DE1925296A1

DE1925296A1 - Benzomorphanderivate

Info

Publication number: DE1925296A1
Application number: DE19691925296
Authority: DE
Inventors: Hoffmeister Dr Friedrich; Schubert Dr Hans-Werner
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1969-05-17
Filing date: 1969-05-17
Publication date: 1970-11-19
Also published as: HU162714B; US3733330A; CH554343A; IE34288B1; CS151020B2; FR2051539B1; BE750484A; IL34453A; NL7007015A; BR6915371D0; LU60880A1; ES379710A1; US3781431A; IE34288L; FR2051539A1; AT306256B; IL34453A0; GB1314830A

Description

1925296 FARBENFABRIKEN BAYER AG

LEVERKUSEN-lAjeiweik 16. Mai I969 Patent-Abteilung

Si/As

Benzomorphanderiyate

Es ist bekannt_t «laß die sogenannten stark wirksamen oder "narkotischen. AnaXgetika" unabhängig von ihrer chemischen Konstitution, ähnliche pharmakologische Wirkungen haben wie das Morphin. Bemzufölge verursachen sie auch ähnliche Begleitwirkungem IEBLd HefeeneiTfekte und bei hoher Dosierung ähnliche toxi~ seine Erscheinungen wie das Morphin selbst. Hierbei kommt der Fähigkeit der morphinähnlich wirkenden Stoffe, bei Mensch und Tier morphiniforaliehe körperliche und psychische Abhängigkeit, d.h. Merphinsucht hervorzurufen, die größte Bedeutung zu.

Dia die morphinäbnlich wirkenden Analgetika wegen der Gefahr der Entstehung von Morphinsucht nur unter Einhaltung strenger TorsichtsmaSnahBien. angewandt werden dürfen und darüber hinaus für eine Dauerbehandlung von Schmerzen aus dem gleichen Grund praktisch nicht verwendbar sind, eröffnen alle neuen stark wirksamem Analgetika, bei denen die Gefahr der Entstehung von Siaeht und Abhängigkeit entweder nicht vorhanden oder geringer ausgeprägt ist als bei Morphin und den bekannten morphinähnliehen Analgetika» neue therapeutische Möglichkeiten·

Bie klinisch-therapeutische Erfahrung hat gezeigt, daß die anailgetische Wirksamkeit der bekannten stark wirksamen Analgetika bei einer Beine von schweren Schmerzzuständen, insbesondere im Zusammenhang mit Garcinom-Schmerzen, nicht immer ausreicht· Aus diesem Grunde ist es wünschenswert, neue Analgeti-

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ka zu erhalten, die unabhängig davon, ob sie Sucht erzeugen oder nicht, stärker wirksam sind als die bekannten Stoffe.

Im Tierexperiment lassen sich sowohl die analgetischen Wirkungen als auch die Neben- oder Begleitwirkungen der Analgetika gut erkennen. Die analgetischen Wirkungen werden besonders sicher in dem Wärmestrahl-Test am Rattenschwanz nach d'Amour und Smith erfaßt.

Die Begleitwirkungen, insbesondere die suchterzeugenden Eigenschaften von stark wirksamen Analgetika, können in Untersuchungen an morphinabhängigen (morphinsüchtigen) Affen erkannt werden.

Nach dem gegenwärtigen Stand des Wissens sind diejenigen Stoffe als weitgehend suchtunverdächtig anzusehen, die bei morphinsüchtigen Affen entweder Morphin nicht ersetzen können oder sogar morphinantagonistisch wirken.

Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen, die bekannten stark wirksamen Analgetika, wie z.B. Morphin, Codein und Pethidin, überlegen sind. Sie sind entweder stärker anaigetisch wirksam oder besser verträglich oder beides zusammen. Darüber hinaus sind viele von ihnen nach den tierexperimentellen Ergebnissen frei von suchterzeugenden Eigenschaften, oder sie haben diese Eigenschaften nur in geringem Maße. Einige der neuen Verbindungen zeigen auch pharmakologische Wirkungen, die darauf schließen lassen, daß sie beim Menschen zur Therapie des manisch-depressiven Irreseins angewandt werden können. Die neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel I,

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009847/V89S

worin R einen Methyl-, Cyclopropylmethyl- und Cyclobutylmethylrest und R' und R'' einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten. R' und R'' können gleich oder verschieden sein.·

r4
X kann OH, 0R^f *' und IP"" _ς bedeuten, wobei R»'» ein geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter

Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen ist. R und R , die gleich oder verschieden sein können, sind Wasserstoffatome oder geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Zusammen mit dem Stickstoff können sie einen heterocyclischen Ring, wie z.B. den Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring,bilden. A bedeutet eine bivalente geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Phenylreste substituiert sein kann, die ihrerseits gegebenenfalls durch Alkylreste, Alkoxygruppen, Halogenatome, Nitrogruppen und Acylaminogruppen substituiert sein können.

Ergebnisse der pharmakologischen Untersuchungen

(Im Nachfolgenden wird mehrfach auf die als Anlage beigefügte Tabelle 1 verwiesen. Die Strukturformeln der mit arabischen Ziffern bezeichneten neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls als Anlage (Tabelle 2) beigefügt).

In Tabelle 1 sind die Wirkungen und die Verträglichkeit der Verfahrensprodukte im Vergleich zu denen von bekannten suchterzeugenden Analgetika, wie Morphin, Codein und. Pethidin, dargestellt. Im einzelnen wurde die Toxizität (DL₅₀) bei der Ratte bei subcutaner Applikation und die analgetische Wirkung im Wärmestrahl am Rattenschwanz bestimmt. Aus den beiden in diesen Untersuchungen erhaltenen Werten wurde der therapeu

tische Index (DL₁-Q s ^50^ ^erre°hnet.

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Weiterhin wurde bestimmt, ob die Verfahrensprodukte beim morphinabhängigen Affen Morphin ersetzen oder ob morphinantagonistische Wirkungen vorliegen.

Wie aus Tabelle 1 zu ersehen ist, haben die Verbindungen 1 und 2 einen mindestens ebenso großen therapeutischen Index wie Pethidin. 1 ersetzt Morphin beim morphinabhängigen Affen erst in erheblich höheren Dosen als Pethidin und die anderen Vergleichsprodukte, während 2 Morphin bei diesen Tieren in verträglichen Dosen überhaupt i.icht ersetzt.

3 ersetzt ebenfalls Morphin beim morphinabhängigen Affen nicht und ist darüber hinaus auch erheblich stärker analgetisch wirksam und hat einen größeren therapeutischen Index als alle Vergleichsstoffe.

Die Verfahrensprodukte 4, 5, 6, 7» 8, 9 und 10 heben die Entzugssymptome des morphinabhängigen Affen ebenfalls erst in höheren Dosen auf als die Vergleichsprodukte. Dabei sind 8 und 10 etwa gleich stark analgetisch wirksam wie Morphin. Beide Stoffe haben aufgrund ihrer besseren Verträglichkeit einen höheren therapeutischen Index als dieses. Höhere therapeutische Indizes als Morphin haben auch 7 und 9.

Die Verbindungen 11 bis 17 wirken ähnlich wie die bisher besprochenen Stoffe.

11, 12, 13, 14, 15 und 16 heben die Entzugssymptome von morphinabhängigen Affen erst in höheren Dosen als die Vergleichsstoffe oder in verträglichen Dosen überhaupt nicht auf. 12 und 14 sind außerdem noch stärker analgetisch wirksam als Morphin.

17 wirkt ebenfalls stark analgetisch und provoziert beim mor phinabhängigen Affen Entzugssymptome, d.h. die Substanz ist ein deutlich bis stark wirksamer Morphinantagonist.

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192S296

Bei Substanzen,die die Wirkungen des Morphins aufheben können, ist nach bisheriger Erfahrung von vornherein nicht mit der Entwicklung einer morphinähnlichen Sucht oder Abhängigkeit beim Menschen zu rechnen.

Das Verfahrensprodukt 18 hat aufgrund seiner guten Verträglichkeit einen wesentlich höheren therapeutischen Index als Morphin und die anderen zum. Vergleich herangezogenen narkotischen Analgetika.

Die Verfahrensprodukte 19, 20, 21, 22, 23 und 24 sind ähnlich wie 17 deutlich bis stark wirksame Morphinantagonisten, Für sie gilt deshalb das für 17 Gesagte. Von diesen Substanzen wirken 19, 20, 21, 22 und 24 darüber hinaus wesentlich stärker analgetisch als Morphin. Wegen ihrer guten Verträglichkeit haben die Stoffe 18 bis 24 einen erheblich größeren therapeutischen Index als die Vergleichsprodukte„

Die Verbindungen 25, 26 und 27 sind keine Morphinantagonisten, sie heben jedoch die EntzugsSymptome von morphinabhängigen Affen erst in höheren Dosen als die Vergleichsprodukte auf.

27 ist etwa ebenso stark wirksam wie Morphin, hat jedoch einen größeren therapeutischen Index als dieses. 26 hat ebenfalls einen größeren therapeutischen Index als Morphin und die anderen zum Vergleich herangezogenen Analgetika.

Zusammenfassung

Die in Tabelle 1 beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen wurden hinsichtlich analgetischer Wirkung, Verträglichkeit und suchterzeugender Eigenschaften mit Morphin, Codein und Pethidin verglichen. Sie sind den Vergleichsprodukten in mindestens einem dieser Kriterien Überlegen.

Die erfindungsgemäflen Verbindungen der allgemeinen Formel I

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werden hergestellt, indem man Benzomorphane der allgemeinen Formel II,

tf-R

II

die z.B. nach dem Verfahren des Britischen Patentes Nr. 1,078,286 oder nach J. med. Chem. £ (1964), 123 erhalten werden können, in Gegenwart säurebindender Mittel wie Kaliumcarbonat, Natriumhydroxyd usw., oder die Metall- oder Ammoniumsalze von II mit reaktionsfähigen Estern von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel III, z.B. Halogeniden oder Tosylaten,

Z-A-OH

III

zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV umsetzt.

Z-A-O

IV

Z bedeutet GO-X und CN, R, R', R'*, A und X haben die oben genannte Bedeutung. Die Reaktion kann in wäßrigem Medium oder in organischen Lösungsmitteln wie Benzol, Tetrahydrofuran, Aceton, Dimethylformamid usw. bei Raumtemperatur oder erhöhter Tempe«

Ie A 11 757

0 09847/1898

ratur durchgeführt werden. Normalerweise wählt man die Siedetemperatur des betreffenden Lösungsmittels.

