DE2125892C3 - 23-Dihydro-S-trifIuormethyl-lH- dibenzo [23 zu 6,7] thiepine [4,5] pyrrole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutsche Präparate - Google Patents

Description

in der R Wasserstoff, eine unverzweigte Ci-4-Alkylgruppe, die Isopropyl- oder die Allylgruppe bedeuten, sowie deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

2. Z-Methyl^S-diriydro-S-trifluormethyl-1H-dibenzo[23 :6,7]th!epino[4.5-c]pyrrol

3. 2-ÄthyI-2,3-dihydro-5-trifluormethyl-1H-dibenzo[2.3 :6,7lthiepino[4,5-c]pyrrol.

4. 2-n-Butyl-2J-dihydro-5-trinuormethyl-1H-dibenzo[2_r3 :6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol.

5. Verfahren zur Herstellung von neuen 2,3-Dihydro-5-trifliJormethyl-lH-dibenzo[2,3 :6,7]thiepino[4,5-c]pyrrolen der allgemeinen Formel gemäß Anspruch I. dadurch gekennzeichnet, daß man a) die Verbindung der allgemeinen Formel

BrH₂C

CU,Br

III)

mit einem Amin der allgemeinen Formel

NH, R

Ulli

in der R die angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise umset/t, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

(D

in der R Wasserstoff, eine unverzweigte Ci—i-Alkylgruppe, die Isopropyl- und die Allylgruppe bedeuten, sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder

ii organischen Säuren sind bis jetzt nicht bekanntgeworden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen solche Verbindungen, insbesondere Verbindungen, deren R^st R eine Ci - 4-Alkylgruppe bedeutet, sowie die Additionssalze

>o solcher Verbindungen, pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rektaler und parenteraler Verabreichung zentraldämpfend, z. B. vermindern sie die Motilität, potenzieren die Wirkung von Analgeuca und Narcotica,

>i antagonisieren die Wirkung von Amphetamin, wirken beim »test de Ia traction«, wirken antiemetisch, serotoninantagonistisch und senken die Körpertemperatur. Ferner weisen sie Antihistamin-Wirkung auf. Diese Wirkungsqualitalen. welche durch ausgewählte

κι Standardversuche [vgl. R. Domenjoz und W. Theobald. Arch. Int. Pharmacodyn. 120. 450 (1959), G. Raynaiid, Produits Pharm. 16. 99 (1961) und W. Theobald und R. Domenjoz. Arzneimittelforsch. 8. 18 (1958)] erfaßt werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet

ü zur Behandlung von Spannungs- und Erregungs/u ständen sowie von psychotischen Zuständen.

Versuchsbericht

Die folgenden Verbindungen wurden bezüglich ihrer 4M pharmakologischen Wirksamkeit an Versuchstieren bei der Ermittlung der Orientierungsmolilität. der narkosepotenzierenden Eigenschaften sowie der Toxizität geprüft:

ei-,

2Methyl-2.3-dihydro-5-trifluormethyl-lH-diben/o[2,3 : 6.7]thiepino[4.5-c]pyrrol-hydrochlorid. Il 2Äthyl-2.3-dihydro-5-trifIuormethyl-1 H-dibenzo-[2.3 :6.7]thiepino[4.5-c]pyrrol-methansulfonat,

III 2 Butyl 2.3-dihydro-5-tnfIuormethyl-l H-dibenzo-[2.3 : b,7]lhiepino[4.5-c]pyrrol-hydr· .-

"' chlorid · </i HjO.

IV 2-Chlnr-IO-dimethylamino-methyldibenzo[b,f]-(IV) thiepino (bekannt aus der DEPS 12 28 272, Beispiel 4).

in der Ac den Acylrcst einer organischen Säure bedeutet, in an sich bekannter Weise hydrolysiert, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Additionssal/ mit einer .lnorgiinischen oder organischen Säure überführt.

6. Therapeutische Präparate enthaltend eine Verbindung gemäß allgemeinen Formel I nach Anspruch I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer solchen Verbindung.

Versuchsmethodik
Narkoscpotcn/ierung

Die zu untersuchenden Verbindungen werden männlichen und weiblichen Mäusen mit einem Gewicht von 17 bis 25 g 30 Minuten vor Verabreichung von 40 mg/kg i.p. des narkotisch wirksamen 2-Methoxy-4-allyl-phcnoxyessigsäurc-N,N-diäthylamids subcutan injiziert. Die Dauer der Seitenlage der so behandelten Tiere wird gemessen und mit der Dauer der Seitenlage von Konlrolltieren verglichen welche nur das genannte Narkotikum, nicht aber die Tcststibstanz erhallen halten. Die Änderung der Dauer der Seitenlage

gegenüber
angegeben.

den

Kontrollen

wird in Prozenten

Auswertung erfolgt auf dem halblogarithmischen Papier von Schleicher und Schall, Nr. 373 1/2,

Orientierungsmotilität

Gruppen von Mäusen, von denen jede 18—21 g wiegt, werden in Plexiglaskäfige von 30 · 20 · 9 cm eingesetzt. Die Unterbrechungen eines durch die Käfige geleiteten Lichtstrahls, die durch die Bewegungen der Mäuse verursacht werden, registriert man mittels einer Photozelle und eines ZShlers. Die Tiere werden 30 Minuten nach der Injektion der Prüfsubstanz in die Käfige eingesetzt Die Motilität wird während 15 Minuten registriert und diejenige Dosis gesucht, bei welcher eine Abnahme von 50% des Mittelwertes gegenüber den Kontrollen erreicht wird ( = DE5o). Die Toxizität

Zur Bestimmung der tödlichen Dosis (DLm) wurden die zu prüfenden Substanzen weißen Mäusen in verschiedenen Einzeldosen inlraperitoneal, intravenös oder oral verabreicht Für jede Dosis wurden 5 br. 15 Versuchstiere verwendet, deren Körpergewicht zwischen 14 und 26 g variierte. Die Tiere wurden während einer Woche nach Verabreichung der Präparate beobachtet Der DLso-Wert gibt diejenige Substanzmenge an, weiche auf die Hälfte der behandelten Tiere tödlich wirkt

Resultate

Verbindung Narkosepotenzierung Oriemierungsmotilität Toxizität. mg/kg

mg/kg s.c. Änderung in % mg/kg i.p. i.p. i.v.

I	S	1	+ 121
	10	+ 1457
II	5	+ 545
	50	+ 646
III	100	+ 723
	per os
IV	50	+ 229
.hlußfolgerungen

Die Toxizitätswerte liegen im gr· 3en und ganzen innerhalb der gleichen Sehwarkungsbreite. Dies gill auch für die nach i.v.- bzw. oraler Verabreichung gefundenen Werte, weil erfahrungsgemäß die mittels i.V.-Verabreichung an der gleichen Tierart gefundenen Werte um etwa das 2—4fache niedriger, die nach oraler Applikation ermittelten Werte um etwa das 4- lOfache höher liegen als die nach i.p.-Verabreichung gefundenen Zahlenwerte.

Bezüglich der Narkosepotenzierung erweist sich die Verbindung I um eiwa das 30fache, die Verbindung II um etwa das 3fache und die Verbindung III um etwa das 3,5fache stärker wirksam als die Vergleichssubstanz IV; bei der Orientierungsmotilität ergibt sich eine Überlegenheit der Verbindung I um etwa das 86fache, bei der Verbindung Il um etwa das 250fache und bei der Verbindung III um etwa das 20fache gegenüber der Vergleichsverbindung IV.

Die erhaltenen Versuchsdaten zeigen somit eine eindeutige Überlegenheil der anmeldungsgemäß hergestellten Verbindungen 1 bis III gegenüber der bekannten Vergleichssubstanz IV. In Anbetracht der überaus großen strukturellen Ähnlichkeit der beiden geprüften Verbindungstypen ist dieses Resultat überraschend und läßt somit den technischen Fortschritt ah »uch Erfindungshöhe erkennen.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man die Verbindung der allgemeinen Formel II,

0,76
0.26
3.2
65

allgemeinen Formel

> 100

-250

>800
per os

62

H₂N R

Vt

in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der in der R die angegebene Bedeutung hat, um und führt gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz über.

Die Bis-brommethyl-Verbindung der formel II wird mit den freien Basen der allgemeinen Forme! III in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol. Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform. :nedere Alkanole, wie Methanol oder Äthanol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan, sowie niedere Alkanone. wie Aceton. Methyläthylketon oder Diäthy'.keton.

