DE2257397B2 - Decahydrochinolinolderivate, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents
Decahydrochinolinolderivate, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische ZusammensetzungenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
15
in welcher Ri ein Wasserstoffatom, die Methyl,
Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Allyl, Cyclopentyi oder Cyclohexylgruppe, eine Phenylgruppe, die
gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder die Methoxygruppe substituiert ist, oder eine Benzylgruppe, und X ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
und deren pharmazeutisch verträgliche Additionssalze mit Säuren.
2. 1 -[4-(4-Fluor-phenyl)-4-oxo-butyl]-4- hydroxyirans-decahydrochinolinderivat nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß Ri ein Wasserstoffatom und X ein Sauerstoffatom bedeutet
3. l-{4-(4-Fluor-phenyI)-4-oxo butyl]-4-hydroxytrans-decahydrochinolinderivat nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß Ri eine 4-Brom-phenyl- oder 4-Chlorphenylgruppe und X ein Sauerstoffatom bedeutet
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
in an sich bekannter Weise 1 -[4-(4-Fluor-phenyl)-4-oxo-butyl]-4-hydroxy-trans-decahydrochinolin der
Formel:
20
25
30 umsem und das so erhaltene Thio- oder Carbonyloxyderivftt
der allgemeinen Formel;
CH2—CH2—CH2-C
in welcher X und R2 dieselbe Bedeutung wie
oben haben,
in einem inerten Lösungsmittel mit Ammoniak oder einem primären Amin der allgemeinen Formel:
H2N-R1
(V)
in welcher Ri dasselbe wie in Formel I bedeutet,
kondensiert, um das erwünschte Decahydrochinolinolderivat zu erhalten, welches man gegebenenfalls
mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure umsetzt, um das entsprechende
pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalz zu erhalten.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1 in Kombination mit einem
pharmazeutischen Träger enthält
Die Erfindung bezieht sich auf neue Decahydrochinolinolderivate,deren Salze, ein Verfahren zur Herstellung
dieser Verbindungen und diese enthaftende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Die erfindungsgemäßen Decahydrochinolinolderivate sind Verbindungen der allgemeinen Formel:
OH
(10 ίο
CH2-CH2-CH2-
in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
Cl-C-R2
(IH)
in welcher X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R2 ein Chloratom oder eine Phenoxygruppe
bedeutet,
CH2-CH2-CH2-C-^f 'S
in welcher Ri ein Wasserstoffatom, die Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Allyl, Cyclopentyi oder
Cyclohexylgruppe; eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom
oder die Methoxygruppe substituiert ist, oder die Benzylgruppe und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
und deren pharmazeutisch verträglichen Additionssalze mit Säuren.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, indem
man 1 -[4-{4-FluQr-phenyl|(-4-oxo-butyr|-4-bydroxytrans-decahydrochinolm
der Formel;
4-Hydroxy-trans-decahydroohinolin mit einer halogenhaltigen
Verbindung der allgemeinen Formel:
OH
N/ O
I Il Λ
CH2- CH2- CH2- C—<f
Hai—CH2-CH2-CH2—Z
ÖD
vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel,
wie z, B. Benzol, Toluol oder Xylol, bei Zimmertemperatur
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
Il
Cl-C-R2
(öd
in welcher X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R2 ein Chloratom oder die Phenoxygruppe
bedeutet,
umsetzt, um ein Thio- oder Carbonyloxyderivat der allgemeinen Formel:
(IV)
CH2-CH2-CH2-C—<f V--F
in welcher X und R2 dieselbe Bedeutung wie oben
haben,
zu erhalten, welches mit Ammoniak oder einem primären Amin der allgemeinen Formel:
H2N-R1
(V)
(VI)
in welcher Hai ein Chlor, Brom oder Jodatom ist und Z die Gruppen:
in weicher Ri dasselbe wie in Formel I bedeutet,
vorzugsweise in einem inerten, organischen Lösungsmittel,
z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, und bei Zimmertemperatur kondensiert werden kann, um den
entsprechenden Decahydrochinolinolcarbaminsäureester der allgemeinen Formel I in Form seiner freien
Base zu bilden, welcher dann gegebenenfalls mit einer organischen oder anorganischen Säure umgesetzt
werden kann, um das entsprechende pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalz von diesem zu bilden.
Die Ausgangsverbiridung der allgemeinen Formel II,
nämlich l-[4-(4-Fluorph'-nyl)-4-oxo-butyl]-4-hydroxytrans-decahydrochinolin,
kann durch Umsetzung von
0 OO
1 oder \y bedeutet,
— C— —C —
— C— —C —
hergestellt werden.
Diese Reaktion wird vorzugsweise entweder in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in Benzol
Toluol, Xylol, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran, oder in einem alkoholischen Medium, z. B. in Butanol
oder wäßrigem Äthanol, oder in einem ketonartigen Medium, z. B. in Aceton oder Methylethylketon, und in
Anwesenheit eines Säureakzeptors, vorzugsweise einem alkalischen Carbonat, z. B. Kaliumcarbonat oder
Natriumcarbonat, durchgeführt.
Die Reaktion, die durch Verwendung kleiner Mengen an Kaliumjodid beschleunigt werden kann, wird
vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt
Wenn Z eine Ketalgruppe bedeutet, kann diese Gruppe gegebenenfalls durch Erhitzen in einem
wäßrigen sauren Medium weiter zu einer Oxogruppe hydrolysiert werden.
Die halogenhaltigen Verbindungen der allgemeinen Formel VI können gemäß dem in Ind. Chim. Beige 1960,
25 1073 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, und die Ketalisierung kann durch bekannte Verfahren
erfolgen.
4-Hydroxy-trans-decahydrochinolin ist eine bekannte Verbindung und kann durch Reduktion von 4-Oxotrans-decahydrochinolin
gemäß dem in Bull. Acad. Sei. USSR, 1962,1599 beschriebenen Verfahren hergestellt
werden. Bei diesem Verfahren entsteht eine Mischung aus axialen und äquatorialen Isomeren. Deshalb erhält
man durch die Umsetzung von 4-Hydroxy trans-decahydrochinolin
mit der halogenhaltigen Verbindung der allgemeinen Formel VI die Ausgangsverbindung der
allgemeinen Formel II, nämlich l-[4-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-butyl]-4-hydroxy*trans-decahydrochinolin,
in Form einer Mischung der zxialen und äquatorialen Isomeren. Diese Mischung kann aufgrund der unterschiedlichen
Löslichkeit der Isomeren in einem aromatischen Kohlen wasserstoff, wie Benzol, in zwei Fraktionen
getrennt werden. Bisher hat die Anmelderin noch nicht bestimmt, ob die in aromatischen Kohlenwasserstoffen
unlösliche Fraktion aus den axialen oder den äquatorialen Isomeren oder möglicherweise aus einer Mischung
der beiden besteht Dasselbe gilt auch für die lösliche Fraktion, Deshalb wird im folgenden der Begriff »Form
(I)« benutzt, um jenes Carbinol der allgemeinen Formel II zu bezeichnen, dessen Rf-Wert in dem gewählten Test
bei der Dünnschichtchromatographic höher liegt als derjenige des entsprechenden isomeren Carbinols,
welches mit »Form (2) ι bezeichnet wird. Die Ergebnisse des entsprechenden Dünnschichtchromatographie-Tests
sind aus der Zeichnung ersichtlich. Die Einzelheiten des Tests waren wie folgt:
Träger
Dicke: 0,25 mm
(Aktivierung von 30 Minuten bei 1100C)
Entwicklungs- und Sättigungslösungsmittel
(in Ammoniakatmosphäre)
Hexan: 50,0 ml
Chloroform: 47,5 ml
Methanol: 2,5 ml
Technik:
. Abgeschieden:
200 μg (Chloroformlösung)
(D= l-^-^-Fluor-phenylM-oxo-butylH-hydroxy-trans-decahydrochinolin [Form (D]
(2) = l-[4-(4-Fluor-phenyl)-4-oxo-butyl]-4-hydroxy-trans-decahydrochinolin [Form (2)]
allgemeinen Formel II, welches in einem aromatischen Kohlenwasserstoff leichter löslich ist und einen
Schmelzpunkt bei 111-1130C besitzt, während das Isomere »Form (2)« jenes Carbinol der allgemeinen
Formel Il ist, das in einem aromatischen Kohlenwasserstoff weniger löslich ist und dessen Schmelzpunkt bei
1100C liegt.
Dieselben Bezeichnungen »Form (1)« und »Form (2)« werden im folgenden benutzt, um die entsprechenden
Isomeren der Substanzen der allgemeinen Formeln IV und I zu bezeichnen, deren Ausgangsprodukt entweder
»Form (1)« oder »Form (2)« des Carbinols der allgemeinen Formel II ist.
Folglich können die oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Derivate der allgemeinen Formel I
unter Verwendung von Derivaten der allgemeinen Formel II als Ausgangsprodukte gleichermaßen für
»Form (\y< und »Form (2)« der Derivate der
allgemeinen Formel II zur Herstellung der entsprechenden Isomeren der allgemeinen Formel I angewendet
werden.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvolle pharmakologi ehe Eigenschaften besitzen, insbesondere eine unerwartete antiadrenergische Wirksamkeit hinsichtlich bestimmter
Brenzcatechinamine, wie Epinephrin und Norepinephrin.
Es wurde gefunden, daß Verbindungen, die unter die Definition der allgemeinen Formel I fallen, eine starke
Wirksamkeit gegen die Toxizität dieser biogenetischen Amine besitzen. Sie üben eine Gegenwirkung zu
verschiedenen systemischen Effekten der betroffenen Brenzcatechinamine aus, insbesondere auf Effekte, die
im cardiovaskulären System auftreten, wie durch Epinephrin und Norepinephrin verursachte arterielle
Hypertension und durch Epinephrin verursachte Tachycardie. Es wurde auch gefunden, daß diese Verbindungen die Menge des Epinephrins, das versuchsweise im
Herzen von Tieren erhöht worden war, sowie bestimmte, durch Streß verursachte biologische Störungen verringern.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen auch eine Anti-Arrhythmie-Wirkung, die bei Dosen von
1 bis 10 mg/kg bei verschiedenen Arten von Herzarrhythmie, wie sie versuchsweise bei Tieren hervorgerufen wurde, wie z. B. ventriculärer Tachycardie, die durch
Substanzen, die den Herzrhythmus stören können, wie Strophantin, Bariumchlorid oder Acetylcholin, verursacht wird, wirksam wird
Pc wijrrip such σ?ίϋπα?π. dsß di? erfinduns?
Verbindungen eine sedative Wirkung auf die Motilität ausüben. Wie von DE SCHEPPER in seiner Diskussion
über die anti-adrenergischen Verbindungen, die seiner »Introduction pharmacologique generate« (siehe »Compendium des Specialit6s pharmaceutiques beiges« — 1.
Ausgabe, Seite 38, 1972) entnommen ist, ausgeführt wird, kann diese (sedative Wirkung) hinderlich sein,
obwohl sich normalerweise eine gewisse Gewöhnung bemerkbar macht — andererseits kann sie jedoch in den
Fällen, in denen eine Beruhigung notwendig ist. nützlich
JM sein. Es wurde beobachtet, daß die motorsedative
Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen in verschiedenem Ausmaß auftritt. So wurde z. B. festgestellt, daß einige der erfindungsgemäßen Verbindungen,
wenn sie in den therapeutischen Dosen verwendet
j-, werden, wie sie zur Hervorrufung einer anti-idrenergischen oder anti-arrhythmischen Wirkung üblich sind,
eine merkliche sedative Wirkung auf die Motilität ausüben, während andere in dieser Hinsicht praktisch
wirkungslos sind.
anti-arrhythmischen Verbindungen können daher im
oder nicht, ausgewählt werden.
gemäßen Verbindungen eine günstige Wirkung auf fibrinolytische und thrombolytische Vorgänge ausüben.
Aufgrund dieser verschiedenartigen Eigenschaften ist es sicher, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
wertvolle Dienste bei der Behandlung von Störungen des cardiovaskulären Systems adrenergischr ν Ursprungs, wie z. B. bestimmten Formen von Hypertension Tachycardie und Arrhythmie, Erkrankungen des
peripheren vasculären Systems, wie Arteriitis, und
atheromatösen und thrombotischen Zuständen, bei denen Epinephrin und Norepinephrin eine Rolle spielen
können, leisten werden. Darfiber hinaus ist die anti-arrhythmische Wirkung der erfindungsgemäßen
Verbindungen nicht auf Arrhythmien adrenergischen
Ursprungs beschränkt, was sie zn einem wertvollen
Mittel bei der Behandlung aller Arten von Arrhythmie macht Außerdem können die erfindungsgemäßen
Verbindungen aufgrund ihrer selektiven Wirksamkeit hinsichtlich der Wirkungen von Epinephrin und
Norepinephrin bei der Regulierung jeder cerebralen Funktionen, in weichen diese beiden Brenzcatechinamine bekanntermaßen eine RoUe spielen, von Nutzen sein.
Es gibt zur Zeit zahlreiche Substanzen, die sowohl
eine antiadrenergische Wirkung besitzen als auch den
Herzrhythmus in Fällen von Arrhythmie wieder herstellen. Obwohl die meisten dieser Substanzen
zufriedenstellende Ergebnisse hervorbringen, so sind sie doch nicht frei von unerwünschten Nebenwirkungen. So
haben einige anti-adrenergische Mittel, insbesondere jene des «-Typs, im allgemeinen adrenolytische
Eigenschaften und können daher oft Bradycardie, Hyperaktivität des Magen-Darm-Trakts und insbesondere orthostatische Hypotension auslösen. Folglich ist
es notwendig, bei Verwendung dieser Substanzen die für jeden einzelnen Patienten benötigte Dosis zu bestimmen, um das Auftreten von orthostatischer Hypotension
so weit wie möglich zu vermeiden. Dies bedeutet für den Arzt eine langwierige und heikle Aufgabe.
Decahydrochinolinolderivate mit pharmakologischen Eigenschaften sind bereits bekannt. In J. Med. Chem. 9,
455-457 (1966) wird z. B. berichtet, daß die Isomeren
(iruppe Dosis in mg/kg der zu
untersuchenden Verbindung
| 1 | 50 |
| 2 | 25 |
| 3 | 10 |
| 4 | S |
| 5 | 2.5 |
| 6 | I |
30 Minuten später wurde 1 mg/kg Epinephrin (d. h. die LDioo-Menge) jeder Gruppe von Tieren intravenös
injiziert. Dann wurde die Dosis der zu untersuchenden Verbindung, die die Sterblichkeit, die unter den
angewendeten Versuchsbedingungen durch das Epi-
chinolin eine analgetische Wirkung besitzen.
Bisher wurde jedoch noch nichts über anti-adrenergische und anti-arrhythmische Verbindungen der Decahydrochinolinol-Reihe berichtet. Es war daher nicht
möglich, vom derzeitigen Stand der Technik eine anti-adrenergische oder anti-arrhythmische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen abzuleiten.
Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung einer neuen Klasse von anti-arrhythmischen und antiadrenergischen Verbindungen, insbesondere von a-antiadrenergischen Mitteln, welche frei von adrenolytischer
Wirfung sind. Es wurde nicht gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, selbst in hohen
Dosen, die hypertensiven Wirkungen von Epinephrin umkehren. Folglich können bei Verwendung der
erfindungsgemäßen Verbindungen die oben genannten Nachteile, welche von der adrenolytischen Wirkung
herrühren, vollkommen ausgeschaltet oder zumindest beträchtlich verringert werden.
Von KERWIN et al. (siehe BURGER - Medicinal
Chemistry — 2. Ausgabe, Seite 576, I960) ist bekannt, daß die bekannten anti-adrenergischen Mittel »zu
schwach oder zu kurz anhaltend in ihrer Wirkung sind, um wirksam zu sein; die stärkeren und länger wirkenden
haben Nebenwirkungen, die ihre Nützlichkeit beschränken«. Dieser Autor kritisiert hier insbesondere die
a-anti-adrenergischen Mittel, die adrenolytisch wirken.
Hieraus läßt sich folgern, daß die Suche nach einem idealen antiadrenergischen Mittel, nämlich nach einem,
welches keine adrenolytische Wirkung hat. von äußerster Wichtigkeit ist.
In dieser Hinsicht sind die erfindungsgemäßen Verbindungen ein wertvoller Beitrag zur Förderung der
anti-adrenergischen Therapie.
Zur Verdeutlichung der antagonistischen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen bezüglich der
Toxizität von Epinephrin und Norepinephrin wurden verschiedene Versuche durchgeführt, um zu bestimmen,
weiche Dosen der entsprechenden Verbindungen Mäusen verabreicht werden müssen, um das Oberleben
von 50% der Tiere nach Verabreichung der bekannten LDioo-Menge dieser Brenzcatechinamine sicherzustellen.
Es wurde das folgende Verfahren angewendet, wobei
Epinephrin als Brenzcatechinamin verwendet wurde.
Die Mäuse wurden in 6 Gruppen zu je 20 Tieren aufgeteilt Die folgenden Dosen der zu untersuchenden
Verbindung wurden auf intragastrischem Weg verabreicht-
bestimm!. Diese Schutzdosis wird in der folgenden Tabelle als EDjo-Wert in mg/kg angegeben.
Alle Verbindungen wurden in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes, wie als
Hydrochlorid, Säureoxalat, Säurefumarat oder Methansulfonat. verwendet.
O —C-NHR1
| X | <■, | 0 | CH2-CH2- | Ri | CH2- C—f | 7—F | |
| 40 | O | ||||||
| 50 0 | Schutzdosis gegen | Form | |||||
| O | Epinephrin-Toxi- | ||||||
| 0 | Wasserstoff | zität = ED50 | |||||
| 0 | Methyl | (mg/kg) | |||||
| 0 | Äthyl | 2,50 | (D | ||||
| 55 0 | Isopropyl | 5,00 | (D | ||||
| O | Allyl | 7,50 | (D | ||||
| O | Phenyl | 7,50 | (D | ||||
| O | 4-Methoxy-phenyl | 17,50 | (D | ||||
| O | 4-Fluor-phenyl | 3,75 | (D | ||||
| 60 0 | 4-Chlor-phenyl | 3,75 | (1) | ||||
| S | 4-Brom-phenyI | ■ 240 | (D | ||||
| S | 3-Chlor-phenyl | 5,00 | (D | ||||
| S | Cyclopentyl | 240 | (D | ||||
| S | Cyclohexyl | 1740 | (D | ||||
| 65 S | Wasserstoff | 5,00 | (D | ||||
| O | Methyl | 1740 | (D | ||||
| O | Isopropyl | 7,00 | (D | ||||
| Phenyl | 25,00 | (D | |||||
| 3-Chlor-phenyi | 1240 | (1) | |||||
| Wasserstoff | 15,00 | (D | |||||
| Allyl | 25,00 | (D | |||||
| 25,00 | (2) | ||||||
| 25,00 | (2) |
Es wurde gefunden, daß der EDso-Wert von
Thymoxamin unter denselben Bedingungen 25 mg/kg ist.
Diese Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen eine starke antagonistische Wirkung hinsichtlich der allgemeinen Toxizität von Epinephrin
besitzen, insbesondere die Verbindungen:
4-[(4-Brom phenyl)-carbamoyloxy]-1 -[4-(4-fluor-piienyl)-4-oxo-butyl]-trans-decahydrochinolin [Form (1)],
4-Carbamoyloxy-1 -[4-(4-flucr-phenyl)-4-oxo-
butyl]-trans-decahydrochinoiin [Form (1)] und
4-[(4-Chlor-phenyl)-carbamoyloxy]-1 -[4-(4-fluor-phenyl)-4-oxo-butyl]-trans-
decahydrochinolin [Form (1)]
(im folgenden Verbindung A, Verbindung B bzw. Verbindung C genannt), die 5- bis lOmal wirksamer als
Thymoxamin sind.
Es wurden auch Versuche mit Hunden, die mit Natriumpentobarbital anästhetisiert und atropinisiert
worden waren, durchgeführt, um die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich durch
Epinephrin verursachter Hypertension zu demonstrieren.
Diese Versuche zeigten, daß z. B. die Verbindung B bei intravenöser Verabreichung einer Dosis von
2 mg/kg eine merkliche Verringerung der Hypertension bewirkte. Um mit Thymoxamin die gleiche Verringerung einer durch Epinephrin hervorgerufenen Hypertension zu erreichen, wurde eine Dosis von 10 mg/kg,
intravenös verabreicht, benötigt.
Es wurden weitere Versuche durchgeführt, um die Wirksamkeit 'der erfindungsgemäßen Verbindungen
hinsichtlich Arrhythmie verschiedenen Ursprungs zu bestimmen. Für diese Versuche wurden als Arrhythmieverursachende Mittel Strophantien, Bariumchlorid und
Acetj lcholin verwendet
In diesen Versuchen wurde geiunden, daß die in
einem Hund durch das Verfahren nach Harris et al mit Strophantin hervorgerufene ventrikuläre Tachykardie
durch Verabreichung der Verbindung B rasch beseitigt und der Sinus-Rhythmus wiederhergestellt wurde. Der
normale Herzrhythmus hielt zumindest während der anschließenden zweistündigen Beobachtungszeit an.
Positive Ergebnisse wurden auch in Versuchen erzielt, bei denen nach dem Verfahren von Van Dongen durch
eine intravenöse Injektion von 3 mg/kg Bariumchlorid bei einem anästhetisierten Hund ventrikuläre Extrasystolen erzeugt wurden. Durch intravenöse Verabreichung einer Dosis von 5 mg/kg der Verbindung 3 wurde
der normale Rhythmus innerhalb einiger Sekunden wiederhergestellt Es wurde außerdem gefunden, daß
der auf diese Weise hergestellte normale Rhythmus durch eine weitere Dosis von 3 mg/kg Bariumchlorid,
die 30 Minuten später intravenös verabreicht wurde, in keiner Weise beeinträchtigt wurde. Dies zeigt, daß die
Verbindung B bei Arrhythmie sowohl heilend als auch vorbeugend wirkt
In einem weiteren Versuch mit anästhetisierten Hunden wurde nach dem Verfahren von Scherf und
Mitarbeiter durch Acethylcholin hervorgerufenes Vorhofflimmern die intravenöse Verabreichung von
5 mg/kg der Verbindung B innerhalb von 60 Sekunden behoben und der Sinus-Rhythmus wiederhergestellt
Der Herzrhythmus blieb, zumindest während der anschließenden dreistündigen Beobachtung, normal.
Weitere pharmakologische Versuche worden mit Mäusen durchgeführt, um die sedative Wirkung der
erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Motilität zu bestimmen.
aufgeteilt, wovon einer die zu untersuchende Verbin-
ί dung auf intragastrischem Weg verabreicht wurde,
während die andere Gruppe, die Vergleichsgruppe, eine
äquivalente Menge der. Arzneimittelträgers, welches mit
der zu untersuchenden Verbindung verwendet wurde,
erhielt. Dreißig Minuten später wurde jede Gruppe in
in einen zylindrisch geformten Behälter gegeben, durch
den ein Lichtstrahl projiziert wurde.
Mittels einer photoelektrischen Zelle wurde regi-• striert, wie oft die Tiere jeder Gruppe in einer Zeit von
15 Minuten den Lichtstrahl passieren. Derselbe Versuch
wurde mit mehreren Gruppen von Mäusen durchgeführt, bei denen die Dosis der zu untersuchenden
Verbindung jeweils variiert wurde.
Der AD»-Wert (»active depressive dose 50«, d. h. die
Dosis der zu untersuchenden Verbindung, die auf 50% der Tiere eine depressive Wirkung ausübt) kann auf
diese Weise bestimmt werden.
Alle Verbindungen wurden in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes, wie Hydrochlorid, Säureoxalat, Säurefumarat oder Methansulfo-2>
nat, untersucht.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.
jo Tabelle II
O —C-NHR,
N' O
CH2- CH2- CH2- C-/ V-F
| X | Ri | Depressiver | Form | |
| A D50-Wert | ||||
| in mg/kg | ||||
| O | Wasserstoff | 20 | (D | |
| O | Methyl | 10 | (D | |
| 1JO | O | Äthyl | 50 | (D |
| O | Isopropyl | 50 | (D | |
| O | Allyl | 15 | (D | |
| O | Phenyl | 35 | (D | |
| O | 4-Methoxy-phenyI | 35 | (D | |
| 55 | O | 4-Fliior-phenyI | 35 | (D |
| O | 4-Chlor-phenyI | 100 | (D | |
| O | 4-Brom-phenyI | 75 | (I) | |
| O | 3-ChIor-phenyI | 50 | (D | |
| O | Benzyl | >50 | (1) | |
| b0 | S | Methyl | 10 | (D |
| S | n-Propyl | 35 | (D | |
| S | Isopropyl | 20 | (D | |
| S | Allyl | 10 | (D | |
| S | Phenyl | >50 | (D | |
| 65 | S | 3-ChIor-phenyl | >50 | (D |
| O | Wasserstoff | 20 | (2) | |
| O | Allyl | 15 | (2) |
Aufgrund der obigen Tabellen I und II, in denen die Dosis, die dem EDw-Wert gegenüber der allgemeinen
toxizität von Epinephrin bzw. der motordepressiven Wirkung ADsc bei Mäusen entspricht, angegeben ist,
kann man, je nach der erwünschten Wirkung, wie folgt
auswählen:
— entweder die Verbindungen, bei denen im Verhältnis zwischen der motorsedativen Wirkung und der
anti-adrenergischen Wirkung die antiadrenergische Wirkung überwiegt, wie bei Verbindung A und C,
— oder die Verbindungen, bei denen die sedative Wirkung maximal ist, wie bei Verbindung B.
Aufgrund ihrer beträchtlichen sedativen Wirkung, welche bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen,
wie z. B. Verbindung B, kennzeichnet, werden diese von besonderem Wert auf dem Gebiet der Neuropsychiatrie
und insbesondere bei der Behandlung verschiedener Geistesstörungen sein.
Es wurde <»uch eine Reihe von Toxizitätsversuchen
durchgeführt, insbesondere akute Toxizitätsversuche bei Mäusen und Ratten durch Verabreichung auf
intragastrischem und intraperitonealem Weg.
Für die akuten Toxizitätsversuche an Mäusen wurden die Tiere in fünf Gruppen zu je 10 Tieren geteilt. Jede
Gruppe erhielt durch intragastrische Verabreichung eine unterschiedliche Dosis der zu untersuchenden
Verbindung, die in 5%igem Gummi-arabicum suspendiert war. Es handelte sich um die ;olgenden Dosen:
| mg der Verbindung B | nden Tabi | ufgefür | Std. | irt: | 7 Tagen | |
| 300 | Anzahl der | Todesfälle nach | 0 | |||
| 500 | 24: | 48 Std. | 0 | |||
| 750 | 0 | 0 | 2 | |||
| 1000 | 0 | 0 | 4 | |||
| 1500 | 2 | 2 | 5 | |||
| Gruppe | 4 | 4 | ||||
| 1 | 5 | 5 | ||||
| 2 | eile a | |||||
| 3 | ||||||
| 4 | ||||||
| 5 | ||||||
| Die mit der Verbindung B erzielten Ergebnisse sind in | ||||||
| der folge | ||||||
| Dosis in | ||||||
| mg/kg | ||||||
| 300 | ||||||
| 500 | ||||||
| 750 | ||||||
| 1000 | ||||||
| 1500 |
Gruppe
mg der Verbindung B
| 1 | 125 |
| 150 | |
| 3 | 175 |
| 4 | 200 |
| 5 | 250 |
Die mit der Verbindung B erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:
| Dosis in | Anzahl | der Todesfälle nach | 7Ta, |
| "> mg/kg | 24 Std. | 48 Std. | I |
| 125 | 0 | 0 | 2 |
| 150 | 2 | 2 | 3 |
| κι 175 | 3 | 3 | 8 |
| 200 | 7 | 8 | 10 |
| 250 | 10 | 10 | |
Aus diesen Ergebnissen kann man errechnen, daß der LD»-Wert der Verbindung B bei Mäusen bei intragastrischer
Verabreichung 1100 mg/kg beträgt
Auf intraperitonealem Weg wurde die Verbindung 5 Gruppen zu je 10 Tieren verabreicht Jede Gruppe von
Tieren erhielt eine unterschiedliche Dosis der Verbindung B in einer wäßrigen Lösung. Die auf diese Weise
verabreichten Dosen waren wie folgt:
Aus diesen Ergebnissen läßt sich errechnen, daß der LDso-Wert der Verbindung B bei Mäusen bei intraperitonealer
Verabreichung bei 180 mg/kg liegt.
Es wurde gefunden, daß der LDso-Wert der Verbindungen A und B bei Ratten und bei intragastrischer
Verabreichung mindestens bei 2500 mg/kg bzw. 1500 mg/kg und bei intraperitonealer Verabreichung
bei etwa 300 mg/kg bzw. 155 mg/kg liegt.
Es wurde auch gefunden, daß Thymoxamin im Vergleich zu diesen LD50-Werten viel stärker toxisch
ist; sein LDso-Wert liegt, wenn es z. B. Mäusen auf intraperitonealem Weg verabreicht wird, bei 75 mg/kg.
Bei therapeutischer Verwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen normalerweise in Form
einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die als aktiven Wirkstoff mindestens eine Verbindung der
Formel I oder vorzugsweise ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von dieser in Verbindung
mit einem pharmazeutischen Träger enthält, verabreicht. Der Träger kann ein festes oder flüssiges
Verdünnungsmittel oder ein Arzneimittelträger der Art sein, wie sie normalerweise bei der Herstellung von
gebrauchsfertigen Medikamenten verwendet werden, z. B. eine oder mehrere der folgenden Substanzen:
destilliertes Wasser, Benzylalkohol, Milchzucker, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon,
Monokaliumphosphat, dihyc'ratisiertes Dinatriumphosphat, Alginsäure, kolloidales Siliciumoxyd, Polyäthylenglykol.
Die Zusammensetzung kann in einer für die gewünschte Verabreichung geeigneten Form <\ergestellt
werden, wobei es sich um orale, parenterale oder rektale Verabreichung handeln kann.
Die Zusammensetzung wird in für den klinischen Gebrauch geeigneten Dosierungseinheiten, die der
jeweiligen Verabreichungsart angepaßt sind, hergestellt Die Dosierungseinheit kann z. B. eine Tablette,
eine Pille, dosiertes Pulver, eine Kapsel, Sirup, eine sterile Lösung in einem verschlossenen Behälter, wie
z. B. eine Injektionsampulle, oder ein Suppositorium
sein. Die Menge an aktivem Wirkstoff in jeder Dosierungseinheit ist so dosiert, daß für jede therapeutische
Verabreichung eine oder mehrere Einheiten benötigt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
4-Carbamoyloxy-1 [4-(4-fluor-phenyI)-4-oxobutyfl-trans-decahydrochinolin-hydrochlorid
[Form (I)]
a) 4-Hydroxy-trans-decahydrochinolin
Eine Suspension von 532 g Aluminiumisopropylat in 1 Liter trockenem IsoDrooanol wurde unter Rückfluß
erhitzt und eine Lösung von 326 g (2,13 Mol) 4-Oxo'trans-decahydrochinolin to 425 ml trockenem
Isopropanol wurde tropfenweise zugegeben. Das sich bildende Keton wurde während 2 Stunden ständig
mittels eines Dean-Stark-Systems beseitigt Durch Zugabe von Isopropanol wurde ein gleichbleibendes
Volumen aufrechterhalten. Nach der Beseitigung des Ketons wurde die Mischung weitere 7 Stunden unter
Rückfluß erhitzt das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der auf diese Weise gebildete to
Komplex wurde durch Zugabe von 950 ml Wasser und 21 Benzol zersetzt Das sich bildende Aluminiumhydroxyd wurde abfiltriert und das Filter mit etwa 21 Benzol
gewaschen.
Nachdem die Benzolphase getrocknet worden war, wurde <ias Lösungsmittel unter Vakuum entfernt Bei
diesem Verfahren erhielt man 200 g rohes 4-Hydroxytrans-decahydrochinolin (Schmelzpunkt bei
120 -145° C), was einer Ausbeute von 62^% entspricht
b) 1 -[^t-^-Fluor-phenyl^-oxo-butyO^-hydroxytrans-decahydrochinolin
20
25
Eine Lösung von 200 g rohem 4- Hydroxy-trans-decahydrochinolin und 35ög 4-Chlor-l,l-äthylendioxy-l-(4-fluor-phenyl)-butan in 21 n-Butanol wurde 72 Stunden
lang in Anwesenheit von 200,2 g trockenem Kaliumcarbonat unter Rückfluß erhitzt Die Mischung wurde jo
abgekühlt die anorganische Ausfällung abfiltriert, das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und der
Rückstand in 1,51 Benzol aufgenommen. Dann wurde die Benzollösung unter Rühren in sine Salzsäurelösung
(400 ml konzentrierte Salzsäure und 1000 ml Wasser) n
gegossen. Um die Hydrolyse der Ketalgruppe vollständig durchzuführen, wurde 2 Stunden lang gerührt Dann
wurde die Mischung abdekantiert die wäßrige Phase mit einer natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und
mit 21 Benzol 15 Minuten lang bei 18-200C extrahiert -to
In beiden Phasen wurde eine Ausfällung beobachtet und abfiltriert Auf diese Weise erhielt man 47 g der
unlöslichen Form von l-[4-(4-FIuor-phenyl)-4-oxo-butyl]-4-hydroxy-trans-decahydrochinolin [Form (2)J
Schmelzpunkt bei 85—95°C (unkorrigiert), was einer
Ausbeute von 11 % entspricht.
Danach wurde die organische Phase des zuvor erhaltenen Filtrats abdekantiert mit Wasser bis zur
Neutralität gewaschen und getrocknet Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der rohe Rückstand
umkristallisiert Durch dieses Verfahren wurden 238 g der löslichen Form von l*[4-(4-Fluor-phenyl)-4-oxo-butylj^-hydroxy-trans-decahydrochinolin [Form (I)],
Schmelzpunkt bei 95-10O0C, abgetrennt, was einer
Ausbeute von 58% entspricht
Nachdem das rohe Produkt mit Hexan gewaschen worden war, erhielt man 1744 g der reinen Verbindung, w>
Schmelzpunkt bei 108- 109°C, was einer Ausbeute von 42% entspricht.
c)4-Carbamoyloxy-l[4-(4-fluor-phenyl)-4-oxobutylj-trans-decahydrochinolin-hydrochlorid
[Form (I)] *5
520 ml einer 20%igen Phosgenlösung in Toluol wurde auf eine Temperatur zwischen -5° und 0°C abgekühlt.
Dieser Phosgeplösung (0,545 Mol) wurde bei derselben
Temperatur eine Lösung von 174 g l-[4-(4-Fluor-phe-
nyl)-4-oxo-buiyl]-4-bydrbxy-traiis-decabydrocbinolto
[Form (I)] in 21 einer Toluol-Benzol-Mtschung (Verhältnis \ : 1) zugegeben. Dann wurde 3 Stunden lang bei 00C
und danach 40 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt Um den Oberschuß an Phosgen zu entfernen, wurde
die Reaktionsmischung zuerst 2 Stunden an Vakuum angeschlossen und dann auf etwa 40—45° C erhitzt
Nachdem etwa 750 ml an Lösungsmitteln abdestilliert worden waren, wurde die Lösung, welche das
entsprechende 4-Chlor-carbonyIoxy-derivat [Form (I)]
enthielt welches auf diese Weise gebildet worden war, auf 0"C abgekühlt mit Ammoniak gesättigt und 48
Stunden gerührt wonach dann 50OmI Wasser und 500 ml einer konzentrierten Ammoniaklösung zugegeben wurden. Die Mischung wurde nochmals 24 Stunden
gerührt, dann wurde die Lösung abfiltriert und das Filter mit Wasser gewaschen.
Auf diese Weise erhielt man !87,5 g rohes 4-Carba-
moyloxy-1 -f/t-^-fluor-phenyl^-oxo-butylJ-trans-decahydrochinolin [Form (I)J, welches nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat 144,5 g eines Produkts mit einem
Schmelzpunkt bei 110° C ergab.
Das Hydrochlorid dieser Verbindung wurde hergestellt indem man 218,5 g der in einer Mischung von
Methanol und Äthylacetat aufgelösten Base mit gasförmiger Chlorwasserstoff säure behandelte, bis man
einen stark sauren pH-Wert erhielt Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, bis sie anfing auszukristallisieren, dann ließ man sie abkühlen, und die sich
bildenden Kristalle wurden danach durch Filtrieren abgetrennt.
Auf diese Weise erhielt man 1475 g 4-Carbamoyloxy-
1 -[4-(4-fluor phenyl^-oxo-butylj-trans-decahydrochinolin-hydrochlorid [Form (I)J, Schmelzpunkt bei
252 - 254°C, was einer Ausbeute von 673% entspricht
4-Allylcarbamoyloxy-1 -[4-(4-fluor-phenyl)-
4-oxo-butyl)-trans-decahydrochinolin-
hydrochlorid [Form (I)]
Aus 3,19 g (0.01 Mol) 1 •[4-(4-Fluor-phenyl)-4-oxo-butyl]-4-hydroxy-trans-decahydrochinolin [Form (I)] wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren das
entsprechende 4-Chlorcarbonyloxy-derivat [Form (I)]
hergestellt. Zu der das 4-Chlor-carbonyloxy-derivai
(Form (I)] enthaltenden Benzollösung wurden 10 ml Allylamin, aufgelöst in 25 ml Benzol, gegeben, und die
entstandene Lösung ließ man 48 Stunden lang bei Zimmertemperatur umsetzen.
Dann wurden 100 ml Wasser zugegeben, und nach einer Stunde wurde die Lösung durch Zugabe von
Kaliumcarbonat alkalisch gemacht Die wäßrige Phase wurde abdekantiert, und nach einer weiteren Extraktion
mit Benzol wui'de die Benzolphase mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Benzol
entfernt und das rohe Produkt aus Benzol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man IJOg 4-Allylcarbamoyloxy-1 -[A (4-fluor-phenyl)-4-oxo-butyl]-trans-decahydrochinolin [Form (I)], Schmelzpunkt bei 92°C.
Das Hydrochlorid dieser Verbindung wurde hergestellt, indem man eine Lösung der Base in Äther mit
gasförmiger Chlorwasserstoffsäure behandelte: das Hydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von
15 16
I48-16O°C (wenn es aus Äthylacetat umkristallisiert gen aus dem entsprechenden 4-ChJor-carbonyloxy-derl·
worden war), vat [Form (I)] und dem entsprechenden Amin herge-
Auf dieselbe Weise wurden die folgenden Verbindun- stellt;
in C
!^-(^.FIuor-phenylH-oxo-butylJ-^methyl-carbamoyloxy-trans-decahydrochinolin-hydro- 119-122
chlorid [Form (I)]
4-ÄthylcarbamoyIoxy-l-{4-{4-fluor-phenyl)-4-oxy-butyl]-trans-decahydrochinoIin-hydrogen- 146-150
oxalat [Form (I)]
I-[4-(4-Fluor-phenyl)-4-oxo-butyl]-4-n-prapyI-carbamoyloxy-trans-decahydrochinolin-hydrogen- 123-J39
oxalat [Form (I)]
1 -[4-(4-Ruor-phenyIH-oxo-butyl]-4-isopropyl-carbamoyIoxy-trans-decahydrochinolin-hydrogen- ± 90
fumarat [Form (I)]
chlorid [Form (I)]
l-{4-(4-FIuor-phenyl)-4-oxo-butyl]-4-l(4-methoxy-phenyl)-carbamoyIoxy]-trans-decahydro- 149-151
chinolin-hydrochlorid [Form (I)]
4-[(4-Fluor-phenyI)-carbamoyloxy]-l-[4-(4-nuor-phenyl)-4-oxo-butyl]-trans-decyhydro- 120-123
chinolin-hydrochlorid [Form (I)]
4-[(4-Chlor-phenyI)-carbamoyIoxy]-I-[4-(4-fluor-phenyl)-4-oxo-butyl]-trans-decahydro- 191-193
chinolin-hydrochlorid [Form (I)]
4-t(4-Brom-phenyl)-carbamoyIoxy]-I-[4-(4-fluor-phenyl)-4-oxo-bulyl]-trans-decahydro- 165-175
chinolin-hydrochlorid [Form (I)]
4-[(3-Chlor-phenyl)-carbamoyloxy]-l-[4-(4-fluor-phenyl)-4-oxo-butyl]-trans-decahydro- 179-181
chwKlin-methansulfonat [Form (I)]
4-BenzyIcarbamoyloxy-H4-(4-fluor-phenyl)-4-oxo-butyl]-trans-decahydrochinolin-hydro- 112-115
chlorid [Form (I)]
4-Cyclopentylcarbamoyloxy-H4-(4-fluor-phenyl)-4-oxo-butyl]-trans-decahydrocninolin- 209-210
methansulfonat [Form (1)]
4-Cyclohexylrarbamoyloxy-l-[4-(4-iluor-phenyl)-4-oxo-butyl]-trans-decahydrochinolin- 120-125
hydrochlorid [Form (I)]
4-Carbamoyloxy-1 -[4-(4-fluor-phenyl)-4-oxo- 4-Carbamoyloxy-1 -[4-(4-fjuor-phenyl)-4-oxo-
butyl]-trans-decahydrochinolin[Forrn(l)] butyrj-trans-decahydrochinolin-hydrochlorid
chlorformial tropfenweise zu einer Lösung von 15,97 g i0 Aus 3,19 g (0,01 Mol des in der in Beispiel 1
(0,05 Mol) 1-[4-(4-Fluor-phenyl)-4-oxo-butyl]-4-hydro- besdHebenen Weiie erhaltenen l-[4-(4-Fluor-phenyl)-
xy-trans-decahydrochinolin [Form (I)] in 10 ml Pyridin 4-oxo-butyl]-4 hydroxy-trans-decahydrochinolins
und tW> ml Benzol gegeben, wobei darauf geachtet [Form (2)] wurde das entsprechende 4-Chlor-carbonyl-
wurde, daß eine Temperatur zwischen 0°C und 30s C oxy-derivat [Form (2)] in Tetrahydrofuran, auf ähnliche
aufrechterhalten wurde. Es wurde 48 Stunden lang bei 55 Weise wie in Beispiel 1, hergestellt.
eine wäßrige Lösung aus Natriumcarbonat gegossen. dann mit Ammoniak umgesetzt und die so erhaltene
extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser abgetrennt und aus Aceton umkristallisiert,
gewaschen, getrocknet und mit Aktivkohle entfärbt; &o Durch diejes Verfahren erhielt man 1,5 g 4-Carbs-
danach wurde das Lösungsmittel entfernt. Dann wurden moyloxy-i-^-^-fluor-phenylH-oxo-butylJtrans-deca-
100 ml mit Ammoniak gesättigtes Methanol zu dem hydrochinolin [Form (2)], Schmelzpunkt bei
lang bei Zimmertemperatur gestanden hatte, wurde sie Das entsprechende Hydrochlorid wurde aus einer
abfiltriert und das Filter mit Äther gewaschen. *·, ätherischen Lösung der freien Base und Chlorwasser-
moyloxy I -f^-^-fluor-phenyl^-oxo-butylJ-trans-deca- einer Äthylacetat-Aceton-Methanol-Mischung umkri-
hydrochinolin [Form (I)J, Schmelzpunkt bei 94 -95 L.
staliisiert; sein Schmelzpunkt lag dann bei 243-2440C.
t7 18
In derselben Weise wurden durch Umsetzen des entsprechenden 4-Chlor'Carbonyloxy-derivats [Form
(2)] mit den entsprechenden Aminen die folgenden Verbindungen hergestellt;
in 0C
4-AUylcarbamoyIoxy-l-[4-(4-nuor-phenyl)-4-oxo-butyl]-trans-decahydrochinolin-hydrochlorid 224-226
[Form (2)]
H4-(4-Fluor-phenyl)-4-oxo-butyl]-4-phenyl-c8rbamoyloxy-trans-decahydrocninolia-bydrochlorid 232-234
[Form (2)]
4-[(4-Chlor-phenyl)-carbamoyloxy]-l-[4-(4-fluor-phenyl)-4-oxo-butyl]-trans-decahydrochinolin- 215—218
hydrochlorid [Form (2)]
l-[4-(4-FIuor-phenyl)-4-oxo-butyl]-4-[4-methoxy-phenyl)-carbamoyloxy]-trans-decahydro- 203—205
chinolin-hydrochlorid [Form (2)]
4-{(3-Chlor-piienyl)-carbamoyloxy]-l-[4-(4-nuor-phenyl)-4-oxo-butyl]-trans-decahydrochinolin- 231 -233
hydroehlorid [Form (2)]
u \\M u .. π μ .ι.· Verfahren wurde o'as 4-Chlor-thiocarbonyIoxyderivat
SSS^SiSS^ [ροπη μ mit Ammoniak behanddt·um 1^7«W
oyloxy-trans-decahydrochinolin Fluor-phenyl)-4-oxo-butylH-thiocarbamoyloxy-transhydrochlond[Form(l)] JQ decah/droc^olin [Forni(l)] zu erhalten. Das in
3,19 g (0,01 M-.-i) l-[4-(4-Fluor-phenyl-4-oxo-butyl]-4- bekannter Weise aus der Base hergestellte Hydrochlohydroxy-trans-decahydrochinolir [Form (I)], aufgelöst rid hatte einen Schmelzpunkt bei 223—225° C, wenn es
in 40 ml Benzol, wurden 60 Stunden lang bei aus einer Äthylacetat-Aceton-Methanol-Mischung umZimmertemperatur mit 23 g (0,02 Mol) in 10 ml Benzol kristallisiert worden war.
gelöstem Thiophosgen umgesetzt, um das entsprechen- κ Durch dasselbe Verfahren, jedoch unter Verwendung
de 4-Chlor-thiocarbonyIoxy-derivat [Form(I)] zu bil- des 4-Chlor-thiocarbonyloxy-derivats [Form (I)] mit
den. dem entsprechenden Amin anstelle des Ammoniaks,
Durch teilweise Abdestillation deo Benzols wurde der wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Überschuß an Thiophosgen entfernt, und durch ein dem
in C
l-^^-Fluor-phenyD^-oxo-butyll^-methyllhiocarbamoyloxy-trans-decahydrcchinoIin- 191-193
hydrochlorid [Form (I))
l-[4-(4-Fluor'phenyl)-4*oxO'butyl]-4-n-propyl-thiocarbamoyloxy-trans-decahydrochinolin- 200-202
hydrochlorid [Form (I)]
l-[4-(4-Fluor-phenyl)4-oxo-butylJ-4-isopropyl-thiocarbamoyloxy-trans-decahydrochinolin- 183-185
hydro-chlorid [Form (I)]
4-Allylthiocarbamoyloxy-l-[4-(4-nuor-phenyl)-4-oxo-butyl]-trans-decahydrochinolin-hydro- 180-182
chlorid I Form (I)]
l-[4-(4-Fluor-phenyl)-4-oxo-butyl]-4-phenyl-thiocarbamoyloxy-trans-decahydrochinolin- 193-194
fumarat [Form (I)]
4-[p-Chlo^phenyl)-thiocarbamoyloxyI-l·[4·(4-ΠuoΓ-phenylH-oxo-butyl]-trans-decahydro- 184-185
chfnolin-fufflarät [Form (I))
Durch Granulieren und Pressen der lolgenden Bestandteile nach bekannten pharmazeutischen Verfahren wurden Tabletten hergestellt:
Bestandteil
mg
pro Tablette
Injektianslösung I
| 4-Carbamoyloxy-l-[4-(4-fluor- | Beispiel 7 | 40,0 |
| phenyl)-4-oxo-butyl]-trans-deca- | ||
| hydrochinolin-bydrochlorid | ||
| [Form (I)] | ||
| Lactose | 90,0 | |
| Stärke | 54,0 | |
| Polyvinylpyrrolidon | 6,0 | |
| Alginsäure | 4,0 | |
| Talkum | 4,0 | |
| Kolloidales Siliciumoxyd | 0,5 | |
| Magnesiumstearat | 1,5 | |
| 200,0 | ||
Bestandteil
Nach bekannten pharmazeutischen Verfahren wurden aus den folgenden Bestandteilen zur Injektion
geeignete Lösungen hergestellt:
mg
4-Carbamoyloxy-l-{4-(4-nuor-pbenyl)-4-oxo*butyl]-trans-decahydrochinolinhydrocblorid
[Form (I)]
Benzylalkohol
Polyäthylenglykol 400
Destilliertes Wasser auf
Polyäthylenglykol 400
Destilliertes Wasser auf
10,0
10,0 40,0 1,0 ml
Injektionslösung II
Bestandteil
mg
4-Carbamoyloxy-l-{4-(4-fluor-phenyl)- 10,0
4-oxo-butyl]-trans-decahydrochinolir!·
hydrochlorid [Form (I)]
Benzylalkohol 20,0 Monokaliumphosphat 1,5
Dinatriumphosphat · 2H2O 1,0
Polyvinylpyrrolidon 20,0 Destilliertes Wasser auf 1,0ml
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen
Claims (1)
1. Decshydrochinolinolderivate der allgemeinen
Formel;
O—C-NHR1
CH2-CH2-CH2-C-C ,
10
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|---|---|---|---|
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OD | Request for examination | ||
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |