DE3026365C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Tetrahydropyridin-4-yl-indol-Derivate sowie deren Salze, ihre Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und die sie enthaltenden Zusammensetzungen.

Die Erfindung betrifft demnach Tetrahydropyridin-4-yl-indol- Derivate sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie der allgemeinen Formel I:

entsprechen.

Der Methylthiorest kann sich in sämtlichen Stellungen des Indols befinden, vorzugsweise jedoch in 5- oder 6-Stellung, insbesondere in 5-Stellung.

Die Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren können z. B. die Salze sein, die gebildet werden mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Alkansulfonsäuren, wie die Methan- oder Äthansulfonsäuren, Arylsulfonsäuren, wie die Benzol- oder p-Toluolsulfonsäuren und Aryl­ carbonsäuren.

Das 5-Methylthio-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol sowie dessen Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren ist besonders bevorzugt.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der durch die vorstehende Formel I definierten Derivate sowie von deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel II

mit 4-Piperidon-hydrochlorid in alkalischem Milieu oder in saurem Milieu umsetzt, um ein Derivat der Formel I zu erhalten, das man isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt.

Unter den bevorzugten Bedingungen für die Durchführung der Erfindung ist das vorstehend beschriebene Herstellungsverfahren dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des Produkts der Formel II mit dem 4-Piperidon-hydrochlorid in 2n-methanolischer Kalilauge durchgeführt wird, wobei man jedoch auch gleichfalls Natronlauge oder ein Alkalialkoholat verwenden kann. Beim Arbeiten in saurem Milieu wird bevorzugt Essigsäure verwendet.

Die Umsetzung wird vorteilhaft unter Rückfluß des Reaktionsgemisches durchgeführt.

Die Derivate der Formel I besitzen einen basischen Charakter. Man kann vorteilhaft die Additionssalze der Derivate der Formel I herstellen, indem man in im wesentlichen stöchiometrischen Verhältnissen eine Mineral- oder organische Säure mit dem Derivat der Formel I umsetzt. Die Salze können hergestellt werden, ohne daß man die entsprechenden Basen isoliert.

Die erfindungsgemäßen Derivate besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie sind vor allem mit bemerkenswerten Eigenschaften, bei denen es sich gleichzeitig um antidepressive und anti-Parkinsonsche Eigenschaften handelt, sowie mit anti-emetischen Eigenschaften ausgestattet, wobei sie sich überraschenderweise den ähnlichen aus der DE-OS 25 52 869 bekannten Verbindungen als überlegen erwiesen haben.

Diese Eigenschaften werden nachstehend im experimentellen Teil veranschaulicht.

Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung der Tetra­ hydropyridin-4-yl-indol-Derivate der Formel I sowie von deren pharmazeutisch verträglichen Salzen als Arzneimittel.

Die Erfindung betrifft somit auch die Verwendung der Tetra­ hydropyridin-4-yl-indol-Derivate der Formel I sowie von deren Additionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren als Arzneimittel, wobei vor allem das 5-Methylthio-3-(1,2,3-6-tetra­ hydropyridin-4-yl)-1H-indol sowie dessen Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren zu nennen ist.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel finden z. B. bei der Behandlung psychischer Störungen, von Verhaltensstörungen, charakteriellen Störungen, bei der Behandlung akinetischer und dyskinetischer Zustände sowie bei der Behandlung von Erbrechen und Überkeit jeglichen Ursprungs Verwendung.

Die gemäß dem verwendeten Produkt, dem Patienten und der zur Rede stehenden Erkrankung variierbare übliche Dosis kann z. B. 5 bis 500 mg je Tag bei oraler Verabreichung an den Erwachsenen bei dem Derivat von Beispiel 1 betragen.

Die Erfindung betrifft schließlich pharmazeutische Zusammensetzungen, die zumindest eines der vorgenannten Derivate oder eines ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren als Wirkstoff enthalten.

Als Arzneimittel können die der Formel I entsprechenden Derivate und ihre Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren in pharmazeutische Zusammensetzungen eingebracht werden, die für die Verabreichung über den Verdauungstrakt oder die parenterale Verabreichung bestimmt sind.

Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können z. B. fest oder flüssig sein und in pharmazeutischen Formen vorliegen, die üblicherweise in der Humanmedizin verwendet werden, wie z. B. einfache oder dragierte Tabletten, Gelkapseln, Granulate, Suppositorien und injizierbare Präparate. Sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der oder die Wirkstoffe können hierbei üblicherweise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen, verwendeten Excipienten einverleibt werden, wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungs­ mittel.

Die Produkte der Formel II können hergestellt werden, indem man ein Indol der Formel III:

mit Cupromercaptat umsetzt.

Ein Beispiel für eine derartige Herstellung wird nachstehend im experimentellen Teil angegeben.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 5-Methylthio-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol­ hydrochlorid Stufe A: 5-Methylthio-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H- indol

Man rührt unter inerter Atmosphäre 11,75 g 5-Methylthio-1H- indol mit 22,1 g 4-Piperidon-hydrochlorid-hydrat und 108 cm³ 2n-methanolischer Kalilauge, bringt die erhaltene Suspension 16 Stunden zum Rückfluß, kühlt ab, gießt das Gemisch in 1 l Eiswasser, rührt 15 Minuten, filtriert, wäscht mit Wasser, trocknet, kristallisiert aus einem Gemisch von Äthylacetat und Methanol (10/3) um und erhält 14,8 g gelbe Kristalle vom F=210°C.

Stufe B: Herstellung des Hydrochlorids

Man suspendiert 3 g der in der vorangegangenen Stufe erhaltenen Base in 300 cm³ Äthylacetat, bildet bei 0 bis 5°C durch Zugabe von chlorwasserstoffhaltigem Äthylacetat das Hydrochlorid, filtriert, wäscht mit Äthylacetat, trocknet unter Vakuum und erhält 3 g gelbe Kristalle vom F=240°C.

Analyse: C₁₄H₁₇N₂SCl = 280,82
Berechnet: C 59,88, H 6,10, N 9,98, S 11,42, Cl 12,62%;
Gefunden: C 59,9, H 6,1, N 9,7, S 11,3, Cl 12,6%.

Herstellung des 5-Methylthio-1H-indols

Man bringt unter Rühren während 5 Stunden 22,7 g 5-Brom-1H- indol mit 230 cm³ Chinolin, 34 cm³ wasserfreiem Pyridin und 16 g Cupromethylmercaptat, hergestellt gemäß Engelhardt [J. Med. Chem. II, 329 (1968)], zum Rückfluß, kühlt ab, fällt das Gemisch in 1 l 2n-Chlorwasserstoffsäure aus, gibt 1 l Äthylacetat zu, filtriert, dekantiert, wäscht mit 2n-Chlor­ wasserstoffsäure und mit Salzwasser, trocknet, vertreibt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 40°C und gewinnt 17,8 g eines maronfarbenen Öls. Man reinigt das erhaltene Öl durch Chromatographie an Siliciumdioxid, wobei man mit einem Gemisch von Cyclohexan und Benzol (1/1) eluiert, und gewinnt 11,75 g orangefarbenes Öl.

Analyse: C₉H₉NS = 163,243
Berechnet: S 19,64%;
Gefunden: S 19,4%.

Beispiel 2

Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her:

5-Methylthio-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)- 1H-indol-hydrochlorid 10 mg
Excipient q. s. für eine Tablette mit einem Endgewicht von 100 mg
(Bestandteile des Excipienten: Lacotse, Stärke, Talk, Ma­ gnesiumstearat)

Pharmakologische Untersuchung 1) Porsolt-Test

Die Versuche werden an Gruppen von 5 männlichen Mäusen mit einem Gewicht von ca. 20 g durchgeführt. Die zu untersuchende Verbindung wird intraperitoneal verabreicht.