Bei der erfindungsgemäßen Umsetzung von einem Moläquivalent Bis-brommethyl-Verbindung mit einem Moläquivalent freien Basen werden zwei Moläquivalente Bromwasserstoff abgespalten. Der Bromwasserstoff wird an überschüssge Base der allgemeinen Formel III gebunden.

Der Ausgangsstoff 10,1 IBis-(brommethyl)-2-(trifluormethyl)-dibenzo[b.f]thiepin. welcher der Formel Il entspricht, kann z. B. nach folgendem Verfahren hergestellt werden: Man geht von der [o-(iiAA-TrifIuorp-lolylthio)-phenyl]-essigsäure [vgl. K. Pelz und M. Protiva, Collect. Czeehoslov. Chem. Communications 34, 3936 (1969)] aus, welche man zunächst in ihren Äthylester überführt und diesen mit Diäthylcarbonat in Gegenwart von Natrium zum [o-(aAA-Trifluor-p-to-(II) 6? lylthio)-phenyl]-malonsäure-diäthylester kondensiert. Dessen Nalriumvsrbindung wird mit Melhyljodid umgesetzt und der entstandene, disubstiluierte Malonsäurediäthylesler unter gleichzeitiger Decarboxylierung

zur o-(a,aA-Trifluor-p-tolylthio)-hydratropasäure hydrolysiert. Diese Säure liefert bei der Einwirkung von Fluorwasserstoffsäure bei Raumtemperatur das H-MethyI-8-(trifluormethyl)-dibenzo[b,F]thiepin-10(1 lH)-on, welches mit Methylmagnesiumjodid zum 10,11-Di-

hydro-10,ll-dimethyI-8-(trifluorTnethyI)-dibenzo[b,f]-thiepin-10-ol umgesetzt wird. Aus letzterem entsteht bei der Wasserabspaltung durch Erhitzen im Vakuum vorwiegend 10,11 -Dihydro-10-methy 1-1! -methylen-2-trifluormethyldibenzo[b,f[thiepin, welches durch Kochen mit äthanolischer Kalilauge in das 10,11-DimethyI-2-(trifluormelhyl)-dibenzo[b,f]thiepin umgelagert wird. Diese Dimethylverbindung wird schließlich mit N-Brom-succinimid in Gegenwart von Dibenzoylperoxid zum 10,ll-Bis-(brommethyl)-2-(trifluormethyl)-dibenzo[b,f]thiepin der Formel II bromiert.

Nach einem zweiten Verfahren erhält man die unter die allgemeine Formel I fallende Verbindung, in der R Wasserstoff bedeutet, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,

Ac

CF.,

in der Ac der Acylrest einer organischen Säure bedeutet, in an sich bekannter Weise hydrolysiert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel IV ist Ac insbesondere der Acylrest der Cyansäure, der Chlorameisensäure, eines Kohlensäure- oder Thiokohlensäure-halbesters. einer niederen Alkancarbontäure oder einer Arencarbonsäure. Als Beispiel für Acylrestt Ac seien die Cyano-. Chlorcarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Tert.-butoxycarbonyl-. Phenoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Methoxythiocarbonyl-. Methylthio-thiocarbonyl-, Acetyl- und Benloylgruppe genannt.

Die Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel /V erfolgt beispielsweise durch mehrstündiges Erhitzen solcher Verbindungen in einer alkanolischen oder wäßrigalkanolischen Alkalihydroxidlösung, z. B. durch Kochen in einem Gemisch aus Kalium- oder Natriumhydroxid mit Äthanol oder Methanol und wenig Wasser. Anstelle von niederen Alkanolen kann man aujh andere, hydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel, wie Äthylenglykol und dessen niedere Mono- «Ikyläther. verwenden. Ferner lassen sich insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in denen Ac durch CN. den Acylrest der Cyansäure, verkörpert ist. tuch durch Erhitzen mit einer Mineralsäure in organisch-wäßrigem oder wäßrigem Medium, z. B. durch mehrstündiges Kochen in einem Gemisch von 85%iger Phosphorsäure und Ameisensäure, oder durch mehrstündiges Erwärmen in 48%iger Bromwasserstoffsäure auf ca. 60 bis 70°C hydrolysieren.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV werden ihrerseits beispielsweise aus Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in denen R eine niedere Alkylgruppe, insbesondere die Methylgruppe, oder dis Allylgruppe bedeutet, jder aus dem analog zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellbaren 2-Benzyl-2,3-dihydro-5-(trifluormethyl)-l H-dibenzo [2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol herges;ellt, indem man auf die genannten Verbindungen ein organisches Acylhalogenid, beispielsweise ein Halogencyan, insbesondere Bromcyan, weiter Phosgen, einen Chlorameisensäurealkylester, den Chlorameisensäure-phenylester oder -benzylester, das Chlorid oder Brornid einer niederen Alkansäure oder der Benzoesäure, insbesondere Acetylchlorid, Acetylbromid oder Benzoylchlorid,

ίο bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur einwirken läßt, wobei gemäß der von Braun-Reaktion die gewünschte Acylierung unter Freisetzung des der Gruppe R entsprechenden Alkyl- oder Allylhalogenids bzw. eines Benzylhalogenids eintritt. Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Chloroform oder Benzol, oder gegebenenfalls auch in einem Oberschuß an einem als Reaktionsmedium geeigneten Acylhalogenid durchgeführt

Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 werden anschließend ,jewünschtenfalls in übücher Weise in ihre Additioriösrlze mit anorga nischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Aceton. Methylethylketon, Aceton-Äthanol. Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.

Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen ier allgemeinen Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Jj-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure. Apfelsäure.

Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure. Fumarsäure. Maleinsäure, Benzoesäure. Salicylsäure. Phenylessigsäure. Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.

Die neuen Wirkstoffe werden, wie bereits erwähnt.

w peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,1mg/kg und 10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 2 bis 100 mg eines erfindungsgemäßen Wirk ,toffes.

Dosereinheilsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1 und 90% einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. reit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citrusptilpen·

pulver: Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesiumoder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Drag6e-Kernen. Die Dragee^Kerne überzieht man beispielsweise mit konz. Zuckeflösungen, welche z. B. noch arabischen Gummit, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit eitlem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist, Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummeiabisuifii (Na252Ö5) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Fettgrundlage bestehen. Ferner eignen sich auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Polyäthylenglykol enthalten.

Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise als Wirkstoff ein wasserlösliches Salz in einer Konzentration von vorzugsweise 0.5 bis 5%. gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wäßriger Lösung.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien und Ampullen näher erläutern:

a) 250 g 2-Äthyl-2,3-dihydro-5-(trifluormethyl)-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol-methansulfonat

werden mit 175,80 g Lactose und 169,70 g Kartoffel-

Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxid zu und preßt die Mischung zu !0 000 Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

b) Aus 100 g 2-Äth/I-Z3-dihydro-5-(trifluormethyl)-lH-dibenzol[2,3:6,7]thiepino[4^-c]pyrroI-methan-

sulfonat, 175,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem Siliciumdioxid, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Dragee-Kernen preßt. Diese werden anschließend mit einem konz. Sirup aus 502,28 g Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxid überzogen und getrocknet Die erhaltenen Dragees wiegen je 105 mg und enthalten je 10 mg Wirkstoff.

c) Um 1000 Kapseln mit je 25 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt man 25 g 2-Äthyl-23-dihydro-

5-(trifluormethyl)-lH-dibenzo[23:6,7]thiepino[4^"-c]-pyrrol-methansulfonat mit 248 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmäßig mit einer wäßrigen Lösung von 2 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z. Il Sieb 111 nach Ph. HeIv. V). Das Granulat mischt man mit 10g getrockneter Maisstärke und 15 g Talk und füllt es gleichmäßig in 1000 Hartgelatinekapsein der Größe 1.

d) Man bereitet eine Suppositoriengrundmasse aus 2,5 g 2-Äthyl-2,3-dihydro-5-(trifluormethyl)-l H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrroNmethansulfonat und 167,5 g Adeps solidus und gießt damit lOO Suppositorien mit je 25 mg Wirkstoffgehalt.

e) Eine Lösung von 25 g 2-Äthyl-2,3-dihydro-5-(trifluormethyl)-1 H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrolmethansulfonat in einem Liter Wasser wird in 1000 Ampullen abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle enthält eine 2,5%ige Lösung von 25 mg Wirkstoff.

Als Wirkstoff fü<- Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien und Ampullen kann auch dieselbe Menge folgender Verbindungen verwendet werden:
2,3-Dihydro-2-methyi-5-firifiuormethyi)-I H-dibenzo[2,3:6.7]thiepino[4.5-c]pyrrol-

methansulfonat.

2.3-Dihydro-2-propyl-5-(trifluormethyl)-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4.5-c]pyrrolmethansulfonat.
2-Butyl-2,3-dihydro-5-(trifluormethyl)·

lH-dibenzo[2,3:6.7]thiepino[4,5-c]pyrrolmethansulfonat.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher.

Beispiel 1

a) 23.2 g (0.05 Mol) 10.1 l-Bis-(brommethyl)-2-(trifluormethyl)-dibenzo[b,f]thiepin werden in 100 ml abs.

Benzol gelöst. Diese Lösung wird innerhalb einer Stunde bei 40⁰C zu einer Lösung von 40 g (ca. 0,9 Mol)

Äthylamin in 200 ml Methanol getropft. Man rührt das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei 50°C und destilliert anschließend die Lösungsmittel und überschüssiges

Äthylamin ab. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser

hiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und unterVakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert und liefert das reine

2-Äthyl-2,3-dihydro-5-(trifluormethyl)-lH-dibenzo-[2,3:6,7]thiepinol[4,5-c]pyrrol vom F. 104 bis 106° C.

8,68 g (0,025 Mol) der erhaltenen Base werden in so 25 ml abs. Aceton gelöst und mit 2,40 g (0.025 MoU Methansulfonsäure versetzt, worauf das Methansulfonat auskristallisiert. Das 2-Äthyl-2,3-dihydro-5-(trifluorhlJ

p^jp^jpy
methansulfonat wird aus Äthanol umkristallisiert. F. 230 bis232°C.

Das als Ausgangsstoff benötigte 10,1 l-Bis-(brommethyl)-2-{trinuormethyl)-dibenzo[b,f]thiepin war wie folgt hergestellt worden:

b) 224,0 g (0,725 Mol) [o-(«,«A-Trifluor-p-tolylthio)-phenylessigsäure werden in 2000 ml abs. Äthanol gelöst und I¹OO ml 6,5 η äthanolische Salzsäure beigefügt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß gekocht das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der ölige Rückstand in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit Wasser, gesättigter Natriumbicaxbonatlösung und wiederum mit Wasser extrahiert Die ätherische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft

und der ölige Rückstand im Hochvakuum destilliert. Der reine [o-(&,ä,a-Trifluor-p-toIylthio)-phenyl]-essigsäUreäthylester siedet unter 1,33 · !O"⁵ bar bei 132 bis i35^eC; Π? = 1,5415.

c) 234 g (0,69 Mol) des nach b) erhaltenen Esters werden in 200 ml Diäthylcarbonat gelöst und bei 100⁰C im Verlaufe von 20 Minuten zu einer Lösung von 163 g (0,7! Viol) Natrium in 800 ml Diäthylcarbonat eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei K)O⁰C gerührt und anschließend das freigesetzte Äthanol abdestilliert (maximale Initentemperatur 125⁰C). Dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, auf ein Liter Eiswasser gegossen und mit 2 η Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Anschließend wird die organische Phase in Äther aufgenommen, mit Wasser neutralgewaschen und nach Trocknen mit Magnesiumsulfat im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand (287 g) besteht aus dem [ο-(α.α,α-Τπ-f!ijnr-n-ioMthio^ⁿhcn^v!T-nia!onsäurediä'h^v!<?s!er. der Abkühtung wird der Kolbeninhalt auf eine Lösung von 100 g Ammoniumchlorid in ein Liter Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet Und im Vakuum eingedampft Das erhaltene, rohe 10,1 l-Dihydro-10,11-dimethyl-8-(triflüormethyl)-dibenzo[b,f]lhiepin-10-ol ist ein viskosesöl. g) 50,8 g (0,157 Mol) des rohen 10,11-Dihydro-lO.lldimethyl-8-(trif luormethyl)-dibenzo[b₁f]thiepin-10-ols werden 6 Stunden im Vakuum auf 190⁰C erhitzt. Das Rohprodukt wird in Äther gelöst und durch Chromatographie an 700 g Kieselgel neutral (Korngröße 0,05 bis 0,2 mm, Merck) unter Eluieren mit Petroläther gereinigt. Das eluierte Produkt (42,5 g) wird in 400 ml abs. Äthanol gelöst und nach Zugabe von 80 g Kaliumhydroxid 12 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Äthanol unter Vakuum weitgehend abgedampft und der Rückstand mit Äther und Wasser ausgeschüttelt. Di? ä'hericrhpn Phasen wprrlpn

als Rohprodukt weiterverwendet wird.

d) 285 g (0,69 Mol) des rohen [o-(a,oA-Trifluorp-tolylthio)-phenyl]-malonsäurediäthylester werden in 800 ml abs. Äthanol gelöst und im Verlaufe von 30 Minuten bei Raumtemperatur in eine Lösung von 15,9 g tO,69 Mol) Natrium in 800 ml abs. Äthanol eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Dann werden 147,0 g (1,03 Mol) Methyljodid innerhalb 30 Minuten eingetropft. Nach beendigter Zugabe des Methyljodids wird das Reaklionsgemisch 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dar : wird in das Reaktionsgemisch, welches den

Methyl-[o-(«AA-trifluor-p-tolylthio)-phenyl]-malonsäurediäthylester enthält, eine Lösung von 84 g (1,50 Mol) Kaliumhydroxid in 690 ml Wasser im Verlaufe von 30 Minuten bei Rückflußtemperatur eingetropft. Das Gemisch wird 20 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend das Äthanol innerhalb 3 Stunden aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der Rückstand wird abgekühlt, auf 2 Liter Eiswasser gegossen und dreimal mit Benzol extrahiert. Die alkalische, wäßrige Phase wird mit konz. Salzsäure angesäuert (pH = l) und zweimal mit Äther extrahiert. Die ätherischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Die reine o-(auxA-Trifluor-p-tolylthio)-hydratropasäure siedet bei 155 bis 160° C/1,33 ■ 10 ⁵ bar.

e) 187 g (0.574 Mol) o-(auxA-Trifluor-p-toIylthio)-hydratropasäure werden in ca. 700 ml wasserfreie Fluorwasserstoffsäure eingetragen und gelöst. Das Gemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend die Fluorwasserstoffsäure bei 25 bis 3O⁰C abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Benzol gelöst und mit Wasser und 2 η Natriumcarbonatiösung extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Pentan umkristallisiert- Das reine 11-Methyl-

8-(trifluormethyl)-dibenzo[b,f]thiepin-10( 11 H)-on
schmilzt bei 107 bis 108⁰C.

f) 57 g (0,185 Mol) 11-Methyl-8-(trifluormethy])-dibenzo[b,f]thiepin-10(1 IH)-OiI werden in 200 ml abs. Benzol gelöst und bei —5 bis 0⁰C im Verlaufe von 2 Stunden in eine aus 8,8 g (037 Mol) Magnesium und 52^g (037 Mol) Methyljodid in 50OmI Äther frisch bereitete Grignard-Lösung eingetropft. Anschließend wird das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur und 12 Stunden bei 45 bis 50⁰C gerührt. Nach erfolgter mit Wasser neutralgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der erhaltene, ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Das reine 10,1 l-Dimethyl-2-(trifluormethyl)-dibenzo[b,r]thiepin siedet bei 125 bis 130°C/l,33 · 10-⁵bar, und weist einen F. von 63 bis 65⁰C auf.

h)9,81 g(0,03 Mol) 10,1 l-Dimethyl-2-(trifluormethyl)-dibenzo[b,f]thiepin werden in 100 ml abs. Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Diese Lösung versetzt man mit 11,2 g (0,063 Mol) N-Brom-succinimid und 0,1 g Dibenzoylperoxid. Unter Rühren und Belichten mit einer UV-Lampe wird das Gemisch zum Sieden erhitzt. Nach 30 Minuten ist die Umsetzung beendigt (das Succinimid schwimmt oben auf dem Tetrachlorkohlenstoff) und das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Succinimid wird abfiltriert, mit Tetrachlorkohlenstoff ausgewaschen und die Filtrate mit verdünnten Natriumbicarbonatlösungen ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden hierauf mit Wasser neutralgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird aus Äther-Petroläther umkristallisiert. Das reine 10,11-Bis-

(brommethyl)-2-(trifluormethyI)-dibenzo[b,fJthiepin
schmilzt bei 144 bis 146⁰C.

Unter Einsatz der gleichen Menge 10,11-Bis-(brommethyl)-2-(trifluormethyl)-dibenzo[b,f]thiepin werden in analoger Weise hergestellt aus:
aj) 35,0 g (1.1 Mol) Methylamin das 2-Methyl-2,3-di-

hydro-5-(trifluormethyl)-lH-dibenzo[2.3 :6.7]thiepino[4,5-c]pyrrol vom F. 70 bis 72° C.
aj) 65,0 g (1,1 Mol) n-Propylamin das 2-n-Propyl-

2,3-dihydro-5-(trifluormethyl)-1 H-dibenzo-[23 :6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol vom F. 102° C.
- Die Base wird in Aceton gelöst und mit ätherischer Salzsäure versetzt, wobei das Hydrochlorid ausfällt, welches aus abs. Äthanol/Essigsäureäthylester umkristallisiert wird. Man erhält das reine

2-n-Propyl-23-dihydro-5-(trifluormethyl)-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol-hydrochlorid 1/3 Hydrat; F. 212 bis 214°C.

a4) 65,0 g (1,1 Mol) Isopropylamin das ölige 2-IsopropyI-2,3-dihydro-5-(trifluormethyl)-lH-dibenzo-[23 :6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol, welches mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt wird. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton/ Äther erhält man das reine 2-Isopropyl-23-di-

hydro-5-(trifluormethyl)-l H-dibenzo[23 :6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol-hydrochlorid; F. 175 bis 178°C

ä₅) 65,ffg (σ,9 fvlöi) ri-Butylämiri das ölige 2-n-Btflyl-

2,3-dihydro-5-(trifluormelhyl)-1 H-dibenzo-[2,3 ; 6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol.
Hydrochlorid: F. 178 bis 180⁰C.
as) 55,0 g (0,9 Mol) Allylamin das 2-Allyl-2_i3-dihydro-

5^(trifluormelhyl)-l H-dibenzo[2,3 :6,7]thiepino* [4,5-c]pyrfol;R87bis89°C.
Hydrochlorid. F. 185 bis 190⁰C.

B e i s ρ i e I 2

10

a) 3,9 g (0,01 Mol) rohes 2-ÄthoxycarbonyU2,3-dihydro-5-(trifluorrnethyi)-l H-dibenzo[2,3 :6,7jthiepino-[4,5-c]pyrrol werden mit 21 ml Eisessig und 7 ml is 48%iger wäBriger Bromwasiierstoffsäure 4 Stunden unter Rückfluß gekocht und die Reaklionslösung anschließend im Vakuum weitgehend eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Wnssier gelöst, die Lösung mit konz. Natronlauge stark alkalisch gestellt und mit Äther/Methylenchlorid (2:1) ausgeschüttelt. Die organische Phase wird dreimal mit je 20 ml 1 m wäßriger MethansutfonsäurelÖsung ausgezogen; die vereinigten sauren Extrakte mit konz. Natronlauge stark alkalisch gestellt und mit Äther/Methylenchlorid (2:1) ausge-

schüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft. Die erhaltene Rohbase wird in Aceton gelöst und mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid gefällt. Nach dem Umkristallisieren des Niederschlags erhält man das reine 2,3'Dihydro-5-(trifluormethyl)-l H-dibenzo[2,3 :6,7]thiepino[4,5-c]-pyrrol-hydrochlorid; F. 245 bis 247⁴C.

Das als Ausgangsmaterial benötigte 2-Äthoxycarbonyl-2,3-dihydro-5-(trifluormethyl)-lH-dibenzo[2,3 :6,7]-thiepino[4,5-c]pyrrol war wie folgt erhalten worden:

4,30 g (0,012 Mol) 2-Allyl-2,3^dihydrö-5-(trifluormethyl)-1 H-dibenzo[2,3 :6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol werden in 20 ml abs. Benzol gelöst. Zu dieser Lösung wird bei Rückflußtempefatur im Verlaufe von 90 Minuten eine Lösung von 1,5 g (0,014 Mol) Chlorameisensäureäthylester in 20 ml Benzol zugetropfL Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde unter Rückfluß ^ekocht und anschließend suf !QOm! Eiswasser gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 20 ml 2 η Salzsäure und dann mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet undiim Vakuum zur Trockne verdampft. Man erhält das ölige 2-Äthoxycarbonyl-2,3-dihydro-5-(trifluormethyl)-1 H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol.

Claims (1)

91 Patentansprüche:

1.2^-Dihydro-5-trif!uormethyI-1 H-dibenzo-[23:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrole der allgemeinen Formel

Thiepinderivate der allgemeinen Formel I,