,5-H és fenil gyű
rü
8,7 PPm 2xd piridin 6-H
3. példa
2-[(2-Amino-etil)-tiol-3-(2,5-dimetil-benzoil)-piridin.HCl (2-[(2-Amino-etil)-tio]-3-piridinil)(2,5-dimetil-fenil)metanon.HCl
24,6 g (0,1 mól) 3-(2,5-dimetil-benzoil)-2-klór-piridin és 17,04 g (0,15 mól) ciszteamin.HCl 200 cm3 etanollal készített forró oldatába 30 perc alatt becsepegtetjük 19,8 g (0,3 mól) 85%-os vizes kálium-hidroxid 100 cm3 etanollal készített oldatát és az elegyet további 20 percig forraljuk, majd 450 cm3 vízzel hígítjuk. Az oldat pH-ját 2-re állítjuk és diizopropil-éterrel extraháljuk, majd 11-re állítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist bepároljuk, az olajos maradékból sósavas izopropanollal sót képezünk, szűrjük, majd izopropanolból átkristályosítjuk. 16,07 g (49,7%) 2-f(2-amino-etil)-tiol-3-(2,5-dimetil-benzoil)-piridin.HCl-ot kapunk, amelynek olvadáspontja 208-10 “C.
Analízis eredmények a CieHisNíOS.HCl
összegképlet (Ms.: 322,85) alapján:
számított: C 59,53%, S 9,93%; H 5,93%, N 8,68%
talált: C 59,70%, S 9,77%. H 6,10%, N 8,74%,
ír spektrum 'c=o
(KBr): 1660 cm'1
3250-2400 cm'1 -N*H
1580, 810, 770 cm'1 -Ar
8
NMH-spektrum (CDCb):
2,3 PPm s -Ar-Clb
3,6 PPm s -S-CH2- és -N-Cíb
7,3 ppm m piridin 4,5-H és
fenil 3,4,6-H
7,8 PPm 2xd piridin 6-H
8,9 PPm *b >N+H3
példa
2-f í2-Amino-etil)-tio,-4-ben:;oil-6-propil-piridin.2HCl (2-r (2-Amino-etil)-tiol-6-propil-4-pirid inil) fenil- metánon. 21101
23,37 g (0,09 mól) 4-benzoil-2-klór-6-piopil-piridin és 20,43 g (0,18 mól) ciszteamin.HCl 60 cm3 etanollal készített forró oldatába becsöpögtetjük 22,4 g (0,34 mól) 85%-oa káliumhidroxid 90 cm3 etanollal készített oldalát, és a szuszpenziót 4,5 órán át forraljuk, majd 500 cm3 vízzel hígítjuk. Az oldatot tömény sósavval pH - 1-ig savanyítjuk, diizopropil-éterrel extraháljuk, majd a vizes fázist pH - 10-ig lúgositjuk és etil-acetáttal ext'aháljuk. Az etil-acetátos fázist bepároljuk, a visszamaradó olajos bázisból sósavas etil-acetáttal sót képezünk, majd normál-butanolból átkristályositjuk. A kapott 2-Γ(2-airino-etil)-tio]-4-benzoil-6-propil-piridin.2.1ICl 185 °C-on olvad.
Analízis eredmények a CnH2oN20S.2HCl összegképlet (Ms.: 373,33) alapján: számított: C 54,69%, H 5,94%, N 7,50%,
Cl 18,99%;
talált: C 54,65%, H 5,78%, N 7,58%,
Cl 18,58%.
ír spektrum
(KBr): 3200-2100 cm'1 -^♦H
1664 cm'1
1286 cm'1 -S-CHj-
1598, 802, 721, 692 cm'1 -Ar NMR-spektruin (D2O):
1,3 PPm t Pr-CIb
2,0 PPm q CH2-CH2-CH3
3,2 PPm t Ar-CHj-R ,
3,9 PPm m -S-CH2- és -N-CHj-
8,0 PPm m Ar-H
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (6)

