HU187661B - Process for producing n-square bracket-2-bracket-5-dimethyl-amino-methyl-furan-2-y1-bracket closed-ethyl-square bracket closed-3-pyridine-carboxamid-1-oxide and salts - Google Patents

Process for producing n-square bracket-2-bracket-5-dimethyl-amino-methyl-furan-2-y1-bracket closed-ethyl-square bracket closed-3-pyridine-carboxamid-1-oxide and salts Download PDF

Info

Publication number
HU187661B
HU187661B HU82755A HU75582A HU187661B HU 187661 B HU187661 B HU 187661B HU 82755 A HU82755 A HU 82755A HU 75582 A HU75582 A HU 75582A HU 187661 B HU187661 B HU 187661B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
bracket
oxide
furan
ethyl
pyridine
Prior art date
Application number
HU82755A
Other languages
English (en)
Inventor
Dino Nisato
Sergio Boveri
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of HU187661B publication Critical patent/HU187661B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az új (I) képletű N-[2-(5-dimetil-amino-metil-furán-2-il-metiltio)-etil]-3-piridin-karboxamid-l-oxid, valamint gyógyászatilag elfogadható sói előállítására.
Miután a hisztaminreceptorokat felosztották Hj-receptorokra [Ash és Schild: Brit. J. Pharmac. Chemoter., 27, 427 (1966)] és H2-receptorokra [Black és munkatársai: Natúré, 236, 1972, (1972)], és felfedezték, hogy a H2-receptorok szelektív blokkolása a gyomorsavelválasztás gátlását vonja maga után, számos vegyületet írtak le mint a H2-receptorok antagonistáit; ezeket a vegyületeket a továbbiakban H2-blokkolóknak nevezzük. Számos publikációban ismertették a burimamid, metiamid, cimetidin, ranitidin, tiotidin, etintidin, oxmetidin néven forgalmazott anyagokat; a cimetidint az orvosi gyakorlatban alkalmazzák a fekélybetegségek kezelésére.
A felsorolt vegyületek mindegyikének molekulájában megtalálható az —NH—C—NH— mole10 kularész, amelyen belül Y jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy =N—CN vagy=CH—NO2 képletű csoport; a molekularész lineáris vagy az oxmetidin esetében a gyűrű része. A felsorolt vegyületek mindegyike két geminális nitrogénatomot tartalmaz egy szénatom közbeiktatásával.
Az is ismeretes, hogy a hisztamin H2-receptorok nemcsak gyomor nyálkahártyájában fordulnak elő, hanem a szinuszcsomóban, a ventricularis myocardiumban és a coronaria véredényeiben is megtalálhatók, és hogy az ismert H2-blokkolók a cardialis és a gastrialis receptorokra egyaránt hatnak. így tehát a fekélybetegségek cimetidinnel való kezelésénél észlelt bradycardiát és asystoliát a cardialis H2-receptorok blokkolódása okozhatja [Clinica Terapeutica, 96, 81-91 (1981)].
Kívánatos lenne ezért olyan vegyületek alkalmazása, amelyek inkább gastrialis és nem cardialis H2-receptor blokkoló hatást fejtenek ki, így kevesebb mellékhatást okoznak cardialis szinten.
Azt találtuk, hogy a nikotinsavamid-l-oxid, amely nem tartalmazza a fent említett molekularészt, jelentős hisztamin H2-receptor antagonizáló hatást fejt ki, és ez a hatás elsősorban a gastrialis H2-receptorok szintjén nyilvánul meg.
A találmány tárgya tehát eljárás az (I) képletű új tio-alkilamid-származék és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására.
A gyógyászatilag elfogadható sók közé tartoznak a molekulában levő bázisos csoportok egyikének vagy mindkettőnek ásványi vagy szerves savakkal való reagáltatásával keletkezett nem-toxikus sók; így például a hidrogénklorid, hidrogénbromid, szulfát, szukcinát, tartarát, citrát, fumarát, maleát, pamoát [4,4'-metilén-bisz(3-hidroxi-2-naftoát)], 2-naftalin-szulfonát (napszilát), metán-szulfonát (mezilát), p-toluol-szulfonát (tozilát) és más hasonlók.
A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a (II) képletű 2-(5-dimetil-amino-metil-furán-2-il-metiltio)-etil-amint nikotinsav-1-oxid valamilyen funkcionális származékával kezeljük szerves oldó25
3C szerben, 0 ’C és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
A megfelelő funkcionális származék lehet az anhidrid, vegyes anhidrid, klorid vagy valamilyen aktivált észter.
A reakciót általában szobahőmérsékleten hajtjuk végre; előnyös lehet a reakciót alacsonyabb hőmérsékleten végezni, ha az exoterm, például ha funkcionális származékként kloridot alkalmazunk.
Oldószerként valamilyen alkoholt, mint például metanolt vagy etanolt, vagy valamilyen halogénezett oldószert, mint például metilén-kloridot, diklór-etánt vagy kloroformot alkalmazunk előnyösen, de más, a reagensekkel kompatibilis szerves oldószerek, például dioxán, tetrahidrofurán vagy egy szénhidrogén, például hexán is alkalmazhatók.
Amennyiben a reakció során sósav vagy valamilyen más sav szabadul fel, a reakciót végrehajthatjuk valamilyen protonakceptor, például egy alkálifém-karbonát vagy egy tercier amin jelenlétében, a protonakceptor alkalmazása azonban nem feltétlenül szükséges a végtermék eredményes előállításához.
A reakció meglehetősen gyorsan zajlik le; szobahőmérsékleten általában 2-4 óra alatt végbemegy és az (I) általános képletű tioalkil-amidot ismert módon izolálhatjuk szabad bázisként vagy sója alakjában.
A szabad bázis gyógyászatilag elfogadható sójává alakíthatjuk úgy, hogy a megfelelő savval kezeljük szerves oldószerben, és a kapott sót ismert módszerrel, általában egyszerű szűréssel, izoláljuk.
Ha reakció végén az (I) általános képletű tioalkil-amidot sója formájában kapjuk, abból a megfelelő szabad bázist valamely hidroxiddal vagy alkálifém-karbonáttal szabadíthatjuk fel.
A találmány szerinti új (I) általános képletű vegyület és gyógyászatilag elfogadható sói szelektív antagonistái a hisztamin H2-receptoroknak azáltal, hogy szelektíven gátolják a gyomorsavkiválasztást a gyomor H2-receptoraira hatva, és csak kis mértékben hatásosak a szív H2-receptoraira, ezért eredményesen alkalmazhatók fekélybetegségek kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek szelektív hatását H2-receptorokra megerősíti a Hj-típusú antikolinerg és papaverin aktivitás hiánya; az erre vonatkozó vizsgálatot tengerimalac izolált béldarabján hisztaminnal kiváltott összehúzódások segítségével végeztük.
A találmány szerinti vegyületek hatását a gastrialis hisztamin H2-receptorokra tengerimalac izolált gyomornyálkahártyáján hisztaminnal kiváltott gyomorsavtermelés gátlásának mérésével határoztuk meg [Holton, P., Spencer, J.: J. Physiol., 255, 465-479 (1976)].
A találmány szerinti vegyületek hatását a cardialis hisztamin H2-receptorokra tengerimalac jobbpitvarán hisztaminnal kiváltott frekvencianövekedés gátlásának mérésével határoztuk meg [Rheinhardt, D. és munkatársai :· Agents and Actions, 4, 217-221 (1974)].
Az í. táblázat szemlélteti a találmány szerinti vegyület dihidrokloridjának (a példákban CM 57 755. számú vegyület), a cimetidin referenciave-21
187 661, gyületnek {2-ciano-1 -metil-3-[2-(5-metil-imidazol-4-íl)-metiltio]-etil}-guanidin és a ranitidin referenciavegyületnek (N-[2-(5-dimetil-amino-metil-furfuril/-tio)-etil]-N'-metil-2-nitro-1,1 -etén-diamin}, amelyet a 2 360 587. számú francia szabadalmi leírás ismertet, néhány adatát.
IC50„ az a koncentráció, amely tengerimalac izolált jobbpitvarán 50%-kal csökkenti a hisztamin által kiváltott frekvencianövekedést', IC50m az a koncentráció, amely tengerimalac izolált gyomornyálkahártyán 50%-kal csökkenti a hisztamin által kiváltott gyomorsavkiválasztást; IC50m/IC5()o a két érték aránya.
1. táblázat
Vegyület IC l'-'5O<> (10~6M) ic50~ (10~6M) IC50„ IC50„
cimetidin 0,4 6,6 16,5
ranitidin 0,086 0,65 7,6
CM 57 755 4,3 9,2 2,13
A két értékarány a találmány szerinti vegyületnél igen alacsony jóval alacsonyabb, mint a referenciavegyületeknél; ez azt mutatja, hogy a CM 57 755 szelektívebben tudja gátolni a túlzott gyomorsavkiválasztást, mint a hisztamin által kiváltott pozitív kronotrópiát, azaz nagyobb az affinitása a gyomor H2-receptoraihoz, mint a szív H2-receptoraihoz.
A találmány szerinti vegyület antagonista hatását a gyomor H2-receptoraira az antiszekréciós hatást vizsgáló teszttel mutattuk ki, amely a patkányokban hisztaminnal kiváltott hiperszekréció antagonizálásán alapul és amelyet Ghosh és Schild dolgoztak ki [Brit. J. Pharmacol., 13, 54, (1958)]. Eszerint a teszt szerint a gyomorsav hiperszekréciót intravénás infúzióval váltjuk ki, amely szubmaximális 15 mikromól/kg/óra dózisú, és a gyomorsavkiválasztást az állat gyomrán állandó sebességgel perfundált fiziológiás oldat segítségével határozzuk meg. Ilyen körülmények között a CM 57 755 0,9 mg/kg dózisban intravénásán beadva 50%-kal csökkenti a hiperszekréciót; a vegyület LDS0 értéke patkányokban intravénásán 300 mg/kg.
A találmány szerinti vegyületek antiszekréciós hatását macskákon is vizsgáltuk, amelyek szervezetébe gyomorfisztulát építettünk be; a vizsgálatot Emas és munkatársai módszerével végeztük [Gastroenterology, 39, 771 (1969)], hiperszekrétorként dimapritot alkalmazva 640 mikrogram/kg/óra adagban. Ilyen körülmények között a CM 57 755, amely vénás perfúzió és intragastrialis készítmény formájában is jól alkalmazható, dózisfüggően antagonizálja a dimaprit által kiváltott hiperszekréciót. Aktivitása (molaritást tekintve) a cimetidin referenciavegyületével hasonlítható össze. A találmány szerinti vegyület azonban hosszabb hatástartamú a kezelés után, míg a referenciavegyület hatása inkább átmeneti.
Aktivitási fokukat tekintve a találmány szerinti vegyületek kevéssé toxikusak és jó a terápiás indexük, ezért mind az (I) képletű vegyület, mind sói gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként alkalmazhatók.
A H2-receptor blokkoló hatású gyógyszerkészítmények lehetnek orális, szublinguális, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, transzdermikus vagy rektális alkalmazásra megfelelő készítmények; a 5 hatóanyag kiszerelhető egységdózísok alakjában szokásos gyógyászati hordozóanyagokkal kombinálva, és alkalmazható emberek és állatok gyomorsav hiperszekréciójának és peptikus fekélyeinek kezelésére.
Az orálisan beadható készítmények kiszerelhetők tabletták, kapszulák, porok, granulátumok vagy oldatok vagy szuszpenziók alakjában; ezen felül szublinguálisan, parenterálisan, szubkután, intramuszkulárisan vagy intravénásán beadható készítményeket is előállíthatunk.
A hatóanyag mennyisége 1-100 mg/testsúlykilogramm, előnyösen 10-50 mg/testsúlykilogramm naponta.
Mindegyik egységdózis 10-1000 mg hatóanya20 got tartalmazhat valamilyen gyógyászatilag elfogadható hordozó kíséretében. Ezt az egységdózist naponta 1-4-szer lehet beadni.
Ha szilárd gyógyszerkészítményt állítunk elő tabletták alakjában, a hatóanyagot összekeverjük 25 egy, a gyógyászatban szokásos excipienssel, például zselatinnal, keményítővel, laktózzal, magnézium-sztearáttal, talkummal, gumiarábikummal vagy más hasonlóval. A tablettákat bevonhatjuk szacharózzal vagy más alkalmas anyaggal és Jkisze30 relherjük úgy is, hogy hatásukat elnyújtva vagy késleltetve fejtsék ki előre meghatározott mennyiségű hatóanyag felszabadításával.
Kapszulák előállításához a hatóanyagot valamilyen hígítószerrel keverjük össze, és a kapott elegyet lágy vagy kemény kapszulába töltjük.
Szirupot vagy elixírt előállíthatunk úgy, hogy a hatóanyagot valamilyen kalóriát nem adó édesítőszerrel, metil-parabén vagy propil-parabén antiszeptikummal, és más ízesítőszerekkel keverjük össze.
A vízben diszpergálható por vagy granulátum a hatóanyagot diszpergáló- vagy nedvesítőszerrel elkeverve, vagy szuszpenzióképző szer, például polivinil-pirrolidon kíséretében, továbbá édesítő- vagy ízjavítószerekkel együtt tartalmazza.
Rektális beadás céljára szuppozitóriumokat készíthetünk olyan hordozókkal, amelyek a végbél hőmérsékletén megolvadnak, például kakaóvaj vagy polietilén-glikolok.
Parenterális beadás céjára vizes szuszpenziók, izotóniás sóoldatok vagy steril injekciós oldatok használhatók, amelyek gyógyászatilag elfogadható diszpergáló és/vagy ned vési tószereket tartalmaznak, például propilén-glikolt vagy butilén-glikolt.
A hatóanyagot ezenkívül kiszerelhetjük mikrokapszulák formájában is, egy vagy több hordozóvagy adalékanyaggal.
A találmány szerinti megoldást a következő nem-korlátozó példákkal szemléltetjük.
7. példa
8,6 g 2-(5-dimetil-amino-metil-furán-2-il-metil65 tio)-eti!-amint és 12,2 g 4-dimetiI-amino-piridint
-3.187 661.
feloldunk 80 ml metilén-kloridban és az oldathoz 0-5’C-on keverés közben részletekben hozzáadunk 9 nikotinoil-l-oxid-klorid-hidrokloridot. Az elegyet 30 percig keverjük 0-5 ’C hőmérsékleten, majd 30 percig szobahöfokon, szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot felvesszük 80 ml izopropanolban és izopropanolos sósavval megsavanyítjuk. Ezután jeges vízzel lehűtjük és 30 perc múlva szűrjük. 15,5 g N-[2-(5-dimetil-amino-metil-furán-2-il-metiltio)-etil]-3-piridin-karboxamid-1 -oxid-dihidrokloridot (CM 57 755 jelű vegyület) kapunk, amelynek olvadáspontja 160-162 ’C (95%-os etanolból kristályosítva).
2. példa
6,4 g 2-(5-dimetil-amino-metil-furán-2-il-metiltio)-etil-amint és 12,7 ml diizopropil-amint elegyítünk 50 ml metilénkloriddal, és a kapott oldathoz 0-5 ’C-on keverés közben részletekben hozzáadunk 8,7 g nikotinoil-l-oxid-klorid-hidrokioridot. A reakcióelegyet állni hagyjuk 3 óra hosszat 0-5 ’C-on, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot felvesszük 40 ml vízzel és megsavanyítjuk sósavval. A savanyú oldatot kétszer 30 ml etil-acetáttal mossuk és faszénen szűrjük, majd tömény nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A terméket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot felvesszük kis mennyiségű dietil-éterrel; a kristályokat kiszűrve és etil-acetátból átkristályositva 5,2 g N-[2-(5-dimetil-amino-metil-furán-2-il-metiltio)-etil]-3-piridin-karboxamid-1-oxidot (CM 57 862 jelű vegyület) kapunk, amelynek olvadáspontja 76-78 ’C.
3. példa g N-[2-(5-dimetil-amino-metil-furán-2-il-metiltio)-etil]-3-piridin-karboxamid-l-oxidot feloldunk 15 ml etanolban és az oldathoz hozzáadjuk 0,3 g oxálsav 10 ml etanollal készített oldatát. A kicsapódó sót szűrjük, szárítjuk és 10 ml 95%-os etanolból kristályosítjuk. 1 g N-[2-(5-dimetil-amino-metil-furán-2-il-metiltio)-etil]-3-piridin-karboxa mid-l-oxid-oxalátot (CM 57 874 jelű vegyület) kapunk, amelynek olvadáspontja 105-107 ’C.
4. példa
10,2 g N-[2-(5-dimetil-amino-metil-furán-2-ilmetiltio)-etil]-3-piridin-karboxamid-1 -oxid-dihidrokloridot feloldunk 15 ml vízben és az oldathoz addig adunk nátrium-hidroxidot, amíg kifejezetten lúgossá nem válik. Az elegyet ezután 10%-os etilacetátos etanollal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Viszkózus folyadékot kapunk, amely lassan kristályosodik. A terméket dietil-éterrel trituráljuk, szűrjük és szárítjuk. 30 ml etil-acetátból kristályosítva 6,8 g N-[2-(5-dimetil-amino-metil-furán-2-il-metiltio)-etil]-3-piridin-karboxamid-1 4
-oxidot kapunk, amelynek olvadáspontja azonos a
2. példa szerinti termékével.
5. példa
A következő összetételű tablettákat állítjuk elő:
CM 57 755 jelű vegyület 100 mg laktóz 70 mg burgonyakeményítő 40 mg polivinil-pirrolidon 8 mg magnézium-sztearát 2 mg
A hatóanyagot összekeverjük a laktózzal és a burgonyakeményítővel és megnedvesítjük a polivinil-pirrolidon 15%-os alkoholos oldatával, 1 mmes szitán granulátumokat képzünk, összekeverjük a magnézium-sztearáttal és tablettákat préselünk. Egy tabletta súlya 220 mg.
6. példa
Az 5. példában leírt módon előállított tablettákat bevonjuk egy olyan tablettabevonóanyaggal, amely túlnyomórészt cukorból és talkumból áll; a kész tablettákat méhviasszá) polírozzuk. 300 mg súlyú tablettákat kapunk.
7. példa
A következő összetételű kapszulákat állítjuk elő:
CM 57 755 jelű vegyület 200 mg kukoricakeményítő 90 mg talkum 10 mg
A hatóanyagot és a segédanyagokat alaposan összekeverjük és a kapott keveréket 1-es méretű zselatin kapszulákba töltjük. Egy kapszula 300 mg anyagot tartalmaz.
8. példa
A következő összetételű szuppozitóriumot állítjuk elő:
CM 57 755 jelű vegyület 300 mg szuppozitóríumalap (Witespol W 45) 1450 mg
A finoman porított hatóanyagot szuszpendáljuk a szuppozitóriumalapban 37 “C-on és az elegyet enyhén lehűtött mintákba öntjük. Egy szuppozitórium súlya 1750 mg.
9. példa
A következő összetételű tablettákat állítjuk elő:
CM 57 755 jelű vegyület 300 mg mikrokristályos cellulóz 100 mg kukoricakeményítő 50 mg polivinil-pirrolidon 10 mg magnézium-sztearát 5 mg
A hatóanyagot összekeverjük a három adalékanyaggal, a kapott elegyet 0,5 mm-es szitán átengedjük, majd a magnézium-sztearát sikosítóanyag hozzáadása után az elegyet préseljük.
500 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat is előállíthatunk ilyen módon.
,187 661
10. példa
A következő összetételű kapszulákat állítjuk elő:
CM 57 755 jelű vegyület 350 mg kukoricakeményítő 140 mg talkum 10 mg
A hatóanyagot alaposan összekeverjük a segédanyagokkal és a kapott elegyet 0-s méretű zselatin kapszulákba töltjük.
500 mg hatóanyagtartalmú kapszulákat is előállíthatunk ilyen módon.

Claims (5)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) képletű N-[2-(5-dimetil-amino-metil-furán-2-il-metiltio)-etil]-3-piridin-kárboxamid-l-oxid és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű 2-(5-dimetil-amino-metil-furán-2-il-metiltio)-etil-amint nikotinsav-1-oxid valamilyen funkcionális származékával kezeljük szerves oldószerben, 0 °C és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten, és a kapott (I) képletű vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk, és a ka5 pott sóból kívánt esetben a bázist felszabadítjuk.
  2. 2 Áz 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy reagensként nikotinoil-l-oxid-kloridot alkalmazunk.
  3. 3 Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal 10 jellemezve, hogy a reakciót protonakceptor jelenlétében hajtjuk végre.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az N-[2-(5-dimetil-amino-metil-furán-2-il-metiltio)-etil]-3-piridin-karbo15 xamid-l-oxidot dihidrokloridja formájában izoláljuk.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az N-[2-(5-dimetil-amino-metil-furán-2-il-metiltio)-etil]-3-piridin-karbo20 xamid-l-oxidot sójából valamilyen hidroxiddal vagy alkálifém-karbonáttal felszabadítjuk.
HU82755A 1981-03-11 1982-03-11 Process for producing n-square bracket-2-bracket-5-dimethyl-amino-methyl-furan-2-y1-bracket closed-ethyl-square bracket closed-3-pyridine-carboxamid-1-oxide and salts HU187661B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8104892A FR2501691A1 (fr) 1981-03-11 1981-03-11 Thioalkylamides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU187661B true HU187661B (en) 1986-02-28

Family

ID=9256122

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU82755A HU187661B (en) 1981-03-11 1982-03-11 Process for producing n-square bracket-2-bracket-5-dimethyl-amino-methyl-furan-2-y1-bracket closed-ethyl-square bracket closed-3-pyridine-carboxamid-1-oxide and salts

Country Status (30)

Country Link
US (1) US4474790A (hu)
EP (1) EP0060182B1 (hu)
JP (1) JPS57159780A (hu)
KR (1) KR860001314B1 (hu)
AR (1) AR228478A1 (hu)
AT (1) ATE11288T1 (hu)
AU (1) AU546791B2 (hu)
CA (1) CA1192197A (hu)
CS (1) CS227041B2 (hu)
DD (1) DD202159A5 (hu)
DE (1) DE3261887D1 (hu)
DK (1) DK160990C (hu)
EG (1) EG15560A (hu)
ES (1) ES510303A0 (hu)
FI (1) FI70894C (hu)
FR (1) FR2501691A1 (hu)
GR (1) GR76335B (hu)
HU (1) HU187661B (hu)
IE (1) IE52563B1 (hu)
IL (1) IL65162A (hu)
MA (1) MA19398A1 (hu)
NO (1) NO157576C (hu)
NZ (1) NZ199975A (hu)
OA (1) OA07037A (hu)
PH (1) PH16951A (hu)
PL (1) PL130864B1 (hu)
PT (1) PT74556B (hu)
SU (1) SU1064869A3 (hu)
YU (1) YU50882A (hu)
ZA (1) ZA821406B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2454969B (en) * 2008-09-30 2009-10-07 Propress Equine Ltd Apparatus for and method of steam treating of fodder
US20230349922A1 (en) 2020-08-11 2023-11-02 Université De Strasbourg H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1565966A (en) * 1976-08-04 1980-04-23 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl furan derivatives
JPS5681578A (en) * 1979-12-07 1981-07-03 Shionogi & Co Ltd Novel thioalkyl amide derivative

Also Published As

Publication number Publication date
ATE11288T1 (de) 1985-02-15
EP0060182A1 (fr) 1982-09-15
KR860001314B1 (ko) 1986-09-13
IE820415L (en) 1982-09-11
DD202159A5 (de) 1983-08-31
AU8111082A (en) 1982-09-16
EG15560A (en) 1986-09-30
MA19398A1 (fr) 1982-10-01
PL235389A1 (hu) 1982-09-27
JPS57159780A (en) 1982-10-01
KR830009093A (ko) 1983-12-17
PT74556A (fr) 1982-04-01
CA1192197A (en) 1985-08-20
CS227041B2 (en) 1984-04-16
NO157576B (no) 1988-01-04
PL130864B1 (en) 1984-09-29
DK105182A (da) 1982-09-12
FI70894B (fi) 1986-07-18
PT74556B (fr) 1983-11-10
FR2501691A1 (fr) 1982-09-17
DK160990C (da) 1991-11-11
NO820766L (no) 1982-09-13
FI820805L (fi) 1982-09-12
EP0060182B1 (fr) 1985-01-16
ZA821406B (en) 1983-01-26
DK160990B (da) 1991-05-13
ES8305358A1 (es) 1983-04-01
US4474790A (en) 1984-10-02
DE3261887D1 (en) 1985-02-28
OA07037A (fr) 1983-12-31
IL65162A0 (en) 1982-05-31
YU50882A (en) 1984-12-31
GR76335B (hu) 1984-08-04
SU1064869A3 (ru) 1983-12-30
AU546791B2 (en) 1985-09-19
ES510303A0 (es) 1983-04-01
NZ199975A (en) 1984-11-09
NO157576C (no) 1988-04-13
PH16951A (en) 1984-04-24
JPS6341395B2 (hu) 1988-08-17
AR228478A1 (es) 1983-03-15
IL65162A (en) 1985-08-30
FI70894C (fi) 1986-10-27
IE52563B1 (en) 1987-12-09
FR2501691B1 (hu) 1983-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0005129B1 (en) Substituted pyridylsulfinylbenzimidazoles having gastric acid secretion properties, pharmaceutical preparations containing same, and intermediates for their preparation
US6376675B2 (en) Muscarinic receptor agonists
CS272767B2 (en) Method of benzimidazole derivatives production
US4439444A (en) Amidobenzamides, their salts and pharmaceutical compositions containing them
WO1992007849A1 (fr) Nouveau derive de thiazole
JP3377227B2 (ja) あるメタノ架橋キノリジン類のアミド類似体類の誘導体類
KR19990028395A (ko) (ｒ)-5-브로모-ｎ-(1-에틸-4-메틸헥사히드로-1ｈ-1,4-디아제핀-6-일)-2-메톡시-6-메틸아미노-3-피리딘-카르복사미드, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 의약조성물.
HU187661B (en) Process for producing n-square bracket-2-bracket-5-dimethyl-amino-methyl-furan-2-y1-bracket closed-ethyl-square bracket closed-3-pyridine-carboxamid-1-oxide and salts
US4461901A (en) Pyridyl containing 1,2-benzisothiazole-3-amine derivatives
US4492711A (en) Benzamides, their salts, and pharmaceutical compositions containing them
US4501747A (en) Certain amide derivatives of 2-guanidino-thiazoles and compositions containing same
JP2990073B2 (ja) （ｒ）−１−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体及びそれを含有する医薬
PT96256A (pt) Processo para a preparacao de novos benzimidazois fluoro-substituidos e de composicooes farmaceuticas que os contem
FR2509305A1 (fr) Benzamides, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant
JPS58208280A (ja) アミド類、その塩、それらの製造方法およびそれらを含有する薬学的組成物
JPH0441142B2 (hu)
JPS63190886A (ja) ２−アミノ−１，３，４−チアジアゾ−ル誘導体および該誘導体を有効成分とする抗潰瘍剤
FR2531705A1 (fr) Amidobenzamides, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2518097A1 (fr) Amidobenzamide, procede pour sa preparation et compositions pharmaceutiques la renfermant
FR2528428A1 (fr) Benzamides, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant
HUT71600A (en) Novel substituted thiosemicarbanozic acid esters, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
WO1996031466A1 (en) New ethanolamine derivatives
CZ12566U1 (cs) Amlodipinhemimaleát a farmaceutický prostředek

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee