DE2125892B2 - 23-Dihydro-5-trifluormethyl-lH- dibenzo [23 zu 6,7] thiepine [43] pyrrole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutsche Präparate - Google Patents

Description

BrH₂C

CH₂Br

(H)

mit einem Amin der allgemeinen Formel

NH₂-R

(III)

in der R die angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise umsetzt, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

(IV)

in der Ac den Acylrest einer organischen Säure bedeutet, in an sich bekannter Weise hydrolysiert, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder orga- ω nischen Säure überführt.

6. Therapeutische Präparate enthaltend eine Verbindung gemäß allgemeinen Formel I nach Anspruch I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer solchen Verbindung. ei

Thiepinderivate der allgemeinen Formel I,

in der R Wasserstoff, eine unverzweigte Ci-4-Alkylgruppe, die Isopropyl- und die Allylgruppe bedeuten, sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sind bis jetzt nicht bekanntgeworden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen solche Verbindungen, insbesondere Verbindungen, deren Rest R eine Cj-4-AlkyJgruppe bedeutet, sowie die Additionssalze solcher Verbindungen, pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rektaler und parenteraler Verabreichung zentraldämpfend, z. B. vermindern sie die Motilität, potenzieren die Wirkung von Analgetica und Narcotica, antagonisieren die Wirkung von Amphetamin, wirken beim »test de la traction«, wirken antiemetisch, serotoninantagonistisch und senken die Körpertemperatur. Ferner weisen sie Antihistamin-Wirkung auf. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte

jo Standardversuche [vgl. R. Domenjoz und W. Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959), G. Raynaud, Produits Pharm. 16, 99 (1961) und W. Theobald und R. Domenjoz, Arzneimittelforsch. 8, 18 (1958)] erfaßt werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet

Jj zur Behandlung von Spannungs· und Erregungszuständen sowie von psychotischen Zuständen.

Versuchsbericht

Die folgenden Verbindungen wurden bezüglich ihrer pharmakologischen Wirksamkeit an Versuchstieren bei der Ermittlung der Orientierungsmotilität, der narkosepotenzierenden Eigenschaften sowie der Toxizität geprüft:

I 2-Methyl-2,3-dihydro-5-trifluormethyl-lH-di-

benzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol-hydrochlorid,
Il 2-Äthyl-2,3-dihydro-5-trifluormethyl-l H-dibenzo-[2,3 :6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol-methansulfonat,

III 2-Butyl-2,3-dihydro-5-trifiuormethyl-lH-dibenzo-[2,3 :6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol-hydro-

'° chlorid · 1/2 H₂O,

IV 2-Chlor-10-dimethylamino-methyl-dibenzo[b,f]-thiepino (bekannt aus der DE-PS 12 28 272, Beispiel 4).

Versuchstnethodik
Narkosepotenzierung

Die zu untersuchenden Verbindungen werden männlichen und weiblichen Mäusen mit einem Gewicht von 17 bis 25 g 30 Minuten vor Verabreichung von 40 mg/kg i.p. des narkotisch wirksamen 2-Methoxy-4-allyl-phenoxyessigsäure-N,N-diäthylamids subcutan injiziert. Die Dauer der Scitenlage der so behandelten Tiere wird gemessen und mit der Dauer der Seitenlage von Kontrolltieren verglichen welche nur das genannte Narkotikum, nicht aber die Testsubstanz erhalten hauen. Die Äiiueiung der Dauer der Scitenlage

gegenüber den Kontrollen wird in Prozenten angegeben.

Orientierungsmotilität

Gruppen von Mäusen, von denen jede 18—21 g wiegt, werden in Plexiglaskäfige von 30 · 20 - 9 cm eingesetzt Die Unterbrechungen' eines durch die Käfige geleiteten Lichtstrahls, die durch die Bewegungen der Mäuse verursacht werden, registriert man mittels einer Photozelle und eines Zählers. Die Tiere werden 30 Minuten nach der Injektion der Prüfsubstanz in die Käfige eingesetzt Die Motilität wird während 15 Minuten registriert und diejenige Dosis gesucht, bei welcher eine Abnahme von 50% des Mittelwertes gegenüber den Kontrollen erreicht wird ( = DEso). Die

Auswertung erfolgt auf dem halblogarithmischen Papier von Schleicher und Schüll, Nr. 373 1/2.

Toxizität

Zur Bestimmung der tödlichen Dosis (DL50) wurden die zu prüfenden Substanzen weißen Mäusen in verschiedenen Einzeldosen intraperitoneal, intravenös oder oral verabreicht Für jede Dosis wurden 5 bis 15 Versuchstiere verwendet, deren Körpergewicht zwischen 14 und 26 g variierte. Die Tiere wurden während einer Woche nach Verabreichung der Präparate beobachtet. Der DLso-Wert gibt diejenige Substanzmenge an, welche auf die Hälfte der behandelten Tiere tödlich wirkt

Resultate

Verbindung Narkosepotenzierung

mg/kg S.C. Änderung in

OrieniierungsmotiJhät Toxizität, mg/kg
mg/kg i.p. i.p. i.v.

I	1	+ 121
	10	+ 1457
II	5	+ 545
	50	+ 646
III	100	+ 723
	per os
IV	50	+ 229
	Schlußfolgerungen

Die Toxizitätswerte liegen im großen und ganzen innerhalb der gleichen Schwankungsbreite. Dies gilt auch für die nach i.v.- bzw. oraler Verabreichung gefundenen Werte, weil erfahrungsgemäß die mittels i.v.-Verabreichung an der gleichen Tierart gefundenen Werte um etwa das 2—4fache niedriger, die nach oraler Applikation ermittelten Werte um etwa das 4- lOfache höher liegen als die nach i.p.-Verabreichung gefundenen Zahlenwerte.

Bezüglich der Narkosepotenzierung erweist sich die Verbindung 1 um etwa das 30fache, die Verbindung II um etwa das 3fache und die Verbindung III um etwa das 3,5fache stärker wirksam als die Vergleichssubstanz IV; bei der Orientierungsmotilität ergibt sich eine Überlegenheit der Verbindung I um etwa das 86fache, bei der Verbindung Il um etwa das 25Ofache und bei der Verbindung III um etwa das 20fache gegenüber der Vergleichsverbindang IV.

Die erhaltenen Versuchsdaten zeigen somit eine eindeutige Überlegenheit der anmeldungsgemäß hergestellten Verbindungen I bis III gegenüber der bekannten Vergleichssubstanz IV. In Anbetracht der überaus großen strukturellen Ähnlichkeit der beiden geprüften Verbindungstypen ist dieses Resultat überraschend und läßt somit den technischen Fortschritt als auch Erfindungshöhe erkennen.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man die Verbindung der Formel II,

BrH₁C

CH₁Br

0,76
0,26
3,2
65

allgemeinen Formel III,

>100
-250

>800
per os

62

H,N—R

(III)

in an Sich bckaiuHei Weist:

Mill L'MIL'I V Cl UIIIUUII

g der in der R die angegebene Bedeutung hat, um und führt gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz über.

Die Bis-brommethyl-Verbindung der Formel II wird mit den freien Basen der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasser- stoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, niedere Alkenole, wie Methanol oder Äthanol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan, sowie niedere Alkanone, wie Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylketon.

Bei der erfindungsgemäßen Umsetzung von einem Moläquivallent Bis-brommethyl-Verbindung mit einem Moläquivalent freien Basen werden zwei Moläquivalente Bromwasserstoff abgespalten. Der Bromwasserstoff wird an überschüssge Base der allgemeinen Formel III gebunden.

Der Ausgangsstoff 10,ll-Bis-(brommethyl)-2-(trifluormethvl)-dibenzo[b,f]thiepin, welcher der Formel II entspricht, kann z. B. nach folgendem Verfahren hergestellt werden: Man geht von der [o-(aA,«-Trifluor-

bo p-tolylthio)-phenyl]-essigsäure [vgl. K. Pelz und M. Protiva, Collect. Czechoslov. Chem. Communications 34, 3936 (1969)] aus, welche man zunächst in ihren Äthylester überführt und diesen mit Diäthylcarbonat in Gegenwart von Natrium zum [o-(Ä,<x,«-Trifluor-p-to-

