DE1131679B - Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinverbindungen

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DE1131679B
DE1131679B DEM41207A DEM0041207A DE1131679B DE 1131679 B DE1131679 B DE 1131679B DE M41207 A DEM41207 A DE M41207A DE M0041207 A DEM0041207 A DE M0041207A DE 1131679 B DE1131679 B DE 1131679B
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phenthiazine
methylpropyl
chloro
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compounds
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DEM41207A
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Henri Morren
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    • B23—MACHINE TOOLS; METAL-WORKING NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • B23K—SOLDERING OR UNSOLDERING; WELDING; CLADDING OR PLATING BY SOLDERING OR WELDING; CUTTING BY APPLYING HEAT LOCALLY, e.g. FLAME CUTTING; WORKING BY LASER BEAM
    • B23K35/00—Rods, electrodes, materials, or media, for use in soldering, welding, or cutting
    • B23K35/22—Rods, electrodes, materials, or media, for use in soldering, welding, or cutting characterised by the composition or nature of the material
    • B23K35/24—Selection of soldering or welding materials proper
    • B23K35/30—Selection of soldering or welding materials proper with the principal constituent melting at less than 1550 degrees C
    • B23K35/3053—Fe as the principal constituent
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D279/24—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom

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Description

DEUTSCHES
PATENTAMT
M41207IVd/12p
ANMELDETAG: 17. A P R I L 1959
BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABEDER
AUSLEGESCHRIFT: 20. JUNI 1962
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinverbindungen der allgemeinen Formel Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinverbindungen
5 / 10 .
3 —Y
CH2- CH- CH2-
5 Anmelder:
CH2CH2. Henri Morren, Forest (Belgien)
CH2CH2 10
CH2CH2OCHoCH2OH
worin Y ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet, und ihren Salzen mit anorganischen und organischen Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Metallderivat eines gegebenenfalls in 3-Stellung durch ao ein Chloratom substituierten Phenthiazins mit 1-Brom-2-methyl-3-chlorpropan in an sich bekannter Weise kondensiert und die so erhaltene 10-(3'-Chlor-2-'methylpropyl)-phenthiazinverbindung mit l-[ß-(ß'-Rydroxyäthoxy)-äthyl]-piperazin nach üblichen Methoden umsetzt.
Die anorganischen und organischen Salze der Verfahrensprodukte werden nach bekannten Methoden hergestellt.
Diese Phenthiazinderivate besitzen psychoplegische Eigenschaften.
Vergleichende pharmakologische Versuche haben gezeigt, daß die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen eine überlegene pharmakologische Wirkung über das bekannte 3-Chlor-10-{4'-[4"-Q3-hydroxyäthyl)-piperazino]-butyl}-phenthiazin besitzen.
Diese Versuche haben sich auf folgende Produkte bezogen:
Produkt A:
3-Chlor-10-{4'- [4"-QS-hydroxyäthyl)-piperazino]-butyl}-phenthiazin.
Produkt B:
3 - Chlor -10 -{3' - [4" - QS - <ß' - hydroxyäthoxy> äthyl)-piperazino]-2'-methylpropyl}-phenthiazin.
Die Herstellung dieses Produktes wird im Beispiel 1 beschrieben.
Produkt C:
10 -{3' - [A" - (ß - <ß' - Hydroxyäthoxy> - äthyl) piperazino]-2'-methylpropyl}-phenthiazin. Vertreter: Dr.-Ing. A. van der Werth, Patentanwalt, Hamburg-Harburg 1, Wilstorfer Str. 32
Beanspruchte Priorität: Belgien vom 19. April 1958 (Nr. 566 958)
Henri Morren, Forest (Belgien), ist als Erfinder genannt worden
Die Herstellung dieses Produktes wird im Beispiel 2 beschrieben.
Die Ergebnisse der pharmakologischen Versuche werden in den Tabellen I bis IV wiedergegeben.
Die Tabelle I gibt die Prüfungsergebnisse des bedingten Reflexes, bewirkt nach der Methode von Kessler und Gellhorn (Am. J. Psychiat. 99 [1943], S. 687).
In der Tabelle sind aufgenommen:
a) die per os oder subcutan verabreichte Dosis in Milligramm pro Kilogramm,
b) der Prozentsatz an den Prüfungen unterworfenen Tieren, bei welchen man eine Inhibierung des bedingten Reflexes bei der verabreichten Dosis beobachtete,
c) die Verzögerung, nach welcher man die Inhibierung des bedingten Reflexes beobachtete, ausgedrückt in der Zahl der Stunden,
d) die Dauer der Inhibierung des bedingten Reflexes, ausgedrückt in der Zahl der Stunden.
209 610/389
Dosis 1 3 mg/kg Ratte p. o. Verzögerung 131 679 Dosis 4 2,5 Dauer
>25 2 >12 2
5 30 2 Tabelle I 0,5 3,5
10 100 1,5 Bedingter Reflex 1 mg/kg Ratte s. c. 4,5
Produkt 70 °/o [ Verzögerung
Dauer 0
A 2 70
B 9 60
C 5
Die Tabelle II gibt die Ergebnisse von zwei anderen Versuchen, nämlich:
Die Motilitätsprüfung: die Zahlen drücken den Prozentsatz an Bewegung aus, welche Mäuse während der 4 Stunden ausführten, die der Verabreichung von 50 mg Substanz pro Kilogramm Tier folgten, und zwar in bezug auf während der gleichen Zeit durch eine gleiche Anzahl von Kontrolltieren ausgeführten Bewegungen.
Die Verhaltensprüfung: die Zahlen geben die verabreichte Minimaldosis an, ausgedrückt in Milligramm pro Kilogramm Tier (Mäuse), welche das Verhalten des Tieres ändert, indem sie es passiv macht, während man es in die Hand nimmt, und welche die freiwillige oder durch Berühren veranlaßte Bewegungsaktivität verringert.
. Tabelle II
Die Zahlen der Tabelle IV geben die Toxizität als LD30 an.
Tabelle IV
Produkte Motilität Verhalten
A 25 100
B 7 10
C 9 10
Die Tabelle III gibt die Ergebnisse einer als Benzedrinversuch bezeichneten Prüfung. Diese wurde bewirkt gemäß der Technik von J. H. Burn und R. Hobbs, beschrieben in Arch. int. Pharmacodyn., 113 (1958), S. 29OfF., und erlaubt die einfachen Beruhigungsmittel von den psychoplegischen Beruhigungsmitteln zu unterscheiden. Gemäß dem durch die erwähnten Autoren befolgten Verfahren injiziert man Gruppen von zehn Mäusen subcutan 14 mg Benzedrinsulfat pro Kilogramm Tier. Man beobachtet eine Sterblichkeit von etwa 100% in jeder Gruppe.
Diese Sterblichkeit ist die Folge der durch das Benzedrinsulfat erzeugten Psychose.
Anderen Gruppen von Mäusen injiziert man eine gewisse Menge eines der drei angegebenen Produkte eine Stunde vor der Einführung der 14 mg von Benzedrinsulfat pro Kilogramm Tier. Die Zahlen der folgenden Tabelle zeigen an: die Zahl von Milligramm des subcutan und pro Kilogramm Tier injizierten Produktes und die Verringerung der Sterblichkeit.
Tabelle III
Produkte mg/kg p. Toxizität LD30 mg/kg s. c.
500 O. 50
A 500 50
B 250 50
C
Benzedrinversuch Verringerung der
Produkte Sterblichkeit °/0
mg/kg 40
A 25 100
B 0,4 50
C 5
Beispiel 1
Zu einer Suspension von Natriumamid in flüssigem Ammoniak, hergestellt unter Ausgehen von 30 g Natrium und 11 Ammoniak, gibt man nach und nach und unter Rühren 295 g 3-Chlorphenthiazin. Nach einer Stunde fügt man unter weiterem Rühren 303 g l-Brom-2-methyl-3-chlor-propan, dann 700 cm3 Toluol hinzu. Man vertreibt dann das Ammoniak und erwärmt am Rückfluß während einer Stunde. Nach dem Abkühlen setzt man Wasser hinzu und dann dekantiert man. Die Toluolphase wird darauf im Vakuum bis zum konstanten Gewicht (368 g) eingedampft. Der Rückstand besteht aus 3-Chlor-10-(3'-chlor-2'-methylpropyl)-phenthiazin, welches noch eine gewisse Menge von nichtumgesetztem 3-Chlorphenthiazin einschließt. Dieses kann durch eine Extraktion mit Petroläther beseitigt werden.
Beim Arbeiten in dieser Weise erhält man 262 g S-CMor-lO-ß'-cMor-^-methylpropyty-phenthiazin.
Man erwärmt eine Mischung aus 30 g 3-Chlor-10-(3'-chlor-2'-methylpropyl)-phenthiazin und 52 g l-[ß-((8'-Hydroxyäthoxy)-äthyl]-piperazin während 20 Stunden auf 110 bis 1200C. Nach dem Abkühlen löst man das Reaktionsprodukt in 200 ecm Benzol und wäscht die Lösung mehrere Male mit Wasser. Die Benzolphase wird dann mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Man dekantiert die saure wäßrige Phase, macht sie deutlich alkalisch und extrahiert sie dann mit Benzol.
Der Benzolextrakt wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Aceton erhält man 28,6 g 3-Chlor-10-{3'-[4"-OS-hydroxyäthoxy-äthyl) - piperazine] -2' - methylpropyl)- <j6'-hydroxyäthoxy)-äthyl) - piperazino] -2' - methylpropyl}-phenthiazin.
Das entsprechende Dihydrochlorid, aus einer siedenden Mischung Methanol—Isopropanol umkristallisiert, hat einen Schmelzpunkt von 2020C.
Beispiel 2
Das lO-3'-[4"-(ß-(ß'- Hydroxyäthoxy)-äthyl)-piperazino]-2'-methylpropyl)-phenthiazin wurde nach
dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von Phenthiazin an Stelle von 3-Chlorphenthiazin.DasKondensationsproduktkonnte nicht kristallisiert werden. Es wurde in das Dihydrochlorid übergeführt, welches nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 192°C schmolz.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinverbmdungen der allgemeinen Formel
    S > 10 K
    .CH2CH2
    CH2-CH-CH2-N;;
    CH3
    worin Y ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß ein Metallderivat eines gegebenenfalls in 3-Stellung durch ein Chloratom substituierten Phenthiazins mit l-Brom-2-methyl-3-chlorpropan in an sich bekannter Weise kondensiert und die so erhaltene 10-(3'-Chlor-2'-methylpropyl)-phen-.1N-CH2CH2OCH2CH2OH
    thiazinverbindung mit l-[/?-(/S'-Hydroxyäthoxy)-äthylj-piperazin nach üblichen Methoden umgesetzt wird.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    USA.-Patentschrift Nr. 2 766 235;
    Industrie chimique beige, 19 (1954), S. 1176 bis 1196.
    © 209 610/38J 6.
DEM41207A 1958-04-19 1959-04-17 Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinverbindungen Pending DE1131679B (de)

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