DE2829471C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue 8-β-Ergolinderivate nach
der allgemeinen Formel I und deren Anwendung als pharma
zeutisch brauchbare Produkte
in der RA und RB unverzweigte oder verzweigte Alkylreste
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind, oder RA so mit RB
verbunden ist, daß ein Pyrrolidin-, Piperidin-, Perhydro
azepin- oder Morpholin-Ring gebildet wird;
R₁ ein Methylrest ist und wenn RA und RB zusammen einen Perhydroazepin-Ring bedeuten, R₁ aber auch ein Wasser stoffatom bedeuten kann,
sowie die pharmakologisch unbedenklichen Säureadditions salze dieser Ergolinderivate.
R₁ ein Methylrest ist und wenn RA und RB zusammen einen Perhydroazepin-Ring bedeuten, R₁ aber auch ein Wasser stoffatom bedeuten kann,
sowie die pharmakologisch unbedenklichen Säureadditions salze dieser Ergolinderivate.
Ergolinderivate mit unterschiedlichen Substituenten
werden durch verschiedene Literaturstellen beschrieben.
DE-AS 24 59 630 lehrt eine Gruppe von 2-Pyrimidyl-amino
methyl-ergolinderivaten mit einer adrenolytischen,
hypotonischen und analgetischen Wirkung. DE-OS 26 17 738
beschreibt Lysergsäureamide mit hypothermischer und
neurodepressiver Wirkung, und DE-OS 26 10 864 beschreibt
Carbamate von 2-Halogenergolinen und 2-Halogenergolenen
mit vasodilatatorischer Wirkung auf den peripheren
Kreislauf mit blutdrucksenkender Wirksamkeit, mit
spasmolytischer Wirkung auf die glatte Gastrointestinal-
Muskulatur, sowie mit einer alpha-blockierenden Wirkung.
Es ist festgestellt worden, daß sich die neuen Verbindun
gen nach der allgemeinen Formel I dadurch herstellen
lassen, daß man nicht substituierte Ergoline in Stellung
2 mit Methylsulfenylchlorid der Formel CH₃-S-Cl in
aprotischen Lösungsmitteln wie Methylenchlorid, Chloro
form, Dichlorethan, Tetrahydrofuran, Ethylenglycol-dime
thyläther bei Temperaturen zwischen -75°C und +25°C,
gegebenenfalls in Gegenwart von Säureaufnehmern wie
NaHCO₃, Na₂CO₃, K₂CO₃, Triethylamin, Propylenoxid
abreagieren läßt. Die Reaktionsprodukte können nach den
üblichen Verfahren, wie z. B. Kristallisation, chromato
graphische Auftrennung mit SiO₂-, Al₂O₃-Säure isoliert
und gereinigt werden. Isolierung und Reinigung werden
wesentlich vereinfacht und die Ausbeute gesteigert,
wenn die Reaktionsprodukte mit Raney-Nickel in alkoholi
schen Lösungsmitteln wie Methanol oder Ethanol bei
zwischen 25°C und 150°C liegenden Temperaturen behandelt
werden, um sämtliche labile Nebenprodukte der Polysubsti
tution auszuscheiden.
Es folgen die physikalisch-chemischen Daten der erfin
dungsgemäßen Verbindungen:
- 1. D-6-Methyl-2-methylthio-8β(dimethylamincarbonyl oximethyl)-ergolin, Schmelzpunkt 197-8°C (EtoAc) [ α ]-103 (c=0,5 C₅H₅N) λ 291 mµ (ε 6700) 226 mµ (ε 14 350) M⁺ 373 für C₂₀H₂₇N₃O₂S berechnet C% 64,31; H% 7,29; N% 11,25 erhalten C% 64,30; H% 7,21; N% 11,16.
- 2. D-6-Methyl-2-methylthio-8β(diethylamincarbonyl oximethyl)-ergolin, Schmelzpunkt 134-7°C (EtoAc) [ α ]-95,7 (c=0,5 C₅H₅N) λ 292 mµ (ε 13 100) 226 mµ (ε 28 400) M⁺ 401 für C₂₂H₃₁N₃O₂S berechnet C% 65,80; H% 7,78; N% 10,46; erhalten C% 64,72; H% 7,22; N% 10,24.
- 3. D-6-Methyl-2-methylthio-8β(pyrrolidincarbonyl oximethyl)-ergolin, Schmelzpunkt 118-120°C (MeOH) [ α ]-97 (c=0,5 C₅H₅N) λ 290 mµ (ε 13 400) 226 mµ (ε 28 890) 210 mµ (ε 21 600) M⁺ 399 für C₂₀H₂₇N₃O₂S berechnet C% 66,13; H% 7,32; N% 10,52; erhalten C% 62,41; H% 6,97; N% 9,97.
- 4. D-6-Methyl-2-methylthio-8β(perhydroazepinilcarbonyl oximethyl)-ergolin, Schmelzpunkt 154-5°C (EtoAc) [ α ]-115° (c=0,5 C₅H₅N) λ 292 mµ (ε 13 500) 226 mµ (ε 29 000) M⁺ 427 für C₂₄H₃₃N₃O₂S berechnet C% 67,41; H% 7,78; N% 9,83; erhalten C% 67,17; H% 7,93; N% 9,55.
- 5. D-1,6-Dimethyl-2-methylthio-8β(dimethylamincarbonyl oximethyl)-ergolin Maleat, Schmelzpunkt 167°C (MeOH) [ α ]-63° (c=0,5 C₅H₅N) λ 295 mµ (ε 12 430) 226 mµ (ε 36 600) M⁺ 384 für C₂₅H₃₃N₃O₆S berechnet C% 59,62; H% 6,60; N% 8,34; erhalten C% 57,81; H% 6,04; N% 7,96.
- 6. D-1,6-Dimethyl-2-methylthio-8β(diethylamincarbonyl oximethyl)-ergolin Maleat, Schmelzpunkt 99-103°C (EtOH 99%) [ α ]-52,7 (c=0,5 C₅H₅N) λ 288 mµ (ε 11 400) 223 mµ (ε 34 800) 212 mµ (ε 34 800) M⁺ 415 für C₂₇H₃₇N₃O₆S berechnet C% 60,99; H% 7,01; N% 7,90; erhalten C% 61,44; H% 7,01; N% 7,70.
- 7. D-1,6-Dimethyl-2-methylthio-8β(pyrrolidincarbonyl oximethyl)-ergolin Maleat, Schmelzpunkt 180-3°C (EtOH 99) [ a ]-56° (c=0,5 C₅H₅N) λ 296 mµ (ε 11 500) 214 mµ (ε 37 600) M⁺ 413 für C₂₇H₃₅N₃O₆S berechnet C% 61,23; H% 6,66; N% 7,93; erhalten C% 60,83; H% 6,49; N% 7,44.
- 8. D-1,6-Dimethyl-2-methylthio-8β(piperidincarbonyl oximethyl)-ergolin Maleat, Schmelzpunkt 155-158°C (EtOH ass.) [ a ]-68,8° (c=0,5% C₅H₅N) λ 286 mµ (ε 12 600) 225 mµ (ε 37 500) 212 mµ (ε 37 000) für C₂₈H₃₇N₃O₆S berechnet C% 61,86; H% 6,86; N% 7,73; erhalten C% 62,38; H% 6,48; N% 7,81 M⁺427.
- 9. D-1,6-Dimethyl-2-methylthio-8β(perhydroazepinil carbonyloximethyl)-ergolin Maleat, Schmelzpunkt 133-136°C (EtOH Äther) [ α ] -62° (c=0,5% C₅H₅N) λ 294 mµ (ε 12 600) 225 mµ (e 35 700) M⁺ 441 für C₂₉H₃₉N₃O₆S berechnet C% 62,45; H% 7,04; N% 7,53; erhalten C% 62,72; H% 6,71; N% 7,70.
- 10. D-1,6-Dimethyl-2-methylthio-8β(morpholincarbonyl oximethyl)-ergolin, Schmelzpunkt 223-225°C (EtOH ass.) [ α ] -88° (c=0,5% C₅H₅N) λ 288 mµ (ε 28 800) 228 mµ (ε 73 050), 210 µm (ε 61 500) M⁺ 429 für C₂₃H₃₁N₃O₃S berechnet C% 64,31; H% 7,27; N% 9,78; erhalten C% 61,06; H% 6,64; N% 9,48.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen nach der
allgemeinen Formel I sind in der Hauptsache kristalline
Feststoffe und ergeben pharmazeutisch brauchbare Salze
mit anorganischen Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-,
Schwefel-, Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren,
wie Malein-, Weinstein-, Zitronen-, Methansulfonsäure.
Es hat sich nun gezeigt, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen neben einer antiadrenergen, spasmolyti
schen Wirkung auch eine Antireserpinwirksamkeit zeigen.
Die Verbindung Nr. 4 erweist sich als wirksam sowohl
als Adrenalytikum (EC₅₀ 3,7 ng/ml und ED₅₀ 20 µg/kg) als
auch als Spasmolytikum (EC₅₀ 2 µg/ml) und Antiasthmati
kum.
In diesem letztgenannten Versuch (Goose, Immunology 16,
749. (1969) hat die Verbindung eine ED₁₀₀ os=1 mg/kg
gegenüber Natriumchromglycat mit ED₁₀₀=5 mg/kg i. v.
(zu bemerken ist, daß Natriumchromglycat nur parenteral,
nicht aber per os wirkt).
Die Wirkung gegen Depressionen einiger der neuen Verbin
dungen geht aus nachstehender Tabelle besonders deutlich
und überzeugend hervor.
Antagonismus gegenüber Ptosis aus Reserpin (B. M. Askew,
Life Sciences 2, 725, 1963).
Imipramin ED₁₀₀, mg/kg/os25
Nr. 5 ED₁₀₀, mg/kg/os 0,025
Nr. 6 ED₁₀₀, mg/kg/os 0,5
Nr. 7 ED₁₀₀, mg/kg/os 0,025
Nr. 8 ED₁₀₀, mg/kg/os 0,01
Nr. 9 ED₁₀₀, mg/kg/os 0,1
Nr. 10 ED₁₀₀, mg/kg/os 0,5
Daraus ist zu ersehen, daß einige der neuen Verbindungen
eine außerordentliche hohe Wirkung aufweisen, so daß -
angesichts des Fehlens an anderen wichtigen pharmakologi
schen Wirkungen mit Ausnahme einer starken analgetischen
Wirkung der Verbindungen Nr. 5 und Nr. 7, der ED₁₀₀
2,5 mg/kg/sc bzw. 5 mg/kg/sc gegenüber 10 mg/kg/sc des
D-Propoxiphen beträgt - eine pharmazeutische Anwendung
dieser Verbindungen als Mittel gegen Depression voraus
zusehen ist.
Die neuen Verbindungen können als solche pharmazeutisch
verwendet werden, oder aber in Form von geeigneten Sal
zen von pharmazeutisch zulässigen Säuren in Dosierungen
von 0,1 bis 10 mg.
Die pharmazeutischen Handelsformen umfassen Tabletten,
Drag´es, Tropfen, Ampullen, Suppositorien. Die festen, per
os einzunehmenden Formen können durch Mischen des Wirk
stoffs mit Trägersubstanzen und Lösungsmitteln, wie Lactose,
Mannitol, Stärke, Cellulose und deren Derivate, sowie
Schmierstoffe wie Magnesium- oder Calciumstearat zuberei
tet werden. Die so erhaltenen Mischungen werden zu Tablet
ten oder Kernen verpreßt, welch letztere dann mit einer
Mischung aus Zucker, Gummiarabikum, Talk sowie mit einem
dazu geeigneten Lackmittel überzogen werden.
Wahlweise kann das Produkt zu Kapseln aus harter oder wei
cher Gelatine verarbeitet werden. In den Kapseln aus wei
cher Gelatine ist der Wirkstoff vorzugsweise in einer
dazu geeigneten Flüssigkeit wie etwa Polyoxyäthylenglycol
in Gegenwart eines Stabilisators wie Natriummetadisulfit oder
Ascorbinsäure aufgelöst bzw. suspendiert. Auf diese Weise
läßt sich auch eine pharmazeutische Form mit Nachwirkung
(retard-Form) herstellen.
Schließlich kann man den Wirkstoff auch für rektale Verab
reichung zu Gelatinekapseln oder mit einer Trägersubstanz
für Suppositorien, z. B. natürlichen Triglyceriden wie
Kakaofett verarbeiten.
Die Lösung zur parenteralen Anwendung und die per os ein
zunehmenden Tropfen können dadurch hergestellt werden,
daß der Wirkstoff so wie er ist oder in Form eines Salzes
in einem dazu geeigneten Lösungs- und Stabilisationsmittel
aufgelöst wird, welches Mittel zum Beispiel aus reinem
Wasser oder aus Wasser mit 5-20% Äthanol, Glycerin, Propylen
glykol bestehen kann.
Claims (3)
1. 8-β-Ergolinderivate der allgemeinen Formel
in der RA und RB unverzweigte oder verzweigte
Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind,
oder RA so mit RB verbunden ist, daß ein
Pyrrolidin-, Piperidin-, Perhydroazepin- oder
Morpholin-Ring gebildet wird;
R₁ ein Methylrest ist und aber auch ein Wasser stoffatom bedeuten kann, wenn RA und RB zusammen einen Perhydroazepin-Ring bedeuten,
sowie die pharmakologisch unbedenklichen Säuread ditionssalze dieser Ergolinderivate.
R₁ ein Methylrest ist und aber auch ein Wasser stoffatom bedeuten kann, wenn RA und RB zusammen einen Perhydroazepin-Ring bedeuten,
sowie die pharmakologisch unbedenklichen Säuread ditionssalze dieser Ergolinderivate.
2. Verfahren zur Herstellung der Ergolinderivate nach
Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man in an
sich bekannter Weise in der 2-Stellung unsubstitu
ierte 8-β-Ergolinderivate der allgemeinen Formel
in der die Reste RA, RB und R₁ die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, in einem
aprotischen Lösungsmittel bei einer zwischen -75°C und +25°C liegenden Temperatur mit einem Sulfenylchlo
rid der Formel CH₃-S-Cl zur Reaktion bringt und die erhaltene Verbindung in
an sich bekannter Weise isoliert, und gegebenen
falls durch Umsetzung mit einer geeigneten anorga
nischen oder organischen Säure in ein Salz
überführt.
3. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff ein Ergolin
derivat nach Anspruch 1 oder eines seiner pharma
zeutisch unbedenklichen Salze.
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