b^ri lylthio)-phenyl]-malonsäure-diäthylester kondensiert. Dessen Natriumverbindung wird mit Methyljodid umgesetzt und der entstandene, disubstituierte Malonsäurediäihylcstcr unter gleichzeitiger Decarboxylierung

zur o-(«,«A-Trifluor-p-toIylthio)-hydratropasäure hydrolysiert Diese Säure liefert bei der Einwirkung von Fluorwasserstoffsäure bei Raumtemperatur das H-MethyI-8-(trifluormethyl)-dibenzo[b,f]thiepin-10(l 1 H)-on, welches mit Methylmagnesiumjodid zum 10,11-Di-

hydro-10,11 -dimethyl-8-(trifluormethyl)-dibenzo[b,f]-thiepin-10-oI umgesetzt wird. Aus letzterem entsteht bei der Wasserabspaltung durch Erhitzen im Vakuum vorwiegend 10,11-Dihydro-lO-methyl-l 1-methylen-2-trifluormethyldibenzo[b,f]thiepin, welches durch Kochen mit äthanolischer Kalilauge in das 10,11-Dimethyl-2-(trifluormethyl)-dibenzo[b,f]thiepin umgelagert wird. Diese Oimethylverbindung wird schließlich mit N-Brom-succinimid in Gegenwart von Dibenzoylperoxid zum 10,ll-Bis-(brommethyl)-2-(trifluormethyl)-dibenzo[b,f]thiepin der Formel II bromiert

Nach einem zweiten Verfahren erhält man die unter die allgemeine Formel I fallende Verbindung, in der R Wasserstoff bedeutet, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,

in der Ac der Acylrest einer organischen Säure bedeutet, in an sich bekannter Weise hydrolysiert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel IV ist Ac insbesondere der Acylrest der Cyansäure, der Chlorameisensäure, eines Kohlensäure- oder Thiokohlensäure-halbesters, einer niederen Alkancarbonsäure oder einer Arencarbonsäure. Als Beispiel für Acylreste Ac seien die Cyano-, Chlorcarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Tert.-butoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Methoxythiocarbonyl-, Methylthio-thiocarbonyl-, Acetyl- und Benzoylgruppe genannt.

Die Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel IV erfolgt beispielsweise durch mehrstündiges Erhitzen solcher Verbindungen in einer alkanolischen oder wäßrigalkanolischen Alkalihydroxidlösung, z. B. durch Kochen in einem Gemisch aus Kalium- oder Natriumhydroxid mit Äthanol oder Methanol und wenig Wasser. Anstelle von niederen Alkanolen kann man auch andere, hydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel, wie Äthylenglykol und dessen niedere Monoalkyläther, verwenden. Ferner lassen sich insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in denen Ac durch CN, den Acylrest der Cyansäure, verkörpert ist, auch durch Erhitzen mit einer Mineralsäure in organisch-wäßrigem oder wäßrigem Medium, z. B. durch mehrstündiges Kochen in einem Gemisch von 85%iger Phosphorsäure und Ameisensäure, oder durch mehrstündiges Erwärmen in 48%iger Bromwasserstoffsäure auf ca. 60 bis 70° C hydrolysieren.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV werden ihrerseits beispielsweise aus Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R eine niedere Alkylgruppe, insbesondere die Methylgruppe, oder die Allylgruppe bedeutet, oder aus dem analog zu den Verbindungen Her allgemeinen Formel ! hersteübaren 2-Benzyl-2,3-dihydro-5-(trifluormethyl)-lH-dibenzo-[2,3 :6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol hergestellt, indem man auf die genannten Verbindungen ein organisches Arylhalogenid, beispielsweise ein Halogencyan, insbesondere Bromcyan, weiter Phosgen, einen Chlorameisensäurealkylester, den Chlorameisensäure-phenylester oder -benzylester, das Chlorid od?r Bromid einer niederen Alkansäure oder der Benzoesäure, insbesondere Acetylchlorid, Acetylbromid oder Benzoylchlorid,

ίο bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur einwirken läßt, wobei gemäß der von Braun-Reaktion die gewünschte Acylierung unter Freisetzung des der Gruppe R entsprechenden Alkyl- oder Allylhalogenids bzw. eines Benzylhalogenids eintritt Die Umsetzung %vird in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Chloroform oder Benzol, oder gegebenenfalls auch in einem Überschuß an einem als Reaktionsmedium geeigneten Acylhalogenid durchgeführt

Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschließend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel m't der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Aceton, Methylethylketon, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.

Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureaddi-

j-, tionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure. /J-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Apfelsäure.

Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.

Die neuen Wirkstoffe werden, wie bereits erwähnt,

so peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,1mg/kg und 10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 2 bis lOOmg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes.

bo Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1 und 90% einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den

b5 Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulv^r oder Citruspulpen-

10

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pulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesiumoder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Die Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise mit konz. Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummit, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na2S2Os) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Fettgrundlage bestehen. Ferner eignen sich auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Polyäthylenglykol enthalten.

Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise als Wirkstoff ein wasserlösliches Salz in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5 bis 5%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wäßriger Lösung.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien und Ampullen näher erläutern:

a) 250 g 2-Äthyl-2,3-dihydro-5-(trifluormethyl)-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrroi-methansuffonat werden mit 175,80 g Lactose und 169,70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxid zu und preßt die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehait. die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

b) Aus 100 g 2-Äthyl-2,3-dihydro-5-(trifluormethyl)-lH-dibenzol[23:6,7]thiepino[4^-c]pyrrol-methan-

sulfonat 175,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem SiIiciumdioxid, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Dragee-Kernen preßt Diese werden anschließend mit einem konz. Sirup aus 502^8 g Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und 14 g Titandioxid überzogen und getrocknet Die erhaltenen Dragees wiegen je 105 mg und enthalten je 10 mg Wirkstoff.

c) Um 1000 Kapseln mit je 25 mg Wirkstoffgehait

60 2 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z.B. Sieb III nach Ph. HeIv. V). Das Granulat mischt man mit 10 g getrockneter Maisstärke und 15 g Talk und füllt es gleichmäßig in 1000 Hartgelatinekapseln der Größe 1.

d) Man bereitet eine Suppositoriengrundmasse aus 2,5 g 2-Äthyl-2,3-dihydro-5-(trifluormethyl)-1 H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrro!-methansulfonat und 167,5 g Adeps solidus und gießt damit 100 Suppositorien mit je 25 mg Wirkstoffgehait.

e) Eine Lösung von 25 g 2-Äthyl-2,3-dihydro-5-(trifluormethyl)-1H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol-

methansulfonat in einem Liter Wasser wird in 1000 Ampullen abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle enthält eine 2,5%ige Lösung von 25 mg Wirkstoff.

Als Wirkstoff für Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien und Ampullen kann auch dieselbe Menge folgender Verbindungen verwendet werden: 2,3-Dihydro-2-methyl-5-(trifluormethyl)-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol- methansulfonat.

2,3-Dihydro-2-propyl-5-(trifluormethyl)-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrolmethansulfonat.
2-Butyl-2,3-dihydro-5-(trifluormethyl)-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrolmethansulfonat.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher.

Beispiel 1

a) 23,2 g (0,05 Mol) 10,11 -Bis-(brommethyl)-2-(trifluormethyl)-dihenzn[h flthiepin werden in 100 m! abs. Benzol gelöst. Diese Lösung wird innerhalb einer Stunde bei 40⁰C zu einer Lösung von 40 g (ca. 0,9 Mol) Äthylamin in 200 ml Methanol getropft. Man rührt das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei 50° C und destilliert anschließend die Lösungsmittel und überschüssiges Äthylamin ab. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser versetzt und die erhaltene Suspension mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und unterVakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert und liefert das reine

2-Äthyl-2,3-dihydro-5-(trifluormethyl)-1 H-dibenzo-[2,3:6,7]thiepinol[4,5-c]pyrrol vom F. 104 bis 106⁰C.

8,68 g (0,025 Mol) der erhaltenen Base werden in 25 ml abs. Aceton gelöst und mit 2,40 g (0,025 Mol) Methansulfonsäure versetzt, worauf das Methansulfonat auskristallisiert Das 2-Äthyl-2,3-dihydro-5-(trifluor-

methyl)-1 H-dfl>enzo[2^:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrolrneih-ansuifonat wird aus Äthanol umkristainsiert F. 230 bis 232° C.

Das als Ausgangsstoff benötigte 10,ll-Bis-(brommethyl)-2-(trifluormethyI)-dibenzo[b,f]thiepin war wie folgt hergestellt worden:

b) 224,0 g (0,725 MoI) [o-(fltAA-Trifluor-p-tolylthio)-phenyVJ-essigsäure werden in 2000 ml abs. Äthanol gelöst und 100 ml 6,5 η äthanolische Salzsäure beigefügt Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß gekocht, das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der ölige Rückstand in Äther aufgenommen. Die

40

45

50

herzustellen, mischt man 25 g 2-Äthyl-23-dihydro- 65 ätherische Lösung wird mit Wasser, gesättigter Na-

5-(trifluormethy])-lH-dibenzo[23^,7]th!epino[44-c]-pyrrol-methansulfonat mit 248 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmäßig mit einer wäßrigen Lösung von triumbicarbonatlösung und wiederum mit Wasser extrahiert Die ätherische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft

und der ölige Rückstand im Hochvakuum destilliert. Der reine [o-(«A,a-Trifluor-p-tolylthio)-phenyl]-essigsäureäthylester siedet unter 1,33 · 10~⁵ bar bei 132 bis 135"C; nl° = 1,5415.

c) 234 g (0,69 Mol) des nach b) erhaltenen Esters werden in 200 ml Diäthylcarbonat gelöst und bei 10O⁰C im Verlaufe von 20 Minuten zu einer Lösung von 16,3 g (0,71 Mol) Natrium in 800 ml Diäthylcarbonat eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei 100°C gerührt und anschließend das freigesetzte Äthanol abdestilliert (maximale Innentemperatur 125° C). Dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, auf ein Liter Eiswasser gegossen und mit 2 η Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Anschließend wird die organische Phase in Äther aufgenommen, mit Wasser neutralgewaschen und nach Trocknen mit Magnesiumsulfat im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand (287 g) besteht aus dem [ο-(λ,λ,λ-Τπ-fluor-p-tolylthio)-phenyl]-malonsäurediäthylester, der als Rohprodukt weiterverwendet wird.

d) 285 g (0,69 Mol) des rohen [o-(a,aA-Trifluorp-tolylthio)-phenyl]-malonsäurediäthylester werden in 800 ml abs. Äthanol gelöst und im Verlaufe von 30 Minuten bei Raumtemperatur in eine Lösung von 15,9 g (0,69 Mol) Natrium in 800 ml abs. Äthanol eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Dann werden 147,0 g (1,03 Mol) Methyljodid innerhalb 30 Minuten eingetropft. Nach beendigter Zugabe des Methyljodids wird das Reaktionsgemisch 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird in das Reaktionsgemisch, welches den

Methyl-[o-(«,aA-trifluor-p-tolylthio)-phenyl]-rnalonsäurediäthylester enthält, eine Lösung von 84 g (1,50 Mol) Kaliumhydroxid in 690 ml Wasser im Verlaufe von 30 Minuten bei Rückflußtemperatur eingetropft. Das Gemisch wird 20 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend das Äthanol innerhalb 3 Stunden aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der Rückstand wird abgekühlt, auf 2 Liter Eiswasser gegossen und dreimal mit Benzol extrahiert. Die alkalische, wäßrige Phase wird mit koiiz. Salzsäure angesäuert (pH = l) und zweimal mit Äther extrahiert. Die ätherischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Die reine o-(a,a,K-Trifluor-p-tolylthio)-hydratropasäure siedet bei 155 bis 160°C/l,33 · 10"⁵bar.

e) 187 g (0,574 Mol) o-(a,aA-Trifluor-p-tolylthio)-hydratropasäure werden in ca. 700 ml wasserfreie Fluorwasserstoffsäure eingetragen und gelöst. Das Gemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend die Fluorwasserstoffsäure bei 25 bis 30°C abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Benzol gelöst und mit Wasser und 2 η Natriumcarbonatlösung extrahiert Die organische Phase wird Ober Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft Der erhaltene Rückstand wird aus Pentan umkristallisiert Das reine 11-Methyl-

8-(trifluormethyl)-dibenzo[b,f]thiepin-10(l 1 H)-on
schmilzt bei 107 bis 108° C

f) 57 g (0,185 Mol) 1 l-Methyl-8-(trifluonnethyl)-dibenzo[b,f]thiepin-10(l lH)-on werden in 200 ml abs. Benzol gelöst und bei —5 bis 0⁰C im Verlaufe von 2 Stunden in eine aus 8,8 g (037 Mol) Magnesium und 52£ g (037 Mol) Methyljodid in 500 ml Äther frisch bereitete Grignard-Lösung eingetropft Anschließend wird das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur und 12 Stunden bei 45 bis 50° C gerührt Nach erfolgter Abkühlung wird der Kolbeninhalt auf eine Lösung von 100 g Ammoniumchlorid in ein Liter Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene, rohe 10,1 l-Dihydro-10,1 l-dimethyl-8-(trifluormethyl)-dibenzo[b,f]thiepin-10-ol ist ein viskoses öl. g) 50,8 g (0,157 Mol) des rohen 10,1 l-Dihydro-10,11-dimethyl-8-(trifluormethyl)-dibenzo[b,f]thiepin-10-ols ίο werden 6 Stunden im Vakuum auf 190⁰C erhitzt. Das Rohprodukt wird in Äther gelöst und durch Chromatographie an 700 g Kieselgel neutral (Korngröße 0,05 bis 0,2 mm, Merck) unter Eluieren mit Petroläther gereinigt. Das eluierte Produkt (42,5 g) wird in 400 ml abs. Äthanol gelöst und nach Zugabe von 80 g Kaliumhydroxid 12 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Äthanol unter Vakuum weitgehend abgedampft und der Rückstand mit Äther und Wasser ausgeschüttelt. Die ätherischen Phasen werden mit Wasser neutralgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der erhaltene, ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Das reine 10,ll-Dimethyl-2-(trifluormethyl)-dibenzo[b,f]thiepin siedet bei 125 bis 130°C/1,33 · ΙΟ-⁵bar, und weist einen F. von 63 bis 65⁰C auf.

h)9,81 g (0,03 Mol) 10,ll-Dimethyl-2-(trifiuormethyl)-dibenzo[b,f]thiepin werden in 100 ml abs. Tetrachlorkohlenstoffgelöst. Diese Lösung versetzt man mit 11,2 g (0,063 Mol) N-Brom-succinimid und 0,1 g Dibenzoylperoxid. Unter Rühren und Belichten mit einer UV-Lampe wird das Gemisch zum Sieden erhitzt. Nach 30 Minuten ist die Umsetzung beendigt (das Succinimid schwimmt oben auf dem Tetrachlorkohlenstoff) und das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Succinimid wird abfiltriert, mit Tetrachlorkohlenstoff ausgewaschen und die Filtrate mit verdünnten Natriumbicarbonatlösungen ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden hierauf mit Wasser neutralgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird aus Äther-Petroläther umkristallisiert. Das reine 10,11-Bis-

(brommethyl)-2-(trifluormethyl)-dibenzo[b,f]thiepin schmälzt bei 144 bis 146° C.

Unter Einsatz der gleichen Menge 10,ll-Bis-(brommethyl)-2-(trifluormethyl)-dibenzo[b,f]thiepin werden in analoger Weise hergestellt aus:
B₂) 35,0 g (1,1 Mol) Methylamin das 2-Methyl-2,3-dihydro-5-(trifluormethyl)-l H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol vom F. 70 bis 72° C.

a3) 65,0 g (1,1 Mol) n-Propylamin das 2-n-PropyI-

2,3-dihydro-5-(trifluormethyl)-1 H-dibenzo-[2,3 :6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol vom F. 102⁰C. Die Base wird in Aceton gelöst und mit ätherischer ■55 Salzsäure versetzt wobei das Hydrochlorid ausfällt welches aus abs. Äthanol/Essigsäureäthylester umkristallisiert wird. Man erhält das reine

2-n-Propyl-2,3-dihydro-5-(trifluormethyI)-lH-dibenzo[23:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol-hydrochlorid · ω 1/3 Hydrat; F. 212 bis 214°C.

aO 65,0 g (1,1 Mol) Isopropylamin das ölige 2-Isopropyl-2,3-dihydro-5-(trifluormethyl)-1 H-dibenzo-[23 :6.7]thiepino[4,5-c]pyrrol, welches mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt b5 wird. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton/ Äther erhält man das reine 2-IsopropyI-23-dihydro-5-(trifluormethyl)-lH-dibenzo[23:6,7]thiepino[4^-c]pyrrol-hydrochlorid; F. 175 bis 178⁰C

a₅) 65,0 g (0,9 Mol) n-Butylamin das ölige 2-n-Butyl-

2,3-dihydro-5-(trifluormethyl)-1H -dibenzo-[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol.
Hydrochlorid: F. 178 bis 180° C.
ae) 55,0 g (0,9 Mol) Allylamin das 2-Allyl-2,3-dihydro-

5-(trifluormethyl)-lH-dibenzo[2,3 :6,7]thiepino-[4,5-c]pyrrol; F. 87 bis 89⁰C.
Hydrochlorid: F. 185 bis 190°C.

Beispiel 2

a) 3,9 g (0,01 Mol) rohes 2-Äthoxycarbonyl-2,3-dihydro-5-(trifluormethyl)-lH-dibenzo[2,3 :6,7]thiepino-[4,5-c]pyrrol werden mit 21 ml Eisessig und 7 ml 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure 4 Stunden unter Rückfluß gekocht und die Reaktionslösung anschließend im Vakuum weitgehend eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst, die Lösung mit konz. Natronlauge stark alkalisch gestellt und mit Äther/Methylenchlorid (2:1) ausgeschüttelt. Die organische Phase wird dreimal mit je 20 ml Im wäßriger Methansulfonsäurelösung ausgezogen, die vereinigten sauren Extrakte mit konz. Natronlauge stark alkalisch gestellt und mit Äther/Methylenchlorid (2 :1) ausge-

schüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft. Die erhaltene Rohbase wird in Aceton gelöst und mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid gefällt. Nach dem Umkristallisieren des Niederschlags erhält man das reine 2,3-Dihydro-5-(trifluormethyl)-l H-dibenzo[2,3 :6,7]thiepino[4,5-c]-pyrrol-hydrochlorid; F. 245 bis 247° C.

Das als Ausgangsmaterial benötigte 2-Äthoxycarbonyl-2,3-dihydro-5-(trifluormethyl)-lH-dibenzo[2,3:6,7]-thiepino[4,5-c]pyrrol war wie folgt erhalten worden:

4,30 g (0,012 Mol) 2-Allyl-2,3-dihydro-5-(trifluormethyl)-lH-dibenzo[2,3 :6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol werden in 20 ml abs. Benzol gelöst. Zu dieser Lösung wird bei Rückflußtemperatur im Verlaufe von 90 Minuten eine Lösung von 1,5 g (0,014 Mol) Chlorameisensäureäthylester in 20 ml Benzol zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde unter Rückfluß gekocht und anschließend auf 100 ml Eiswasser gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 20 ml 2 η Salzsäure und dann mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft. Man erhält das ölige 2-Äthoxycarbonyl-2,3-dihydro-5-(trifluormethyl)-1 H-dibenzo[2,3 :6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol.

Claims (5)

Patentansprüche:

1. 2,3-Dihydro-5-trifl; ;ormethyl-1 H-dibenzo-[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrole der allgemeinen Formel

in der R Wasserstoff, eine unverzweigte Ci -4-Alkylgruppe, die Isopropyl- oder die Allylgruppe bedeuten, sowie deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

2. 2-Methyl-2,3-dihydro-5-trifIuormethyl-l H-dibenzo[2,3 :6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol.

3. 2-Äthyl-2,3-dihydro-5-trifluormethyl-l H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol.

4. 2-n-Butyl-2,3-dihydro-5-trifluormethyl-1 H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol.

5. Verfahren zur Herstellung von neuen 2,3-Dihydro-5-trifluormethyl-lH-dibenzo[2,3 :6,7]thiepino[4,5-c]pyrrolen der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) die Verbindung der Formel