DE2039722C3

DE2039722C3 - Neue Imidazolidinonderivate

Info

Publication number: DE2039722C3
Application number: DE2039722A
Authority: DE
Inventors: W Schindler; A Zuest
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1969-08-11
Filing date: 1970-08-10
Publication date: 1974-03-07
Also published as: ZA705502B; ES382618A1; US3798325A; IL35087A; AT294080B; NL7011529A; US3720676A; GB1325354A; DE2039722A1; IL35087A0; FR2068484B1; CH513189A; CH513191A; CH513190A; ES382619A1; NO128070B; DE2039722B2; AU1859270A; DK127117B; BE754642A

Description

CH₂-CH₂

CH-CH,

I! ο

in welcher X Wasserstoff, Chlor, die Methy!· oder Methoxygruppe, R₁ eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₂ Wasserstoff oder die Methylgruppe und π 2 oder 3 bedeutet, sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

2. 1 - [2 - [4 - (8 - Methyl -10Λ1 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten - 10 - yl) - 1 - piperazinyl]-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon sowie seine Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

3. 1 - [2 - [4 - (8 - Chlor - 10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten -10 - yl) -1 - piperazinyl]-äthyl] - 3 - methyl - 2 - imidazolidinon sowie seine Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

4. Arzneipräparate, bestehend aus mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen Verdünnungs-, Träger- und gegebenenfalls Zuschlagstoffen.

Die vorliegende Erfindung betrifft Imidazolidinonderivate der allgemeinen Formel I

CH₂-CH₂

CH,

N-(CH₂)„-N

-CH₂ N-R₁

(I)

in welcher X Wasserstoff, Chlor, die Methyl- oder Methoxygruppe, R₁ eine niedere Alkylgruppe mit bis 4 Kohlenstoffatomen, R₂ Wasserstoff oder die Methylgruppe und η 2 oder 3 bedeutet, sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

Solche Verbindungen, insbesondere das l-[2-[4-(8 - Methyl -10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten -10 - yl) -1 - piperazinyl] - äthyl] - 3 - methyl-2 - imidazolidinon und das 1 - [2 - [4 - (8 - Chlor-10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten -10 - yl> piperazinyl] - äthyl] - 3 -methyl - 2 - imidazolidinon, so-

wie ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rektaler oder parenteraler Verabreichung zentraldämpfend, z. B. vermindern sie die Motilität, potenzieren die Narkose, wirken anti-

emetisch und zeigen eine hemmende Wirkung beim »test de la traction«. Ferner weisen sie auch eine sympathicolytische, histamin- und serotonin-antagonistische Wirkung auf. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche (vgl.

R. Domenjoz und W. Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959), und W. Theobald et al, Arzneimittelforsch. 17,561 [1967]) erfaßt werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen verschiedener Genese.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann R₁ als niedere Alkylgruppen beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl- oder die tertButylgruppe bedeuten.

Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 setzt man in an sich bekannter Weise z. B. eine Verbindung der allgemeinen Formel II

CH₂-CH₂

(ID

in welcher X und R₂ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder ein Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel III

CH,

HO-(CH₂J_n-N

CH₂

N-R₁

(HI)

in welcher R₁ und η die unter Formel 1 angegebene Bedeutung haben, um und führt gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen bäure in ein Additionssalz über.

Geeignete reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel HI sind beispielsweise Halo-

jenide, wie Chloride oder Bromide, ferner Sulfonsäure-Kter, ζ. B. der Methansulfonsäureester oder der ο- oder p-Toluolsulfonsäureester.

Diese Ester werden mit den freien Basen II vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inen sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan, sowie niedere Alkanone, wie Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylketon. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen eiwa 50 bis 150°, vorzugsweise beim Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels, wobei hier und im folgenden die angegebenen Temperaturen in ^c Celsius gemessen sind.

Bei der Umsetzung von einem Moläquivalent reaktionsfähigem Ester mit einem Moläquivalent freier Base wird ein Moläquivalent Säure abgespalten. Diese Säure kann an überschüssige Base der allgemeinen Formel II oder an das dibasische Reaktionsprodukt gebunden werden. Vorzugsweise setzt man aber dem Reaktionsgemisch ein säurebindendes Mittel zu. Geeignete säurebindende Mittel sind beispielsweise Alkalimetallcarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, ferner tertiäre organische Basen, wie z. B. Pyridin. Triäthylamin oder Ν,Ν-Diisopropyl-äthylamin. überschüssige tertiäre Basen können auch als Lösungsmittel eingesetzt werden.

Verwendet man bei der Reaktion an Stelle der freien Base der allgemeinen Formel II ein Alkalimetallderivat einer solchen, z. B. ein Natrium-, Kaliumoder Lithiumderivat, so ist es vorteilhaft, die Reaktion in einem Kohlenwasserstoff, z. B. in Benzol oder Toluol, durchzuführen.

Die Bildung der Alkalimetallderivate der ersten Reaktionskomponente erfolgt vorzugsweise in situ, z. B. durch Zusatz von mindestens einem Moläquivalent Alkalimetallhydnd, Alkalimetallamid oder einer alkalimetall organischen Verbindung, wenn von einem Moläquivalent freier Base ausgegangen wird. Beispielsweise werden als Alkalimetallamide Natrium- und Lithiumamid, als Alkalimetallhydride Natriumhydrid und als alkalimetallorganische Verbindung Phenyllithium oder Butyllithium eingesetzt.

Von den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II ist z. B. das 8-Chlor-10-(l-piperazinyl)-10,ll-dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten in der Literatur beschrieben. Das 8-Methyl-lO-(1 -piperazinyl)-10.11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten kann nach einem anderen Verfahren z. B. wie folgt erhalten werden: Man geht von 8-Methyl-10-chlor-10,11-dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten aus, das man in Benzol mit l-Piperazincarbonsäureäthylester zum 4-(8-Methyl - 10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a.d]cyclohepten-10 - yl) - piperazin -1 - carbonsäurearylester kondensiert; anschließend wird das Kondensationsprodukt durch Erwärmen mit Kaliumhydroxid in Äthanol hydrolysiert und decarboxyliert. Weitere Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können analog hergestellt werden.

Die zweite Reaktionskomponente des Verfahrens sind die reaktionsfähigen Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel III. Von diesen Verbindungen sind z.B. das l-(2-Chlor-äthyl)- und l-(3-Chlorpropyl) - 3 - methyl - 2 - imidazolidinon sowie das l-(2-Chlor-äthyl)-3-butyl-2-imidazolidinon bekannt und lassen sich nach verschiedenen Verfahren herstellen. Weitere Verbindungen von diesem Typus können analog hergestellt werden.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschließend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben.. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende S?Iz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.

Zur Verwendung als Arzneistoffe können an Stelle

freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalzs eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxy-äthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.

Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,15 mg kg und 10,5 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5 bis 200 mg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes.

Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10 bis 90% einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesiumoder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Die Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zukkerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist. Diesen überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit

Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder GleitmitteLo, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na₂S₂O₅) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner eignen sich auch Gelatine-Rektalkapseln, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Grundmasse bestehen. Als Grundmasse eignen sich z. B. flüssige Triglyceride, Poiyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe.

Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5 bis 5%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wäßriger Lösung.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien und Ampullen näher erläutern:

a) 250 g 1 - [2 - [4 - (8 - Methyl -10,11 - dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-yl)-1 -piperazinyl]-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon werden mit 175,80 g Lactose und 169,70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxid zu und preßt die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

b) Aus 250 g 1 - [2 - [4 - (8 - Chlor -10,11 - dihydro-5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten -10 - yl) -1 - piperazmyl]-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon, 175,9Og Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem Siliciumdioxid, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 0OG Dragee-Kernen preßt. Diese werden anschließend mit einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist. Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxid überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 120 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.

c) Um 1000 Kapseta mit je 25 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt man 25 g l-[2-[4-(8-Chlor-LO, L1 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten -10 - y ΟΙ - piperazinyl] - äthyl] - 3 - methyl - 2 - imidazolidinon mit 248,0 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmäßig mit einer wäßrigen Lösung von 2,0 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z. B. Sieb III nach Ph. HeIv. V). Das Granulat mischt man mit 10,0 g getrockneter Maisstärke und 15,0 g Talk und füllt es gleichmäßig in 1000 Hartgelatinekapseln der Größe 1.

d) Man bereitet eine Suppositoriengrundmasse aus 2,5 g 1 - [2 - [4 - (8 - Methyl -10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d ^ jyclohepten- tO-yl)-1 -piperazinyl] -äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon und 167,5 g Adeps solidus und gießt damit 100 Suppositorien mit je 25 mg Wirkstoffgehalt.

e) Eine Lösung von 25 g l-[2-[4-(8-Methyl-L0,ll-dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten - LO - yl) -1 - piperazinyl] - äthyl] - 3 - methyl - 2 - imidazolidinon - dihydrochlorid in einem Liter Wasser wird in 1000 Ampullen abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle enthält eine 2,5%ige Lösung von 25 mg Wirkstoff,
to Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formell und von bisher nicht beschriebeneu Zwischenprodukten näher.

Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

a) Man erhitzt eine Suspension von 11,7g (0,040 Mol) 8 - Methyl -10 - (1 - piperazinyl) -10,11 - di-

hydro - 5 H - dibenzo [a,d]cyclohepten, 8.46 g (0,044Mol) l-(2-Chlor-äthyl)-3-methyl-2-imidazolidinon und 11,0 g (0,08 Mol) Kaliumcarbonat in 80 ml Diäthylketon 24 Stunden unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, abgenutscht, der Nieder-

schlag mit heißem Aceton nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Man nimmt den Rückstand in Benzol und Wasser auf, trennt die wäßrige Phase ab und extrahiert die organische Phase mit 1 n-Methansulfonsäure. Man fällt die freie Base aus dem sauren Extrakt mit konz. Ammoniak aus und nimmt die rohe Base in Benzol auf. Die benzolische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus wenig Essigsäureäthylester-Petroläther umkristallisiert, worauf das reine l-[2-[4-(8 - Methyl -10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten -10 - yl) - 1 - piperazinyl] - äthyl] - 3 - methyl-2-imidazolidinon einen Schmp. von 116 bis 117° aufweist; Ausbeute 11,7 g, 70% der Theorie.

4,2 g (0,01 Mol) der erhaltenen freien Base werden in 20 ml trockenem Essigsäureäthylester gelöst und mit einer Lösung von 2,32 g (0,02 Mol) Maleinsäure in 10 ml trockenem Aceton versetzt. Man fügt 50 ml abs. Äther zu und filtriert das ausgefallene Bis-maleat ab, wäscht es mit abs. Äther nach und trocknet es im Vakuum. Nach Umkristallisieren aus wenig abs. Äthanol-Essigsäureäthylester-Äther schmilzt das reine i-[2-[4-(8-Methyl-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten -10 - yl) -1 - piperazinyl] - äthyl] - 3 - methyl-2-imidazolidinon-bis-maleat bei 138 bis 140 .

Das 8 - Methyl -10 - (1 - piperazinyl) -10,11 - dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, welches als Ausgangsstoff benötigt wird, kann wie folgt hergestellt werden:

b) Man fügt zu einer Lösung von 12,1 g (0,05 Mol) 8-Methyl- 10-chlor-10,11 -dihydro-5 H-dibenzo[a,d]-cyclohepten in 80 ml Benzol 23,7 g (0,15 Mol) 1-Piperazincarbonsäureäthylester und kocht die Lösung 24 Stunden unter Rückfluß. Man gießt das Reaktionsgemisch in 200 ml Eiswasser, fügt 25 ml 2n-Natron- lauge zu und trennt die benzolische Phase ab. Die wäßrige Phase wird mit Benzol ausgeschüttelt, die organischen Phasen mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der erhaltene rohe Rückstand weiter verwendet.

c) 12,9 g des nach b) erhaltenen Rohproduktes werden in 50 ml abs. Äthanol gelöst, mit 10 g (0,15 Mol) Kaliumhydroxid versetzt und das Gemisch 20 Stun-

den unter Rückfluß gekocht. Man kühlt die Reaktionslösung ab, dampft sie im Vakuum ein, fügt Wasser zum Rückstand und nimmt die Base in Benzol auf. Die Benzollösung wird mit Wasser neutral gewaschen, mit 100 ml 2n-Salzsäure ausgeschüttelt und die saure wäßrige Phase mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt. Man extrahiert die ausgefallene freie Base mit Benzol, wäscht die Benzollösung mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie unter Vakuum ein. Der kristalline Rückstand wird aus Essigsäureäthylester-Pentan umkristallisiert. Das reine 8-Methyl- 10-(l -piperazinyl)-10,11 -dihydro-5H -dibenzo[a,d]cyclohepten schmilzt bei 95 bis 96"; Ausbeute 4,4 g, 30% der Theorie; Schmp. des Bis-methansulfonats 194 bis 196°.

Beispiel 2

a) Analog Beispiel 1 erhält man folgendes Endprodukt: aus 11,7g (0,040MoI) 8-Methyl-10-(l-piperazinyl)-10,11 -dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten und 8,36 g (0,044 Mol) 1 - (3 - Chlor - propyl) - 3 - äthyl-2 - imidazolidinon das 1 - [3 - [4 - (10,11 - Dihydro-5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten -10 - yl) -1 - piperazinyl] propyl]-3-äthyl-2-imidazolidinon; Schmp. des Bismaleats, das analog Beispiel 1 a) hergestellt wird, 113 bis 115°; Ausbeute 21,7 g, 80% der Theorie.

Das als Ausgangsstoff benötigte l-(3-Chlor-propyl)-3-äthyl-2-imidazolidinon wird wie folgt hergestellt:

b) 15,6 g (0,175 Mol) 2-Äthylamino-äthanol werden in 30 ml abs. Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung tropft man bei — 5 bis 0° im Verlauf von 45 Minuten eine Lösung von 20,9 g (0,175 Mol) (3-Chlor-propyl)-isocyanat in 20 ml abs. Methylenchlorid. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 30° gerührt und auf 0° gekühlt. Zu der abgekühlten Lösung, welche den rohen 1 -Äthyl-1 -(2-hydroxy-äthyl)-3-(3-chlor-propyl)-harnstoff enthält, tropft man im Verlauf von 30 Minuten eine Lösung von 21,9 g (0,182 Mol) Thionylchlorid in 20 ml abs. Methylenchlorid. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 4 Stunden unter Rückfluß gekocht und unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand, der rohe l-Äthyl-l-(2-chloräthyl)-3-(3-chlor-propyl)-harnstoff, wird unter Hochvakuum bei 70 bis 80° getrocknet; Ausbeute 42,0 g Rohprodukt, die 39,8 g (100% der Theorie) reiner Verbindung entsprechen.

c) Man erhitzt unter Feuchtigkeitsausschluß und energischem Rühren 42,0 g des nach b) erhaltenen rohen Harnstoffderivates, das 39,8 g (0,175 Mol) reine Verbindung enthält, 3 Stunden in einem Bad von 120° und anschließend 6 Stunden in einem Bad von 140°. Das erhaltene rohe l-(3-Chlor-propyl)-3-äthyl-2-imidazolidinon wird im Hochvakuum destilliert. Kp. 101 bis 103°/0,01 Torr {ni'°: 1,4868); Ausbeute 28,1 g, 84,5% der Theorie.

Beispiel 3

a) 11,9 g (0,049MoI) 8-Methyl- 10-chlor-10,11 -dihydro-5 H -dibenzo[a,d]cyclohepten werden in 50 ml abs. Benzol gelöst und bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 15,6 g (0,073MoI) l-[2-(l-Piperazinyl)-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon in 30 ml abs. Benzol eingetropft und das Reaktionsgemisch 20 Stunden unter Rückfluß gekocht Die abgekühlte Lösung wird auf 200 ml Eiswasser gegossen, mit 20 ml 2n-Natronlauge versetzt und die organische Phase abgetrennt Man wäscht die organische Phase mit Wasser und extrahiert sie mit 150 ml 1 n-Methansulfonsäurelösung.

Das pH des wäßrigen Extraktes wird mit konz. Natronlauge auf 13 eingestellt. Die ausgefällte rohe Base wird mit Benzol extrahiert, die Benzollösung mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Essigsäureäthylester- Petroläther um. Das erhaltene reine l-[2-[4-(8-Methyl-lO,ll-dihydro-5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten -10- yl) -1 - piperazinyl]-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon schmilzt bei 116 bis 117°.

Das als Ausgangsstoff benötigte 8-Methyl-10-chlor-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten wird wie folgt erhalten:
b) 11,2 g (0,05 Mol) 8-Methyl-lO.l l-dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-ol werden in 50 ml abs. Benzol gelöst und 5,14 g (0,065 Mol) Pyridin beigefügt. Dann tropft man in diese Lösung bei 5° eine Lösung von 7,14 g (0,06MoI) Thionylchlorid in 25 ml abs. Benzol zu. Das Reaktionsgemisch wird unter Einleiten von Stickstoff 5 Stunden bei 50° gerührt und anschließend in 200 ml Eiswasser gegossen. Man extrahiert das Gemisch mit Äther-Methylenchlorid (2:1). Die Äther-Methylenchloridlösung wird mit 1 n-Salzsäure, 1 n-Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand, das 8-Methyl- 10-chlor-10,11 -dihydro-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten, schmilzt bei 65 bis 68^C; Ausbeute 11,3 g, 93% der Theorie.

Beispiel 4

2,92 g (0,01 Mol) 8 - Methyl -10 - (1 - piperazinyl)-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten werden mit 2,80 g (0,014 Mol) rohem 1 - Methyl - 3,3 - bis-(2 - chlor - äthyl) - harnstoff und 3,6 g (0,026 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 36 ml Diäthylketon 12 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach 4 Stunden sowie nach 8 Stunden Reaktionsdauer setzt man jeweils weitere 2,4 g (0,018MoI) Kaliumcarbonat zu.

Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Äther verdünnt, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Man nimmt den Rückstand (5,22 g) in Äther auf, extrahiert die Lösung mit 1 η-Salzsäure, wäscht den salzsauren Extrakt mit Äther und versetzt ihn mit überschüssigem Natriumcarbonat. Die ausgefallene freie Base wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Den Rückstand chromatographiert man an einer Säule von Kieselgel (Korngröße 0,05 bis 0,2 mm), das mit 0,5n-Natronlauge imprägniert worden war. Als Elutionsmittel wird Chloroform verwendet. Die Fraktionen, welche das Rohprodukt enthalten, werden eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus· Essigsäureäthylester-Petroläther um, wonach das reine l-[2-[4-(8-Methyl· 10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten -10 - yl> 1 - piperazinyl] - äthyl] - 3 - methyl - 2 - imidazolidinor bei 116 bis 117° schmilzt; Ausbeute 2,72 g, 65% dei Theorie.

Beispiel 5

Analog Beispiel 1 a) werden folgende Endprodukt erhalten:

a) Aus 31,2 g (0,1 Mol) 8-Chlor-10-(l-piperazinyl]

10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten um 17,8 g (0,11 Mol) l-(2-Chloräthyl)-3-methyl-2-imid

azolidinon das 1 - [2 - [4 - (8 - Chlor -10,11 - dihydrc 5H-dibenzofa,d]cyclohepten- 10-yl)-1 -piperazmyf

409 610/3(

äthyl] - 3 - methyl - 2 - imidazolidinon, das bei 134 bis 135° schmilzt. Ausbeute 33,6 g = 75% der Theorie. Das Bis-methansulfonat · 1 ^l/3-hydrat wird aus abs. Äthanol-Diäthyläther umkristallisiert und schmilzt bei 180bisl81°.

b) Aus 31,2 g (0,1 Mol) 8-Chlor-10-(l-piperazinyl)-10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten und 20,9g (0,11 Mol) l-(3-Chlorpropyl)-3-äthyl-2-imidazolidinon rohes 1 - [3 - [4 - (8 - Chlor -10,11 - dihydro-SH-dibenzoCa^cyclohepten-lO-yO-l-piperazinyl]-propyl]-3-äthyl-2-imidazolidinon. Ausbeute 37,4g = 80% der Theorie. Das Bis-maleat wird analog Beispiel 1 a) hergestellt. Schmp.: 113 bis 115°.

c) Aus 31,2 g (0,1 Mol) 8-Chlor-10-(l-piperazinyl)-10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten und 24,0g (0,11 Mol) l-(3-Chlorpropyl)-3-butyl-2-imidazolidinon rohes l-[3-[4-(8-Chlor-10,11 -dihydro-SH-dibenzoCa.dlcyclohepten-10-yD-1 -piperazinyl]-propyl]-3-butyl-2-imidazolidinon. Ausbeute 35,6 g = 73% der Theorie.

Die erhaltene ölige Base wird in Aceton gelöst und mit ätherischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und aus abs. Äthylalkohol Essigsäureäthylester und Diäthyläther umkristallisiert. Das reine l-[3-[4-(8 - Chlor - 10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten -10 - y') -1 - piperazinyl] - propyl] - 3 - butyl-2-imidazolidinon-dihydrochlorid · 2,3-hydrat schmilzt bei 195 bis 197 .

Das als Ausgangsprodukt benötigte l-(3-Chlorpropyl)-3-butyl-2-imidazolidinon wird wie folgt hergestellt :

d) 19.6 g (0,175 Mol) 2-Butylamino-äthanol werden in 30 ml abs. Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung tropft man bei - 5 bis 0^c im Verlauf von 45 Minuten eine Lösung von 20,9 g (0,175 Mol) (3-Chlor-propyl)-isocyanat in 20 ml abs. Methylenchlorid. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 30° gerührt und auf 0° gekühlt. Zu der abgekühlten Lösung, welche den rohen 1 -Butyl- l-(2-hydroxy-äthyl)-3-(3-chlor-propyl|- harnstoff enthält, tropft man im Verlauf von 30 Minuten eine Lösung von 21,9 g (0,182MoI) Thionylchlorid in 20 ml abs. Methylenchlorid. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 4 Stunden unter Rückfluß gekocht und unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand, der rohe 1 - Butyl -1 - (2 - chlor - äthyl)-3-(3-chlor-propyl)-harnstoff, wird unter Hochvakuum bei 70 bis 80° getrocknet, dann 3 Stunden in einem Bad von 120° und anschließend 6 Stunden in einem Bad von 140° erhitzt Das erhaltene, rohe 1 - (3 - Chlor - propyl) - 3 - butyl - 2 - imidazolidinon wird im Hochvakuum destilliert, Kp. 110 bis 112°/0,05 Torr.

Beispiel 6

Analog Beispiel 1 a) werden folgende Verbindungen erhalten:

a) Aus 27,8 g (0,1 Mol) 10-(l-Piperazinyl)-10,ll-dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten und 17,8 g (0,11 Mol) l-(2-Chloräthyl)-3-methyl-2-imidazolidinon das l-[2-[4-(10,ll-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten - 10-yl)-1 -piperazinyl] -äthyl] -3-methyl-2-imidazolidinon vom Schmp. 117 bis 118°. Ausbeute 34,3 g = 85% der Theorie. Das Monomaleat (aus abs. Äthylalkohol/Diäthyläther) schmilzt bei 172 bis 173°.

b) Aus 27,8 g (0,1 Mol) 10-(l-Piperazinyl)-10,11-dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten und 22,4 g (0.11 Mol) 1-(2-Chloräthyl)-3-butyl-2-imidazolidinon das l-[2-[4-(10,ll-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten -10 - yl) -1 - piperazinyl] - äthyl] - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten- 10-yl)-1 -piperazinyl] -äthy I]-3 - butyl - 2 - imidazolidinon vom Schmp. 86 bis 87°.

Ausbeute 34,0 g = 76% der Theorie. Das Monomaleat (aus abs. Äthylalkohol/Diäthyläther) schmilzt bei 133 bis 134°.

c) Aus 27,8 g (0,1 Mol) 10-(l-Piperazinyl)-10,ll-dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten und 20,9 g

ίο (0,11 Mol) l-(3-Chlor-propyl)-3-äthyl-2-imidazolidinon rohes l-[3-[4-(10,ll-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]-

cyclohepten -10 - yl) -1 - piperazinyl] - propyl] - 3 - äthyl-2-imidazolidinon. Ausbeute 33,7 g = 78% der Theorie.

Das 1 - [3 - [4 - (10,11 - Dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]-cyclohepten-10-yl)-1 -piperazinyl]-propyl]-3-äthyl-2-imidazolidinon-bis - maleat · 1/2H₂O schmilzt bei 104 bis 106°. (Hergestellt analog Beispiel la.)

Beispiel 7

Analog Beispiel 1 a) werden folgende Verbindungen erhalten:

a) Aus 30,8 g (0,1 Mol) rohem 8-Methoxy-10-(l-piperazinyl)-10,11 -dihydro-SH-dibenzof.a.dJcyclohepten und 17,8 g (0,11 Mol) l-(2-Chloräthyl)-3-methyl-

2-imidazolidinon das 1 -[2-[4-(8-Methoxy-10,11 -dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 10-yl)-1 -piperazinyl] - äthyl] - 3 - methyl - 2 - imidazolidinon vom Schmp. 122 bis 123° (aus Essigsäureäthylester/Petroläther). Ausbeute 30,4 g = 70% der Theorie. Das Bismaleat schmilzt bei 144 bis 146° (aus abs. Äthylalkohol/Diäthyläther).

b) Aus 30,8 g (0,1 Mol) rohem 8-Methoxy-l (Ml -piperazinyl)- 10,11 -dihydro-SH-dibenzofodjcyclohepten und 19,4g (0,11 Mol) l-(3-Chlorpropyl)-3-methyl - 2 - imidazolidinon rohes l-[3-[4-(S-Methoxy-10.11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten -10- yl)-1 - piperazinyl] - propyl] - 3 - methyl - 2 - imidazolidinon. Ausbeute 27,8 = 62% der Theorie.

Das Bis-maleat ■ 3/4-hydrat schmilzt bei 106 bis 108° (aus abs. Äthylalkohol/Diäthyläther).

c) Das als Ausgangsstoff benötigte 8-Methoxy-10-(l -piperazinyl-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten wird wie folgt hergestellt:

48,0 g (0,2 Mol) 8-Methoxy- 10-hydroxy-10,11 -dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cydohepten werden mit 20,7 g (0,26MoI) Pyridin in 200 ml Chloroform gelöst und bei 0 bis 5° im Verlauf von 45 Minuten eine Lösung von 28,4 g (0,24 Mol) Thionylchlorid in 100 ml Benzo] eingetropft.

Das Reaktionsgemisch wird unter Einleiten von Stickstoff 2 Stunden bei 45 bis 50° gerührt und anschließend auf ¹I₂ 1 Eiswasser gegossen.

Nach Zugabe von Methylenchlorid wird die organische Schicht abgetrennt und nacheinander mit je 200 ml 1 η-Salzsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen Die organischen Phasen werden abgetrennt übei Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmitte am Vakuum entfernt Der Rückstand, das 8-Methoxy 10 - chlor - 10,11 - dihydro - 5 H - dibcnzo[a,d]cyclo hepten, schmilzt bei 84 bis 86°.

d) 25,8g (0,1MoI) S-Methoxy-lO-chlor-lOai-di hydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten werden mit 47,4 j (0,3 MoI) l-Piperazincarbonsäureäthylester in 200 m Benzol 24 Stunden am Rückfluß gekocht Das Reak tionsgemisch wird auf 500 ml Eiswasser gegossen jun< nach Zugabe von 50ml 2n-Natronlauge die benzo lische Phase abgetrennt Die wäßrige Phase wird mi

Benzol ausgeschüttelt, die organischen Phasen mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der erhaltene ölige Rückstand wird in rohem Zustand weiter verwendet.

38,Og des nach d) erhaltenen Rohproduktes werden in 100 ml abs. Äthanol gelöst, mit 20 g (0,358 Mol) Kaliumhydroxyd versetzt und das Gemisch 20 Stunden unter Rückfluß gekocht.

Die Reaktionslösung wird am Vakuum weitgehend eingeengt und der erhaltene Rückstand mit 200 ml Wasser und 200 ml Benzol versetzt. Du Benzollösung wird mit Wasser neutral gewaschen, mit 200 ml 2n-Salzsäure ausgeschüttelt und die saure wäßrige Phase mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt. Die ausgefallene freie Base wird mit Benzol ausgezogen. Die erhaltenen Benzollösungen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Vakuum zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand, das 8-Methoxy-10-(l-piperazinyl)-10,l 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten wird roh weiter verwendet. Ausbeute: 10,8 g = 35% der Theorie.

Beispiel 8

a) Aus 30,8 g (0,1 Mol) des nach Beispiel 7c) und d) erhaltenen rohen 8 - Methoxy - 10 - (1 - piperazinyl)-10,11 - dihydro · 5 H - dibs.nzo[a,d]cyclohepten und 21,0 g (0,11 Mol) 1 - l2 - C hloräthyl) - 3 - isopropyl-2-imidazolidinon wird analog Beispiel la) l-[2-[4-(8-Methoxy-10,11 -dihydro-SH-dibenzoO^cyclohepten -10 - yl) -1 - piperazinyl] - äthyl] - 3 - isopropyl-2-imidazolidinon erhalten. Ausbeute 35,6 g = 77% der Theorie. Das Bis-maleat ■ 3/4-hydrat schmilzt bei 125 bis 127° (aus abs. Äthanol Diäthyläiher).

Das als Ausgangsstoff benötigte l-[2-Chloräthyl]-3-isopropyl-2-imidazolidirion wird wie folgt hergestellt:

b) 105,1 g U,0Moi) frisch destilliertes Diäthanolamin werden in 1000 ml abs. Methylenchlorid gelöst und bei 0 bis 5° im Verlauf von einer Stunde 89,5 g (1,05 Mol) Isopropylisocyanat zugetropft, welches in 200 ml abs. Methylenchlorid gelöst ist. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei Rückflußtemperatur gerührt

Nach erfolgter Abkühlung auf 0° werden ?5Gg (2,1 Mol) Thionylchlorid, gelöst in 250 ml abs. Methylenchlorid, bei 0 bis 5° im Verlauf von einer Stunde eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht und unter Vakuum eingedampft.

Der erhaltene Rückstand, der rohe 1-Isopropyl-3,3-bis-(2-chloräthyl)-hanistoff, wird unter Feuchtigkeitsausschluß 3 Stunden auf 120° und anschließend 6 Stunden auf 140° erhitzt.

Das erhaltene rohe l-(2-Chloräthyl)-3-isopropyl-2-imidazolidinon wird im Hochvakuum destilliert. Kp. 0,02/Torr = 88 bis 90°; ng¹ = 1,4855.

Beispiel 9

Analog Beispiel 1 a) wird folgendes Endprodukt erhalten:

a) aus 29,2 g (0,1 Mol) rohem 5-Methyi-10-(l-piperaziny 1) -10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d3cyclohepten and 17,8 g (0,11 Mol) 1 - (2 - Chloräthyl) - 3 - methylimidazolidinon rohes l-[2-[4-{5-Methyi-10,ll-dihydro - 5 H-dibeozo[a,d]cydohepten -10- yl)-1 - piperazinyl]-äthyI]-3-methyl-2-imidazohdinon. Ausbeute 32,6 g = 78% der Theorie.

Das Dioxalat · 2/3-hydrat schmilzt bei 120 bis 125° (gefallt aus Aceton/Essigsäureäthylester und aus Aceton mit wenig Äthanol/Diäthyläther umkristallisiert);

b) aus 29,2 g (0,1 Mol) rohem 5-Methyl-10-(l-piperaziny 1) -10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d~byclohepten und 19,4g (0,11 Mol) 1 - (3 - Chlorpropyl) - 3 - methyl-2-imidazolidinon rohes l-[3-[4-(5-Methyl-10,11-dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten -10 - yl) -1 - piperazinyl] - propyl] - 3 - methyl - 2 - imidazolidinon. Ausbeute: 35,2 g = 81,2% der Theorie. Das reine Dioxalat (gefällt aus Aceton/Essigsäureäthylester und aus Aceton/Äthanol/Diäthyläther umkristallisiert) schmilzt bei 162 bis 165'.

Das als Ausgangsstoff benötigte 5-Methyl-10-(l-piperazinyl) - 10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten wird wie folgt hergestellt:

c) 44,4 g (0,2MoI) 5-Methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-on werden in 500 ml Methanol gelöst und bei Rückflußtemperatnr eine Lösung von 7,55 g (0,2 Mol) Natriumborhydr I in 80 ml Wasser im Verlauf von 40 Minuten zugetropft. Nach beendigter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend das Methanol am Vakuum weitgehend entfernt. Der Rückstand wird auf 200 ml Eiswasser gegossen, mit 1 n-Natriumdihydrogenphosphatlösungund 1 η-Salzsäure auf pH = 7 abgepuffert und mit Äther Methylenchlorid 2: 1 ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel am Vakuum entfernt Der erhaltene Rückstand wird aus Benzol Petroläther umkristallisiert. Das reine 5-Methyl-lO-hydroxy-10,ll-dihydro-dibenzo[a,d]cyclohepten schmilzt bei 89 bis 90 . Ausbeute: 90% der Theorie.

d) 40,3 g (0.18 Mol) S-Methyl-lO-hydroxy-lO.ll-dihydro-5H-dibenzo[a,djcyclohepten werden mit 18,9 g (0,234 Mol) Pyridin in 200 ml Chloroform gelöst und bei 0 bis 5" eine Lösung von 25,6 g (0,216 Mol) Thionylchlorid in 100 ml Benzol zugetropft.

Das Reaktionsgemisch wird unter Einleiten von Stickstoff 2 Stunden bei 45 bis 50° gerührt und anschließend auf ¹Z₂1 Eiswasser gegossen. Nach Zugabe von Methylenchlorid wird die organische Schicht abgetrennt und nacheinander mit je 200 ml 1 n-Salzsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung vaA Wasser neutral gewaschen. Die organischem Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel am Vakuum bei 45° entfernt. Der Rückstand, das ölige S-Methyl-lOHchlor-lOJl-dihydro-SH-dibenzoCa.dlcyclohepten, wird roh weiterverwendet Ausbeute: 43,5 g = 100% der Theorie.

e) 43,5 g (0,18 Mol) des unter Beispiel 9 d) erhaltenen rohen 5-Methyl-10-chlor-10,l l-dihydro-5 H-dibenzo- £a,d]cyclohepten werden mit 85,5 g (0,54 Mol) l-Piperazincarbonsäureäthylester in 400 ml Benzol gelöst und 20 Stunden am Rückfluß gekocht Das Reaktionsgemisch wird auf 500 ml Eiswasser gegossen und nach Zugabe von 100 ml 2n-Natronlauge die benzolische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mit Benzol ausgeschüttelt Die vereinigten benzolischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, übei Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmitte am Vakuum entfernt Der erhaltene ölige Rückstand wird roh weiter verwendet

66,0 g des oben erhaltenen Rohproduktes werdei in 200 ml abs. Äthanol gelöst und 40 g Kaliumhy droxyd beigefügt und das erhaltene Reaktionsgemiscl 20 Stunden unter Rückfluß gekocht

Die Reaktionslösung wird heiß vom ausgefallenen Kaliumcarbonat abfiltriert, der Rückstand mit heißem Äthanol ausgewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum zum Sirup eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit je 300 ml Benzol und Wasser versetzt, die benzolische Phase abgetrennt und mit Wasser neutral gewaschen. Nach Ausschütteln mit 400 ml 2n-Salzsäure wird die saure wäßrige Lösung iiüt konz. Natronlauge alkalisch gestellt und die erhaltene Base mit Benzol ausgezogen. Die benzolischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Vakuum zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand, das 5-Methyl-10 - (1 - piperazinyl) -10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]-cyclohepten, wird roh weiter verwendet. Ausbeute: 52,5 g = 40% der Theorie.

Beispiel 10

Analog Beispiel 1 a) werden folgende Endprodukte erhalten:

a) aus 30,6 g (0,1 Mol) rohem 5,8 - Dimethyl 10 - (1 - piperazinyl) -10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]-cyclohepten und 17,8 g (0,11 Mol) l-(2-Chloräthyl)-3-methyl-2-imidazolidinon rohes 1-[2-[4-(5,8-Dimethyl -10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon. Ausbeute 30,2 g = 70% der Theorie.

Das Dioxalat ■ 2/3-hydrat (gefällt aus Aceton/Diäthyläther und aus Essigsäureäthylester mit wenig Alkohol/Diäthyläther umkristallisiert) schmilzt bei 162 bis 168°;

b) aus 30,6 g (0,1 Mol) rohem 5,8 - Dimethyl-10 - (1 - piperazinyl) -10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]-cyclohepten und 19,4 g (0,11 Mol) l-(3-Chlorpropyl>3 - methyl - 2 - imidazolidinon rohes 1 - [3 - [4 - (5,8 - Dimethyl- 10,11 -dihydro-SH-dibenzo^dlcyclohepten-10 - yl)- i - piperazinyl] - propyl] - 3 -methyl - 2 - imidazolidinon Ausbeute 32.2 e = 72% der Theorie. Das Dioxalat · 1 '3-hydrat schmilzt bei 198 bis 200°.

Das als Ausgangsprodukt benötigte rohe 5,8-Dimethyl-10-(l -piperazinyl)-10,11 - dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten wird analog Beispiel 9 c bis e) aus dem S^-Dimethyl-lO^l-dihydro-SH-dibenzo-[a,d]cyclohepten -10 - on (Schmp. 99° aus Diäthyläther) über folgende Zwischenprodukte erhalten:

C₁) 5,8-Dimethyl- 10-hydroxy-10,11 -dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten, Srhmp. 87 bis 94° aus Methylcyclohexan/Pentan;

C₂) 5,8-Dimethyl-10-chlor-10,11-dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten als Rohprodukt.

Beispiel 11

Analog Beispiel 4 werden folgende Endprodukte erhalten:

a) aus 3,1 g (0,01 Mol) 8-Chlor-10-(l-piperazinyl)-10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten und 2,80 g (0,14 Mol) 1 - Methyl - 3,3 - bis(2 - chloräthyl}-hamstofT das 1 - [2 - [4 - (8 - Chlor - 10,11 - dihydro-5H-dibenzo[a,d]cydohepten-10-yl)-1 -piperazinyl]-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon vom Schmp. 134 bis 135°. Ausbeute 2,4 g = 60% der Theorie;

b) aus 2,7 g (0,01 Mol) 10-(l-Piperazinyl)-10,ll -dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten und 2,80 g (0 14MoI) l-Methyl-33-bis(2-chloräthyl)-harnstoff das 1 - [2- [4-(10,l 1 -Dihydro-5 H -dibenzo[a,d]cyclohepten - 10 - yl) -1 - piperazinyl] - äthyl] - 3 - methyl-2-imidazolidinon vom Schmp. 117 bis 118°. Ausbeute 2,82 g = 70% der Theorie;

c) aus 3,G3 g (0,01 Mol) rohem 8 - Methoxy-10-(l-piperazinyl)-10,11-dihydro-5 H-dibenzo[a,d]-cyclohepten und 2.80 g (0,014MoI) 1 - Methyl-3,3-bis(2-chloräthyl)-harnstoff das l-[2-[4-(8-Methoxy - 10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidi- non vom Schmp. 122 bis 123° (aus Essigsäureäthylester/Petroläther). Ausbeute 2,95 g = 68% der Theorie;

d) aus 2,92 g (0,01 Mol) rohem 5 - Methyl-10-(1 -piperazinyl)-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten und 2,8 g (0,014MoI) 1 -Methyl-3,3-bis-(2-chloräthyl)-harnstoff 2,63 g rohes 1-[2-[4-(5-Methyl - 10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten-10-y I)-1 - piperazinyl] - äthyl] - 3 -methyl -2-imidazolidinon, das mit Oxalsäure das Dioxalat · 2/3-hydrat vom Schmp. 120 bis 125° liefert (aus Essigsäureäthyl-

ester/Ätbanol-Diäthyläther);

e) aus 3,06 g (0,01 Mol) rohem 5,8 - Dimethyl-IG-(I -piperazinyl)-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten und 2,80 g (0,014MoI) 1 - Methyl-3,3 - bis - (2 - chloräthyl) - harnstoff 2,55 g rohes l-[2-[4-(5,8-Dimethyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten -10-yl)-1 -piperazinyl] -äthyl] - 3 -methyl - 2 - imidazolidinon das mit Oxalsäure das Dioxalat · 2/3-hydrat vom Schmp. 162 bis 168° li'fert.

Beispiel 12

Analog Beispiel 4 wird erhalten aus:
a) 3,08 g (0,01 Mol) rohem 8-Methoxy-10-(l-piperazinyl) -10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten und 3,18 g (0,014 Mol) 1 -Isopropyl-3,3-bis(2-chloräthyl)-harnstoff 2,92 g l-[2-[4-(8-Methoxy-10,ll-dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cycloheptjn -10 - yl) -1 - piperazinyl] - äthyl] - 3 - isopropyl - 2 - imidazolidinon, das mit Maleinsäure (aus Aceton/Diäthyläther gefällt und aus Äthanol/Diäthyläther umkristallisiert) das Bis-maleat · 3/4-hydrat vom Schmp. 125 bis 127° liefert.

Der als Ausgangsprodukt benötigte 1-Isopropyl-3,3-bis(2-chloräthyl)-harnstoff wird wie folgt erhalten:

b) 10,5 g (0,1 Mol) frisch destilliertes Diäthano'-amin werden in 100 ml abs. Methylenchlorid gelöst und bei 0 bis 5° im Verlauf von 30 Minuten 8,95 g (0,105MoI) Isopropylisocyanat zugetropft, welches in 20 ml abs. Methylenchlorid gelöst ist. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei Rückflußtemperatur gerührt

Nach erfolgter Abkühlung auf 0° werden 25,0 g (0,21 Mol) Thionylchlorid, gelöst in 25 ml abs. Methylenchlorid, bei 0 bis 5° eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht am Vakuum zur Trockne eingedampft und am Hochvakuum bei 40° getrocknet. Der erhaltene Rückstand der ölige l-Isopropyl-3,3-bis(2-Chloräthyl)-hamstoff wird roh weiter verwendet.

Beispiel 13

Analog Beispiel 4 wird erhalten:

a) aus 2,7 g (0,01 Mol) 10-(l-Piperazinyl)-10,ll-di hydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten und 3,37] (0,014MoI) 1-Butyl-3,3-bis(2-chloräthyl)-harnstol das 1 -[2-[4-(10,ll-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclo hepten-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl]-3-butyl-2-imid azolidinon vom Schmp. 86 bis 87° (aus Essigsäure

äthylester/Petroläther). Ausbeute 2,99 g = 6⁷% der Theorie.

Der als Ausgangsstoff benötigte l-Butyl-3,3-bis-(2-chJoräthyl)-harnstoff wird analog Beispiel 12 b) erhalten aus:

b) 10,5 g (0,1 Mol) frisch destilliertem Diäthanolamin und 10,4 g (0,105 Mol) Butylisocyanat mit 25,0 g (0,21 Mol) Thionylchlorid.

Der erhaltene Rückstand, der ölige l-Butyl-3,3-bis-(2-chloräthyl)-harnstoff, wird roh weiter verwendet.

Beispiel 14

Analog Beispiel 3 a) werden folgende Endprodukte erhalten:

a) aus 13,2 g (0,05 Mol) 8,10 - Dichlor -10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten und 15,9 g (0,075 Mol) 1 - [2 -(1 - Piperazinyl)- äthyl] - 3 - methyl-2-iinidazolidinon das 1-[2-[4-(8-Chlor-10,11 -dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten -10 - yl) -1 - piperazinyl] - äthyl] - 3 - methyl - 2 - imidazolidinon vom Schmp. 134 bis 135°. Ausbeute 6,55 g = 30% der Theorie; Bis-methansulfonat ■ 17₃-hydrat, Schmp. 180 bis 1 ν aus Äthanol/Diäthylather;

b) aus 11,4 g (0,05MoI) lO-Chlor-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten und 15,9 g (0,075 Mol) l-[2-(l-Piperazinyl)-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon das l-[2-[4-(10,ll-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten -10 - y 1) -1 - piperazinyl] - äthyl] - 3 - methyl-2-imidazolidinon vom Schmp. 117 bis 118°, Ausbeute 9,3 g = 45% der Theorie.

Mono-maleat Schmp. 172 bis 173° (aus Äthanol Diäthyläther);

c) aus 12,9 g (0,05 Mol) rohem 8-Methoxy-lO-chlor-10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten und 15,9g (0,075MoI) 1-[2-(I-Piperazinyl)-äthyl]-3-methyl - 2 - imidazolidinon das 1 - [2 - [4 - (8 - Methoxy-10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten -10 - yl)-1 - piperazinyl] - äthyl] - 3 - methyl - 2 - imidazolidinon vom Schmp. 122 bis 123°, Ausbeute 8,7 g = 48% der Theorie. Das Bis-maleat schmilzt bei 144 bis 146° (aus Äthanol/Diäthyläther);

d) aus 13,2 g (0,05 Mol) 8,10 - Dichlor -10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten und 18,0 g (0,075 Mol) 1 - [3 - (1 - Piperazinyl) -propyl] - 3 - ätbyl-2-imidazolidinon rohes 1 -[3-[4-(8-Chlor-10,11 -dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten -10 - yl) -1 - piperazinyl] - propyl] - 3 - äthyl - 2 - imidazolidinon. Ausbeute 7,7 g = 33% der Theorie.

Das Bis-maleat schmilzt bei 113 bis 115° (aus abs. Äthanol/Diäthyläther);

e) aus 11,4 g (0,05MoI) 10-Chlor-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten und 18,0 g (0,075 Mol) 1 - [3 - (1 - Piperazinyl) - propyl] - 3 - äthyl - 2 - imidazolidinon rohes 1 - [3 - [4-(10,11 - Dihydro - dibenzo[a,d]-cyclohepten -10 - yl) -1 - piperazinyl] - propyl] - 3 - äthy 1-2-imidazolidinon. Ausbeute 10,4 g = 48% der Theorie.

Das Bis-maleat · 1/2-hydrat schmilzt bei 104 bis 106° (aus Aceton mit wenig Äthanol/Diäthyläther);

f) aus 12,9 g (0,05 Mol) 8 - Methoxy - 10 - chlor-10,11 - dihydro - 5 H - dibe»zo[a,d]cyclohepten und 17,0 g (0,075 Mol) 1 - [3 - (1 - Piperazinyl) - propyl)-3-methyl-2-imidazolidinon rohes 1-[3-[4-(8-Methoxy - 10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten-10-yl)-1 -piperazinyl]-propyl]-3-methyl-2-imidazolidinon. Ausbeute 9,65 g = 43% der Theorie.

Das Bis-maleat · 3/4-hydrat schmilzt bei 106 bis 108° (aus Äthanol/Diäthyläther);

g) aus 11,4 g (0,05 Mol) 10-Chlor-10,11-dihydro-

5H-dibenzo[a,d]cyclohepten und 19,0g (0,075 Mol) 1 - [2 - (1 - Piperazinyl) - äthyl] - 3 - butyl - 2 - imidazolidinon das l-[2-[4-[10,ll-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-10-yl)-1 - piperazinyl] - äthyl] - 3 - butyl-2-imidazolidinon vom Schmp. 86 bis 87⁼ (aus Essigsäureäthylester/Petroläther), Ausbeute 8,9 g = 40% der Theorie.

Beispiel 15

to Analog Beispiel 3 a) wird folgendes Endprodukt erhalten:

a) aus 13.2 g (0,05 Mol) 8,10-Dichlor-10.11-dihydro - 5 H - dibenzo[a.d]cyclohepten und 20,1g (0,075 Mol) 1 - [3 - (1 - Piperazinyl) - propyl] - 3 - butyl-2-imidazolidinon rohes 1 -[3-[4-(8-ChIOr-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycIohepten-10-yl)-1 -piperazinyl]-propyl]-3 -butyl-2-imidazolidinon, Ausbeute 7,65 g = 31% der Theorie.

Das Dihydrochl&rid · 2 3-hydrat schmilzt bei 195 bis 197° (aus Äthanol Essigsäureäthylester Diäthyläther).

Das als Ausgangsprodukt benötigte l-[3-(l-Piperazinyl)-propyl]-3-butyl-2-imidazolidinon wird wie folgt erhalten:

b) 218 g (1,0 Mol) des nach Beispiel 5d) erhaltenen l-(3-Chlorpropyl)-3-butyl-2-imidazolidinon werden mit 175 g (1,1 Mol) l-Piperazincarbonsäu.cathylester in 1000 ml Diäthylketon gelöst und unter Zugabe von 304 g (2,0 Mol) Kaliumcarbonat 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird hei C nitriert; der Rückstand wird 2mal mit 500 ml Chloroform ausgekocht und abnltriurt. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum zur Trockne eingedampft und der ölige Rückstand im Hochvakuum destilliert.

Das reine l-[3-(4-Äthoxycarbonyl-l-piperazinyl)-propyl]-3-butyl-2-imidazolidinon siedet bei 180 bis 210°/0,01 Torr ηϊ = 1,4946. Ausbeute 266 g = 78% der Theorie.

c) 340,4 g (1.0 Mol) 1 - [3 - (4 - Äthoxycarbonyl-1 - piperazinyl) - propyl] - 3 - butyl - 2 - imidazolidinon werden in eine Lösung von 300 g Kaüumhydroxyd in 1500 ml abs. Äthanol eingetragen und 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und mit heißem Äthanol ausgewaschen.

Die vereinigten Filtrate werden am Vakuum weitgehend eingeengt und der erhaltene Rückstand in 1000 ml Benzol und 300 ml Wasser aufgenommen. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, mit Kaliumcarbonat gesättigt und viermal mit Benzo! ausgeschüttelt. Die

vereinigten benzolischen Lösungen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel am Vakuum entfernt. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das reine l-[3-(l-Piperazinyl)-propyl]-3-butyl-2-imidazolidinon bei 145 bis 150°/

0,01 Torr siedet, ni,' - 1,5006, Ausbeute 250 g = 93% der Theorie.

Beispiel 16

Analog Beispiel 3 a) wird folgendes Endprodukt erhalten :

a) aus 12,9 g (0,05 Mol) rohem 8-Methoxy-lO-chlor-10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten und 18,0 g (0,075 Mol) I - [2 - (1 - Piperazinyl) - äthyl]-3-isopropyl-2-imidazolidinon rohes l-[2-[4-(8-Methoxy - 10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten-10-yl)-1 -piperazinyl]-äthyl]-3-isopropyl-2-imidazolidinon, Ausbeute 10,1 g = 44% der Theorie.

Das Bis-maleat ■ 3/4-hydrat schmilzt bei 125 bis 127° (aus abs. Äthanol/Diäthy;äther).

Das als Ausgangsprodukt benötigte l-[2-(l-Piperazinyl) - äthyl] - 3 - isopropyl - 2 - imidazolidinon wird analog Beispiel 15 b) und c) erhalten.

b) 190,6 g, (1,0 Mol) des nach Beispiel 8 b) erhaltenen 1 -(2-Chloräthyl)-3-isopropyl-2-imidazolidinon und 175 g (1,1 Mol) 1 - Piperazincarbonsäureäthylester ergeben 280g l-[2-(4-Äthoxycarbonyl-l-piperazinyl)-äthyl] - 3 - isopropyl - 2 - imidazolidinon als rohen Rückstand, der nach der Entfernung eines Vorlaufes (Kp. = 140 bis 19070,01 Torr) am Hochvakuum erhalten worden ist. Daraus erhält man durch Verseifen 158 g 1 - [2 - (1 - Piperazinyl) - äthyl] - 3 - isopropyl-2-imidazolidinon. Ausbeute = 73%, Kp. = 150 bis 15570,01 Torrn? = 1,5034.

Beispiel 17

Analog Beispiel 3 a) werden folgende Endprodukte erhalten:

a) aus 12,1g (0,05 Mol) des nach Beispiel 9d) erhaltenen rohen 5 - Methyl -10 - chlor -10,11 - dihydro-5 H - dibenzo[a,d]cyclohfcpten und 15,9 g (0.075 Mol) 1 - [2 - (1 - Piperazinyl)- äthyl] - 3 - methyl - 2 - imidazolidinon rohes l-[2-[4-(5-Methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 10-yl)-1 -piperazinyl]-äthyl]-3 - methyl · 2 - imidazolidinon. Ausbeute 7,2 g = 37% der Theorie. Das Dioxalat · 2/3-hydrat schmilzt bei 120 bis 125° (aus Essigsäureäthylester mit wenig Äthanol/Diäthyläther);

b) aus 12,1g (0,05MoI) des nach Beispiel 9 d) erhaltenen rohen 5-Methyl-10-chlor-10,11-dihydro-5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten und 17,0 g (0,075 Mol) I-[3-(I-Piperazinyl)-propyl]-3-methyl-2-imidazolidinon rohes 1 - [3 - [4 - (5 - Methyl - 10,11 - dihydro-5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten -10 - yl) -1 - piperazinyl]-propyl] - 3 - methyl - 2 - imidazolidinon. Ausbeute 7,55 g = 35% der Theorie.

Das Dioxalat schmilzt bei 162 bis 165° (aus abs. Äthanol/Diäthyläther);

c) aus 12,8 g (0,05 Mol) rohem 5,8 - Dimethyl-10-chlor-10,11 -dihydro-SH-dibenzo^d^yclohepten und 15,9 g (0,075 Mol) 1 - [2 - (1 - Piperazinyl)-äthyl] - 3 - methyl - 2 - imidazolidinon rohes 1 - [2 - [4-(5,8-Dimethyl-10,l l-dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten -10-yl) - 1 - piperazinyl] - äthyl] - 3 - methyl-2-imidazolidinon. Ausbeute 6,9 g = 32% der Theorie.

Das Dioxalat · 2/3-hydrat schmilzt bei 162 bis 168° (aus Äthanol/Essigsäureäthylester/Äther);

d) aus 12,8 g (0,05 Mol) rohem 5,8 - Dimethyl-10-chlor-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten und 17,0g (0,075 Mol) l-[3-(l-Piperazinyl)-propyl]-3-methyl-2-imidazolidinon rohes 1-[3-[4-(5,8-Dimethyl -10,11 - dihydro- 5 H - dibenzo[a.d]cyclo hepten-10-yl)-l-piperazinyl]-propyl]-3-rnethyl-2-imidazoli- dinon. Ausbeute 8,5 g = 38% der Theorie.

Das Dioxalat · 1/3-hydrat schmilzt bei 198 bis i00° (aus wenig abs. Äthanol/Essigsäureäthylester/Diäthyläther).

Orieniierungsmotilität, der kataleptischen Eigenschaften und der Toxizität geprüft:

I. l-[2-[4-(8-Methoxy-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-yl >-l-piperazinyl]-

äthyl]-3-methyl-2-imidazoIidinon-dimaleat,
II. l-[3-[4-(8-Methoxy-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-yl)-l-piperazinyl]-propyl]-3-methyl-2-imidazolidinon-dimaleat,

hepten-10-yl)-1 -piperazinyl]-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon-dimaleat,
IV. 1 -[2-[4-(8-Methyl-10,1 l-dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-yl)-1 -piperazinyl]-

äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon-dimaleat,

V. i-[2-[4-(8-Chlor-10,ll-dihydro-5H-di-

benzo[a,d]cyclohepten-I0-ylH-piperazinyl]-

äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon-bis-methan-

sulfonat,

VI. l-[2-[4-(8-Methoxy-10,l l-dihydro-5 H-di-

benzo [a,d]cyclohepten-10-yl)-1 -piperazinyl]-äthyl]-3-isopropyl-2-imidazolidinon-dimaleat,
VII. 8-Chlor-10-(4-methyl-piperazinyl)-10,l 1-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-methansulfonat

(bekannt aus Beispiel 1 der britischen Patentschrift 1093 910).

Versuchsmethodik
Akute Toxizität (DL₅₀)

Die Testsubstanzen wurden mittels Schlundsonde männlichen und weiblichen Ratten einmalig peroral appliziert, wonach die Versuchstiere während 8 Tagen beobachtet wurden. Zur Ermittlung der DL₅₀ wurden die Werte auf dem Wahrscheinlichkeiisnetz (Schleicher und Schüll Nr. 298 1/2) interpoliert.

»Test de la traction«

Mäuse wurden mit den Vorderpfoten an einen dünnen Draht gehängt. Es wurde die Dosis bestimmt, bei welcher 50% der Tiere beim Versuch, sich hochzuziehen, nicht innerhalb von 5 Sekunden mit den Hinterpfoten den Draht berührten. Die Reaktion der Tiere wurde 30 und 120 Minuten nach Injektion der Prüfsubstanz beurteilt und aus beiden Resultaten der Mittelwert gebildet. Pro Dosis wurden 20 Tiere verwendet.

Kataleptische Eigenwirkung

Die Prüfsubstanz wurde Mäusen injiziert. 60 Minuten nach Injektion wurde das Verhalten der Tiere an einem vertikalen Stab beobachtet, indem jede Maus in Abständen von 5 Minuten 13mal für eine Dauer von 50 Sekunden an den Stab angesetzt wurde. Das Resultat galt als positiv, wenn die Tiere während einer Einzelbeobachtungszeit von 50 Sekunden über eine Dauer von 30 Sekunden keine Kletterbewegungen ausführten. Pro Dosierungsgruppe wurden 10 Tiere verwendet.

Orientierungsmotilität

Versuchsbericht

Folgende Verbindungen wurden bezüglich ihrer pharmakologischen Wirksamkeit an Versuchstieren im »Test de la traction«, bei der Ermittlung der Gruppen von Mäusen, von denen jede 18 bis 21g wiegt, werden in Plexiglaskäfige von 30 χ 20 χ 9 cm eingesetzt. Die Unterbrechungen eines durch die Käfige geleiteten Lichtstrahls, die durch die Bewegungen der Mäuse verursacht werden, registriert man mittels einer Photozelle und eines Zählers. Die Tiere wer-

den 30 Minuten nach der Injektion der Prüfsubstanz in die Käfige eingesetzt. Die Motilität wird während 15 Minuten registriert und diejenige Dosis gesucht. bei welcher eine Abnahme von 50% des Mittelwertes gegenüber den Kontrollen erreicht wird (= DE₅₀). Die Auswertung erfolgt auf dem halblogarithmischen Papier von Schleicher und Schüll, Nr. 373 1/2.

Ver bin dung	Akute Toxizität,	Orientie- rungsmoti- lität, Dosis	Test de la traction	Katalepsie
	(mg/kg, p.o.)	(mg/kg. i.p.)	(mg/kg, s. c.)	(mg/kg, i.p.)
I	300	0,5	0,65	25,3
II	>800	0,54	0,68	7,93
IfI	600	1,25	2,45	40
IV	700	0,59	1,44	45,15
V	500	0,76	1,46	25,1
VI	>800	1,4		32,9
VII	375	0,3	0,48	1,5

Diskussion

Die gemäß der vorliegenden Anmeldung hergestellten Verbindungen I bis VI besitzen gegenüber der bekannten Vergleichsverbindung VII eine merklich verminderte Toxizität.

Bezüglich der Orientierungsmotilität und im »Test de la traction« ist eine deutliche Tendenz zu verminderter Wirksamkeit der anmeldungsgemäßen Substanzen I bis VI im Vergleich zur bekannten Verbindung VII unverkennbar.

Die Katalepsie-Eigenschaften, die in der Klinik auf Störungen des extrapyramidalen Systems hinweisen können und somit Ausdruck von Nebenwirkungen sind, erweisen sich bei der VergleichsverbindungVII als sehr stark ausgeprägt, wohingegen den

anmeldungsgemäßen Substanzen I bis VI eine um den Faktor 5 bis 30 höhere Dosis zur Auslösung kataleptischer Nebenwirkungen zueigen ist. Dieses Ausmaß verminderter Nebenwirkungen gleicht die bei den anmeldungsgemäßen Substanzen erkennbare Tendenz verminderter Aktivität hinsichtlich der Orientiemngsmotilität und im »Test de la traction« bei weitem aus.

Durch die verminderte Toxizität erfährt dieses Resultat eine zusätzliche Stütze.

Es ist demnach weniger die Eigenart der beanspruchten Verbindungen, gegenüber vergleichbaren Substanzen dem Ausmaß nach bessere Wirkungen zu zeigen, als vielmehr die Nebenwirkungen, die andere für dieses Indikationsgebiet empfohlene Verbindungen zeigen, zu vermindern.

Schlußfolgerungen

Durch den Nachweis verminderter Nebenwirkungen im Vergleich zu anderen zum gleichen Indikations-

gebiet gehörenden Verbindungen wird der mit den Substanzen gemäß der vorliegenden Anmeldung erzielbare technische Fortschritt dargelegt. Nachdem infolge der ausgeprägten strukturellen Ähnlichkeit der zum Vergleich herangezogenen Verbindung nicht erwartet werden konnte, daß die Verbindungen I bis VI erheblich verminderte Nebenwirkungen zeigen, ist zugleich auch die Erfindungshöhe glaubhaft dargetan.

Claims

Patentansprüche:

1. Imidazolidinonderivate der allgemeinen Formel I

γ,

N-R₁

CH₂-CH₂ ι

[' V(CH₂)„-N