1. Eljárás az (I) általános képletű 2-piridin-tiol-származékok - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Z adott esetben halogénatommal vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent,
R1 ós RJ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy egy Π-Co- általános képletű csoport, amelyben
-715
R a fenti jelentésű, és a -CO-Z szubsztituens a piridin-gyűrü 3vagy 4-helyzetébe kapcsolódik, azzal a megkötéssel, hogy ha R1 és R2 egyaránt metilc söpör tót jelent és Z jelentése 4-klór-fenil-csoport, R hidrogénatomtól eltérő jelentésű és savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű 2-halogén-piridin-származékot - ahol a képletben R és Z a tárgyi körben megadott jelentésű és
X halogénatomot jelent egy (III) általános képletű tiol-vegyülettel R* és R2 a tárgyi körben megadott jelentésű - vagy savaddiciós sójával reagáltatunk, vagy
b) egy (IV) általános képletű piridin-2-tion-származékot - R és Z a tárgyi körben megadott jelentésű - egy (V) általános képletű 2-haíogén-etil-amin-származékkal - ahol R1 és R2 a tárgyi körben megadott jelentésű, X halogénatoinot jelent vagy savaddiciós sójával reagáltatunk;
és kívánt esetben egy az a)-b) eljárások bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet savaddiciós sóvá alakítunk vagy savaddiciós sójából felszabadítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást oldószerben, savmegkőtőszer jelenlétében végezzük.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként rövidszénláncú alkoholt, savmegkötőszerként alkálifém-hidroxidot használunk.
4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást tömény vizes sósav-oldatban, az elegy forráspontjának hőmérsékletén végezzük.
5. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást rövid15 szénláncú alkoholban, alkálifém-hidroxid jelenlétében végezzük.
6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1.-5. igénypontok báirmelyike szerint elő20 állított (I) általános képletű vegyületet ahol R, Z, R* és R2 az 1. igénypontban megadott jelentésű - vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját ismert gyógyszerészeti célra alkalmas vivóanyagokkal és adott
25 esetben további adalékanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU843775A 1984-10-05 1984-10-05 Process for preparing 2-pyridinethiol derivatives HU192875B (en)

Priority Applications (24)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU843775A HU192875B (en) 1984-10-05 1984-10-05 Process for preparing 2-pyridinethiol derivatives
PH32832A PH21435A (en) 1984-10-05 1985-09-24 2-pyridine-thiol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US06/783,875 US4713388A (en) 1984-10-05 1985-10-03 Certain 3- or 4-benzoyl-2-[(2-aminoethyl)thio-pyridines] and their anti-ulcer properties
CN198585107284A CN85107284A (zh) 1984-10-05 1985-10-04 制备2-吡啶硫醇类衍生物和含有它们的药物配方的方法
EP85112599A EP0177907B1 (de) 1984-10-05 1985-10-04 Neue 2-Pyridin-thiol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
JP60221714A JPS6191172A (ja) 1984-10-05 1985-10-04 ２‐ピリジン‐チオール誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物
GR852409A GR852409B (hu) 1984-10-05 1985-10-04
DE8585112599T DE3563048D1 (en) 1984-10-05 1985-10-04 2-pyridine-thiol derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI853866A FI853866L (fi) 1984-10-05 1985-10-04 2-pyridin-tiol-derivat, foerfarande foer framstaellning av dessa samt farmaceutiska foereningar innehaollande dessa.
PT81255A PT81255B (en) 1984-10-05 1985-10-04 Process for the preparation of 2-pyridine-thiol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DD85281464A DD238384A5 (de) 1984-10-05 1985-10-04 Verfahren zur herstellung von neuen 2-pyridin-thiol-derivaten
DK455285A DK455285A (da) 1984-10-05 1985-10-04 2-pyridin-thiolderivater
SU853959903A SU1346042A3 (ru) 1984-10-05 1985-10-04 Способ получени производных 2-пиридин-тиола или их кислотно-аддитивных солей (его варианты)
IN778/MAS/85A IN162570B (hu) 1984-10-05 1985-10-04
ZA857676A ZA857676B (en) 1984-10-05 1985-10-04 2-pyridine-thiol derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AT85112599T ATE34739T1 (de) 1984-10-05 1985-10-04 Neue 2-pyridin-thiol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate.
AU48328/85A AU579665B2 (en) 1984-10-05 1985-10-04 2-pyridine-thiol derivatives
ES547604A ES8704460A1 (es) 1984-10-05 1985-10-04 Un procedimiento para preparar derivados de 2-piridin-tiol
PL1985255643A PL146371B1 (en) 1984-10-05 1985-10-04 Method of obtaining 2-pyridinothiole derivatives
YU01583/85A YU158385A (en) 1984-10-05 1985-10-04 Process for obtaining derivatives of 2-pyridine thioles
IL76577A IL76577A0 (en) 1984-10-05 1985-10-04 2-pyridine-thiol derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NO853935A NO853935L (no) 1984-10-05 1985-10-04 Fremgangsm¨te ved fremstilling av 2-pyridin-thiolderivater
KR1019850007352A KR860003212A (ko) 1984-10-05 1985-10-05 2-피리딘-티올 유도체 및 그의 산부가염의 제조 방법
US06/912,999 US4691017A (en) 1984-10-05 1986-09-26 2-hydroxy-and 2-halo-ethylthiopyridine intermediates for preparing antiulcer compounds

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU843775A HU192875B (en) 1984-10-05 1984-10-05 Process for preparing 2-pyridinethiol derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT38907A HUT38907A (en) 1986-07-28
HU192875B true HU192875B (en) 1987-07-28

Family

ID=10965437

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU843775A HU192875B (en) 1984-10-05 1984-10-05 Process for preparing 2-pyridinethiol derivatives

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4713388A (hu)
EP (1) EP0177907B1 (hu)
JP (1) JPS6191172A (hu)
KR (1) KR860003212A (hu)
CN (1) CN85107284A (hu)
AT (1) ATE34739T1 (hu)
AU (1) AU579665B2 (hu)
DD (1) DD238384A5 (hu)
DE (1) DE3563048D1 (hu)
DK (1) DK455285A (hu)
ES (1) ES8704460A1 (hu)
FI (1) FI853866L (hu)
GR (1) GR852409B (hu)
HU (1) HU192875B (hu)
IL (1) IL76577A0 (hu)
IN (1) IN162570B (hu)
NO (1) NO853935L (hu)
PH (1) PH21435A (hu)
PL (1) PL146371B1 (hu)
PT (1) PT81255B (hu)
SU (1) SU1346042A3 (hu)
YU (1) YU158385A (hu)
ZA (1) ZA857676B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1339423C (en) * 1988-09-14 1997-09-02 Yuji Ono Pyridine compounds and pharmaceutical use thereof
ATE152102T1 (de) * 1991-05-10 1997-05-15 Takeda Chemical Industries Ltd Pyridinderivate, deren herstellung und anwendung
AR029289A1 (es) * 2000-07-05 2003-06-18 Ishihara Sangyo Kaisha Derivado de benzoilpiridina o su sal, fungicida que lo contiene como un ingrediente activo, su proceso de produccion e intermediario para producirlo
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
DK1656372T3 (da) 2003-07-30 2013-07-01 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidindiaminforbindelser til anvendelse til behandling eller forebyggelse af autoimmunsygdomme
JP2008518967A (ja) * 2004-10-29 2008-06-05 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓｙｋキナーゼに対する活性を有する置換ピリジン

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT238200B (de) * 1962-03-27 1965-01-25 Degussa Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridinderivaten
JPS552920A (en) * 1978-06-23 1980-01-10 Natl Res Inst For Metals Method of detecting surface dfect of non-magnetic material
US4304781A (en) * 1978-11-30 1981-12-08 John Wyeth & Brother Limited Treatment of ulcers and hypertension
HU194830B (en) * 1984-10-05 1988-03-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for the production of derivatives of piridine

Also Published As

Publication number Publication date
PL146371B1 (en) 1989-01-31
FI853866L (fi) 1986-04-06
IL76577A0 (en) 1986-02-28
ZA857676B (en) 1986-06-25
HUT38907A (en) 1986-07-28
SU1346042A3 (ru) 1987-10-15
DD238384A5 (de) 1986-08-20
US4713388A (en) 1987-12-15
KR860003212A (ko) 1986-05-21
JPS6191172A (ja) 1986-05-09
PT81255A (en) 1985-11-01
NO853935L (no) 1986-04-07
FI853866A0 (fi) 1985-10-04
ES8704460A1 (es) 1987-04-01
DK455285D0 (da) 1985-10-04
ES547604A0 (es) 1987-04-01
CN85107284A (zh) 1986-06-10
EP0177907B1 (de) 1988-06-01
PT81255B (en) 1987-03-23
IN162570B (hu) 1988-06-11
ATE34739T1 (de) 1988-06-15
EP0177907A1 (de) 1986-04-16
DK455285A (da) 1986-04-06
YU158385A (en) 1988-04-30
PH21435A (en) 1987-10-15
PL255643A1 (en) 1987-01-12
DE3563048D1 (en) 1988-07-07
AU579665B2 (en) 1988-12-01
AU4832885A (en) 1986-04-10
GR852409B (hu) 1986-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4616025A (en) Thiazolidine derivatives, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof
IE51179B1 (en) Pyridoxine derivatives,process for preparing them and use in therapeutics
JPS623153B2 (hu)
EP0112142A2 (en) Pyridine derivatives
PL138524B1 (en) Method of obtaining derivatives of pyrimidone
US5342960A (en) Azomethines agonist compounds of the histamine H3 receptor for therapeutic use, pharmaceutical compositions acting as agonists of the said receptor and preparation process
EP0230035B1 (en) Omega-[(hetero)alkyl]benz[cd]indol-2-amines
KR860000931B1 (ko) 궤양 치료제인 2-구아니디노-4-(2-치환된-아미노-4-이미다졸릴)-티아졸의 제조방법
HU192875B (en) Process for preparing 2-pyridinethiol derivatives
KR900002246B1 (ko) 테트라하이드로-2-헤테로사이클로알킬-피리도[4,3-b]인돌 및 그의 제조방법
US3849410A (en) Piperazine derivatives
JPS6058981A (ja) ５−ピリジル−１，３−チアゾ−ル誘導体，その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物
US3530137A (en) Certain alkyl and aryl ethers and thioethers of tropine and derivatives thereof
US4624959A (en) N-{2-[(3-benzoyl-2-pyridyl)-thio]-ethyl}-N&#39;-cyano-S-methyl-isothiourea, and use as anti-ulcer agents
FR2711992A1 (fr) Nouveaux dérivé hétérocycliques, procédé de préparation et composition pharmaceutique les contenant.
EP0116628B1 (en) 1-acyl-3-pyridylmethylguanidines and their use as antihypertensive agents
JPH0533952B2 (hu)
PL79758B1 (en) Pharmaceutical compositions containing a tricyclic heterocyclic amide of a diallylamino-alkanoic acid [us3749785a]
US4461901A (en) Pyridyl containing 1,2-benzisothiazole-3-amine derivatives
EP0223512B1 (en) 2-pyridylacetic acid derivative, preparation process thereof and pharmaceutical composition containing the same
US4184040A (en) Hydroxymethyl-pyridine esters and a process for the preparation thereof
JPH06135925A (ja) ヒスタミンｈ▲２▼−受容体拮抗活性をもつ置換３，４−ジアミノ−１，２，５−チアジアゾール用中間体
EP0359505A1 (en) Dopamine-beta hydroxylase inhibitors
JPS62212386A (ja) ２−ピリジルメチルベンズイミダゾ−ル誘導体
FI70894C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar n-/2-(5-dimetylaminometylfuran-2-ylmetyltio) etyl/-3-pyridinkarboxamid-1-oxid och dess salter

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee