DE1670448C3 - 3-eckige Klammer auf 4-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-1-n-butyl eckige Klammer zu -3-azabicyclo eckige Klammer auf 3,2,2 eckige Klammer zu nonan, dessen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel - Google Patents
3-eckige Klammer auf 4-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-1-n-butyl eckige Klammer zu -3-azabicyclo eckige Klammer auf 3,2,2 eckige Klammer zu nonan, dessen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und ArzneimittelInfo
- Publication number
- DE1670448C3 DE1670448C3 DE19671670448 DE1670448A DE1670448C3 DE 1670448 C3 DE1670448 C3 DE 1670448C3 DE 19671670448 DE19671670448 DE 19671670448 DE 1670448 A DE1670448 A DE 1670448A DE 1670448 C3 DE1670448 C3 DE 1670448C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acid
- square bracket
- nonane
- oxo
- butyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N Nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 36
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 title claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- -1 4- (4-fluorophenyl) -4-oxo-1-n-butyl Chemical group 0.000 title description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 6
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 title description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 31
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 35
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 10
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 10
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 230000002903 catalepsic Effects 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M Potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 230000000701 neuroleptic Effects 0.000 description 4
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 Acetic Acid Drugs 0.000 description 3
- 102000037197 Anion exchangers Human genes 0.000 description 3
- 108091006437 Anion exchangers Proteins 0.000 description 3
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N Chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000744 Eyelids Anatomy 0.000 description 3
- IGRKSWHNVUZWLF-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C(CCCN1CC2CCC(C1)CC2)O Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C(CCCN1CC2CCC(C1)CC2)O IGRKSWHNVUZWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000002936 tranquilizing Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- ZCDDMISRNWSZPY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-4-hydroxybutan-1-one Chemical compound OCCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ZCDDMISRNWSZPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K Aluminium chloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007776 Catatonia Diseases 0.000 description 2
- 229960001076 Chlorpromazine Drugs 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 2
- RHCSKNNOAZULRK-UHFFFAOYSA-N Mescaline Chemical compound COC1=CC(CCN)=CC(OC)=C1OC RHCSKNNOAZULRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N Perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N Potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N lithium aluminium hydride Substances [Li+].[Al-] HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N lithium;alumanuide Chemical compound [Li+].[AlH4-] OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L maleate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000003638 reducing agent Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (E)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 138-42-1 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LICHZOBEUWVYSY-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1CC2CCC1CNC2 LICHZOBEUWVYSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQUXDPJVXLTYED-UHFFFAOYSA-N 4-(3-azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl)-1-(4-fluorophenyl)butan-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CC(CC2)CCC2C1 MQUXDPJVXLTYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-Aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 4-Bromofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046932 4-aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFCFBWSVQWGOJJ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanenitrile Chemical compound ClCCCC#N ZFCFBWSVQWGOJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONMOULMPIIOVTQ-UHFFFAOYSA-N 98-47-5 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ONMOULMPIIOVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZLZISLYKANBVNC-BTJKTKAUSA-N C(C=C/C(=O)O)(=O)O.CCCCCCCCC Chemical compound C(C=C/C(=O)O)(=O)O.CCCCCCCCC ZLZISLYKANBVNC-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L Calcium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate dianion Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N Chromane Chemical group C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N Citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- NXFQFOQVLVYWEN-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C(CCC(=O)Cl)=O Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C(CCC(=O)Cl)=O NXFQFOQVLVYWEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229940093915 Gynecological Organic acids Drugs 0.000 description 1
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N Haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N Isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N Isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N Malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N Mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000238633 Odonata Species 0.000 description 1
- HSNVNALJRSJDHT-UHFFFAOYSA-N P(=O)(=O)[Mo] Chemical compound P(=O)(=O)[Mo] HSNVNALJRSJDHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-M Sodium 2-anthraquinonesulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116362 Tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N al2o3 Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000019730 animal feed additive Nutrition 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 1
- 230000002180 anti-stress Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural Effects 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- GNTFBMAGLFYMMZ-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1CC2CCC1CCC2 GNTFBMAGLFYMMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001662 cadmium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940065285 cadmium compounds Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- QCDFRRQWKKLIKV-UHFFFAOYSA-M chloroplatinum Chemical compound [Pt]Cl QCDFRRQWKKLIKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010192 crystallographic characterization Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M magnesium;fluorobenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].FC1=CC=[C-]C=C1 BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001455 metallic ions Chemical class 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N monochloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-Butanol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 description 1
- IATJWQHWZUYXGC-UHFFFAOYSA-N nonane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCCC IATJWQHWZUYXGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- UYDPQDSKEDUNKV-UHFFFAOYSA-N phosphanylidynetungsten Chemical compound [W]#P UYDPQDSKEDUNKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000000384 rearing Effects 0.000 description 1
- 230000001603 reducing Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Description
a) einen reaktionsfähigen Ester des 4-(4-FluorphenyI)-4-oxo-n-butanols
mit 3-Aza-bicyci<\3^,2]nonan
umsetzt oder
b) 4-Ϋ-Fluorbenzol und 3-(3-Z-l-n-Propyl)-3-azabicyclo[3,2,2]nonan,
worin eine der Gruppen Y und Z ein positives metallisches Ion darstellt
und die andere für eine mit dem metallorganischen Reagens unter Bildung einer Carbonylgruppe
in Reaktion tretende, funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht, miteinander
umsetzt oder
c) in einem 3-[4-(4-Fluor-phenyl)-4-oxo-l-n-butyl]-3-aza
bicyclo[3,2,2]nonan, worin mindestens eine der dem Stickstoffatom der 3-Aza-3-bicyc'
L3,2,2]nonylgruppe unmittelbar benachbarten Gruppen eine Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe
darstellt, diese in eine Methylengruppe überführt und im gegebenenfalls erhaltenen
3-[4-(4-Fluor-phenyl)-4-hydroxy-1 -n-butyl]-3-aza-bicyclo[3,2,2]nonan
die Hydroxygruppe in die Oxogruppe überführt, und/oder, wenn
erwünscht, die erhaltene freie Verbindung in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz
oder ein erhaltenes Säureaddition:salz in die freie Verbindung oder in ein anderes
Säureadditionssalz umwandelt.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und den pharmazeutisch üblichen
Hilfs- und Trägerstoffen.
Gegenstand der Erfindung ist das 3-[4-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-l-p-butyl]-3-aza-bicyc!o[3,2,2]nonan
der Formel
\ V-C-
C-CH, CH2-CH2-N
sive Eigenschaften, welche an Versuchstieren, z. B. an Mäusen, Ratten, Katzen, Hunden und Affen, wie z. B. im
Antimescalintest, nachgewiesen werden können. Die neuen Verbindungen können deshalb als pharmakologisch,
z. B. als sedativ-tranquillisierende, antiagressiv wirksame Verbindungen Verwendung finden.
Im Vergleich mit bekannten Verbindungen mit analogen tranquillisierenden Eigenschaften weisen die
neuen Verbindungen wesentlich weniger Nebenwirkungen und eine geringere Toxizität auf.
In den nachfolgend beschriebenen Versuchsanordnungen
wurde das 3-[4-(4-FluorphenyI)-4-oxo-l-n-butyl]-3-aza-bicyclo[3,2,2]nonan, in der Form des Maleats
(Verbindung I), im Vergleich mit dem 4-[4-(4-Chlorphe-
nyl)-4-hydroxy-piperidino]-4'-fluorbutyrophenon, in der Form des Hydrochlorids (Verbindung II; Haioperidol;
siehe J. Med. Pharm. Chem., Bd. 1, S. 281 [1959]) und mit dem 2-Chlor-10-(3-dimethylaminopropyl)-phenothiazin,
in der Form des Hydrochlorids (Verbindung III; Chlorpromazin; siehe USA-Patent 26 45 640), pharmakologisch
geprüft.
1. Neuroleptische Wirksamkeit in Mäusen
im Vergleich mit der Katalepsie
im Vergleich mit der Katalepsie
Chen und B ο h η e r, Arch. Int Pharmacodyn., Bd.
125, S. 1 (1960) berichteten über den Antagonismus, der zwischen tranquillisierend wirkenden Verbindungen
und Mescaiin auftritt. Mescalin, an Mäuse verabreicht,
bewirkt den sog. Kratz-Stereotypie-Effekt, welcher sich quantitativ feststellen läßt. Die· ED50 von Testsubstanzen,
welche das von Mescalin bewirkte Phänomen antagonisiert, wurde bestimmt, wobei gleichzeitig
diejenige Dosis, bei der 50% der Versuchstiere - kataleptische Symptome aufweisen (KD50), festgestellt
wurde.
•Verbindung Antimescaün- Katalepsie an KD50/ED50
Effekt der Maus KD50
ED» mg/kg p.o. -ng/kg p.o.
I | 3,9 | > 200 mg/kg | >50 |
H | 0,5 | 1,3 | 2.6 |
III | 2.0 | 20 | 10 |
und pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen in
erster Linie sedativ-tranquillisierende, ferner antiagres-
2. Neuroleptische Wirksamkeit in Ratten
im Vergleich mit Katalepsie
im Vergleich mit Katalepsie
Lt. T e d e s c h i'et al., Animal and Clinical Pharmacological
Techniques in Drug Evaluation, Kapitel 25, 2:297 (1967; Year Book Medical Pubiishers Inc.,
Chicago) besteht ein Zusammenhang zwischen der Lidspaltverengung (Ptosis) und der klinischen Wirksamkeit
von neuroleptisch wirksamen Verbindungen. Der Versuch wurde nach dem von Tedeschi et al., loc.
cit., beschriebenen Verfahren durchgeführt; die Lidspaltverengung wurde 2 Stunden nach der peroralen
Gabe festgestellt und die Minimaldosis, die in 50% der
Versuchstiere eine Lidspaltverengung bewirkt, bestimmt. ^
Die Bestimmung der Katalepsie an Ratten im Gewicht von 200-300 g wurde wie folgt durchgeführt:
Die Versuchstiere wurden mit den Hinterpfoten auf die Tischplatte und mit den Vorderpfoten auf eine Brüstung
von 11,5 cm Höhe ab Tischplatte gestellt. Als unter kataleptischer Wirkung stehende Tiere wurden diejenigen
angesehen, die in der für sie ungewohnten Lage ohne eine aktive Lagekorrektur unbestimmte Zeit
IO
verharrten. Drei Parameter für die Wirkung der Prüfsubstanz wurden gemessen:
a) die Latenz des Wirkungsbeginns, wobei die Zeit zwischen der Verabreichung der Prüfsubstanz und
des Anhaitens der katatonischen Stellung, die langer als 15 Sekunden dauert, gemessen wurde,
b) die Intensität der Katalepsie, wobei die Gesamtzeit (in Sekunden) gemessen wurde, in der die Ratte in
der abnormalen kataleptischen Stellung verharrt, und
c) die Dauer der durch die Prüfsubstanz verursachten Katalepsie, wobei die Dauer der beobachtbaren
kataleptischen Wirkung bes. p;^t wurde.
Die Intensität der Kai.i!":>sie wurde stündlich
zwischen den Stunden ι ·—' ο des Versuchs und dann
nach 24 Stunden festg·. ^ —:iit. Die Fähigkeit der Ratte im
katatonischen Zustand während 15 Sekunden zu verharren, wurde s Schwelle der Kataleptogenese 20 (siehe Zeichnung)
bezeichnet. Die Dauer der Katalepsie in Ratten wird auf ein willkürlich festgelegtes Punktesystem übertragen, so
daß die kataleptische Intensität graphisch (je nach verschiedenen Dosen) im Vergleich mit der Dauer des
durch die Prüfinstanz bewirkten kataleptischen Effektes wiedergegeben werden konnte. 10 Rauen wurden für
jede Dosis der Prüfsubstanz verwendet; folgendes Punktesystem wird festgelegt:
Dauer der starren Haltung
(in Sekunden)
(in Sekunden)
Kataleptische Wirkung
0-15 | 0 |
16-30 | 1 |
31-45 | 2 |
46-59 | 3 |
60 und darüber | 4 |
Verbindung | Ptosis EDso | Katalepsie | Latenz «les | Maximalt. | Katalepsie | KD50 FDsn |
Dosis | Wirkungseh | kataleptischer | nach | ELL^DU KD5O |
||
tritts | Effekt | 24 Stunden | ||||
(nach Minuten) | (nach Minuten) | |||||
(mg/kg p.o.) | (mg/kg p.o.) | keine | keine | keine | (mg/kg p.o.) | |
I | 25 | 400 | Wirkung | Wirkung | >1000 >40 | |
keine | keine | keine | ||||
800 | Wirkung | Wirkung | ||||
192 | 240 | keine | ||||
1000 | 250 | 360 | keine | |||
II | 0,4 | 0,5 | 150 | 240 | keine | 0,75 ~2 |
1,0 | 144 | 240 | 1 | |||
2,0 | 24 | 360 | 2 | |||
4,0 | keine | keine | keine | |||
Hl | Π | 10 | W:--kung | Wirkung | 24,0 ~ 2 | |
240 | 240 | keine | ||||
20 | 162 | 360 | keine | |||
40 | 180 | 240 | keine | |||
80 | '.5b | 240 | i | |||
I6Ü*) | ||||||
*) Ausgeprägte | Hypotonie, milde Tremoren. | |||||
3. Toxizität | 4. Schlußfolgerung | |||||
Die akute Toxizität wurde durch einmalige perorale Applikation der Testsubstanz an weißen Mäusen
gleicherlei Geschlechts bestimmt. Den Tieren wurd-' die Testsubstanz als Suspension in einer Tragakanthlösurig
per Schiündscr.de verabreicht wnhei pro Dosis eine
Serie von 5 Mäusen verwendet wurde. Die Tiere wurden dann 8 Tage lang beobachtet und der Prozentsatz der
Letalfälle pro Dosis festgestellt. Die LD50, welche den Tod von 50% der Testtiere zur Folge hat, wurde durch
Interpolation aus den erhaltenen Resultaten errechnet.
Libelle C
ι η.,,
(mg Ι
μ.,
60
fts
507.00 7 ).»() 542.00
Die erfindungsgemäße Verbindung I weist in Versuchen mit Mäusen und Ratten neuroleptische und
tranquillisierende Wirkungen bei geringer Katalepsie auf; diese kann erst bei einer über 50- bzw. über
40fachen Dosis festgestellt werden. Im Gegensatz dazu setzt die kataleptische Wirkung, im Vergleich zur
tranquillisierenden Wirkung, bei Haloperidol (Verbindung
II) und Chlorpromazin (Verbindung III) bei sehr viel tieferen Dosen ein; die Verbindung II weist die
Veihaltenszahlen 2.6 bzw. etwas kleiner als 2 und die
Verbindung ΓΙί solche von (0 bzw. etwas größer als 2
auf. Ferner erweist sich die Verbindung I al- das am wenigstens toxische Präparat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt,
indem man in an sich bekannter VVl-ac
a) einen resktionsfähigen Ester des 4-(4 -Fluor-phenyl)-4-oxo-n-butanols
mit 3-Aza-bicvc''»[ i.2,2]nonan
umsetzt oder
b) 4-YFluorben/ol und 3-(3-Z-l-n-Pr,->pvl) i i/a-bicy-
clo[3,2,2]nonan, worin eine der Gruppen Y und Z ein positives metallisches !on darstellt und die
andere für eine, mit dem metallorganischen Reagens unter Bildung einer Carbonylgruppe in
Reaktion tretende, funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht, miteinander umsetzt, oder
c) in einem 3-[4-(4-Fluor-phenyl)-4-oxo-l-n-bulyl]-3-azabicyclo[3,2,2]nonan, worin mindestens eine der
dem Stickstoffatom der 3-Aza-3-bicyclo[3,2,2]nonylgruppe
unmittelbar benachbarten Gruppen eine Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe darstellt, diese
in eine Methylengruppe überführt und im gegebenenfalls
erhaltenen 3-[4-(4-Fluor-phenyI)-4-hydr<>xyln-butyl]-3-aza-bicycIo[3.2.2]nonan
die Hydroxygruppe in die Oxogruppe überführt, und gegebenenfalls
die erhaltene freie Verbindung in ein phurma/eutisch anwendbares Säureadditionssal/
oder ein erhaltenes Säureadditionssal/ in die freit;
Verbindung oder in ein anderes, pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssal/ überführt.
Km reaktionsfähiger Hster des 4-(4-f luor phenyl)-4-oxo-1-n-butanols
ist in erster Linie ein Ester mit einer anorganischen Säure, insbesondere einer Halogenwasserstoffsäure,
wie Salz-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, oder mit einer
starken organischen Säure, insbesondere einer starken organischen Sulfonsäure, wie Methan-, Aethan-, p-Toluol-.
p-Brombenzol-, p- oder m-Nitrobenzolsulfonsäure.
Die Reaktion eines solchen reaktionsfähigen Esters mit dem 3-Aza-bicycIo[3,2,2]nonan wird in an sich bekannter
Weise durchgeführt, wenn erwünscht, unter Verwendung eines Überschusses der Aminverbindung
oder in Gegenwart einer zusätzlichen Base zur Bindung von. durch die Reaktion freigewordener Säure oder
unter Bildung eines Salzes, z. B. einer Alkalimetall-, wie
Natriumverbindung, der Aminverbindung, weiche auch in situ erfolgen kann.
Zur Umsetzung mit metallorganischen Derivaten geeignete reaktionsfähige Derivate von Säuren sind in
erster Linie Säurehalogenide, wie -chloride, oder die entsprechenden Nitrile. Nitrile lassen sich in erster Linie
durch Behandeln mit Halogenmagnesium-Grignardderivaten. worin Halogen z. B. Chlor, Brom oder Jod
darstellt, in die erwünschten Ketone umwandeln. Säurehalogenide kann man unter Bildung der Ketone
mit den obigen Magnesium-Grignard-Reagentien, sowie auch mit den entsprechenden Zink-Grignardverbindungen,
insbesondere aber mit den entsprechenden Cadmiumverbindungen umsetzen. Ferner kann man
auch Lithiumsalze als reaktionsfähige Derivate von
Säuren mit Lithiumderivaten a/s organometaliische Reaktionsteilnehmer umsetzen und das erwünschte
Keton erhalten.
Die Umwandlung von Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppen
in Methylengruppen wird nach an sich bekannten Reduktionen durchgeführt, eine Carbonylgruppe
z. B. durch Behandeln des Ausgangsmaterials mit einem geeigneten Leichtmetallhydrid-Reduktionsmittel,
z. B. Lithiumaluminiumhydrid, wenn notwendig, in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, wie Aluminiumchlorid,
oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie eines Kupfer-Chrom-Katalysators.
eine Thiocarbonylgruppe z. b. durch Behandeln mit Raney-Nickel in Gegenwart eines Alkanols,
wie Aethanol. Dabei kann gleichzeitig die 4-Oxogruppe
ebenfalls reduziert, d. h. in die Hydroxygruppe umgewandelt
werden.
In einem gegebenenfalls erhaltenen 3-[4-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-1
-n-butyl]-3-aza-bicyclo[3,2,2]nonan wird die Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise
durch Behandeln mit einem geeigneten Oxydationsmittel,
wie einer Chrom-VI-Verbindung, in die Oxogruppe übergeführt werden.
Die verfahrensgemäßen Reaktionen werden in üblicher Weise, bei gewöhnlicher, erniedrigter oder
erhöhter Temperatur, im offenen oder geschlossenen
ίο Gefäß, gegebenenfalls unter Druck, in An- oder
Abwesenheit von Verdünnungsmitteln und/oder Katalysatoren, und/oder Kondensationsmitteln durchgeführt,
und/oder in einer Inertgas, wie Stickstoffatmosphare.
'5 Ie nach den Reaktionsbedingungen werden die neuen
Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten.
Säureadditionssal/e der erfindungegemäßen Verbindungen
sind besonders pharmazeutisch anwendbare
ze Säureadditionssalze, wie solche mit anorganischen
Säuren. /. B. Chlorwasserstoff . Bromwasserstoff-, Salpeter·. Schwefi-I- oder Phosphorsäuren, oder mit
organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z.
B. Essigsäure. Propionsäure. Glykolsäure. Malonsäure,
Bernsteinsäure. Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Methylmaleinsäure, Fumarsäure, Aepfelsäure, Weinsäure,
Zitronensäure, Benzoesäure. Zimtsäure. Mandelsäure. Salicylsäure. 4-Amino-salicylsäure. 2-Phenoxybenzoesäure.
2-Acetoxy-benzoesäure, Embonsäure. Nicotinsäure oder Isonicotinsäure, oder organischen Sulfonsäuren,
z.B. Methans'ilfonsäure. Aethansulfonsäure, 2-Hydroxy-äthansulfonsäure. Aethan- U-disulfonsäure,
Benzolsulfonsäure, p-Toluot-sulfonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure.
Salze mit diesen Säuren, wie auch andere Säureadditionssalze können ferner als Zwischenprodukte,
z. B. zur Reinigung der freien Verbindungen oder in der Herstellung von anderen Salzen,
aber auch zur Charakterisierung verwendet werden. Salze, die sich insbesondere zu Identifizierungszwecken
eignen, sind z. B. solche mit Pikrin-, Pikrolon-, Flavian-.
Phosphorwolfram-, Phosphormolybdän-, Chlorplatin-. Reinecke- oder Perchlorsäure.
Die erhaltenen Säureadditionssalze können in an sich
bekannter Weise in die freie Verbindung, z. B. durch
Behandeln mit einer Base, wie einem Metallhydroxyd,
z. B. Lithiumhydroxyd. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Calciumhydroxyd oder einem Metalicarbonat,
z.B. Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat oder
-hydrogencarbonat, oder Ammoniak sowie mit einem geeigneten Anionenaustauscher, umgewandelt werden.
Auch können die erhaltenen Säureadditionssalze in
an sich bekannter Weise in andere Säureadditionssalze,
z. B. durch Behandeln mit einem Anionenaustauscher oder durch Behandlung eines Salzes einer anorgani-
sehen Säure mit einem geeigneten Metallsalz, wie einem
Natrium-, Barium- oder Silbersalz, einer Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, in welchem ein gebildetes
anorganisches Salz unlöslich ist und deshalb aus dem Reaktionsgemisch ausscheidet, übergeführt werden.
Die erhaltene freie Verbindung kann auch in an sich bekannter Weise durch Umsetzen, z. B. einer Lösung
davon in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, mit einer Säure, wie einer der
obengenannten Säuren oder mit einer Lösung davon,
oder mit einem geeigneten Anionenaustauscher in ihre
Saureadditionssalze übergeführt werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung und ihre Saureadditionssalze
können auch in Form ihrer Hydrate
erhalten werden oder das zur Kristallisation verwendete
Lösungsmittel einschließen.
Infolge der engen Beziehung zwischen der erfindungsgemäßen Verbindung in freier Form und in Form
ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder ihren Salzen sinn-
und zweckmäßig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder werden in an sich bekannter Weise gewonnen.
Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und den
üblichen Hilfs- und Trägerstoffen Diese Arzneimittel
eignen sich zur enteralen, z. B. oralen, oder parenteralen Verabreichung. Diese Präparate können z. B. als
Tabletten. Dragees. Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen. Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs.
Stabilisierungs-. Netz- oder Emulgiermittel. Sul/e /ur Veränderung des osmotischen Druckes.
Puffer. Färb- oder Geschmacksstoffe. Die Verbindungen
der Erfindung können im besonderen auch veterinärmedizinisch in Form von geeigneten Präparaten
zusammen mit einem geeigneten Träger oder in der Aufzucht von Haustieren in Form von Tierfuttermitteln
oder Tierfuttermittelzusätzen zusammen mit einem geeigneten Tierfutterträgermaterial an Tiere verabreicht
werden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Temperaturen werden in Celsiusgraden
angegeben.
Zu einem Gemisch von 20 g 3-Aza-bicyclo[3,2,2]non
an. 50.4 g Natriumcarbonat und ein paar Kristallen Kaliumjodid in 1400 ml trockenem Toluol werden 44,8 g
•/-Chlor-p-fluor-butyrophenon zugegeben und das
Reaktionsgemisch während 48 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur
werden 400 ml destilliertes Wasser zugegeben und das Reaktionsgemisch während 15 Minuten gerührt. Die
Schichten werden getrennt; die Toluollösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter
vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Isopropanol gelöst und mit einer Lösung von
trockenem Chlorwasserstoffsäuregas in Isopropanol auf pH 2 gebracht. Durch Zugabe von 50 ml trockenem
Äther wird ein kristallines festes Material ausgeschieden, welches, aus einem Gemisch von Isopropanol und
Äther umkristallisiert das Hydrochlorid des 3-[4-(Fluorphenyl)-4-oxo-1
-n-butyl>3-aza-bicycIo[3Z2]nonan der
Formel
O
V-C-CH2-CH2-CH2 -1
V-C-CH2-CH2-CH2 -1
ergibt, F. 189-190°. Die freie Base wird durch Zugabe
einer 1-n wäßrigen Natriumhydroxydlösung zur wäßrigen Lösung des Salzes erhalten und mit Toluol
extrahiert.
Unter Röhren wird tropfenweise eine Lösung von 7.6 g S-ß-CyanpropyO-S-aza-bicyclop.Wlnonan in
75 ml trockenem Äther innerhalb von 30 Minuten zu einer Lösung von 4-FIuorphenyl-magnesiumbromid
hergestellt aus 14 g 4-Fluor-brombenzoI und 1,92 g Magnesium) in 40 ml trockenem Äther zugegeben. Das
Reaktionsgemisch wird während 4 Stunden unter Rückfluß gekocht und unter Feuchtigkeitsausschluß
über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird auf 0° abgekühlt und der Grignard-Komplex durch
tropfenweise Zugabe von 50 ml einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung zersetzt. Die erhaltene
Suspension wird filtriert, das Filtrat wird mit 2-n,
•ο wäßriger 'Schwefelsäure extrahiert und der saure
Extrakt mit einer 2-n wäßrigen Natriumhydroxydlösung basisch gestellt. Die freigesetzte Base wird mit Äther
extrahiert; der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und
•5 zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in
trockenem Äther gelöst und mit einer Lösung von trockener Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol behandelt.
Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol
umkristallisiert. Man erhält so das Hydrochlorid des
3-[4-(4-Fluorphenyl)-oxo-l-n-butyl]-3-aza-bicyclo[3,2,2]nonans. welches bei 188 -189° schmilzt und mit
der im Beispiel 1 beschriebenen Verbindung identisch ist.
2S Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: Zu
einem Gemisch von 10 g 3-Aza-bicyclo[3,2,2]nonan, 25,2 g Natriumcarbonat und einigen Kristallen Kaliumiodid
in 700 ml trockenem Toluol werden 1236 g y-Chlorbutyronitril zugegeben; das Reaktionsgemisch
wird während 48 Stunden unter Rückfluß gekocht Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur werden 200 ml
destilliertes Wasser zugegeben; nach 15minütigem Rühren werden die Schichten getrennt und die
Toluollösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der
Rückstand wird in Äther gelöst die Lösung wird durch Zugabe von trockener Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol
auf pH 2 gestellt und der erhaltene kristalline Niederschlag abfiltriert und aus einem Gemisch von
Methanol und Isopropanol umkristallisiert. Das so erhaltene S-p-Cyanpropyty-S-az
hydrochloriü schmilzt bei 260°.
hydrochloriü schmilzt bei 260°.
Eine Lösung von 6 g 3-[4-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-l-nbutyI]-3-azabicycIo[3.2.2]nonan
in 15 ml Isopropanol wird tropfenweise mit einer Lösung von 13 g
Maleinsäure in 60 ml Äther bei Raumtemperatur versetzt Der entstandene weiße kristalline Niederschlag
wird abgenutscht und aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol umkristallisiert Man erh?*·
so das Maleat des 3-[4-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-1-n-butyI]-3-azabicyclo[3,2,2]nonans,
welches bei 132" schmilzt.
20 g 3-[4-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-l-n-butyI]-3-aza-bicyclo[3^i]nonan-hydrochlorid
werden gut mit 130 g Maisstärke vermischt Eine Paste aus 30 g Maisstärke und 100 g destilliertem Wasser wird zum obigen
Gemisch gegeben und das Produkt gut durchgeknetet granuliert und bei 45° getrocknet. Ein Gemisch von 14 g
6s Talk und 6 g Magnesiumstearat wird zum Granulat
gegeben, welches gut durchgemischt und dann in Tabletten, welche entweder 0,01 g oder 0,05 g des
Aktivstoffes enthalten, verarbeitet
Eine Suspension von 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml trockenem Äther wird tropfenweise mit einer
Lösung von 5 g 3-[l,4-Dioxo-4-(4-fluorphenyl)-l-butyl]-3-aza-bicycIo[3,2,2]nonan
in 250 ml trockenem Äther versetzt; die Zugabe ist innerhalb von 2 Stunden vollendet. Das Reaktionsgemisch wird während 6
Stunden am Rückfluß gekocht und während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der Überschuß
des Reduktionsmittels wird durch Zugabe von 4 ml Essigsäureäthylester, 4 ml 10%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung
und 10 ml Wasser in dieser Reihenfolge und bei 0° zersetzt. Das Gemisch wird filtriert, das
Filtrat wird getrocknet und zur Trockne eingedampft und der Rückstand in einem 1 :2-Gemisch von Benzo'
und Hexan kalt gelöst. Die Lösung wird durch eine Kolonne mit 100 g Aluminiumoxyd filtriert und das
Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Isopropanol und Äther gelöst und
die Lösung durch Zugabe von trockenem Chlorwasserstoff in Isopropanol auf pH 2 gebracht. Beim Abkühlen
bildet sich ein Niederschlag, der nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol
und Äther das Hydrochlorid des 3-[4-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-l-butyl]-3-aza-bicyclo[3,2,2]nonans
ergibt, das bei 216-217° schmilzt. Die entsprechende freie Verbindung schmilzt nach Umkristallisierung aus einem
Gemisch von Isopropanol und Wasser bei 75°.
Eine Lösung ve ι 2,2 g 3-[4-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-l-n-butyl]-3-azabicyclo[3,212]nonan
in 10 ml Eisessig wird mit 0,4 g Chromtrioxyd in 5 ml 10%iger wäßriger
Essigsäure behandelt, während 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann auf 200 g Eis
ausgegossen. Das Gemisch wird mit eiskalter 2-n wäßriger Natriumhydroxydlösung basisch gestellt und
mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird über
ίο wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird in 5 ml Isopropanol gelöst und mit einer Lösung von "0,69 Maleinsäure in 30 ml
Äther behandelt. Der kristalline Niederschlag wird aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol
umkristallisiert und ergibt das 3-[4-(4-Fluorphenyl)-4-
oxo-l-n-butyl]-3-azabicyclo[3^]nonan-maleat, F. 132°.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten
werden: Eine Lösung von 21,45 g 3-(4-Fluorbenzoyl)-propionylchlorid
in 50 ml trockenem Chloroform wird tropfenweise mit einer Lösung von 25 g 3-Aza-bicyclop^nonan
in 100 ml trockenem Chloroform behandelt, das Reaktionsgemisch während 2 Stunden unter
Rückfluß gekocht und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser trituriert und
mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äther und Hexan umkristallisiert; man
erhält so das 3-[l,4-Dioxo-4-{4-Fluorphenyl)-l-butyl]-3-
aza-bicyclo[3,2,2]nonan, das bei 85° schmilzt.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen
Claims (2)
1.3-[4-(4-Fluor-phenyI)-4-oxo-l -n-butyl]-3-aza-bicyclo[3,2,2]nonan
der Formel
—CH2-CH2-CH2-N
und pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze davon.
2. Verfahren zur Herstellung von 3-[4-(4-FluorphenyI)-4-oxo-l-n-butyl]-3-aza-bicycIo[3,2,2]nonan
und pharmazeutisch anwendbaren Säureadditbnssalzen davon, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1088966 | 1966-07-27 | ||
CH799267 | 1967-06-06 | ||
DEC0042904 | 1967-07-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1670448C3 true DE1670448C3 (de) | 1977-04-14 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2162011C3 (de) | 2-Phenyl-3-(4-methyl-piperazinocarbonyloxy)-1-isoindolinon-derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE2657978B2 (de) | Linksdrehende Enantiomere und Racemate von Trifluormethylthio(und -sulfonyl)cyproheptadinderivaten, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE2718405A1 (de) | Neue n- eckige klammer auf 1-(3-benzoylpropyl)-4-piperidyl eckige klammer zu -sulfonsaeureamide und verfahren zu deren herstellung | |
DE3420193A1 (de) | Neue substituierte pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
DE1670305C3 (de) | 5-Phenyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-3H-1,5-benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2919800A1 (de) | 4-amino-2-piperidinochinazolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel | |
DE1620141A1 (de) | Verfahren zur Herstellung eines Aminomethylindols | |
DE1670448C3 (de) | 3-eckige Klammer auf 4-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-1-n-butyl eckige Klammer zu -3-azabicyclo eckige Klammer auf 3,2,2 eckige Klammer zu nonan, dessen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel | |
DE2749584A1 (de) | Ueberbrueckte geminale diphenylpiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
DE3305495A1 (de) | Piperazin- und homopiperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
DE2425767A1 (de) | 3-alkyl-9-aminoalkyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole und ihre verwendung in arzneimitteln | |
DE1493855C3 (de) | 1- eckige Klammer auf p-(Dialkylaminoalkoxy)-phenyl eckige Klammer zu -i-phenyl-2-phenyl-n-alkane und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE1670448B2 (de) | 3-eckige klammer auf 4-(4-fluorphenyl)- 4-oxo-1-n-butyl eckige klammer zu -3-aza- bicyclo eckige klammer auf 3,2,2 eckige klammer zu nonan, dessen salze, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel | |
DE2610501A1 (de) | 1,4-disubstituierte piperazinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
EP0273168A1 (de) | Triazaspirodecanylmethylindolon-Derivate | |
DE2257397C3 (de) | Decahydrochinolinolderivate, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE1470002A1 (de) | 5,6-Dihydromorphanthridinderivate | |
DE1901637A1 (de) | Indolyltetrahydropyridine | |
DE2641129A1 (de) | Derivate des 5-aminomethylthiazols, ihr herstellungsverfahren und pharmazeutische zusammensetzungen | |
DE1959402A1 (de) | Neue 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-oxi-thieno[3,2-d]pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1802639A1 (de) | Neue Phenanthridinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2326401A1 (de) | Tricyclische pharmakologisch wirksame mittel, zwischenprodukte und verfahren zur herstellung derselben | |
DE2210154A1 (de) | Substituierte Piperidine und Verfah ren zu deren Herstellung | |
DE1695955A1 (de) | Tertiaere 1,3-Aminoalkohole und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1470160C (de) | 2-Chlor-9-piperazinopropyliden-thioxanthene und ein Verfahren zu ihrer Herstellung |