DE1802639A1

DE1802639A1 - Neue Phenanthridinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1802639A1
Application number: DE19681802639
Authority: DE
Inventors: Jones David Henry; Barber Harry James
Original assignee: May and Baker Ltd
Current assignee: May and Baker Ltd
Priority date: 1968-10-11
Filing date: 1968-10-11
Publication date: 1969-05-22

Description

Neue Phenanthridinderivate und Verfan@@n zu @h@@@ Her@tellung Die vorliegende Erfindung @etrifft neu@ Phenanthridine der all gemeinen Formel in der R einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie ihre Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der Formel I sind besonders interessant wegen ihrer pharmakodynamischen Eigenschaften, insbesondere als Antidepressiva, was ihre Verwendung insbesondere zur Behandlung paychischer Störungen erlaubt.
Zu den bevorzugten Verbindungen gehören diejenigen Produkte der obigen Formel, in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die Verbindung der obigen Formel, in der R einen Methylrest bedeutet (d.h. das 6-(4-Methyl-1-piperazinyl)-phenanthridin) und seine Säureadditionssalze, die besonders bevorzugt sind.
Die Verbindungen der Formel I können durch Umsetzung eines in der 6-Stellung substituierten Phenanthridins der allgemeinen in der X einen roaktionsfähigen Esterrest, wie z.B. ein Halogenatom oder einen Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesterrest bedeutet, mit einem N-Alkylpiperazin der allgemeinen Formel in der R wie oben definiert ist, hergestellt werden.
Die Umsetzung wird durchgeführt, indem man die Produkte, gegebenenfalls in einen inerten Lösungsmittel, wie z.B. einem Keton, beispielsweise Aceton, einem benzolischen Kohlenwasserstoff oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff in Gegenwart eines Säureakzeptors, der ein Überschuss des Derivats der Formel III sein kann, erhitzt.
Man kann auch andere äquivalente Verfahren anwenden, beispielsweise die Alkylierung unter Verwendung bekannter Methoden des Stickstoffs des Piperazinylringes eines 6-(1-Piperazinyl)-phenanthridins, beispielsweise durch Einwirkung eines Alkylierungsmittels der allgeweinen Formel RX, in der R und X wie oben definiert sind, oder durch @eduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R' einen unver@weigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffat@men bedeutet. Die Umsetzung von 6-(1-Piperazinyl)-phenanthridin mit der Verbindung RX kann durch Erhitsen der Reaktionsteil@@hm@r in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. einem Keton, beispielsweise Aceton, einem benzolischen Kohlenwasserstoff oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff in Gegenwart eines Säureaksepters, wie z.b. einem Alkalimetall oder einem seiner Derivate, einem Alkalimetallcarbonat, -alkoholat, -amid oder -hydrid oder einer tertiären Base wie Pyridin, bewirkt werden.
Die Reduktion der Verbindung der Formel IV kann nach bekannten Methoden zur Reduktion einer Cartonylgruppe zu einer Methylengruppe erfolgen, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. einem Äther, beispielsweise Diäthyläther.
Die Verbindung der allgemeinen Formel IV kann durch Umsetzung von 6-(1-Piperazinyl)-phenanthridin mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel R' CO Hal (V) in der R' wie oben defindert ist und Hal ein Halogenatom, beispielsweise ein Chlorstom, Wede@t@t, hergestellt werden. Die Umsetzung kann, wie oben für die Umsetzung eines 6-(1-Piperazinyl)-phenanthridins mit der Verbindung RX angegeben, durchgeführt werden.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 6-(1-Piperazinyl)-phenanthridin kann hergestellt werden, indem man ein 6-Chlorphenanthridin [beschrieben von G.M. Badger, J.H. Seidler und B. Thomson, J. Chem. Soc. (1951) 3210] mit dem Piperazin vorzugsweise unter Anwendung der für die Umsetzung von 4-Alkylpiperazin mit dem Derivat des Phenanthridins der Formel II angegebenen Kondensationsbedingungen reagieren lässt.
Man kann auch ein 6-Aminophenanthridin [beschrieben von G.T.
Morgan und L.P. Walls, J. Chem. Soc. (1932) 2225] mit einer Verbindung der Formel in der R und @ wie oben definiert sind, reagieren lassen.
Die Umsetzung kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Säureakzeptors, wie er beispielsweise für die Umsetzung des Alkylierungsmittels mit dem 6-(1-Piperazinyl)-phenanthridin angegeben ist, durchgeführt werden.
Man kann auch die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der x wie oben definiert ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel RNH2, in der R wie oben definiert ist, anwenden. Die Umsetzung kann in Gegenwart oder in Abwesenheit von Lösungsmittel, in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Säureakzeptors, beispielsweise unter den für die Alkylierungsreaktion des 6-(1-Piperazinyl)-phenanthridins angegebenen Bedingungen, durchgeführt werden.
Das als Ausgangsstoff dienende Produkt der Formel VII kann durch Einwirkung von Äthylenoxyd auf ein 6-Aminophenanthridin horgestellt werden, um das 6-[(Bis-2-hydroxyäthyl)-amino]-phenanthridin zu erhalton, das man nach bekannten Methoden zur Herstellung von reaktion@fähigen Esterm mit Hydroxyverbindungen behandelt, so dass man das Produkt der Formal VII erhält.
Unter "bekannten Methoden" sind diejenigen zu verstehen, die zu diesem Zweck verwendet werden oder als solche in der chemischen Literatur beschrieben sind.
Wenn man die Produkte der Formel I in Form ihrer Salze zu therapeutisch@n Zwecken verwenden will, ist es klar, dass man praktisch nur diejenigen verwendet, die Anionen oder Reste enthalten, die für den Organis@us in den angewendeten Dosen in ausreichende@ Masse unschädlich sind, so dass dem der Base zuzuschreibenden Effekt keine S@kundäroffekte entgegenstehen, die diesen Anionen oder Resten zuzuschreiben sind; einfacher ausgedrückt bedeutet das, dass man nur nicht-toxische Salze verwendet. Als Salze dieses Typs sind die Hydr@halogenide (beispielsweise die Hydrochloride oder Hydrobromide), die Phesphate, Nitrate, Sulfate, Maleate, Fumarate, Citrate, Tartrate, Embonate, Methansulfonate, Äthandi@@lfonate zu nannem.
Diese Salze können hergestellt werden, indem man von Basen der Formel I ausgeht unter Verwendung von bekannten Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen. Beispielsweise können die Säureadditionssalze dadurch hergestellt werden, dass man die vorgeschriobeu@ Basemzenge mit einem Äquivalent (oder mehreren) einer nicht-toxischen Säure in einem Lösungsmittel mischt und das erhaltene Salz durch anschliessendes Filtrieren, erforderlichenfalls durch Eindampfen eines Teils oder des gesamten Lösungsalttels, isoliert.
Man kann sie durch gristallisation oder nach jedem anderen bekannten Verfahren reinigem.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie jedoch darauf zu beschränken.
Beispiel 1 In einem Wasserbad erwärmt n@n 4 Stunden lang eine Mischung aus 10,0 g 6-Chlorphenanthridin @ ergestellt nach G.M. Badger, J.H.
Seidler, B. Thomson, J.Chem. Sec. (1951) 3210) und 11,5 ml N-Methylpiper@@@@. Man kühlt ab, fügt 50 ml einer wäserigen 2n Natriumhydroxydl@@ung zu und extrahiert dreimal mit 75 ml Diäthyläther. @an trocknet die ätherische Lösung über Magnesiumsulfat und dampft unter V@kuum ein. Man destilliert den Rückstand und erhält 11,0 g 6-(4-Methyl-1-piperazinyl)-phenanthridin, das bei 205 bis 210° bei 0,5 mm Hg siedet.
Eine Probe dieser Base, gelöst in Methanol und behandelt mit einer methanolischen Lösung von gasförmiger Bromwasserstoffsäure, ergibt bei der Kristallisation das Dihydrobromid von 6-(4-Methyl-1-piperazinyl)-phenanthridin, das bei 289 bis 292° (unter Zersetzung) schmilzt. Auf ähnliche Weise stellt man das bei 255 bis 258° (unter Zersetzung) schmelzende Dihydrochlorid her.
Beispiel 2 In einem Ölbad erwärmt man eine Mischung aus 3,86 g 6-Chlorphenanthridin und 2,0 g N-Äthylpiperasin 4 Stunden lang auf 125 bis 130°, Man kühlt ab, löst die Mischung in warmem Äthanol und giesst das Ganse in 100 ml einer wässrigen 2n Natriumhydroxydlösung. Man vertreibt das Äthanol durch Destillation unter vermindertem Druck, Man extrahiert den Rückstand mit Diäthyläther und rührt die ätherische Lösung mit einem Überschuss an 3n Chlorwasserstoffsäure.
Man engt die saure Lösung zur Trockne ein und erhält 1,25 g des Dihydrochlorids von 6-(4-Äthyl-1-piperazinyl)-phenanthridintrihydrat, das bei 266 bis 268° unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 3 Man arbeitet wie in Beispiel 2, wobei man jedoch von 3,1 g 6-Chlorphenanthridin und 2,0 g N-Isobutylpiperazin ausgeht. Man erhält 1,32 g des Dihydrochlorids von 6-(4-Isobutyl-1-piperazinyl)-phenanthridin-trihydrat, das bei 144 bis 146° unter Zersetzung schmilzt.
Die Verbindungen der Formel I in Form der Basen oder der Salze, die im allgemeinen in Form von @@@rmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, werden @@t@rlich ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umf@@st, in@@@sendere die Zusammensetzungen, die für eine orale, @ @enter@l@ oder rectale Verabreichung bestimmt sind.
Im allgemeinen werden die Produkte der Formel I auf oralem Wege verabreicht, webei die für diese Verabreichungsart vorgesehenen Zusammensetzungen nach bevorzugt sind.
Die festen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen insbesondere Presslinge, Tabletten, Pillen, dispergierbare Puder, Granulate. In diesen Zusammensetzungen wird mindestens eine oder mehrere der als aktiven Bestandteil verwendeten Verbindungen der Formel I mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, wie z.B.
Calciumcarbonat, Stärken, Alginsäure, Lactose, vermischt. Die Zusammensetzungen können auch entsprechend der üblichen Praxis andere Substanzen enthalten, beispielsweise Gleitmittel, wie z.B.
Magnesiumstearat.
Die flüssigen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen Eaulsionen, Suspensionen, Lösungen, Sirupe, pharmazeutisch verträgliche Elixiere, die üblicherweise verwendete inerte Verdünnungsmittel enthalten, wie z.B. Wasser oder Paraffinöl.
Ausser diesen Verdünnungsmitteln können diese Zusammensetzungen auch Adjuvantien enthalten, wie z.B. Metzmittel und Suspendiermittel, Süßstoffe und Aromatsoffe.
Die Zusammensetzungen zur oralen Vorabreichung umfassen gleichermassen Oblaten und Kapseln von absorbierbaren Produkten, wie z. B. Gelatime, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I mit oder ohne Zusatz von Verdünnungsmitteln oder Bindemitteln enthalten.
Die erfindungsgemässen Präparate zur parenteralen Anwendung umfassen Lösungen, Suspensionen, sterile wässrige oder nicht-wässrige Emulsionen. Beispiele für nicht-wässrige Milieue sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, Pflanzenöle, wie z.B. Olivenöl, injizierbare organische Ester, wie z.B. Äthyloleat.
Diese Zusammensetzungen können abenfalls Adjuvantien, wie z.B.
Netzmittel, Emulgiermittel oder Dispergiermittel enthalten. Man kann sie beispielsweise durch Filtration durch ein Filtor, das die Bakterien zurückhält, durch Einarbeiten von Sterilisierungsmitteln, durch Bestrahlen oder durch Erhitzen sterilisieron.
Die Zusammensetzungen zur parenteralen Anwendung können ebenfalls in Form von sterilen festen Zusammensetzungen zum Auflösen an Ort und Stelle in sterilen Wasser oder einem anderen injizierbaren sterilen Milten vorliegen.
Die Zusammensetzungen für die rectale Anwendung umfassen Suppositorien, die ausser der aktiven Verbindung der Formel I Eindemittel, wie z.B. @aknobutter oder Wachse, enthalten.
Der Gehalt dieser Zusammensetzungen and er aktiven Verbindung kann natürlich variiert werden, es ist lediglich erforderlich, dass dieser Gahalt @o ist, dass eine ge@ignete Dosierung möglich ist.
Off@nbar können @ehre@e Einheitsdosen nahezu gleichzeitg verabreicht werden. Im allg@meinen enthalton die Zusammensetzungen im Falle der injizierbaren Zusammensetzungen mindestens 0,025 Gew.-% an aktiver Vorbindung und im Falle von Präparaten zur oralen Vorabreichung mindestens 0,1 Gew.-% dieser Produkte.
@@@ folgonde Beispiel soll die erfindungsgemässen pharma@sutischen Zusammensetzungen orläutern.
Beispiel 4 Tabletten Dihydrochlorid von 6-(4-Methyl-1-piperazinyl)-phenanthridin ................................... 10 mg Lactose ......................................... 49,5 mg Kartoffelstärke ................................. 20 mg Deztrin ......................................... 20 mg Magnesiumstearat ................................ 0,5 mg pro Tablette.
Man mischt insig das Phenanthridinderivat, die Lactose, die Stärke und das Dextrin und siebt die Mischung mit einem British-Standar@-Sieb Nx. 60. Man fügt das Magn@siumstearat zu, mischt, körnt die Mischung und pre@st. Anstelle des oben genannten Phenanthridinderivats kann jedo andere Verbindung der Formel I gegeban@nfalls in Form des Säur@@dditionssalzes verwendet werden.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e

1. Phenanthridinderivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel in der R einen unversweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie ihre Säurendditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Phenanthridinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein D@ri y

Q 8 Verbindung der ir oder b) ein 6-(1-Piperazinyl)-phenanthridin mit einer Verbindung der Formel RX oder c) ein 6-Aminophenanthridin mit einer Verbindung der Formel oder d) ein Amin der Formel RNH2 mit einer Verbindung der Formel erhitzt, wobei in den obigen Formeln R wie in Anspruch 1 definiert ist und Y ein Kalogenatom oder einen Sulfonsäure-oder Schwefelsäureesterrest bedeutet, oder e) dass man eine Verbindung der Formel in der R' einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Lösung in einem inerten Lösungsmittel mit Lithiumaluminiumhydrid behandelt.

3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie als aktiven Bestandteile mindestens eine Verbindung gemäss Anspruch 1 enthalten.