FI70894C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar n-/2-(5-dimetylaminometylfuran-2-ylmetyltio) etyl/-3-pyridinkarboxamid-1-oxid och dess salter - Google Patents

Description

1 70894

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen N-/2-(5-dimetyyli-aminometyylif uran-2-yylimetyylitio) etyyli7*-3-pyridiinikarbok-samidi-1-oksidin ja sen suolojen valmistamiseksi.

5 Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö kelpoisen N-/2-(5-dimetyyliaminometyylifuran-2-yylimetyyli-tio) etyyli_7-3-pyridiinikarboksamidi-1 -oksidin valmistamiseksi, jonka kaava on v"CH3 0-C0-NH-CHo-CHo-S-CH„-,^ON-CH0-N^ (II) L J N*3 o ja sen farmaseuttisesti hyväksyttyjen suolojen valmistamiseksi. 15 Sen jälkeen kun histamiinin reseptorit jaettiin H^-resep- toreihin (Ash ja Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother. 1966, 27, 427) ja H^-reseptoreihin (Black ja työtoverit, Nature 1972, 236, 1972) ja kun havaittiin, että I^-reseptorien selektiivinen salpaaminen estää mahanesteen erittymistä, useita tuottei-20 ta on ehdotettu histamiinin Hj-reseptorien antagonisteiksi, jäljempänä H2~salpaajiksi nimitettyjä. Näin yhdisteitä, jotka on nimetty Denominations Commune Internationales'in mukaan burimamidiksi, metiamidiksi, simetidiiniksi, randitidiiniksi, tiotidiiniksi, etintidiiniksi, oksimetidiiniksi, on käsitelty 25 lukuisissa tieteellisissä julkaisuissa ja eräästä niistä, sime-tidiinistä, on tullut jo lääkäreille eräs vatsahaavan hoitokeino.

Kaikille yllä oleville tuotteille on luonteenomaista seuraavanlainen rakenne molekyylissä: 30 -NH-C-NH- ,T.

«t U)

Y

jossa Y on happi- tai rikkiatomi tai N-CN- tai CH-N02-ryhmä, joiden rakenne on suoraketjuinen tai se kuuluu renkaaseen kuten oksimetidiinin tapauksessa. Yllä oleville yhdisteille on siis 35 kaikille luonteenomaista kahden typpiatomin muodostama pari viereisen hiiliatomin suhteen.

2 70894 Tällaisia yhdisteitä on kuvattu DE-hakemusjulkaisussa 2 734 070.

Tunnetaan myös muita yhdisteitä kuten EP-patentissa 3677 ja DE-hakemusjulkaisussa 3 045 917 kuvatut yhdisteet, jotka 5 ovat histamiinin ^-reseptorien vastaisia aineita. Näitä yhdisteitä ovat EP-patentissa 3677 esitetyt pyrimidonit ja DE-hakemus julkaisussa 3 045 917 esitetyt tioetyyliamidojohdannaiset .

On myös tunnettua, että histamiinin ^-reseptorit eivät 10 sijaitse vain vatsan limakalvoilla, vaan myös sinussolmukkeissa, kammion seinämän lihaksissa ja sepelvaltimosuonissa ja että tunnetut H2~salpaajät vaikuttavat yhtaikaa sydämen ja mahan reseptoreihin. Täten sydämen H2-reseptorien _ /CIi3 15 h^-ch^ch^s-chJ ])-ch2n^ (III) ^CH3 käsitellään nikotiinihapon 1-oksidin funktionaalisella johdannaisella orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa, joka on 0°C: 20 een ja käytetyn liuottimen kiehumislämpötilan välillä.

Sopivana funktionaalisena johdannaisena voidaan käyttää anhydridiä, seka-anhydridiä, kloridia tai aktivoitua esteriä.

Reaktiolämpötila voi vaihdella 0°C:een ja käytetyn liuottimen kiehumislämpötilan välillä, mutta yleensä toimitaan huo-2j neenlämpötilassa. Voi olla parempi suorittaa reaktio kylmässä, koska se on eksoterminen kuten tapauksessa, jossa käytetään kloridia nikotiinihappo-1-oksidin funktionaalisena johdannaisena.

Reaktioliuottimena käytetään mieluiten alkoholia, kuten 3q metanolia tai etanolia tai halogenoitua liuotinta, kuten mety-leenikloridia, dikloorietaania, kloroformia ja vastaavia, mutta muitakin käytettyjä reagenssien kanssa sopivia orgaanisia liuottimia, kuten dioksaania, tetrahydrofuraania ja hiilivetyä kuten heksaania voidaan käyttää.

Reaktio voidaan suorittaa protoniakseptorin, esimerkiksi emäksisen karbonaatin tai tertiäärisen amiini, läsnäollessa, 3 70894 tapauksessa, jossa kloorivetyhappoa tai muuta happoa vapautuu reaktion aikana, mutta tämä protoninen akseptori ei ole välttämätön lopputuotteen saamiseksi.

Reaktio on melko nopea; yleensä 2-4 tunnin kuluttua huo-5 neenlämmössä reaktio on tapahtunut ja saatu kaavan (II) mukainen tioalkyyliamidi eristetään tavanomaisella tekniikalla vapaan hapon tai jonkin sen suolan muodossa.

Vapaa happo voidaan muuttaa joksikin farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen käsittelemällä sopivalla happoliuok-10 sella orgaanisessa liuottimessa ja näin saatu suola salpaaminen voi olla syynä harvalyöntisyyteen ja sydänpysähdykseen, joita on havaittu sivuvaikutuksina hoidettaessa vatsahaavaa simeti-diinillä (Clinica Therapeutica, 1981, 96, 81-91, erityisesti sivu 84). On siis toivottavaa, että voidaan käyttää yhdisteitä, 15 joilla on i^-salpaava vaikutus erikseen mahaan ja sydämeen ensimmäisen eduksi ja joilla ilmenisi vähemmän sivuvaikutuksia sydämen tasolla.

Nyt on havaittu, että nikotiiniamidi-1-oksidilla, jolla ei ole yllä olevaa rakennetta I, on hyvä antagonistinen vaiku-20 tus histamiinin l^-reseptoreihin ja että tämä vaikutus ilmenee mieluummin mahan ^-reseptorien tasolla.

Edellä esitetty jakaantuminen ^-antagonistiseen kardiaali-seen aktiiviteettiin ja ^-antagonistiseen gastriseen aktiviteettiin viime mainitun eduksi tekee sen, että keksinnön mukai-25 sesti valmistetut yhdisteet poikkeavat suuresti DE-hakemusjulkaisussa 3 045 917 esitetyistä yhdisteistä.

Tämä keksintö koskee siis menetelmää uuden tioalkyyliamidin valmistamiseksi, jonka kaava on: li—Il /^ch3 30 CO-NH-CH2-CH2-S-CH2-ll>v0Ji-CH2N^ (II) CH3

O

35 sekä sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi .

4 70894

Farmaseuttisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat myrkyttömät, epäorgaanisten tai orgaanisten happojen johdannaiset, jotka muodostavat suolan yhden tai kahden, kaavan (II) mukaisten yhdisteiden molekyylissä olevan emäksisen ryhmän kanssa, 5 kuten kloorihydraatin, bromihydraatin, sulfaatin, sukkinaatin, tartraatin, sitraatin, fumaraatin, maleaatin, 4,41-metyleeni-bis-(3-hydroksi-2-naftoaatin), jäljempänä nimitetty "pomoaa-tiksi", 2-naftaleenisulfonaatin, jäljempänä nimitetty "napsy-laatiksi", metaanisulfonaatin, jäljempänä nimitetty "mesylaa-10 tiksi", p-tolueenisulfonaatin, jäljempänä nimitetty "tosylaa-tiksi” ja samankaltaisia.

Menetelmälle kaavan (II) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että kaavan (III) mukaista 2-(5-dime-tyyliaminometyylifuran-2-yylimetyylitio)etyyliamiinia eriste-15 tään tavallisella tekniikalla, yleensä yksinkertaisesti suodattamalla sakka.

Jos reaktio lopussa kaavan (II) mukainen tioalkyyliamidi on eristetty suolan muodossa, voidaan vastaava happo valmistaa vapauttamalla se hydroksidilla tai emäksisellä karbonaatilla.

20 Tämän keksinnön mukainen uusi kaavan (II) mukainen yhdiste, sekä sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat toimivat histamiinin I^-reseptorien selektiivisinä antagonisteina inhivoi-malla selektiivisesti mahanesteen eritystä mahan H2-reseptori-tasolla, niillä on heikko vaikutus sydämen ^-reseptoreihin ja 25 niitä voidaan siis käyttää vatsahaavan hoitoon.

Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutuksen selek-tiivisyys I^-tyypisten reseptorien suhteen on todistettu sillä, että H.j-tyyppistä, antikolinergistä ja papaveriinivaikutusta ei ole histamiinin aiheuttamassa supistuskokeessa marsun ileumilla. 30 Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden antagonistinen vai kutus histamiinin I^-reseptoritasolla mahassa on määritetty histamiinin aiheuttaman erityksen inhibiitiokokeella marsun mahasta eristetyllä limakalvolla (P. Holton ja J. Spencer, J. Phisiol. 1976, 255; 465-479).

35 Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden antagonistinen vai kutus histamiinin H2-reseptoritasolla sydämessä on määritetty histamiinin aiheuttaman lyöntitaajuuden lisääntymisen inhibii- 5 70894 tiokokeella marsun oikeanpuolisella sydänkorvakkeella (D. Reinhardt ja työtov. Agents and Actions 1974; 217-221).

Taulukko I osoittaa keksinnön yhdisteellä dikloorihydraa-tin muodossa ilmoitettuna alla olevissa esimerkeissä koodinurae-5 rolla CM 57755 ja kahdelle vertailuyhdisteelle 2-syano-1-metyy li- 3-/2 /T(5-metyyli- imidatsoli-4-yy li) metyylit iq7etyyli7guani-diinille, jäljempänä Denomination Commune Internationale'in mukaisella nimellä "simetidiini" ja N-/2//5-/j(dimetyyliamino)-metyyli7furfuryyli7tio7etyyli7~N'-metyyli-2-nitro-1,1-eteeni-10 diamiinille, jäljempänä Denomination Commune Internationale'in mukaisella nimellä "ranitidiini”, joka on kuvattu FR-patentissa 2 360 587: - kokeessa käytetyn yhdisteen konsentraation, joka inhiboi 50%:sesti histamiinin aiheuttaman lyöntitaajuuden lisääntymisen 15 marsusta eristetyllä oikeanpuolisella sydänkorvakkeella (CI^qO) kokeessa käytetyn yhdisteen konsentraation, joka inhiboi 50% histamiinin aiheuttamaa eritystä marsun mahasta eristetyllä limakalvolla (CI50m) suhteen Clj-gm/CIj-gO.

20

Taulukko I CI50° CI50m

Yhdiste CIcnm/CIcno

c c ·> u DU

25__(M. 1 0 °) (M.10 °)__

Simetidiini 0,4 6,6 16,5

Ranitidiini 0,086 0,65 7,6 CM 57755 4,3 9,2_2,13_ 30

Suhteen CI50m/CI50o alhainen arvo tämän keksinnön yhdisteelle on paljon pienempi kuin vertailuyhdisteille ja osoittaa, että CM 57755 pystyy toimimaan antagonistina selektiivisemmin vastahappojen liikaerityksen suhteen kuin histamiinin aiheutta-35 man sykintää säätävän vaikutuksen suhteen; se nimittäin osoittaa suurempaa affiniteettia mahan ^-reseptorien kuin sydämen H2-reseptorien suhteen.

6 70894 Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden antagonistinen vaikutus histamiinin H2-reseptoreihin mahassa on todistettu kokeessa/ jossa tutkitaan antisekretorista vaikutusta ja joka perustuu histamiinin aiheuttamaan liikaerityksen antagonimiin 5 rotalla Ghoshin ja Schildin mukaisella menetelmällä (Brit. J. Pharmacol. 1958; 13, 54). Tämän kokeen mukaisesti vatsahapon liikaeritys aiheutetaan suonensisäisellä infuusiolla antamalla submaksimaalinen annos, joka on 15^umol/kg/tunti ja mitataan mahanesteen eritys perfusoimalla fysiologisella liuoksella 10 vakionopeudella eläimen vatsaa. Näissä oloissa CM 57755 inhiboi 50% liikaeritystä 0,9 mg/kg annoksella suonensisäisesti; LD^Q-arvo yhdisteelle suonensisäisesti rotalla on 300 mg/kg.

Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden antisekretorinen vaikutus on määritetty kissalle, jolla on mahalaukun avanne 15 Emasin ja työtovereiden menetelmän mukaisesti (Gastroenterology, 1960; 39, 771) käyttämällä liikaerityksen aiheuttavana aineena "dimapritiä" 640^,ug/kg/tunti annoksella. Näissä olosuhteissa CM 57755 laskimoon annettuna perfuusiona tai vatsalaukun sisäisesti annettuna toimii antagonistina annoksesta riippuvalla 20 tavalla "dimapritin" aiheuttamalle liikaeritykselle. Sen vaikutus on verrattavissa molaariselta pohjalta simetidiinin vaikutukseen, jota on käytetty vertailuyhdisteenä. Tämän keksinnön mukaisella yhdisteellä on kuitenkin pitkäkestoinen vaikutus käsittelyn lopettamisen jälkeen, kun taas vertailuyhdisteen 25 vaikutus on lyhytaikaisempi.

Mitä tulee niiden vaikutusasteeseen keksinnön mukaiset yhdisteet ovat vähän toksisia ja niillä on hyvä terapeuttinen indeksi.

Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ja niiden suolat ovat 30 käyttökelpoisia farmaseuttisten valmisteiden vaikuttavina aineina.

Farmaseuttisissa valmisteissa, joilla on tämän keksinnön mukainen H2-salpaava vaikutus ja joka on tarkoitettu annettavaksi suun kautta, kielen alle, ihon alle, lihaksensisäisesti, 35 laskimonsisäisesti, ihon läpi tai peräsuolen kautta, vaikuttavat ainekset voidaan antaa kerta-annoksen muodossa yhdistettynä 7 70894 klassisiin farmaseuttisiin kantajiin eläimillä ja ihmisillä hoidettaessa vatsahappojen liikaeritystä ja vatsahaavaa.

Sopivien kerta-annostusmuotojen joukossa on annostelu-muotoja suun kautta kuten tabletit, kapselit, jauheet, rakeet 5 ja oraaliset liuokset tai suspensiot ja annostelumuodot kielen alle, sekä parenteraaliset annostelumuodot, jotka ovat hyödyllisiä annosteltaessa ihonalaisesti, lihaksensisäisesti tai laskimonsisäisesti.

Halutun ^-salpausvaikutuksen aikaansaamiseksi vaikutta-10 van aineen annos voi vaihdella 1-100 mg paino-kiloa kohti päivässä, mieluiten 10-50 mg kiloa kohti päivässä.

Kukin kerta-annos voi sisältää 10-1000 mg vaikuttavaa ainetta yhdistettynä farmaseuttiseen kantajaan. Tämä kerta-annos voidaan antaa 1-4 kertaa päivässä.

15 Kun valmistetaan tablettimuodossa oleva kiinteä valmiste, pääasiallinen vaikuttava aine sekoitetaan farmaseuttiseen kantajaan kuten gelatiiniin, tärkkelykseen, laktoosiin, magnesium-stearaattiin, talkkiin, arabikumiin tai vastaaviin. Tabletit voidaan päällystää sakkaroosilla tai muilla sopivilla aineilla 20 tai niitä voidaan vielä käsitellä siten, että niillä on pitkäaikainen tai hidastettu vaikutus ja että niistä vapautuu jatkuvasti määrätty määrä vaikuttavaa ainetta.

Kapselin valmistamiseksi sekoitetaan vaikuttava aine lai-mentimen kanssa ja kaadetaan saatu seos pehmeisiin tai koviin 25 kapseleihin.

Siirapin tai nesteen muodossa oleva valmiste voi sisältää vaikuttavaa ainetta yhdistettynä mahdollisesti kaloritto-maan makeutusaineeseen, metyyliparabeniin tai propyyliparabe-niin antiseptisenä aineena sekä sopivaan makua ja väriä anta-30 vaan aineeseen.

Dispergoivat jauheet ja rakeet voivat sisältää vaikuttavan aineen sekoitettuna dispergoiviin aineisiin tai vaahdottaviin aineisiin tai suspension aikaansaaviin aineisiin kuten polyvinyylipyrrolidoni ja vastaavat sekä makeuttajiin ja maun 35 stabilaattoreihin.

Rektaalikäyttöön sovellettuna turvaudutaan suppositoreihin, jotka on valmistettu käyttämällä sideaineena 8 70894 peräsuolen lämpötilassa sulavaa ainetta, esimerkiksi kaakao-voita tai polyetyleeniglykoleita.

Parenteraalista annostusta varten käytetään vesisuspensioita, isotonisia suolaliuoksia tai steriileitä ja in-5 jektoitavia liuoksia, jotka sisältävät dispergoivia aineita ja/tai sopivia farmakologisia vaahdottajia, esimerkiksi propyleeniglykolia tai butyleeniglykolia.

Vaikuttava aine voidaan valmistaa myös mikrokapse-lien muotoon mahdollisesti yhden tai useamman kantajan tai 10 lisäaineen kanssa.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä sitä kuitenkaan rajoittamatta.

Esimerkki 1

Lisätään erissä sekoittaen ja 0 - 5°C:een lämpötilas-15 sa 9 g nikotinoyylikloridi-l-oksidin kloorihydraattia liuokseen, jossa on 8,6 g 2-(5-dimetyyliaminometyylifuraani-2-yylimetyylitio)etyyliamiinia ja 12,2 g 4-dimetyyliaminopy-ridiiniä 80 ml:ssa metyleenikloridia. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia 0 - 5°C:ssa ja 30 minuuttia huoneenlämmössä, 20 sitten suodatetaan ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 80 ml:aan isopropanolia ja tehdään happamaksi kloorivetyhappoisella isopropanolilla. Jäähdytetään jääkylmällä vedellä ja 30 minuutin kuluttua suodatetaan. Näin saadaan 15,5 g N-l- σ- (5-dimetyyliamino-25 metyylifuran-2-yylimetyylitio) etyyli?- 3-pyridiinikarboks- amidi-l-oksidin kloorihydraattia (CM 57755), joka kiteyt-tämisen jälkeen 95 % etanolista, sulaa 160 - 162°C:ssa.

Esimerkki 2

Liuokseen, jossa on 6,4 g 2-(5-dimetyyliaminometyyli-30 furan-2-yylitio)etyyliamiinia, 12,7 ml di-isopropyyliamiinia 50 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään erissä 0 - 5°C:ssa sekoittamalla nikotinoyylikloridi-l-oksidin kloorihydraattia. Reaktioseos jätetään 3 tunniksi 0 - 5°C:een, sitten haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, jäännös liuotetaan 35 40 ml:aan vettä ja tehdään happamaksi kloorivetyhapolla.

9 70894

Hapan liuos pestään kaksi kertaa 30 ml:11a etyyliasetaattia ja se suodatetaan hiilen avulla ja tehdään selvästi emäksiseksi väkevällä natriumhydroksidilla. Tuote uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen liuos kuivataan vedettömällä 5 natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan pieneen määrään dietyylieetteriä. Kiteiden suodattamisen ja uudelleenkiteyttämisen jälkeen etyyliasetaatista saadaan 5,2 g N-^2-(5-dimetyyliaminometyylifuran- 2-yylimetyylitio)etyyli/-3-pyridiinikarboksamidin 1-oksidia 10 CM 57862? sp. 76 - 78°C.

Esimerkki 3

Lisätään liuokseen, jossa on 1 g N-/2-(5-dimetyyli-aminometyylifuran-2-yylimetyylitio)etyyli7-3-pyridiini-karboksamidi-l-oksidia 15 ml:ssa etanolia, liuos, jossa 15 on 0,3 g oksaalihappoa 10 ml;ssa 95 % etanolia. Näin saadaan 1 g N-/5-(5-dimetyyliaminometyylifuran-2-yylimetyyli-tio)etyyir7"3-pyridiinikarboksamidi-l-oksidin oksalaattia, CM 57874; sp. 105 - 107°C.

Esimerkki 4 20 Liuokseen, jossa on 10,2 g N-/3-(5-dimetyyliamino- metyylifuran-2-yylimetyylitio)etyyli7~3-pyridiinikarboks-amidi-l-oksidin kloorihydraattia 15 ml:ssa vettä, lisätään natriumhydroksidia, kunnes se on selvästi emäksinen. Uutetaan etyyliasetaatilla, jossa on 10 % etanolia, orgaaninen 25 faasi kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdu tetaan kuiviin. Näin saadaan viskoosi liuos, joka kiteytyy hitaasti. Tuote hienonnetaan dietyylieetterissä, suodatetaan ja kuivataan. Kiteyttämisen jälkeen 30 mlrsta etyyliasetaattia saadaan 6,8 g N-/2-(5-dimetyyliaminometyylifuran-30 2-yylimetyylitio)etyyl£7-3-pyridiinikarboksamidi-l-oksidia, joka on identtinen esimerkin 2 yhdisteen kanssa.

Claims (5)

70894

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen N-/2-(5-dimetyyliaminometyylifuran-2-yylimetyylitiö)etyyli/-3-pyri- 5 diinikarboksamidi-1-oksidin valmistamiseksi/ jonka kaava on /CH- a O / 3 CO-NH-CH2-CH2-S-CH2-^ ^|pCH2-Nv^ (II) i 10 o ja sen farmaseuttisesti hyväksyttyjen suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2-(5-dimetyyliaminometyylifuran-2-yylimetyylitio)etyyliamiini, jonka kaava on ^H3

15 H2N-CH2-CH2-S-CH2-|/°v|“ CH2-N^ (III) saatetaan reagoimaan nikotiinihappo-1-oksidin funktionaalisen johdannaisen kanssa orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa, joka on 0°C:n ja käytetyn liuottimen kiehumispisteen välillä, 7 Ω υ ]a että näin saatu yhdiste haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloikseen.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että nikotiinihappo-1-oksidin funktionaalisena johdannaisena käytetään nikotinoyylikloridi-1-oksidin hydro-kloridia.

3. Patenttivaatimusten 1 ja 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan protoniakseptorin läsnäollessa.

4. Patenttivaatimusten 1-3 mukainen menetelmä, t u n -n e t t u siitä, että N-/5-(5-dimetyyliaminometyylifuran-2-yylimetyylitio)etyylij-3-pyridiinikarboksamidi-1-oksidi eristetään dihydrokloridimuodossa.

5. Patenttivaatimusten 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että N-£2-(5-dimetyyliaminometyylifuran-2-yylimetyylitio)etyyli7~3-pyridiinikarboksamidi-1-oksidi vapautetaan suoloistaan alkalimetallihydroksidilla tai karbonaatilla.