NO157576B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt tioalkylamid av nikotinsyre-1-oksyd. - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktivt N-[2-(5-dimetylaminometylfuran-2-yl-metyltio)-etyl]-3-pyridinkarboksamid-l-oksyd med formel:

og dets farmasøytisk akseptable salter.

Etter findeling av reseptorene for histamin til reseptorer H.^ (Ash et Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother. 1966, 27, 427) og reseptorer H2 (Black et al., Nature 1972, 236, 1972) og den oppdagelse at den selektive blokk i reseptorene H2 fremkaller inhibering av den gastriske sekresjon, er det blitt foreslått tallrike produkter som antagonister for reseptorer H2 av histamin, i det følgende betegnet "H2-blokkere". Forbindelsene har fått betegnelsene, i henhold til Denominations Communes Internationales, burimamid, metiamid, cimetidin, ranitidin,' tiotidin, etintidin, oxmetidin,og disse er gjort til gjenstand for et stort antall vitenskapelige publikasjoner. . Én av disse, cimetidin, utgjør allerede et verktøy i legens hender for behandling av mavesår.

Alle de ovennevnte produkter er karakterisert ved nærvær

i sitt molekyl av den følgende struktur:

hvor Y representerer et oksygen- eller svovelatom, eller en gruppe N-CN eller CH-NO-,, idet den nevnte struktur er lineær eller innbefattet i en sirkel som for oxmetidins vedkommende. De ovennevnte produkter er altså alle karakterisert ved nærvær av to atomer nitrogen parvis i forhold til et karbonatom.

Det er likeledes kjent at reseptorene R"2 i histamin er be-liggende ikke bare i maveslimhinnen, men også i sinus-knuten,

i det ventrikulære myokardium og i hjertekarene, og at de kjente H2-blokkere er aktive samtidig for hjerte- og mavereseptorene. Således kan blokkeringen av hjerte-H2~reseptorer være årsak til bradycardi og asystoli som er observert som sekundær virkninger ved behandling av mavesår med cimetidin (Clinica Terapeutica, 1981, 96, 81-91, særlig s. 84).

Det er følgelig ønskelig å kunne disponere forbindelser som oppviser en dissosiasjon mellom den gastriske og den cardiske H^-blokkerende aktivitet, i favør av førstnevnte, som er til-bøyelig til å gi mindre sekundær-effekter på det cardiske nivå.

Det er nå funnet at et nikotinamid-l-oksyd som ikke oppviser strukturen I som er angitt ovenfor er i besittelse av god virkning som antagoniserer H^-reseptorene i histamin, og at denne virkning fortrinnsvis fremkalles ved nivået for de gastriske <H>^-reseptorer.

Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er karakterisert ved at 2-(5-dimetylaminometylfuran-2-yl-metyltio)-etylamin med formel

behandles med et funksjonelt derivat av nikotinsyre-l-oksyd i et organisk løsningsmiddel ved en temperatur mellom 0°C og kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel.

Det således oppnådde produkt kan eventuelt omdannes til et av dets farmasøytisk akseptable salter, f.eks. dihydrokloridet.

Som egnet funksjonelt derivat kan man anvende anhydridet, et blandet anhydrid, kloridet eller en aktivert ester, f.eks. hydrokloridet av nikotinoylklorid-l-oksyd.

De farmasøytisk akseptable salter omfatter ikke-toksiske salter som stammer fra mineralsyrer eller organiske syrer som saltdanner en eller de to basiske funksjoner som er til stede i molekylet til forbindelsene av formel II, f.eks. hydroklorid, hydrobromid, sulfat, suksinat, tartrat, citrat, fumarat, maleat, 4,4<1->metylen-bis-(3-hydroksy-2-naftoat), i det følgende betegnet "pamoat", 2-naftalensulfonat, i det følgende betegnet "napsylat", metansulfonat, i det følgende betegnet "mesylat", p-toluen-sulfonat, i det følgende betegnet "tosylat" og lignende.

Reaksjonstemperaturen varierer som nevnt mellom 0°C og kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel, men generelt arbeider man ved omgivelsestemperatur. Det kan være å foretrekke å la reaksjonen foregå kaldt når den er eksotermisk, som når det gjelder det tilfelle hvor man benytter kloridet som funksjonelt derivat av nikotinsyre-l-oksydet.

Som reaksjonsløsningsmiddel anvendes fortrinnsvis en alko-hol, f.eks. metanol eller etanol, eller et halogenert løsnings-middel, for eksempel metylenklorid, dikloretan, kloroform og lignende, men andre organiske løsningsmidler som er forlike-lige med de reagenser som anvendes, for eksempel dioksan, tetra-hydrofuran eller et hydrokarbon, for eksempel heksan, kan likeledes anvendes.

Reaksjonen kan utføres i nærvær av en proton-akseptor, for eksempel et alkali-karbonat eller et tertiært amin, i det tilfelle, hvor saltsyre, eller en annen syre, frigjøres under reaksjonen, men denne proton-akseptor er ikke nødvendig for opp-nåelse av sluttproduktet.

Reaksjonen er tilstrekkelig hurtig; generelt er reaksjonen ferdig etter 2-4 timer ved omgivelsestemperatur, og det oppnådde tioalkylamid av formel II isoleres i henhold til konven-sjonelle teknikker i form av den frie base eller et av dets salter.

Den frie base kan omdannes til et av de farmasøytisk akseptable salter ved behandling med en løsning av egnet syre i et organisk løsningsmiddel, og det således oppnådde salt isoleres i henhold til vanlig teknikk, i alminnelighet ved enkel filtrering av det utfelte produkt.

Hvis tioalkylamidet av formel II ved slutten av reaksjonen isoleres i form av salt, kan man fremstille den tilsvarende frie base ved å frigjøre den ved hjelp av et hydroksyd elle.r et alkalikarbonat.

Den nye forbindelse av formel II som her er beskrevet, såvel som dens farmasøytisk akseptable salter, virker som selektive antagonister for ^"reseptorene i histamin ved selektivt å inhibere den gastriske sekresjon på nivået til de gastriske I^-reseptorer med en "svak aktivitet på de cardiske H2-reseptorer og er således nyttige for behandling av mavesår.

Selektiviteten av aktiviteten til produktene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen overfor reseptorene av type II., be-kreftes ved fravær av aktivitet av type H^, anticholinergisk og papaverinisk, ved kontraksjonstesten som fremkalles av histamin på ileum isolert fra marsvin.

Antagonist-aktiviteten til forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, på nivået for gastriske H2-reseptorer i histamin, er vurdert. i testen for inhibering av sekresjon fremkalt av histamin på slimhinne isolert fra inavesekken hos marsvin (P. Holtoh et J. Spencer, J. Phisiol. 1976, 255; 465-479).

Antagonist-aktiviteten til forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen på nivået for de cardiske H^-reseptorer i histamin er vurdert i testen for inhibering av forhøyelse av frekvensen som induseres av histamin på høyre hjerteforkammer hos marsvin (D. Reinhardt et al.,Agents and Actions 1974, 4; 217-221).

Tabell I viser for en forbindelse fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse, i form av dihydrokiorid,angitt i. de nedenstående eksempler ved sitt kodenummer CM 57755.og for to referanseprodukter, 2-cyano-l-metyl-3-[2[(5-metylimidazol-4-yl)-metyltio]etyl]guanidin, idet følgende betegnet i henhold til Denomination Commune Internationale "cimetidin" og N-[2[[5-t(dimetylamino)metyl]furfuryl]tio]etyl]-N<1->metyl-2-nitro-l,1-ethendiamin, idet følgende betegnet, i henhold til Denomination Commune Internationale, "ranitidin", beskrevet i fransk patent-skrift nr. 2 360 587: - konsentrasjonen til det produkt som undersøkes, som inhiberer 50 % av økningen av frekvensen indusert av histamin på høyre

hjerteforkammer isolert fra marsvin (Cl^gO)

- konsentrasjonen-til det produkt som undersøkes, som inhiberer

50 % av sekresjonen som er fremkalt av histamin på den iso-lerte slimhinne fra mavesekken til marsvin (Cl^m)

- forholdet CI^qIti/CIj-øO.

Den svært lave verdi for forholdet Cl^m/CI^gO i forhold til forbindelsen som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, meget lavere enn den for referanseforbindelsene, viser at CM 57755 er istand til å antagonisere den<gastriske hypersekresjon på mer selektiv måte enn den positive kronotrope virkning som er fremkalt av histamin; dette vil si at den viser en høyere affinitet for de gastriske H2~reseptorer enn for de cardiske I^-reseptor er .

Antagonist-aktiviteten til produktene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, overfor de gastriske f^-reseptorer i histamin er bekreftet i testen for antisekretorisk aktivitet basert på antagonismen for hypersekresjon fremkalt av histamin hos rotte i henhold til metoden til Ghosh et Schild (Brit. J. Pharmacol. 1958; 13, 54). Ifølge denne test fremkaller man

en mavesyre-hypersekresjon ved intravenøs infusjon av en sub-maksimal dose ekvivalent med 15 mcmol/kg/time, og man måler den gastriske sekresjon ved perfusjon av en fysiologisk løsning med konstant hastighet i dyrets mavesekk. Under disse be-tingelser inhiberer CM 57755 50 % hypersekresjon ved en dose. av 0,9 mg/kg ad intravenøs vei; verdien DL^g for produktet ad intravenøs vei hos rotten er 300 mg/kg.

Den antisekretoriske aktivitet hos produktene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, er vurdert hos katt som bærer gastrisk fistel, ved metoden til Ernas et al. (Gastro-enterology, 1960; .39, 771) ved som hypersekresjonsmiddel å anvende dimaprit i en dose av 640 mcg/kg. Under disse be-tingelser antagoniserer CM 57755, administrert inntil vene-perfusjon ad intragastrisk vei, på doseavhengig måte hypersekres jon fremkalt av dimaprit. Dens aktivitet er på molbasis sammenlignbar med aktiviteten til cimetidin anvendt som referanseforbindelse. Produktet som er fremstilt i henhold til oppfinnelsen viser imidlertid lang virkningsvarighet etter opp-hold av behandlingen, mens effekten av referanseproduktet er mer forsvinnende.

I forhold til sin aktivitetsgrad er forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen mindre toksiske og oppviser god terapeutisk indeks.

De forbindelser som oppnåes i henhold til oppfinnelsen, og deres salter er anvendelige som aktive ingredienser i farma-søytiske preparater.

I de farmasøytiske preparater med H2-blokkerende virkning for administrering oralt, sublingualt, subkutant, intramusku-lært, intravenøst, transdermisk eller rektalt, kan de aktive ingredienser administreres i enhetsdoseformer, i kombinasjon med klassiske farmasøytiske bærere, til dyr og mennesker ved behandling av gastrisk hypersekres jon og peptisk ulcer'.

Blant de aktuelle enhetsdoseformer har man administreringsformer for oral administrering, for eksempel tabletter, gel-pastiller, pulver, granulat og løsninger eller orale suspen-sjoner og former for sublingual administrering, samt parente-rale administreringsformer som er nyttige for subkutan, intra-muskulær eller' intravenøs administrering.

For til slutt å oppnå den ønskede H2~blokkerende effekt

kan den aktive dose variere mellom 1 og 100 mg pr. kg vekt.

og pr. dag, fortrinnsvis 10-50 mg pr. kg og pr. dag.

Hver enhetsdose kan inneholde fra 10 til 1000 mg av den aktive ingrediens i kombinasjon med en farmasøytisk bærer. Denne enhetsdose kan administreres 1 til 4 ganger pr. dag.

De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen uten

å begrense den.

EKSEMPEL 1

Man tilsetter i porsjoner, under agitering og ved temperatur 0-5°C, 9 g av hydrokloridet av nikotinoylklorid-l-oksyd til en løsning av 8,6 g av 2-(5-dimetylaminometylfuran-2-yl-metyltio)etylamin og 12,2 g av 4-dimetylaminopyridin i 80 ml metylenklorid. Man agiterer blandingen i 30 minutter ved 0-5°C og 30 minutter ved omgivelsestemperatur, filtrerer og fordamper løsningsmidlet under redusert trykk. Man tar opp inndampningsresten med 80 ml isopropanol og surgjør den med saltsyre i isopropanol. Man avkjøler med isvann og filtrerer 30 minutter senere. Man oppnår således 15,5 g av dihydrokloridet av N-[2-(5-dimetylaminometylfuran-2-yl-metyltio)etyl]-3-pyri-din karboksamid-l-oksyd (CM 57755) som, etter krystallisering fra 95 %. etanol, smelter ved 160-162°C.

EKSEMPEL 2

Til en løsning av 6,4 g av 2-(5-dimetylaminometylfuran-2-yl-metyltio)etylamin, 12,7 ml diisopropylamin i 50 ml metylenklorid tilsetter man i porsjoner, ved 0-5°C og under agitering,. 8,7 g av hydrokloridet av nikotinoylklorid-l-oksyd. Man lar reaksjonsblandingen henstå i 3 timer ved 0-5°C, inndamper til tørrhet under redusert trykk, tar opp inndampningsresten med 40 ml vann og surgjør den med saltsyre. Man vasker den sure løsning to ganger med 30 ml etylacetat, filtrerer den med kar-bon og gjør den rent basisk med konsentrert natriumhydroksyd. Man ekstraherer produktet med etylacetat, tørker den organiske løsning over vannfritt natriumsulfat og inndamper den til tørr-het. Man tar opp inndampningsresten med en liten mengde dietyleter. Etter filtrering av krystallene og rekrystallisering. ut frå etylacetat oppnår man 5,2 g av N[2-(5-dimetylaminome-tylf uran-2-yl-metyltio)etyl]^3-pyridinkarboksamid-l-oksyd, CM 57862; smp, 76-78°C.

EKSEMPEL 3

Til en løsning av 1 g av N-[2-(5-dimetylaminometylfuran-2-yl-metyltio) etyl]-3-pyridinkarboksamid-l-o.ksyd i 15 ml etanol tilsetter man en løsning av 0,3 g oksalsyre i 10 ml etanol. Saltet som utfelles, filtreres, tørkes og krystalliseres ut fra 10 ml 95 % el.aiol. Man oppnår således 1 g oksalat av N-[2-(5-dimetylaminometylfuran-2-yl-metyltio)etyl]-3-pyridin-karboksamid-l-oksyd, CM 57874; smp. 105-107°C.

EKSEMPEL 4

Til en løsning av 10,2 g av dihydrokloridet av N-[2-(5-dimetylamiriometylfuran-2-yl-metyltio)etyl]-3-pyridinkarboks-amid-l-oksyd i 15 ml vann tilsetter man natriumhydroksyd til rent basisk reaksjon. Man ekstraherer med etylacetat som inne-holder lo % etanol, tørker den organiske fase" over vannfritt natriumsulfat og inndamper den til tørrhet. Man oppnår således en viskøs væske som krystalliserer lett. Man triturerer produktet i dietyleter, filtrerer og tørker det. Etter krystallisering ut fra 30 ml etylacetat oppnår man 6,8 g av N-[2-(5-dimetylaminometylfuran-2-yl-metyltio)etyl]-3-pyridin-karboksamid-l-oksyd, identisk med produktet fra eksempel 2.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktivt N-D-(5-dimétylaminometylfuran-2-yl-metyltio)etylj-3-pyridin-karboksamid-1-oksyd med formel:

   og dets farmasøytisk akseptable salter, karakterisert ved

   å behandle 2-(5-dimetylaminometylfuran-2-yl-metyltio)-etylamin med formel

   med et funksjonelt derivat av nikotinsyre-l-oksyd, f.eks. hydrokloridet av nikotinoylklorid-l-oksyd, i et organisk løsnings-middel ved en temperatur mellom 0°C og kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel, og

   eventuelt å omdanne det således oppnådde produkt til et av dets farmasøytisk akseptable salter, f.eks. dihydrokloridet.