DE1802639A1 - Neue Phenanthridinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Neue Phenanthridinderivate und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
- Publication number
- DE1802639A1 DE1802639A1 DE19681802639 DE1802639A DE1802639A1 DE 1802639 A1 DE1802639 A1 DE 1802639A1 DE 19681802639 DE19681802639 DE 19681802639 DE 1802639 A DE1802639 A DE 1802639A DE 1802639 A1 DE1802639 A1 DE 1802639A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- phenanthridine
- formula
- compound
- piperazinyl
- compositions
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 8
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 title abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- CHRKYIPLMABLPZ-UHFFFAOYSA-N 6-piperazin-1-ylphenanthridine Chemical compound C1CNCCN1C1=NC2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C12 CHRKYIPLMABLPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000005053 phenanthridines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- FVCXJXKLDUJOFA-UHFFFAOYSA-N phenanthridin-6-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NC3=CC=CC=C3C2=C1 FVCXJXKLDUJOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101100037762 Caenorhabditis elegans rnh-2 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical group N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 9
- XHZTZKAXCPJABO-UHFFFAOYSA-N 6-chlorophenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NC3=CC=CC=C3C2=C1 XHZTZKAXCPJABO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 abstract description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 abstract 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- ZVJIBTNUNUXAIO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylpiperazin-1-yl)phenanthridine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C12 ZVJIBTNUNUXAIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- HUUQNWZMQSLPMX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylpropyl)piperazine Chemical compound CC(C)CN1CCNCC1 HUUQNWZMQSLPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272814 Anser sp. Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical group [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- Neue Phenanthridinderivate und Verfan@@n zu @h@@@ Her@tellung Die vorliegende Erfindung @etrifft neu@ Phenanthridine der all gemeinen Formel in der R einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie ihre Säureadditionssalze.
- Die Verbindungen der Formel I sind besonders interessant wegen ihrer pharmakodynamischen Eigenschaften, insbesondere als Antidepressiva, was ihre Verwendung insbesondere zur Behandlung paychischer Störungen erlaubt.
- Zu den bevorzugten Verbindungen gehören diejenigen Produkte der obigen Formel, in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die Verbindung der obigen Formel, in der R einen Methylrest bedeutet (d.h. das 6-(4-Methyl-1-piperazinyl)-phenanthridin) und seine Säureadditionssalze, die besonders bevorzugt sind.
- Die Verbindungen der Formel I können durch Umsetzung eines in der 6-Stellung substituierten Phenanthridins der allgemeinen in der X einen roaktionsfähigen Esterrest, wie z.B. ein Halogenatom oder einen Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesterrest bedeutet, mit einem N-Alkylpiperazin der allgemeinen Formel in der R wie oben definiert ist, hergestellt werden.
- Die Umsetzung wird durchgeführt, indem man die Produkte, gegebenenfalls in einen inerten Lösungsmittel, wie z.B. einem Keton, beispielsweise Aceton, einem benzolischen Kohlenwasserstoff oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff in Gegenwart eines Säureakzeptors, der ein Überschuss des Derivats der Formel III sein kann, erhitzt.
- Man kann auch andere äquivalente Verfahren anwenden, beispielsweise die Alkylierung unter Verwendung bekannter Methoden des Stickstoffs des Piperazinylringes eines 6-(1-Piperazinyl)-phenanthridins, beispielsweise durch Einwirkung eines Alkylierungsmittels der allgeweinen Formel RX, in der R und X wie oben definiert sind, oder durch @eduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R' einen unver@weigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffat@men bedeutet. Die Umsetzung von 6-(1-Piperazinyl)-phenanthridin mit der Verbindung RX kann durch Erhitsen der Reaktionsteil@@hm@r in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. einem Keton, beispielsweise Aceton, einem benzolischen Kohlenwasserstoff oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff in Gegenwart eines Säureaksepters, wie z.b. einem Alkalimetall oder einem seiner Derivate, einem Alkalimetallcarbonat, -alkoholat, -amid oder -hydrid oder einer tertiären Base wie Pyridin, bewirkt werden.
- Die Reduktion der Verbindung der Formel IV kann nach bekannten Methoden zur Reduktion einer Cartonylgruppe zu einer Methylengruppe erfolgen, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. einem Äther, beispielsweise Diäthyläther.
- Die Verbindung der allgemeinen Formel IV kann durch Umsetzung von 6-(1-Piperazinyl)-phenanthridin mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel R' CO Hal (V) in der R' wie oben defindert ist und Hal ein Halogenatom, beispielsweise ein Chlorstom, Wede@t@t, hergestellt werden. Die Umsetzung kann, wie oben für die Umsetzung eines 6-(1-Piperazinyl)-phenanthridins mit der Verbindung RX angegeben, durchgeführt werden.
- Das als Ausgangsprodukt verwendete 6-(1-Piperazinyl)-phenanthridin kann hergestellt werden, indem man ein 6-Chlorphenanthridin [beschrieben von G.M. Badger, J.H. Seidler und B. Thomson, J. Chem. Soc. (1951) 3210] mit dem Piperazin vorzugsweise unter Anwendung der für die Umsetzung von 4-Alkylpiperazin mit dem Derivat des Phenanthridins der Formel II angegebenen Kondensationsbedingungen reagieren lässt.
- Man kann auch ein 6-Aminophenanthridin [beschrieben von G.T.
- Morgan und L.P. Walls, J. Chem. Soc. (1932) 2225] mit einer Verbindung der Formel in der R und @ wie oben definiert sind, reagieren lassen.
- Die Umsetzung kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Säureakzeptors, wie er beispielsweise für die Umsetzung des Alkylierungsmittels mit dem 6-(1-Piperazinyl)-phenanthridin angegeben ist, durchgeführt werden.
- Man kann auch die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der x wie oben definiert ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel RNH2, in der R wie oben definiert ist, anwenden. Die Umsetzung kann in Gegenwart oder in Abwesenheit von Lösungsmittel, in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Säureakzeptors, beispielsweise unter den für die Alkylierungsreaktion des 6-(1-Piperazinyl)-phenanthridins angegebenen Bedingungen, durchgeführt werden.
- Das als Ausgangsstoff dienende Produkt der Formel VII kann durch Einwirkung von Äthylenoxyd auf ein 6-Aminophenanthridin horgestellt werden, um das 6-[(Bis-2-hydroxyäthyl)-amino]-phenanthridin zu erhalton, das man nach bekannten Methoden zur Herstellung von reaktion@fähigen Esterm mit Hydroxyverbindungen behandelt, so dass man das Produkt der Formal VII erhält.
- Unter "bekannten Methoden" sind diejenigen zu verstehen, die zu diesem Zweck verwendet werden oder als solche in der chemischen Literatur beschrieben sind.
- Wenn man die Produkte der Formel I in Form ihrer Salze zu therapeutisch@n Zwecken verwenden will, ist es klar, dass man praktisch nur diejenigen verwendet, die Anionen oder Reste enthalten, die für den Organis@us in den angewendeten Dosen in ausreichende@ Masse unschädlich sind, so dass dem der Base zuzuschreibenden Effekt keine S@kundäroffekte entgegenstehen, die diesen Anionen oder Resten zuzuschreiben sind; einfacher ausgedrückt bedeutet das, dass man nur nicht-toxische Salze verwendet. Als Salze dieses Typs sind die Hydr@halogenide (beispielsweise die Hydrochloride oder Hydrobromide), die Phesphate, Nitrate, Sulfate, Maleate, Fumarate, Citrate, Tartrate, Embonate, Methansulfonate, Äthandi@@lfonate zu nannem.
- Diese Salze können hergestellt werden, indem man von Basen der Formel I ausgeht unter Verwendung von bekannten Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen. Beispielsweise können die Säureadditionssalze dadurch hergestellt werden, dass man die vorgeschriobeu@ Basemzenge mit einem Äquivalent (oder mehreren) einer nicht-toxischen Säure in einem Lösungsmittel mischt und das erhaltene Salz durch anschliessendes Filtrieren, erforderlichenfalls durch Eindampfen eines Teils oder des gesamten Lösungsalttels, isoliert.
- Man kann sie durch gristallisation oder nach jedem anderen bekannten Verfahren reinigem.
- Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie jedoch darauf zu beschränken.
- Beispiel 1 In einem Wasserbad erwärmt n@n 4 Stunden lang eine Mischung aus 10,0 g 6-Chlorphenanthridin @ ergestellt nach G.M. Badger, J.H.
- Seidler, B. Thomson, J.Chem. Sec. (1951) 3210) und 11,5 ml N-Methylpiper@@@@. Man kühlt ab, fügt 50 ml einer wäserigen 2n Natriumhydroxydl@@ung zu und extrahiert dreimal mit 75 ml Diäthyläther. @an trocknet die ätherische Lösung über Magnesiumsulfat und dampft unter V@kuum ein. Man destilliert den Rückstand und erhält 11,0 g 6-(4-Methyl-1-piperazinyl)-phenanthridin, das bei 205 bis 210° bei 0,5 mm Hg siedet.
- Eine Probe dieser Base, gelöst in Methanol und behandelt mit einer methanolischen Lösung von gasförmiger Bromwasserstoffsäure, ergibt bei der Kristallisation das Dihydrobromid von 6-(4-Methyl-1-piperazinyl)-phenanthridin, das bei 289 bis 292° (unter Zersetzung) schmilzt. Auf ähnliche Weise stellt man das bei 255 bis 258° (unter Zersetzung) schmelzende Dihydrochlorid her.
- Beispiel 2 In einem Ölbad erwärmt man eine Mischung aus 3,86 g 6-Chlorphenanthridin und 2,0 g N-Äthylpiperasin 4 Stunden lang auf 125 bis 130°, Man kühlt ab, löst die Mischung in warmem Äthanol und giesst das Ganse in 100 ml einer wässrigen 2n Natriumhydroxydlösung. Man vertreibt das Äthanol durch Destillation unter vermindertem Druck, Man extrahiert den Rückstand mit Diäthyläther und rührt die ätherische Lösung mit einem Überschuss an 3n Chlorwasserstoffsäure.
- Man engt die saure Lösung zur Trockne ein und erhält 1,25 g des Dihydrochlorids von 6-(4-Äthyl-1-piperazinyl)-phenanthridintrihydrat, das bei 266 bis 268° unter Zersetzung schmilzt.
- Beispiel 3 Man arbeitet wie in Beispiel 2, wobei man jedoch von 3,1 g 6-Chlorphenanthridin und 2,0 g N-Isobutylpiperazin ausgeht. Man erhält 1,32 g des Dihydrochlorids von 6-(4-Isobutyl-1-piperazinyl)-phenanthridin-trihydrat, das bei 144 bis 146° unter Zersetzung schmilzt.
- Die Verbindungen der Formel I in Form der Basen oder der Salze, die im allgemeinen in Form von @@@rmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, werden @@t@rlich ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umf@@st, in@@@sendere die Zusammensetzungen, die für eine orale, @ @enter@l@ oder rectale Verabreichung bestimmt sind.
- Im allgemeinen werden die Produkte der Formel I auf oralem Wege verabreicht, webei die für diese Verabreichungsart vorgesehenen Zusammensetzungen nach bevorzugt sind.
- Die festen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen insbesondere Presslinge, Tabletten, Pillen, dispergierbare Puder, Granulate. In diesen Zusammensetzungen wird mindestens eine oder mehrere der als aktiven Bestandteil verwendeten Verbindungen der Formel I mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, wie z.B.
- Calciumcarbonat, Stärken, Alginsäure, Lactose, vermischt. Die Zusammensetzungen können auch entsprechend der üblichen Praxis andere Substanzen enthalten, beispielsweise Gleitmittel, wie z.B.
- Magnesiumstearat.
- Die flüssigen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen Eaulsionen, Suspensionen, Lösungen, Sirupe, pharmazeutisch verträgliche Elixiere, die üblicherweise verwendete inerte Verdünnungsmittel enthalten, wie z.B. Wasser oder Paraffinöl.
- Ausser diesen Verdünnungsmitteln können diese Zusammensetzungen auch Adjuvantien enthalten, wie z.B. Metzmittel und Suspendiermittel, Süßstoffe und Aromatsoffe.
- Die Zusammensetzungen zur oralen Vorabreichung umfassen gleichermassen Oblaten und Kapseln von absorbierbaren Produkten, wie z. B. Gelatime, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I mit oder ohne Zusatz von Verdünnungsmitteln oder Bindemitteln enthalten.
- Die erfindungsgemässen Präparate zur parenteralen Anwendung umfassen Lösungen, Suspensionen, sterile wässrige oder nicht-wässrige Emulsionen. Beispiele für nicht-wässrige Milieue sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, Pflanzenöle, wie z.B. Olivenöl, injizierbare organische Ester, wie z.B. Äthyloleat.
- Diese Zusammensetzungen können abenfalls Adjuvantien, wie z.B.
- Netzmittel, Emulgiermittel oder Dispergiermittel enthalten. Man kann sie beispielsweise durch Filtration durch ein Filtor, das die Bakterien zurückhält, durch Einarbeiten von Sterilisierungsmitteln, durch Bestrahlen oder durch Erhitzen sterilisieron.
- Die Zusammensetzungen zur parenteralen Anwendung können ebenfalls in Form von sterilen festen Zusammensetzungen zum Auflösen an Ort und Stelle in sterilen Wasser oder einem anderen injizierbaren sterilen Milten vorliegen.
- Die Zusammensetzungen für die rectale Anwendung umfassen Suppositorien, die ausser der aktiven Verbindung der Formel I Eindemittel, wie z.B. @aknobutter oder Wachse, enthalten.
- Der Gehalt dieser Zusammensetzungen and er aktiven Verbindung kann natürlich variiert werden, es ist lediglich erforderlich, dass dieser Gahalt @o ist, dass eine ge@ignete Dosierung möglich ist.
- Off@nbar können @ehre@e Einheitsdosen nahezu gleichzeitg verabreicht werden. Im allg@meinen enthalton die Zusammensetzungen im Falle der injizierbaren Zusammensetzungen mindestens 0,025 Gew.-% an aktiver Vorbindung und im Falle von Präparaten zur oralen Vorabreichung mindestens 0,1 Gew.-% dieser Produkte.
- @@@ folgonde Beispiel soll die erfindungsgemässen pharma@sutischen Zusammensetzungen orläutern.
- Beispiel 4 Tabletten Dihydrochlorid von 6-(4-Methyl-1-piperazinyl)-phenanthridin ................................... 10 mg Lactose ......................................... 49,5 mg Kartoffelstärke ................................. 20 mg Deztrin ......................................... 20 mg Magnesiumstearat ................................ 0,5 mg pro Tablette.
- Man mischt insig das Phenanthridinderivat, die Lactose, die Stärke und das Dextrin und siebt die Mischung mit einem British-Standar@-Sieb Nx. 60. Man fügt das Magn@siumstearat zu, mischt, körnt die Mischung und pre@st. Anstelle des oben genannten Phenanthridinderivats kann jedo andere Verbindung der Formel I gegeban@nfalls in Form des Säur@@dditionssalzes verwendet werden.
Claims (3)
1. Phenanthridinderivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
in der R einen unversweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
bedeutet, sowie ihre Säurendditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Phenanthridinderivate nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein D@ri
y
Q 8 Verbindung der ir
oder b) ein 6-(1-Piperazinyl)-phenanthridin mit einer Verbindung der Formel RX oder
c) ein 6-Aminophenanthridin mit einer Verbindung der Formel
oder d) ein Amin der Formel RNH2 mit einer Verbindung der Formel
erhitzt, wobei in den obigen Formeln R wie in Anspruch 1 definiert ist und Y ein
Kalogenatom oder einen Sulfonsäure-oder Schwefelsäureesterrest bedeutet, oder e)
dass man eine Verbindung der Formel
in der R' einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
bedeutet, in Lösung in einem inerten Lösungsmittel mit Lithiumaluminiumhydrid behandelt.
3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, dass
sie als aktiven Bestandteile mindestens eine Verbindung gemäss Anspruch 1 enthalten.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19681802639 DE1802639A1 (de) | 1968-10-11 | 1968-10-11 | Neue Phenanthridinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19681802639 DE1802639A1 (de) | 1968-10-11 | 1968-10-11 | Neue Phenanthridinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1802639A1 true DE1802639A1 (de) | 1969-05-22 |
Family
ID=5710335
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19681802639 Pending DE1802639A1 (de) | 1968-10-11 | 1968-10-11 | Neue Phenanthridinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1802639A1 (de) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4514320A (en) * | 1980-10-27 | 1985-04-30 | Petrolite Corporation | Halide free corrosion inhibitors |
| US4525296A (en) * | 1980-10-27 | 1985-06-25 | Petrolite Corporation | Halide free corrosion inhibitors |
| US4539140A (en) * | 1980-10-27 | 1985-09-03 | Petrolite Corporation | Mixtures of non-halogen salts of nitrogen heterocyclics and nitrogen-sulfur heterocyclics |
| US4559163A (en) * | 1980-10-27 | 1985-12-17 | Petrolite Corporation | Halide free octahydrophenanthridine corrosion inhibitors |
| US4599409A (en) * | 1983-02-17 | 1986-07-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Bisamidine derivatives of 5,10-dioxo-4,5,9,10-tetrahydro-4,9-dioxopyrenes, of 6(5H)-phenanthridones, and of phenanthridines, useful as chemotherapeutic agents |
-
1968
- 1968-10-11 DE DE19681802639 patent/DE1802639A1/de active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4514320A (en) * | 1980-10-27 | 1985-04-30 | Petrolite Corporation | Halide free corrosion inhibitors |
| US4525296A (en) * | 1980-10-27 | 1985-06-25 | Petrolite Corporation | Halide free corrosion inhibitors |
| US4539140A (en) * | 1980-10-27 | 1985-09-03 | Petrolite Corporation | Mixtures of non-halogen salts of nitrogen heterocyclics and nitrogen-sulfur heterocyclics |
| US4559163A (en) * | 1980-10-27 | 1985-12-17 | Petrolite Corporation | Halide free octahydrophenanthridine corrosion inhibitors |
| US4599409A (en) * | 1983-02-17 | 1986-07-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Bisamidine derivatives of 5,10-dioxo-4,5,9,10-tetrahydro-4,9-dioxopyrenes, of 6(5H)-phenanthridones, and of phenanthridines, useful as chemotherapeutic agents |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1620649C3 (de) | U-Dmydro-l-hydroxy-2-iinino,4,6diamino-pyrimidine sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2015573C3 (de) | a-Aminomethyl-3-(hydroxy-, acyloxy- oder acyloxymethyl)-4-acyloxybenzylalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE29724281U1 (de) | 4-Phenylpiperidin-Verbindungen | |
| DE3026201A1 (de) | Aminoaetheroxide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre therapeutische verwendung | |
| DE2141634C3 (de) | Neue Isoindolinderivate, ihre Herstellung und Zusammensetzungen, die sie enthalten | |
| DE2112026C3 (de) | 3-Phenyl-l-(2-[pyrrolidinyl-(l)]-äthylamino)-3,4dihydroisochinolin, seine Herstellung und die es enthaltenden medizinischen Zusammensetzungen | |
| DE2005134A1 (de) | 3-Oxo-2,3-dihydro-l,4-benzoxazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| DE3016752C2 (de) | ||
| DE1802639A1 (de) | Neue Phenanthridinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CH622768A5 (de) | ||
| DE1925296A1 (de) | Benzomorphanderivate | |
| DE2251559C2 (de) | 5,6-Dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE2301069C2 (de) | Neue Isoindolinonderivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| DE1470139C3 (de) | 5,11-Dihydrodibenz eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu-1,4-oxazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE3026365C2 (de) | ||
| DE2542791C2 (de) | N,N'-Disubstituierte Naphthylacetamidine | |
| DE2550163C2 (de) | Neue Derivate des [1,4]Oxathiino[2,3-c]pyrrols, deren Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen | |
| DE2166662C3 (de) | Dibenzothiazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE1620151B1 (de) | 10-Piperazino-dibenzo(a,d)cycloheptadienderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1695785C3 (de) | 2-Aminomethyl-beitzofurane, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Präparate | |
| DE2519077B2 (de) | 3-Amino-4^,6,7-tetrahydroindazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE1087598B (de) | Verfahren zur Herstellung von 21-Amino-corticosteroiden | |
| DE1670448C3 (de) | 3-eckige Klammer auf 4-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-1-n-butyl eckige Klammer zu -3-azabicyclo eckige Klammer auf 3,2,2 eckige Klammer zu nonan, dessen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel | |
| DE1670448B2 (de) | 3-eckige klammer auf 4-(4-fluorphenyl)- 4-oxo-1-n-butyl eckige klammer zu -3-aza- bicyclo eckige klammer auf 3,2,2 eckige klammer zu nonan, dessen salze, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel | |
| DE1126880B (de) | Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten |