DD202159A5 - Verfahren zur herstellung von nikotinsaeure-1-oxid-thio-alkylamiden und seiner salze - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-(2-(5-Dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio)ethyl)-3-pyridincarboxamid-1-oxid der Formel und seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze, gekennzeichnet dadurch, dass man 2-(5-Dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio)ethylamin mit einem Nikotinsaeure-1-oxid-Derivat in einem organischen Loesungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0 Gradd C und der Siedetemperatur des verwendeten Loesungsmittels behandelt und man gegebenenfalls das auf diese Weise erhaltene Produkt in seine parmazeutisch annehmbaren Salze ueberfuehrt.
Description
UhO V Berlin, den 2.8.1982
AP C 07 D/238 043/8 60 510/11
Verfahren zur Herateilung von Nikotinsäure-1-oxid-thioalkylamiden und seiner balze
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Nikotinsäure-1-oxid-thioalkylamiden und seiner Salze mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften« Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als· Arznsimittel, insbesondere zur Behandlung von ulcerischen Erkrankungen.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Mach der Unterteilung der Hi'starain-Rezeptoren in H.-Rezeptoren (Ash et Schild, Brit· J. Pharm. Chemother. 1966, 2J, 427) und ^-Rezeptoren (Black et al., Nature 1972, 236, 1972) und der Entdeckung, daß der selektive Block der Hp-Rezeptoren eine Inhibierung der Magensekretion provoziert, wurden zahlreiche Produkte als Antagonisten der Hp-Rezeptoren des Histamins vorgeschlagen, weiter unten als "Hp-Blocker" bezeichnet. So haben diese Zusammensetzungen die internationalen Bezeichnungen Burimamid, Metiamid, Cimetidin, Ranitidin, iiotidin, Etintidin und Oxmetidin erhalten und waren Gegenstand zahlreicher wissenschaftlioher Publikationen· Eines dieser Produkte, das Cimetidin, wird vom Arzt bereits bei der Behandlung von ulcerischen Erkrankungen eingesetzt.
Alle oben beschriebenen Produkte sind durch die Anwesenheit der folgenden Struktur in ihrem Molekül charakterisiert:
-5AU&1982*027ii2
2 3 8 O k 3 8 _2- 2.8.1982
üP G 07 D/238 043/8 60 510/11
- NH - C - UH - I,
11
Y.
in der Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder eine -a-Citf-üruppe oder -CH-i\I02-Gruppe darstellt, wobei diese struktur linear ist oder in einen Zyklus eingeschlossen vorliegt, wie es bei Oxmetidin der Pail ist. Die oben beschriebenen Produkte sind also alle durch die Anwesenheit von zwei paarigen Stickstoffatomen im Verhältnis zu einem Kohlenstoffatom gekennzeichnet.
^s ist ebenfalls bekannt, daß sich die Hp-Rezeptoren des histamine nicht nar in der Magenschleimhaut befinden, sondern auch im Sinusknoten, im ventrikulären Myokard und in den Goronargefäßen und daß die bekannten Hp-ßlocker auf die kardiären und gastrischen Rezeptoren einwirken. Die Blockierung der kardiären Hp-Rezeptoren kann daher ein Pail von Bradykardie und von beobachteter Asystolie sein ebenso wie einer von sekundären Effekten bei der Behandlung von ulcerischen erkrankungen mit Cimetidin (Glinica Terapeutica, %6, 31-91, insbesondere S, 84).
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Verbindungen, die in ihrer Aktivität eine Trennung zwischen gastrischer und kardiärer Hp-Blockierung zugunsten der ersteren aufweisen und weniger sekundäre kardiäre Wirkungen zeigen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer
ü 4· 3 8 -2a- 2.8.1982
AP C 07 D/238 043/8 60 510/11
Herstellung aufzufinden«
h<an hat jetzt gefunden, daß ein Nikotinamid-1-oxid, das die oben beschriebene Struktur I aufweist, eine gute antagonistische wirkung auf die EL-rtezeptoren des Histamine besitzt und daß sich diese Wirkung vorzugsweise auf die gastrischen Hp-xiezeptoren erstreckt.
Die vorliegende Erfindung betrifft demnach ein Verfahren zur Herstellung eines neuen !Thioalkylamids der formel II
-C0-.NH-Cri9-CHo-S-CHo-i^
sowie seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze.
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238043 8
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze umfassen nicht-toxische Derivate von organischen oder Mineralsäuren, wobei an der Salzbildung eine oder zwei der basischen i\inktionen aus dem Molekül der Verbindung der Pommel II beteiligt sind, wie Hydro Chlorid, Hydrobroniid, Sulfat, Succinat, Tartrat, Citrat, Furnarat, Maleat, 4,4'-Methylen-bis-(3~hydroxy-2-n phthoat), weiter unten als "Pamoat" bezeichnet, 2"~Naphthalihsulfonat, weiter unten als "Hapsylat" bezeichnet, Methansulfonat, weiter unten als "Mesylat" bezeichnet, p-Toluolsulfonat, weiter unten als "Tosylat" bezeichnet und andere gleichartige.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II ist dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(5-Dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio)-ethylamin . der Formel III
ccd d \n^^ d -Ν- in
mit einem Nikotinsäure-1-oxid-Derivat in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0 0C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels behandelt·
Als geeignetea funktionelles Derivat kann man ein Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid, ein Chlorid oder einen aktivierten Ester verwenden.
Die Reaktionstemperatur kann zwischen 0 0C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels variieren, aber im allgemehen arbeitet man bei Umgebungstemperatur. Es kann besser sein, die Reaktion in der Kälte durchzuführen, v/eil sie exotherm ist, z* B. bei der Verwendung von Hikotinsäurechlarid-1-oxid·
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Als Lösungsmittel für die Reaktion verwendet man vorzugsweise einen Alkohol wie Methanol oder Ethanol oder ein halogeniertes Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Dichlorethan, Chloroform und gleichartige, aber auch andere, mit den verwendeten Reagenzien austauschbare organische Lösungsmittel z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran oder ein Kohlenwasserstoff wie Hexan, können ebenfalls eingesetzt werden.
Die Reaktion kann in Gegenwart eines Protonenakzeptors durchgeführt werden, z. B. eines Alkalicarbonats oder eines tertiären Amins. In den Fällen, wo Chlorwasserstoff- oder eine andere Säure im Verlauf der Reaktion freigesetzt werden, ist dieser Protonenakzeptor für die Bildung des Endproduktes nicht unbedingt erforderlich.
Die Reaktion verläuft ziemlich schnell, im allgemeinen ist sie nach 2-4 Std. bei Umgebungstemperatur beendet und das erhaltene Thioalkylamid der Formel II wird in Form der freien Base oder eines seiner Salze nach konventionellen Methoden isoliert.
Die freie Base kann in ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze umgewandelt v/erden durch Behandlung mit einer Lösung einer passenden Säure in einem organischen Lösungsmittel und das auf diese Weise erhaltene Salz wird nach gewöhnlichen technischen Methoden isoliert, im allgemeinen durch einfache Filtration des Niederschlags.
Y/enn gegen Ende der Reaktion das Thioalkylamid der Formel II in Form des Salzes isoliert wird, kann man die entsprechende freie Base mit Hilfe eines Alkalihydroxides oder -carbonats herstellen.
60 %) 11
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Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der Formel II sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, wirken wie selektive Antagonisten der Hp-Rezeptoren des Histamins, indem sie selektiv die Magensekretion auf dem Niveau des gastrischen Hp-Rezeptors mit einer schwachen Beeinflussung des kardiären Hp-Rezeptors inhibieren. Sie sind daher für die Behandlung ulceriseher Erkrankungen anwendbar.
Die selektive Wirkung der Produkte der vorliegenden Erfindung gegen die Rezeptoren vom Typ Ho wird durch die Abwesenheit von Anticholin- und Papaverin-Aktivität des Typs H bestärkt, wie der Test der provozierten Kontraktion durch Histamin am isolierten Meerschweinchen-Ileon zeigt.
Die antagonistische Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung auf dem Niveau der gastrischen ^-Rezeptoren des Histamins wurde im Test der Inhibierung der durch Histamin provozierten Sekretion an der isolierten Magenschleimhaut von Meerschweinchen ermittelt (P. Holton et' J. Spencer, J. Phisiol. 1976, 255, 465-479).
Die antagonistische Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung auf dem Niveau der kardiären Hp-Rezeptoren des Histamins wurde im Test der Inhibierung der durch Histamin induzierten Frequenzerhöhung an der isolierten rechten Herzkammer von Meerschweinchen ermittelt (D· Reinhardt et ai; Agents and Actions 1974, 4, 217-221).
Die Tabelle I zeigt für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form des Dihydrochlorids, angegeben in.den weiter unten beschriebenen Beispielen durch die Code-Nummer GM 57 755 und für zwei Referenz-Produkte, 2-Cyano-1-methyl-3-/"2-/" (5-methyiimidazol-4-yl )methylthioJ7ethyl7guanidin, weiter unten definiert durch die internationale Bezeichnung
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"Cimetidin" und N-/~2-^"^"5-/"(üimethylamino)methyl7furfuryiy-thioyethyu^-N'-methyl-2-nitro-i,1-ethendiamin, weiter unten definiert durch die internationale Bezeichnung "Ranitidin", beschrieben in der Patentanmeldung ER 2 360 587:
- die in der Prüfung vorhandene Konzentration des Produkts, die 50 % der durch Histamin induzierten frequenzerhöhung an der isolierten rechten Herzkammer von Meerschweinchen inhibiert (CI 50°)
- die in der Prüfung vorhandene Konzentration des Produkts, die 50 ya der durch Histamin provozierten Sekretion an der isolierten Magenschleimhaut von Meerschweinchen inhibiert (CI 50m)
- das Verhältnis C
| Verbindung | M *1O~6 | (M· | To~e | CI5Om | / PT |
| Cimetidin | 0,4 | 6, | 6 | 16, | 5 |
| Ranitidin | 0.086 | o, | 65 | 7, | 6 |
| CM 57755 | 4,3 | 9, | 2 | 2, | 13 |
Der sehr niedrige Wert des relativen Verhältnisses CIcQm/CIcQO der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist viel geringer als der der Referenzverbindungen,V"veranschaulicht , daß CM 57755 imstande ist, die gastrische Hypersekretion selektiver zu beeinflussen als die positive, durch Histamin provozierte chronotrope Wirkung;, er zeigt nämlich eine erhöhte Affinität für die gastrischen Hp-Rezep
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toren gegenüber den kardiären Hp-rtezeptoren.
Die antagonsitische Wirkung der Produkte der vorliegenden Erfindung,die gastrische Hp-Rezeptoren des Histamine, wurde im Test der antisekretorischen Aktivität am Antagonismus für die durch Histamin provozierte Hypersekretion an der Hatte bestätigt, nach der Methode von Glosh und Schild (ßrit. J. Pharmacol. 1958, JJ3. 54). Gemäß diesem Test provosiert man eine Magensäurehypersekretion durch intravenöse Infusion einer submaximalen äquivalenten Dosis von 15 /Umol/ kg/ätd. und mißt die Magensekretion durch Perfusion einer physiologischen Lösung bis zu einer konstanten Geschwindigkeit im Magen des Tieres. Unter diesen Bedingungen inhibiert GM 57755 50 jo der Hypersekretion bei einer Dosis von 0,9 mg/kg (intravenös); die LD des Produkts, auf intravenösem «ege, beträgt an der Ratte 300 mg/kg.
Die antisekretorische Wirkung der Produkte der vorliegenden Erfindung wurde an einer Katze mit Magenfistel nach der Methode von üiaas et al berechnet (Gastroenterology, 1960, 39, 771), wobei als Hypersekretor Dimaprit in einer Dosis von 640 ng/kg/Std. verwendet wurde. Unter diesen Bedingungen antagonisiert 0L·! 57755, verabreicht teil als venöse Perfusion, teils auf intragastrischem Wege, die durch Dimaprit provozierte Hypersekretion in dosisabhängiger ^eise. Die Wirkung ist auf molarer Basis mit der des als Referenzverbindung verwendeten Cimetidins vergleichbar· Das Produkt der vorliegenden Erfindung zeigt jedoch eine lange Wirkungsdauer nach Unterbrechung der Behandlung, während die Wirkung des rteferenzprodukts nur von kurzer Dauer ist.
Hinsichtlich des Wirkungsgrades sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wenig toxisch und weisen einen guten
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therapeutischen Index auf.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen und ihre Salze sind als Wirkstoffe in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendbar.
In den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur Hp-BIockierung für die Verabreichung auf oralem, 3ub^lingualem, subkutanem, intramuskulärem, intravenösem, trans dermal em oder rek&alem Wege können die Wirkstoff e in einheitlicher Form oder in Kombination mit klassischen pharmazeutischen Trägerstoffen bei Tieren und Menschen zur Behandlung der gastrischen Hypersekretion und des peptischen Ulkus angewendet werden.
Unter den einheitliehen Formen zur geeigneten Verabreichung gibt es solche für orale Anwendung wie Tabletten, Gele, Pulver, Granulate und orale lösungen oder Suspensionen und sublinguale Applikationsformen ebenso wie parenterale Verabreichungsformen für die subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Anwendung.
Um die gewünschte Hp-Blοcker-Wirkung zu erhalten; kann die Wirkstoffdosid zwischen 1 und 100 mg pro kg und Tag variieren, vorzugsweise von 10 bis 50 mg pro kg und Tag.
Jede Einheitadosis kann 10 bis 1000 mg V/irkstoff in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthalten· Diese Ein., heitsdosis kann ein- bis viermal täglich verabreicht werden»
Wenn man eine feste Zusammensetzung in Porm von Tabletten herstellt, mischt man den aktiven Hauptbestandteil, den Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Mittler wie Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talkum, Gummiarabikum oder
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ähnlichen· Man kann die Tabletten auch mit einem Überzug aus Zucker.oder anderen*geeigneten Materialien versehen oder sie mit solchen Stoffen behandeln, die eine verlängerte oder verzögerte Wirkung .gewährleisten, indem sie kontinuierlich eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff freisetzen.
Man erhält ein Gel-Präparat, indem man den Wirkstoff mit einem Verdünnungsmittel migcht und die erhaltene Mischung ' in ein weiches oder festes Gel gießt.
Ein Präparat in Form von Sirup oder Elixier kann aus dem Wirkstoff in Verbindung mit einem gegebenenfalls kalorienfreien Süßstoff, Methylparaben und Propylcaraben als Anti.. 3eptika sowie geeignete Geschmacks- und Farbstoffen besteheno
Die in V/asser dispergierbaren Pulver oder Granulate können den Wirkstoff in Mischung mit einem Dispergierungsmitbel, oberflächenaktiven Mittel oder Suspensiönshilfsmittel wie Polyvinylpyrrolidon und gleichartige umfassen, ebenso wie Süßstoffe oder Geschmackskorrigenzien·
Für eine rektale Applikation nimmt man Suppositorien, die aus Bindemitteln hergestellt werden, die ihrerseits bei der ι Rektaltemperatur schmelzen, z· B. Kakaobutter oder PoIyethylenglycol.
Für eine par enterate Verabreichung verwendet man wäßrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sterile injizier* bare Lösungen, die Dispersionsmittel und/oder pharmakologisch verträgliche oberflächenaktive Mittel umfassen, z. B. Propylenglycol oder Butylenglycol. Λ
Der Wirkstoff kann ebenfalls in Gestalt von Mikrokapseln formuliert werden, gegebenenfalls zusammen mit einem oder
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mehreren Träger- oder Zusatzstoffen·
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung ohne sie jedoch zu beschränken·
Man fügt 9 g Nikotinoyl-chlorid-i-oxid-Hydrochlorid in kleinen Portionen, unter Rühren, bei einer Temperatur von 0 0C bis 5 0C zu einer Lösung von 8,6 g 2-(5-Dimethylaminomethylfuran-2-yl-methylthio)ethylamin und 12,2 g 4-Dimethylaininopyridin in 80 ml Methylenchlorid. Man rührt die Mischung 30 Minuten lang bei 0 0C bis 5 0C und 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur, danach filtriert man und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck· Man nimmt den Rückstand in 80 ml Isopropanol auf und säuert mit HCl/Isopropanol an. Man kühlt mit Eiswasser und filtriert 30 Minuten später. Man erhält auf diese Weise 15,5 g des Hydrochloride von N-/p""2-(5-Dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio)-ethyl7-3-pyridin-carboxamid-1-oxid, das nach Kristallisation aus Ethanol (95/oig) bei 16O 0G bis 162 0C schmilzt.
Zu einer Lösung von 6,4 g 2-(5-Dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio)ethylamin, 12,7 ml Diisopropylamin in 50 ml Methylenchlorid fügt man in Portionen unter Rühren bei 0 0C bis 5 0C 8,7 g Nikotinoyl-chlorid-T^-oxid-Hydrochlorid. Man läßt die Reaktionsmischung 3 Std. bei 0 0C bis 5 0G stehen und dampft dann unter vermindertem Druck bis zur Trockne ein. Anschließend nimmt man den Rückstand in 40 ml V/asser auf und säuert mit Salzsäure an. Man wäscht die saure Lösung zweimal mit 30 ml Ethylacetat und filtriert mit Kohle, worauf man die Lösung mit konzentrierter
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natronlauge versetzt, bis sie deutlich basisch istο Man extrahiert das Produkt mit Ethylacetat, trocknet die organische Lösung über wa3serfreiewi Natriumsulfat und dampft bis zur Trockne ein· Dann nimmt man den Rückstand in einer kleinen Menge Diethylether' auf. Nach Filtration der Kristalle und' Rekristallisation aus Ethylacetat erhält man 5,2 g M-/"2-(5-Dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio)ethyl 3-pyridincurboxamid-1-oxid (GM 57862), Schmelzpunkt 760bi3
Zu einer Lösung von 1 g li-/~2~(5-Dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio)ethyl7-3-pyridincarboxamid-1-oxid in 15 ml Ethanol fügt man eine Lösung von 0,3 g Oxalsäure in 10 ml Ethanol. Das ausfallende Salz wird filtriert, getrocknet und in 10 ml Ethanol (95%ig) kristallisiert. Ulan erhält auf diese Y/eise 1 g des Oxalats von l\i-/~2-(5-Dimethylaminomethylfuran-2-ylmethyltliio)-ethyl7-3-pyridincarboxamid-1-oxid (GM 57874), Schmelzpunkt 105 bis 107 0G.
Zu einer Lösung von 10,2 g des Hydrochloride von N-/"2-(5-Dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio)-ethyl7-3-pyridincarboxamid-1-oxid in 15 ml V/asser gibt man Natronlauge, bis die Reaktion deutlich basisch ist· Man extrahiert mit Ethylacetat, das 10 % Ethanol enthält, trocknet die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft bis zur Trockne ein. Man erhält auf diese Y/eise eine viskose Flüssigkeit, die langsam kristallisiert. Man verreibt das Produkt in Diethylether, filtriert und trocknet. Nach der Kristallisation aus 30 ml Ethylacetat erhält man
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6,8 g W-/~2-(5-Diineth.ylaminomethylfuran-2-ylinethylth.io)-ethyl7-3-py-Fidincarboxamid-1~oxid, das mit dem nach Beispiel 2 erhaltenen Produkt identisch ist.
Tabletten mit folgender Zusammensetzung:
CH 57755 100 mg Lactose 79 mg Kartoffelstärke 40 mg Polyvinylpyrrolidon 8 mg Magnesiumstearat 2 mg
Man feuchtet eine Mischung aus Wirkstoff, Lactose und Kartoffelstärke mit einer I5%igen alkoholischen Polyvinylpyrrolidon- Lösung an, gibt die gebildeten Granulate durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite, mischt sie mit Magnesiumstearat und formt, die Tabletten unter Druck· Gewicht einer Tablette: 220 mg.
Man erhält die bekannte Form der hergestellten Tabletten wie in Beispiel 5 beschrieben, verfestigt die Umhüllung für Dragees im wesentlichen mit Zucker und Talkum und poliert schließlich die Dragees mit Bienenwachs· Gewicht eines Dragees: 300 mg.
Gele mit folgender Zusammensetzung:
OM 57755 200 mg
Maisstärke 90 mg
Talkum 10 mg
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- 13 -
Man vermischt innig den Wirkstoff mit den Trägerstoffen und bringt die auf diese Weise erhaltene Mischung in Gelatinegele der Dimension 1 ein· Inhalt eines Gels: 300 mg.
Suppositorien mit folgender Zusammensetzung:
CM 57755 300 rag Suppositorienraasse 1450 mg (Witespol W 45)
Man suspendiert den fein pulverisierten Wirkstoff bei 37 0C in der Suppositorienmasse und gießt die Mischung dann schnell in zuvor gekühlte Formen. Gev/icht eines Suppositoriums: 1750 mg
Tabletten mit folgender Zusammensetzung:
GM 57755 ' 300 mg
mikrokristalline
Zellulose 100 mg
Maisstärke 50 mg
Polyvinylpyrrolidon 10 mg
!
Man vermischt den Wirkstoff mit den drei Trägerstoffen und gibt die erhaltene Mischung durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschenweite, anschließend fügt man das Schmiermittel Magnesiums tearat hinzu und
Auf die gleiche Weise stellt man Tabletten her, die 500 mg GM 57755 enthalten.
60 510
238043 8 .„.
| Beispiel | 10 | Zusammens et zung: |
| Gele mit | folgender | 350 mg |
| Ck 57755 | 140 mg | |
| Maisstärke | 10 mg | |
| Talkum | ||
Man vermischt innig den Wirkstoff mit den Trägerstoffen und bringt die auf diese Weise erhaltene Mischung in Gelatinegel der Dimension 0 ein.
Auf die gleiche V/eise stellt man Gele her, die 500 mg GM 57755 enthalten.
Claims (3)
- Erfindungsanspruch.1. Verfahren zur Herstellung von W-/5-(5-Dimethyl-aminomethylfuran-2-ylmethylthio)ethyl7-3-pyridincarboxamid 1-oxid der Formel IICO-NH-CH2-CH2-S-OH2-GHo-N , IICHund seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze, gekennzeichnet dadurch, daß man 2-(5-Dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio)-ethylamin der Formel IIIH2N-CH2-CH2-S-GH2 -S γ,mit einem Nikotinsäure-1-oxid-Derivat in einem organischen Lösungsmittel "bei einer Temperatur zwischen 0 0C und der Siedetemperatur des verwendeten Losungsmittels behandelt und man gegebenenfalls das auf diese Weise erhaltene Produkt in seine pharmazeutisch annehmbaren Salze überführt.Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als nikotinsäure« .,-öxid-Derivat das Hydrochlorid von Hikotinoylchlorid-1-oxid einsetzt.Verfahren nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß man die Reaktion in Anwesenheit eines Protonenakzeptors durchführt.60 510 11238043 8 Λ-
- 4. Verfahren nach Punkt 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß das N-/~2-(5-Dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio)-ethyl7~3-pyridincarboxamid-1-oxid in Form des Dihydrochlorid3 isoliert wird.
- 5. Verfahren nach Punkt 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß man das H-/~2-(5-Dimethyl-aminomethylfuran-2-ylmethylthio) ethyl^7-3-pyi'idincarboxamid-1 -oxid aus seinen Salzen mit Hilfe eines Alkalihydroxides oder Alkalicarbonates freisetzt·
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