Ist Z = GO-X, so sind die Verbindungen der Formel IV identisch mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I. Bei Z = CN müssen sie in weiteren Reaktionen zu den Verbindungen der Formel I umgewandelt werden. Dazu kann man sich bekannter Methoden bedienen, wie z.B. der Überführung in Ester (X = OR"') und Carbonsäuren (X = OH) über Iminoäther, oder der sauren oder alkalischen Hydrolyse, die zu den primären Säureamiden (X =

τ?⁴

, ΈΓ = R-* = H) oder zu Carbonsäuren (X = OH) führt.

Bei der Umsetzung von II mit reaktionsfähigen Estern von Hydroxycarbonsäuren (*X = OH) ist es zweckmäßig, diese in Form ihrer Alkalisalze einzusetzen.

Natürlich kann man auch die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I nach bekannten Methoden wechselseitig ineinander überführen. So ist es z.B. möglich, von den Carbonsäuren (X = OH) durch direkte Veresterung oder über die entsprechenden Säurehalogenide zu den Estern (X = OR*'') und durch Umsetzung der Säurehalogenide mit Ammoniak, primären oder se-

R⁴

kundären aliphatischen Aminen zu den Säureamiden (X = N"*" ,- )

\⁵

zu gelangen. Die Carbonsäureester (X = OR*'') können durch Hydrolyse in die Carbonsäuren (X = OH) oder durch Umsetzung mit Ammoniak, primären oder sekundären aliphatischen Aminen zu

den Säureamiden (X = N _K ) und die Säureamide durch Hydrolyse zu Carbonsäuren umgewandelt werden.

Die oben angegebenen Umwandlungsmöglichkeiten aollen durch das folgende Formelschema verdeutlicht werderu

Le A 11 757 - 7 -

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192S296

Le A11757

- 8 -OO 9 8 A 7/ 1896

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können je nach der gewählten Darstellungs- und Aufarbeitungsmethode entweder als solche oder in Form ihrer Salze anfallen, z.B. als Natrium- oder Kaliumsalze im Falle der Garbonsäuren, oder auch als Hydrochloride, Sulfate, Phosphate usw. Die Freisetzung der den Salzen zugrunde liegenden Aminosäuren, Aminosäureester und Aminosäureamide wie die Überführung dieser Verbindungen in ihre Salze erfolgt nach üblichen Methoden.

An Stelle von Verbindungen der Formel II können als Ausgangsmaterial auch Verbindungen der Formel V und VI,

CO-R'

VI

worin R einen Cyclopropyl- oder Gyclobutylrest bedeutet und R^f und R*' die oben genannte Bedeutung haben, verwendet werden /"Herstellung z.B. nach US-Patent Nr. 3.138.603 und J. med. Ghem. 2» ¹²3 (1964)_/. Ihre Umsetzung zu den Endprodukten erfolgt analog den in obigen Ausführungen beschriebenen und weiteren an sich bekannten Reaktionen.

Die neuen Verbindungen oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, wie z.B. Alkalisalze, Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Tartrate, Citrate, Fumarate, Maleinate, Naphthalindiaulfonate usw. sollen in der Humanmedizin als Analgetika verwendet werden.

Geeignete Anwendungsformen aind sowohl peroral anzuwendende Zubereitungen, z.B. Dragees, Tabletten, Kapseln usw., ala auch Injektionslösungen.

Le A 11 757

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40

Die Applikation erfolgt je nach der Wirkungsstärke in Einzeldosen von 1-100 mg parenteral oder enteral, wobei die Einzeldosen bis zu viermal täglich gegeben werden dürfen.

La A 11 757 - 10 -

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Tabelle

-J VJl

Substanz	Toxizität Ratte DL 50 mg/kg s.c.	Anaigetische Wirkg. Wärmestrahl-Test am Rattenschwanz DE 50 mg/kg s.c.	Therapeut. Index DL 50	Morphinersatzwirkung an morphinabhängigen Affen (Aufhebung von Ent zugssymptomen) mg/kg s.c.	Morphinantago nistische Wirkg. an morphinabhän gigen Affen (Provokation von Ent zug s symp t ome η mg/kg s.c.
Morphin	105 (65-185)	1,52 (0,66-2,23)	DE 50	ab 2 : ++
Codein	229 ' (139-374)	4,5 (3,6-5,9)	69	ab 3 !
Pethidin	112 '(84-136)	(3,7-7,3)	51	ab 1 i " 1,6s
1	-/200	L^0	20	ab 10 » 16
2	> 250	~12	> 20	bis 12!
3	222 (70-663)	~0,6	> 21	bis 18·
370	+ . ++
+ i ++
+ ++
o.B.
o.B.

+ : geringe Aufhebung; ++ : deutliche oder vollständige Aufhebung bzw. Provokation bzw. Provokation

CD CT)

CD CO OO

	Toxizität Ratte DL 50 mg/kg β.c	"Tabelle	1	Morphinersatzwirkung an morphinabhängigen Affen (Aufhebung von Ent zugssymptomen) mg/kg s.c."	o.B. -ί	Morphinantago nistische Wirkg» an morphinabhän gigen Affen (Provokation von Entzugssymptomen) mg/kg s.c.
Sub- ' stanz	> 250	Analgetiache Wirkg. Wärme s trahl-Test am Rattenschwanz DE 50 mg/kg s.c.	Therapeut, Index DL 50	bis 6 : o.B.	ο.B. ++
4	> 250	^y 4	DE 50	ab 6 : ++	! O.B. ! ++
5	> 250	c 5	63	bis 3 : o.B. ab 6 : +	! ++
6	> 250	/V.10	> 50	bis 6 : ab 12 !
7	^ 280	2,2 (1,7-2,9)	>25	bis 1 . ab 6,3: " 10
8	> 250	1,1 (0,7-2,9)	> 114-	bis 6 ab 18 .
9	a, 160	~ 3	255	ab 6
10	1,7 (1,1-2,3)	> 83
	94

+ ι geringe Aufhebung; ++ t deutliche oder vollständige Aufhebung bzw- Provokation bzw. Provokation

cr> ro co

Tabelle 1

Sub stanz	Toxizität Ratte DL 50 mg/kg s.c	Anaigetische Wirkg. Wärmestrahl-Test am Rattenschwanz DE 50 mg/kg s.c.	Therapeut. Index DL 50 DE 50	Morphinersatzwirkung an morphinabhängigen Affen (Aufhebung von Ent zugssymptomen) mg/kg s.c.	Morphinantago nistische Wirkg. an morphinabhän gigen Affen (Provokation von EntzugsSymptomen) mg/kg s. c ο
11	>250	6,4 (3,2-11,0)	>39	bis 10 : o.B. ab 16 : +
12	>250	~ 0,8	>312	bis 6 : o.B. ab 12 :+ ¹¹ 18 : ++
13	>250	, 3,5 (2,1-5,6)	>72	ab 6 : +
U	>250	-~ 0,8	>312	ab 6 : + " 12 : ++
15	~220	5,7 (0,3-8,4)	39	bis 8 ί o.B.
16	> 250	*s8	> 31	bis β : o.B.
17		2,9 (0,85-8,3)			bis 0,3 i o.B. ab 1 : + " 4 : ++

+ : geringe Aufhebung; ++ : deutliche oder vollständige Aufhebung
bzw. Provokation bzw. Provokation

CJT KJ CO

Tabelle

co co σι

Sub stanz	Toxizität Ratte DL 50 mg/kg s.c.	Anaigetische Wirkg. Wärmestrahl-Test am Rattenschwanz T)T? CA	Therapeut, Index DL 50	Morphinersatzwir kung an morphin abhängigen Affen (Aufhebung von	Morphinantogonistische Wirkg. an morphinabhän gigen Affen (Provokation von Ent	: o.B. ! + ++
18	~ 1800	mg/kg 3.c.	DE 50	Entzugssymptomen) mg/kg s.c.	zugssymptomen) mg/kg s.c.	o.B. ! +
19	> 500	L 5	>36O			s o.B. ! + S ++
20	> 250	0,43 (0,19-0,88)	> 11 60		ab 0,3 : + "3 : ++
21	-η/1000	~0,6	> 417		ab 1 : +
22	^2250	0,31 (0,16-0,55)	3125		ab 1 : +
23	> 800	0,58 (0,22-1,29)	-^3860		bis 0,1 ab 0,3 » 5
24	>250	2,44 (0,7-10,4)	> 328		bis 0,3 ab 1
0,54 (0,22-1,3)	> 463		bis 0,1 ab 0,3 ¹¹ 3

+ : geringe Aufhebung! ++ ; deutliche oder vollständige Aufhebung bez. Provokation bezw. Provokation

Tabelle

O €Q CD

CO (O Ol

-J VJI

Sub stanz	Toxizität Ratte DL 50 mg/kg s.c.	Anaigetiaehe Wirkg. Wärmestrahl-Test am Rattenschwanz DE 50 mg/kg s.c.	Therapeut. Index DL 50 DE 50	Morphinersatzwirkung an morphinabhängigen Affen (Aufhebung von Ent zugssymptomen) mg/kg s.c.	Morphinantago nistische Wirkg. an morphinabhän gigen Affen (Provokation von Entzugssymptomen) mg/kg s.c.
25	» 250	L 5	> 50	ab 6 : ++
26	> 2JO	<-~ 2,5	> 100	ab 6 : ++
27	>?50	~1,6	> 156	ab 6 : ++

+ χ geringe Aufhebung ; ++ : deutliche oder vollständige Aufhebung bzw. Provokation bzw. Provokation

Tabelle 2

C, H₅ 0-CO-CH₂-O

-CH₃,

C₂H₆O-CO-(CH₂) ₃-0

N-CH₃

C₂H₅O-CO-(CH₂)S-O

-OIL

C₂H₆

C₂H₅ C₂ H₆ O-CO-CH-0

N-CH,

C₂H₆O-CO-C-O-S^

N-CH,

CH₃ 0-CO-CH=CH-CH₂ -O

N-CH₅

C_SH,

Le A 11 757

- 16 -009847/1895

Tabelle

O₁H₈O-GO-OH-O

N-CH₅

HOOC-CH₁-(

N-CH₈

CH₃

HOOC-(CH₂)₈-

-CH₈

10

HOOC-(CH₂ )₃-

N-CH₈

11

HOOC-CH-O

N-CH₃

12

CH₈

HOOO-O-O OH₈

N-CH₃

l·· A 11

- 17 -009847/1895

Tabelle

13

HOOC-CH-

14

HOOC-CH=CH-CH₉ -

N-CH₈

15

H₂N-CO-CH₂-O

-N-CH₃

16

(CHg)₂N-CO-CH₂-'

-CH₃

17

CH-O-CO-CH₉-0

18

CH₁ =CH(CH₂ )_f -0-CO-CH₂-(

CH₃

A 11

- 18 -

009847/1895

Tabelle

19

C₂H₅O-CO-(CH₂)₃-O

20

C₂ H₆ 0-CO-CH₂-

-N-CH₂ <]

21

0,H₆O-CO-(CHa)₈-

-N-CH₂

22

HOOC-CH₂ -O'

-N-CH₂

CB

23

24

Le A 11

CH₃ HOOC-CH-

HOOC-CH₂-O

- 19 OO 98A 7 / 1

N-CH₂-<]

Tabelle

25

C₈H₅O-CO-(CH₂ )₈-O"

CB

26

HOOC-CH₀ -

27

N-CH₂

HOOC- ( CH₂ ) 3 -CT^^^s/¹^ CH,

Le A 11

- 20 -

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Beispiel 1 t4

4s6 g 2_f5,9-Trimethyl-2'-hydrQxy-6,7--benzomorphan werden in 100 ecm absol. Methanol suspendiert* mit der Lösung von 0,46 g Hatrium in 10 com ab sol. Methanol versetzt und unter Rühren eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man verrührt 1/4 Stunde mit 50 ecm abs öl. Benzol, dampft im Vakuum erneut zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in 60 ecm Dimethylformamid auf, tropft 4,3 g γ-Brombuttersäureäthylester zu und rührt 18 Stunden bei 60*. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und zwischen- Wasser und Aether verteilt. Nach Abtrennung der Aether-phase extrahiert man noch zweimal mit Methylenchlorid, trocknet die vereinigten organischen. Phasen mit Natriumsul- " fat, zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab und destilliert den Rückstand im Vakuum* wobei man 4,9 g 2,5,9-Trimethyl-2^f-£~3-äthoxyearbonylpropoxy-(l)_7-6,7-benzomorphan vom Sdp._Q , 192-202° als viskoses OeI erhält.

Dieselbe Verbindung erhält man, wenn man 4,6 g 2,5,9-Trimethyl-2*-hydroxy-6,7-benz;omarphan und 3,3 g gesiebte Pottasche in 100 oca absol. Aceton 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt,4,3 g γ-Brombuttersäureäthylester zutropft, weitere 12 Stunden bei Siedetemperatur verrührt, absaugt, das FiItrat im Vakuum einengt und den Rückstand, im Vakuum destilliert.

Beispiel 2

4,9 g 5-Aethyl-2,9-dimethyl-2^f-hydroxy-6,7-benzomorphan werden in 100 ecm Dimethylformamid gelöst, mit 1,12 g pulverisiertem Kaliumhydroxyd versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann tropft man die Lösung von 1,87 g Chloracetamid in 20 ecm Dimethylformamid innerhalb 20 Minuten ein und rührt 12 Stunden bei 70°. Der Niederschlag wird abgesaugt und das Piltrat im Vakuum eingeengt, wobei' Kristallisation eintritt. Das Kristallisat wird abgesaugt und aus Aceton umkristalli-•iert. Das so gewonnene 5-Aethyl-2,9-dimethyl-2^l-carbamoyl-

Lg A 11 757 - 21 -

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methoxy-6,7-benzomorphan enthält ein halbes Mol Kristallaceton und schmilzt bei 100^a bis 102°. Durch Trocknen bei 50°
im Vakuum kann das Aceton entfernt werden.

Beispiel 5

4-16 g 2,5,9-Trimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan werden in der unter Beispiel 1 beschriebenen Weise in das Natriumsalz übergeführt. Man fügt 100 ecm Dimethylformamid und 2,6 g
6hloressigsäures Natrium hinzu und erwärmt unter Rühren langsam auf 60°. Man rührt 12 Stunden bei dieser Temperatur, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, nimmt den Rückstand in
möglichst wenig Wasser auf und stellt durch Zugabe von Salzsäure auf pH 8 ein. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser und Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das 2,5i9-Trimethyl-2*-carboxyroethoxy-6,7-benzomorphan zersetzt sich ab 205°.

Beispiel 4

9f8 g 5-Aethyl-2,9-dimethyl-2ⁱ-°h3fdroxy-6,7-benzomorphan werden in 200 ecm absol. Methanol suspendiert, mit einer Lösung von 0,92 g Natrium in 20 ecm absol. Methanol versetzt und eine Stunde bei Siedetemperatur gerührt. Man destilliert das
Methanol im Vakuum ab, gibt 30 ecm absol. Benzol hinzu,rührt 1/4 Stunde bei Raumtemperatur und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der feste Rückstand wird in 120 ecm Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 4,6 g γ-Chlorbutyronitril er- , wärmt man das Reaktionsgemisch unter Rühren 18 Stunden auf 60% engt es im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen
Wasser und Aether. Die ungelösten Anteile werden abgesaugt.
Die Aetherphase wird abgetrennt und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Aethers destilliert man den
Rückstand im Vakuum und erhält das 5-Aethyl-2,9-dimethyl-2*- /~3-cyanpropoxy-(l)_7-6,7-benzomorphan als leicht kristallisierendes OeI vom Sdp._{Q χ} 198-204°.

- 22 - ORIGINAL !NSPECTED

009847/1895 |

Analog erhält man aus 5-Aethyl-2,9-dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan und Chloracetonitril 5-Aethyl-2,9-dimethyl-2'-

cyanmethoxy-6,7-benzomorphan vom Sdp.^ , 190-193°.

υ, χ

Beispiel 5

3,9 g 2-Cyclobutylmethyl-5,9-dimethyl-2'-/""3-äthoxycarbonylpropoxy-(l)_7-6,7-benzomorphan werden in einem Gemisch aus 20 ecm absol. Aether und 10 ecm absol. Methanol gelöst, mit 4»9 ecm 2-normaler methanolischer Natriummethylatlösung versetzt, umgeschüttelt und nach Zugabe von 0,2 ecm Wasser 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird im Rotati onsverdi-mpfer im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand btsteht aus dem Natriumsalz des 2-Cyclobutylmethyl 5,9-dimethy]-2'-^"3-carboxypropoxy-(1)_7~6,7-benzomorphan. Farbloses Pulver; Zersetzung ab 225°.

Dieselbe Verbindung erhält man, wenn man 4,0 g 2-Cyclobutylmethyl-5» 9-c.imethyl-2^>-/"3-äthoxycarbonylpropoxy-(l)_7-6,7-benzomorphait in 50 ecm eines 0,4 g Natriumhydroxid enthalten den Gemisches aus 50 ecm Dioxan und 10 ecm Wasser 4 Stunden unter Rückf3.uß erhitzt und anschließend zur Trockene eindampft.

Beispiel 6

5,7 g 5-Aethyl-2,9-dimethyl-2'-eyanmethoxy-6,7-benzomorphan werden in 30 ecm konzentrierter Schwefelsäure gelöst und 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man gießt auf Eis, stellt mit Natronlauge unter Kühlung alkalisch, extrahiert mit Benzol-Butanöl (1 : I)₉ trocknet den Extrakt mit Natriumsulfat, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und kristallisiert den Rückstand aus Aceton um. Das erhaltene Produkt ist mit dem in Beispiel-2 beschriebenen 5-Aethyl-2,9-dimethyl-2'-carbamoylmethoxy-6,7-benzomorphan identisch.

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Beispiel 7 % ^l{

5,7 g 5~Aethyl-2,9-dimethyl-2'-cyanmethoxy-6,7-benzomorphan werden in 50 ecm konzentrierter Salzsäure 12 Stunden unter Rückfluß gerührt. Man dampft anschließend zur Trockene ein, nimmt in Wasser auf und fügt eine Lösung von 2,4 g Natriumhydroxid in Wasser zu. Nach dem Eindampfen erhält man einen festen Rückstand, der mit absolutem Aethanöl behandelt wird. Man saugt vom Natriumchlorid ab, dampft abermals zur Trockene ein, verreibt den Rückstand mit absolutem Aether, saugt ab und trocknet im Vakuum. Das so erhaltene Natriumsalz des 5-AethyI.-2,9-dimethyl-2^>-carboxymethoxy-6,7-benzomorphans zersetzt sich ab 193°.

Dieselbe Verbindung erhält man, wenn man 5-Aethyl-2,9-dimeth;'l-2^>-carbamoylmethoxy-6,7-benzomorphan an Stelle von 5-Aethyl-2,9-dimethyl-2'-cyanmethoxy-6,7-benzomorphan bei der oben beschriebenen Reaktion einsetzt.

Beispiel 8

Man sättigt eine Lösung von 3,8 g 2-Cyclopropylmethyl-5,9-di·- methyl-2'-/~äthoxycarbonylpropoxy-(l)_7-«6,7-benzomorphan in 100 ecm Aethanol mit Ammoniak und erhitzt mehrere Stunden im Autoklaven auf 80-100°. Nach dem Eindampfen erhält man 2-Cyclopropylme thyl-5,9-dimethyl-2' -^"3-tarbamoylpropoxy- (1 )_7*- 6,7-benzomorphan. Schmelzpunkt des Hydrochloride 176-179°.

Beispiel 9

5,0 g 2,5,9-Trimethyl-2'-carboxymethoxy-6,7-benzomorphan werden in 100 ecm absol. Aethanol gelöst und unter Einleiten von Chlorwasserstoff 3 Stunden unter Rückfluß gtrührt. Danach dampft man zur Trockene ein, nimmt in 100 ecm absol· Aethanol auf und erhitzt unter Einleiten von Chlorwasserstoff nochmals 3 Stunden zum Sieden. Nach Entfernung dee Lösungsmittels im Vakuum löst man in wenig Wasser, stellt unter Kühlung mit verdünnter Natronlauge alkalisch und extrahiert dreimal mit Methylen^chlorid-Aether. Die vereinigten Extrakte werden mit

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JL #

Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und mit ätherischer Weinsäurelösung angesäuert, wobei das Tartrat des 2,5,9-Trimethyl» 2'-äth.ox3&«"carbonylmethoxy-6,7-benzomorphans ausfällt. Schmelzpunkt 120°.

Beispiel 10

In die lösung von 5,7 g 5-Aethyl-2,9-dimethyl-2'-cyanmethoxy-6,7-benzomorphan in 30 ecm absol. Aethanol werden unter Kühlung If5 g Chlorwasserstoff eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Den Rückstand nimmt man in Wasser auf, rührt 10 Minuten, tiberschichtet mit Aether und stellt unter Kühlurg mit verdünnter Natronlmge alkalisch. Nach Ab- I trennung der Aetherphase wird die wässrige Phase noch zweimal.

mit Aether extrahiert. Die vereinigt3n ätherischen Lösungen werden mit Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und im Vakuum destilliert. Das 5-Aethyl-2,9-dimethyl-2^t-äthoxycarbonylmethoxy-6,7-benzomorphan siedet bei 176-180°/0,l Torr.

Beispiel 11

6.5 g Natriumsalz des 5-Aethyl-2,9-dimethyl-2'-carboxymethoxy-6,7-benzomorphans werden in 100 ecm trockenes Aethylehßhlorii eingetragen. Dann leitet man unter Rühren und Kühlung 1,5 g Chlorwasserstoff ein, läßt auf Raumtemperatur erwärmen, gibt {

3.6 g Thionylchlorid zu, erhitzt unter Rückfluß,bis die Gasentwicklung beendet isttund dampft im Vakuum zur Trockene ein. Man nimmt in 100 ecm trockenem Aethylenchlorid auf und leitet unter Kühlung 3,0 g Dimethylamin ein. Nach 15-minütigem Rühren bei Raumtemperatur gibt man 50 ecm 4-normale Natronlauge zu, trennt die Aethylencbloridphase ab, trocknet sie mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird in Aceton aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure sauer gestellt. Bei weiterer Zugabe von Aether fällt das Hydrochlorid des 5-Aethyl-2_i9-dimethyl-2'-N,N-dimethylcarbamoylmethoxy-6,7-benzomorphans aus. Schmelzpunkt 206-208°.

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Dieselbe Verbindung erhält man, wenn man 5-Ä*thyl-2,9-dimethyl 2'-hydroxy-6,7-benzomorphan mit Chloressigsäuredimethylamid in der unter Beispiel 2 beschriebenen Weise umsetzt.

Analog den vorigen Beispielen werden hergestellt:

2,5,9-Trimethyl-2 '-(o:-äthoxyearbonyl-p-methylbenzyloxy)-6,7-benzomorphan, Kp₀₁ 210 bis 212°C.

2,5,9-Trimethyl-2' -(oG-äthoxycarbonyl-p-chlorbenzyloxy)-6,7-benzomorphan, Kp_n^₁- 215 bis 218°C.

2,5,9-Trimethyl-2' - (ot-äthoxycarbonyl-p-nitro benzyl oxy) -6, 7-benzomorphan, Zersetzung des Hydrochloride ab 167°C.

2,5,9-Trimethyl-2^! - (ot-äthoxycarbonyl-p-methoxybenzyloxy )-6,7 benzomorphan, Zersetzung des Hydrochlorids ab ⁰

2,5,9-Trimethyl-2' - (oc-äthoxycarbonyl-p-acetaminobenzyloxy) 6,7-benzomorphan, Zersetzung des Hydrochlorids ab ⁰

2,5» 9-Trimethyl-2'-/^-carboxypropoxy-(127-6,7-benzomorphan, Schmelzpunkt des Natriumsalzes

2,5,9-Trimethyl-2'-(ot-carboxy-p-methoxybenzyloxy)-6,7-benzomorphan, Zersetzung des Natriumsalzes ab I76 C.

2,5,9-Trimethyl-2' - (ot-carboxy-p-chlorbenzyloxy) -6,7-benzomorphan, Zersetzung des Natriumsalzes ab 205 C.

5-Äthyl-2,9-dimethyl-2^!-/^-äthoxycarbonylpropoxy-(1}7-6, J-benzomorphan, Kp_{0 2} 202 bis 206°C.

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5-Äthyl-2,9-dimethyl-2'-/1-äthoxycarbonylpropoxy-(127-6,7-benzomorphan, Kp_n , 206 bis 212⁰C₀

5-Äthyl-2,9-dimethyl-2'-/2-äthoxycarbonylpropoxy-(2)7-6,7-

benzomorphan, Κρ_Λ _Λ 18O bis 182°C.

υ, ι

5-Äthyl-2,9-diraethyl-2' - ( jj-methoxycarbonylprop^-en-1 -yloxy) 6,7-benzomorphan, Kp_{n 1E}- 194 bis 202 C.

5-Äthyl-2,9-dimethyl-2·-/iO-äthoxycarbonyldeeyloxy-(1)7-6,7-benzomorphan, gereinigt durch Craig-Verteilung; OeI;
Ber.: N 3,06 Gef.: N 3,00.

5-Äthyl-2,9-dimethyl-2' - (ol-äthoxycarbonylbenzyloxy) -6,7-benzomorphan, Zersetzung des Hydrochloride ab 80°C.

5-Äthyl-2,9-dimethyl-2'-/^-carboxypropoxy-(127-6,7-benzomorphan, Zersetzung des Natriumsalzes ab 208 C.

5-Äthyl-2,9-dimethyl-2'-/T-carboxypropoxy-(127-6,7-benzomorphan, Zersetzung des Natriumsalzes ab 90⁰C.

5-Äthyl-2,9-dimethyl-2^!-/2-carboxypropoxy-(227-6,7-benzomorphan, Zersetzung des Monohydrates des Natriurasalzes ab 248°C.

5-Äthyl-2,9-dimethyl-2' - (ot-carboxybenzyloxy) -6,7-benzomorphan, Zersetzung des Dihydrate des Natriumsalzes ab 216°C.

5-Äthyl-2,9-dimethyl-2'-(3-carboxyprop-2-en-1-yloxy)-6,7-benzomorphan, Zersetzung des Monohydrates des Natriumsalzes ab 225°C.

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^¹ -/i-piperidinocarbonyläthoxy-( 6,7-benzomorphan, Hydrochlorid χ HpO : Zersetzung ab 80°C.

2-Cyclopropylmethyl-5,9-dimethyl-2^l-isopropoxyearbonylmethoxy

6,7-benzomorphan, Kp_n _Λ 188 bis 192°C.

υ, ι

2-Cyclopropylfflethyl-5,9-dimethyl-2'-(undec-10-en-1-yloxycarbonylmethoxy)-6,7-benzomorphän, Schmelzpunkt des Hydrochlorids 1j58 bis 142°C.

2-Cyclopropylmethyl-5i9-dimethyl-2'-/3-äthoxycarbonylpropoxy-(127-6,7-benzomorphan, Kp₀ ^₁. 204 bis 212°C.

2-Cyclopropylmethyl-5,9-dimethyl-2'-äthoxycarbonylmethoxy-6,7-benzomorphan, Kp_{n 1(}- 194 bis 198⁰C.

I 0

2-Cyclopropylmethyl-5,9-dimethyl-2^f-/T-äthoxycarbonyläthoxy (1)7-6,7-benzomorphan, Kp_{n nn} I70 bis 178°C.

2-Cyclopropylmethyl-5,9-dimethyl-2' - (oc-äthoxycarbonyl-pnitrobenzyloxy)-6,7-benzomorphan, Schmelzpunkt des Hydrochlorids 127 bis 129°C (Zersetzung).

2-Cyclopropylmethyl-5,9-dimethyl-2'-(c<-äthoxycarbonyl-pchlorbenzyloxy)-6,7-benzomorphan, Kp_n .,_ 223 bis 226°C.

2-Cyclopropylmethyl-5,9-dimethyl-2' - ( oC-äthoxycarbonyl-pmethylbenzyloxy)-6,7-benzomorphan,"Kp_n - 213 bis 218⁰C.

2-Cyclopropylmethyl-5,9-dimethyl-2^l-(ov-äthoxycarbonyl-pmethoxybenzyloxy)-6,7-benzomorphani Kp_{n 1C} 220 bis 223°G.

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2-Cyclopropylmethyl-5>9-dimethyl-2^l-carboxymethoxy-6,7~ benzomorphan, Zersetzung des Halbhydrats des Natriumsalzes ab 192⁰C.

2-Cyclopropylmethyl-5,9-dimethyl-2^l-/i-carboxyäthoxy-(1}7-6,7-benzomorphan, Zersetzung des Mönohydrates des Natriumsalzes ab 183 C.

2-Cyclopropylme thyl-5* 9-dimethyl-2' -,/3- carboxy propoxy- (1 }7 6,7-benzomorphan, Zersetzung des Nätriumsalzes ab 110⁰C.

2-Cyclopropylmethyl-5* 9-dimethyl-2'-/^-NiN-propoxy-(1}7-6,7-benzomorphan, Kp_o'_o-, 224 bis 232°C.

2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-Inethyl-2' -/3-äthoxycarbonylpropoxy-( 1)7-6,7-benzomorphan, Kp_{n ot}- 202 bis 210⁰C.

2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2^l-äthoxycarbonylmethoxy-6,7-benzomorphan, Schmelzpunkt des Hydrochlorids 180 bis 182°C.

2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2' - ot-äthoxy carbonylbenzyloxy-6,7-benzomorphan, Kp_{Q 1} 225 bis 228°C.

2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2'-/2-äthoxycarbonylpropoxy-(2}7-6,7-benzomorphan, Kp_{n 1?}- 17^ bis 184⁰C.

2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2' -/[TO-äthoxycarbonyl decyloxy-(127-6,7-benzomorphan, Schmelzpunkt des Hydrochlorids 118 bis 121⁰C.

2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2'-(J-methoxycarbonylprop-2-en-1-yloxy)-6,7-benzomorphan, Kp_{0 2} 20J bis 210⁰C.

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2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2'-carboxymethoxy-6,7-benzomorphan, Zersetzung des Natriumsalzes ab 110⁰C.

2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-9-methyl-2'-/2-carboxypropoxy-(2}7-6,7-benzomorphan, Zersetzung des Natriumsalzes ab 75 C.

2-Cyclobutylmethyl-5,9-dimethyl-2^l-/3-äthoxycarbonylpropoxy-(1)7-6,7-benzomorphan, Kp_{Q g} 232 bis 236⁰C.

2-CyGlobutylmethyl-5,9-dimethyl-2^l-äthoxycarbonylmethoxy-6,7-benzomorphan, Kp_{Q Qg} 210 bis 214⁰C.

2-Cyclobutylmethyl-5,9-dimethyl-2^l~carboxymethoxy-6,7-benzomorphan, Zersetzung des Monohydrates des Natriumsalzes ab 18O°C.

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Claims

Patentansprüche * «

1) Benzomorphanderivate der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze,

X-CO-A-O

worin R einen Methyl-, Cyclopropylmethyl- und Cyclobutyl- ä methylrest und R'· und R" geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten. R' und R'* können gleich oder verschieden sein.

X kann OH, OR»»* und N _c bedeuten, wobei R" · ein ge-

^R⁵

radkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen ist. R und R , die gleich oder verschieden sein können, sind Wasserstoffatome oder geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis k Kohlenstoffatomen. Zusammen mit dem Stickstoff können sie einen heterocyclischen Ring bilden. A bedeutet eine bivalente geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Phenylreste substituiert sein kann, die ihrerseits gegebenenfalls durch Alkylreste, Alkoxygruppen, Halogenatome. Nitrogruppen und Acylaminogruppen substituiert sein können.

2) 2-Cyclopropylmethyl-5-äthyl-"9-methyl~2' -f 3-äthoxycarbonylpropoxy-(1) ./~6,7-benzomorphan.

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-η-

3) 2-Cyclopropylmethyl-5>9-dimethyl-2^l -,/3-äthoxycarbonylpropoxy-(1\7-6,7-benzomorphan.

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