Die antidepressive Aktivität wird nach dem Porsolt-Test, beschrieben in Arch. Int. Pharmacodyn. Therap. 229, 327 (1977), be­ wertet.

Die Mäuse werden in einen mit Wasser gefüllten Recipienten, aus dem sie nicht entweichen können, eingebracht, der bei ihnen eine Immobilität herbeiführt. Die antidepressiven Mittel vermindern die Zeitdauer dieser Immobilität.

Die Verbindung des Beispiels 1 vermindert bei einer Dosis von 4 mg/kg die Immobilität der Mäuse stark.

2) Antagonismus-Test gegenüber der durch Prochlorpemazin herbeigerufenen Katalepsie

Die Versuche werden an Gruppen von 5 männlichen Ratten mit einem Gewicht von ca. 100 g durchgeführt.

Die zu untersuchende Verbindung wird intraperitoneal gleichzeitig mit einer intraperitonealen Dosis von 15 mg/kg Prochlorpemazin verabreicht.

Die Katalepsie wird während 7 Stunden jede Stunde unter Befolgung des Tests der Kreuzung der homolateralen Pfoten (Boissier, Simon, Therapie, 1963, 18, 1257-1277) mit der folgenden Bewertung bestimmt:

Das Tier verweigert die Kreuzung der Vorderpfoten mit den homolateralen Hinterpfoten (0), es nimmt die gewünschte Kreuzung lediglich an einer Seite an (0,5), es nimmt die Kreuzung an beiden Seiten an (1).

Die Verbindung des Beispiels 1 wirkt der durch Prochlorpemazin herbeigeführten Katalepsie bei einer Dosis von 0,2 mg/kg ent­ gegen.

Bei einem analogen Versuch mit der aus Beispiel 1 der DE-OS 25 52 869 bekannten Verbindung ist eine Dosis von 0,5 mg/kg notwendig. Die erfindungsgemäße Verbindung ist demnach 2,5mal aktiver.

3) Anti-emetische Aktivität

Der Antagonismus gegenüber durch Apomorphin herbeigeführtem Erbrechen wird beim Hund untersucht (Chen und Ensor, J. Pharmac. exp. Therap. 1959, 93, 245-250).

Die Anzahl der durch subkutane Injektion von 0,1 mg/kg Apo­ morphin-hydrochlorid herbeigeführten Erbrechen wird bei jedem Tier 8 Tage vor dem Versuch bestimmt.

Die zu untersuchende, in wäßrige Lösung gebrachte Verbindung wird subkutan in variierbaren Dosen ½ Stunde vor dem Apo­ morphin-hydrochlorid verabreicht.

Die Verbindung des Beispiels 1 vermindert die durch Apomorphin herbeigeführten Erbrechen bei einer Dosis von 1,5 mg/kg um etwa 50%.

4) Untersuchung der akuten Toxizität

Die akute Toxizität wird an Gruppen von 10 Mäusen mit einem Gewicht von etwa 20 g bestimmt, denen man intraperitoneal zunehmende Dosen der zu untersuchenden Verbindung verabreicht.

Die Mortalität wird 48 Stunden nach Verabreichung der Verbindung ermittelt.

Die annähernde LD₅₀ der Verbindung des Beispiels 1 beträgt 150 mg/kg.

Die LD₅₀ der aus Beispiel 1 der DE-OS 25 52 869 bekannten Verbindung beträgt dagegen 95 mg/kg.

Claims (4)

1. Tetrahydropyridin-4-yl-indol-Derivate der allgemeinen Formel I: sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 sowie von deren Additionssalzen mit Mineral- oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Produkt der Formel II: mit 4-Piperidon-hydrochlorid in alkalischem Milieu oder in saurem Milieu umsetzt, um ein Derivat der Formel I zu erhalten, das man isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt.

3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des Produkts der Formel II mit dem 4-Piperidon- hydrochlorid in 2n-methanolischer Kalilauge durchgeführt wird.

4. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.