DE1906000C3 - Neue Benzazocinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

CH₂CH₂N-CH₂CH₂X' (II)

worin Ri, R₄ und in die obengenannte Bedeutung haben und X' für den Rest

-C-R, O

in dem R₂ die obengenannte Bedeutung hat oder für den Rest

35

40 Die Erfindung betrifft neue wertvolle Benzazocinderivate der ungemeinen Formel

R₂ R₂

45

welche eine von einer Carboxylgruppe abgeleitete funktionelle Gruppe darstellt, steht, mit Grignard-Reagenz der allgemeinen Formel R₂MgX, worin R₂ die obengenannte Bedeutung hat und X für Halogen steht, umsetzt, die erhaltenen Phenylalkylaminoalkoholderivate in Gegenwart eines dehydratisierenden Mitteis einer Ringschlußreaktion unterwirft, und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen, in denen für R₁ die Hydroxylgruppe steht, in üblicher Weise zum Methyläther veräthert oder die erhaltenen Verbindungen, in denen für R₁ die Methoxygruppe steht, durch Behandlung mit einem sauren Katalysator oder durch reduzierende Spaltung unter Verwendung eines Alkalimetalls in flüssigem Ammoniak in Verbindungen des Anspruchs 1, in denen für R, die Hydroxygruppe steht, überführt.

3- Pharmazeutische Zubereitung, bestehend aus einem Wirkstoff nach Anspruch 1 in Verbindung mit pharmazeutisch unbedenklichen Träger- oder Hiifsstoffen.

worin R₁ eine Methoxy- oder Hydroxygruppe, m 1 oder 2, jeder der Reste R₂ eine Methylgruppe und R₄ Wasserstoff, eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkylaminocarbonylalkyl- oder Dialkylaminoalkylgruppe, worin der Alkylrest bis zu 2 Kohlenstoffatome aufweist, die Cyclopropylmethylgruppe oder die Tetrahydrofurfuryigruppe bedeuten, sowie die pharmazeutisch unbedenklichen Säureaddttionssa/ze dieser Verbindungen und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

In der allgemeinen Formel (I) kann R₁ an jede beliebige Stellung des Benzolrings gebunden sein.

Die Verbindungen sind wertvolle Analgetika, hustenstillende Mittel, Diuretika und hypotensive Mittel.

Von den bisher bekannten Analgetika werden narkotische Mittel, wie Morphin und Pethidin, als die wirksamsten angesehen. Diese Analgetika haben jedoch auf Grund ihrer narkotischen Eigenschaft den großen Nachteil, daß sie eine Gewöhnung hervorrufen, so daO bei ihrer Anwendung sehr große Vorsicht notwendig ist. Es ist somit seit langem erwünscht, ein sehr wirksames, nichtnarkotisches Analgetikuui zu entwickeln.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wirken synergistisch mit Nalorphin und sind daher als nichtnarkotisch anzusehen. Sie zeigen Synergismus auch mit Morphin und eine höhere oder wenigstens die gleiche analgetische Wirkung wie die bisher bekannten narkotischen Analgetika, wie Pethidin und Morphin. Die analgetische Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung ist höher als die der bekannten nichtnarkotischen Analgetika einschließlich Pentazocin, das kürzlich entwickelt wurde.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auf Grund der vorstehend genannten charakteristischen Merkmale (Synergismus nicht nur mit Nalorphin, sondern auch Morphin sowie starke analgetische Wirksamkeit) als neuartige Analgetika eines von den bekannten Analgetika völlig verschiedenen Typs angesehen werden.

Die Benzazocinderivate der allgemeinen Formel (I), in denen R₄ kein Wasserstoffatom ist, sind als Analgetika den Derivaten vorzuziehen, in denen R₄ Wasserstoff ist, während die letztgenannten Verbindungen auch als Ausgangsstoffe für die Herstellung der ersteren dienen können.

Von den N-substituierten Verbindungen (in denen R₄ kein Wasserstoff ist) werden solche, in denen R₄ ein Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder ein Aralkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Methyl- oder Benzylrest ist, bevorzugt für die Praxis verwendet.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

"Jh Mivlalkylaminoderivaie der allgemeinen Formell! funktioneile Gruppe darstellt, steht, mit Grignard-

^{1 y} _R Reagenz der allgemeinen Formel R₂MgX, worin

_(R * |⁴ R₂ die obengenannte Bedeutung hat und X Tür Halogen

^?^ u r\A χι—γη rn ν ^stehl' umsetzt, die erhaltenen Phenylalkylaminoalko-

H₂CH₂IN CH₂LH₂A (U) ₅ holderivate in Gegenwart eines dehydratisierenden

Mittels einer Ringschlußreaktion unterwirft, und gerin R R4 ^unc* ^m ^'^e obengenannte Bedeutung gebenenfalis die erhaltenen Verbindungen, in denen für üben und X' für den Rest R, die Hydroxylgruppe steht, in üblicher Weise zum " _r—R Methyläther veräthert oder die erhaltenen Verbin-V ² 10 düngen, in denen für R₁ die Methoxygruppc steht, Il durch Behandlung mit einem sauren Katalysator ^υ oder durch reduzierende Spaltung unter Verwendung

• dem R die obengenannte Bedeutung hat oder für eines Alkalimetall in flüssigem Ammoniak in Ver-

!? Rest bindungen des Anspruchs 1, in denen für R₁ die Hy-

C ^A 15 droxygruppe steht, überfuhrt.

Il Die Reaktion kann durch die folgenden Gleichun-

O ' gen dargestellt werden (Verfahren 1): welche eine von einer Carboxylgruppe abgeleitete

^-CH₂CH₂N-CH₂CH₂-C-R₂ + R₂MgX

R₄ R₂
CH₂CH₂N-CH₂CH₂-C-OH > (R,)„-f ί \

R₂ R₂

CH₂CH₂N-CH₂CH₂-C-A + 2R₂MgX O

^V-CH₂CH₂N-CH₂CH₂-C-Oh

R₂

(B) N-R₄

(worin haben und R₄ die gleiche Bedeutung wie R.₄ mit Aus-

nähme von Wasserstoff hat) werden hergestellt durch

y Einführung des Restes R^ am Stickstoffatom des Benz-

j!. 55 azocinderivats der Formel IV

eine von einer Carboxylgruppe abgeleitete funktioneile Ί^\^// ^ N H

Gruppe ist). (Ri)--+ ί J ^(IV)

2. Benzazocinderivate der allgemeinen Formel Γ \/\ /

60 /\

R₂ R₂

(I)' (in deir R₁, R₂ und m die obengenannten Bedeutungen

haben).

65 3. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Tv)

R₂ R₂ werden auch hergestellt, indem das Benzazocind'iri-

vat (Γ) einer Reaktion zur Entfernung des Restes R₄ iwnrin R,. R, und m die bereits genannte Bedeutung unterworfen wird.

4. In Fällen, in denen einer oder mehrere der Reste R₁, die an den Benzolring der allgemeinen Formel (1) gebunden sind, Methoxygruppen sind, kann der Rest in eine OH-Gruppe umgewandelt werden.

5. In Fällen, in denen eine ode>: mehrere der an den Benzolring der allgemeinen Formel (I) gebundenen Gruppen Hydroxylgruppen sind, kann die Gruppe in üblicher Weise in eine Methoxygruppe umgewandelt werden. ι ο

Die vui stehend zusammengefaßten Verfahren gemäß der Erfindung werden nachstehend näher erläutert.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können nach dem Verfahren (1) hergestellt werden.

In der allgemeinen Formel (II) steht X' für einen Rest der Formel

-C-R₂

I! ο

oder eine von einer Carbonylgruppe abgeleitete funktionelle Gruppe, z. B. Carbonsäurehalogenide (z.B. —COCl, -COBr), Carbonsäureester (z.B. -COOR', wobei R' ein Alkylrest, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl und Butyl, oder ein Aralkylrest, z. B. Benzyl oder Phenylethyl ist) und Carbonsäureanhydride (ζ. Β.

—co

R"CO

35

wobei R"COOH eine Carbonsäure ist).

In der ersten Stufe des Verfahrens gemäß der Erfindung wird das Phenylalkylaminderivat (II) mit einer Grignard-Verbindung (III) zum entsprechenden Phenylalkylaminoalkoholderivat umgesetzt. Diese Reaktion wird wie die übliche Grignard-Reaktion durchgeführt, beispielsweise durch Mischen des Phenylalkylaminderivats (II) und der Grignard-Verbindung (III) in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels unter wasserfreien Bedingungen. Als inerte Lösungsmittel eignen sich für das Verfahren beispielsweise Diäthy lather, Diisopropyläther, Diisobutyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran und Gemische von Diäthyläther und Benzol. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 0 bis 150° C, vorzugsweise im Bereich von etwa 30 bis 100⁰C.

Wenn eine Verbindung der allgemeinen Forme! (II), in der X' für

— C—R,

55

steht, als Ausgangsmaterial verwendet wird, reagiert 1 Mol der Grignardverbindung mit 1 Mol der Ver- ή₀ bindung (II). Wenn dagegen eine Verbindung verwendet wird, in der X' eine von einer Carboxylgruppe abgeleitete funktionelle Gruppe ist, reagieren 2 Mol der Grignardverbindung mit 1 Mol der Verbindung (II).

Das auf diese Weise gebildete Phcnylalkylaminoalkoholderivat wird anschließend der Ringschlußreaktion unterworfen.

Die Ringschlußreaktion gemäß der Erfindung wird in Gegenwart eines denydratisierenden Mittels durchgeführt. Als dehydratisierende Mittel eignen sich beispielsweise Fluorwasserstoff, Bortrifluorid, Arsentrifluorid, Phosphorpentafluorid, Tilantetrafluorid, konzentrierte Schwefelsäure, Polyphosphorsäure und Poly phosphorsäureester, wobei Polyphosphorsäure besonders vorteilhaft ist. Das DehydratisierungsmiUel wird vorzugsweise im Überschuß gegenüber dem Phenylalkylaminoalkoholderivat verwendet. Die Ringschlußreaktion verläuft im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 60 bis 150⁰C einige Minuten oder mehr. Die hierbei gebildete Benzazocinverbindung kann aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise isoliert werden. Die Isolierung kann beispielsweise erfolgen, indem das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, die erhalten.: Suspension neutralisiert und die wasserlösliche Substanz isoliert wird.

Wenn bei der Ringschlußreaktion ein flüchtiges Dehydratisierungsmittel, wie Fluorwasserstoff, verwendet wird, ist es zweckmäßig, die Reaktion unter erhöhtem Druck oder bei niedriger Temperatur durchzuführen.

Das Benzazocinderivat (Γ) gemäß der Erfindung kann auch nach dem obengenannten Verfahren (2) hergestellt werden, d. h. durch Einführung der Gruppe R; am Stickstoffatom des Benzazocinderivats (IV). Die Einführung des Restes R^ erfolgt im allgemeinen durch Umsetzung des Benzazocinderivats (IV) mit dem entsprechenden Halogenid der Formel R4X, wobei R^ die obengenannte Bedeutung hat und X für Halogen steht. Als Halogenide der vorstehenden Formel eignen sich beispielsweise Methylchlorid, Methylbromid, Methyljodid, Äthylbromid, Isopropylbromid, Propylbromid, Butylchlorid, Butylbromid, Vinylchlorid, Propargylbromid, Allylbromid, 2-Butenylchlorid und 3-Methyl-2-butenylch!orid, Benzylchlorid, Benzylbromid und Phenyläthylchlorid und Teirahydrofurfurylhalogenide.

Die Einführung des Restes Ri kann auch unter Verwendung von z. B. Dimethylsulfat und Diäthylsu'.fat. Dimethylsulfat und Diäthylsulfit, Essigsäure, Propionsäure, Essigsäureanhydrid und Propionsäureanhydrid erfolgen. Die vorstehende Reaktion zur Einführung der Gruppe R^ wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich zu diesem Zweck Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äther, Petroläther, Chloroform, Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Pyridin, Aldehyd-Cholidin, Dimetliylsulfoxyd und Gemische dieser Lösungsmittel.

Wenn vorstehend genannte Halogenide bei der Reaktion verwendet werden, wird vorzugsweise ein Entsäuerungsmitlel verwendet. Geeignet sind beispielsweise Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumamid, Natriumhydrid, metallisches Natrium, metallisches Kalium, metallisches Lithium und organische Basen (z. B. Pyridin, Aldehydcholidin, Dimethylanilin und Triäthylamin). Es ist jedoch auch möglich, einen Überschuß des eingesetzten Benzazocinderivats als Entsäuerungsmittel zu verwenden. Das Benzazocinderivat (Γ) kann auch durch Umsetzung des Benzazocir.derivates (IV) mit Diazomethan oder Formaldehyd-Ameisensäure hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können

7 8

auch nach dem oben beschriebenen Verfahren (3) hydrid>oder eines Alkalimetalle oder Erdalkalimetalls hergestellt werden, bei dem das Benzazocinderivat in flüssigem Ammoniak unterworfen, der allgemeinen Formel (Γ) einer Reaktion zur Ent- Wenn R; ein Aralkylrest ist, kann der Aralkylrest fernung der R₄-Gruppe unterworfen wird. Diese R₄ durch Hydrierung des Benzazocinderivats (V) Reaktion wird durchgeführt, indem man zunächst 5 entfernl werden. Die Hydrierung wird vorzugsweise das Benzazocinderivat (V) mit Phosgen oder einem durchgeführt, indem man Wasserstoff in Gegenwart Ester von Chlorkohlensäure umsetzt und das erhaltene eines üblichen Hydrierkatalysators (z. B. Palladium-Produkt der Hydrolyse oder destruktiven Hydrierung kohle und Platinoxyd) unter einem Druck von etwa unterwirft. Als Ester der Chlorkohlensäure eignen sich 1 bis 50 Atm in Gegenwart eines Lösungsmittels Für die Reaktion zur Entfernung des Restes R₄ bei- 10 (z. B-. Wasser; Methanol, Äthanol und Essigsäure) spielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, tert.-Butyl- oder bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur auf Benzylchlorcarbonat. Die Umsetzung des Benzazo- die Verbindung einwirken läßt, cinderivats (I') mit Phosgen oder einem Ester der Gemäß der Erfindung kann das N-substituierte Chlorkohlensäure wird im allgemeinen in Gegenwart Benzazocinderivat. d. h. die Verbindung der allgeeines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, ,₅ meinen Formel (V), nach dem obengenannten Ver-Diäthyläther, Diisopropyläther oder Tetrahydro- fahren (1) hergestellt werden, und das hierbei erhaltene furan, bei einer Temperatur von etwa 15 bis 110"C Benzazocinderivat (Γ) kann nach dem vorstehend durchgeführt. Das Phosgen oder der Ester der Chlor- beschriebenen Verfahren (3) in das nicht mit Stickkohlensäure wird in äquimolarer Menge oder im stoff substituierte Benzazocinderivat, d. h. die Verbinleichten Überschuß über die Verbindung (Γ) verwen- 20 dung der allgemeinen Formel (IV) umgewandelt werdet. Das erhaltene Produkt wird nach Abtrennung den. Es ist ferner möglich, das nicht N-substituierte und Reinigung oder ohne Abtrennung anschließend Benzazocinderivat nach dem Verfahren (2) in das der Hydrolyse oder destruktiven Hydrierung unter- N-substituierte Benzazocinderivat umzuwandeln. Die worfen. Die Hydrolyse des Produkts wird im allge- nicht N-substituierte Verbindung kann auch direkt meinen durchgeführt, indem es mit Alkali (z. B. 25 nach dem Verfahren (1) hergestellt werden. Die Ver-Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und Bariumhy- bindung der Formel (Γ), in der R₄ die obengenannte droxyd) in Gegenwart eines Lösungsmittels (z. B. Bedeutung mit Ausnahme von Benzyl hat, läßt sich Äthylenglykol, Diäthylenglykol, Äthylenglykolmono- besonders einfach in einer Reihe von Stufen herstellen, methyläther und Butanol) bei einer Temperatur von nämlich (a) durch Herstellung der Verbindung der etwa 150 bis 200⁰C oder mit einer Mineralsäure ₃₀ allgemeinen Formel (I), in der R₄ ein Benzylrest ist. (z. B. Salzsäure und Schwefelsäure) unter Erhitzen nach dem Verfahren (1), (b) Umwandlung der hierbei behandelt wird. Die destruktive Hydrierung des Pro- erhaltenen Verbindung in die Verbindung der allgedukts, das durch die Umsetzung des Benzazocin- meinen Formel (IV) nach dem Verfahren (3) und (c) derivats (Γ) mit Phosgen oder einem Chlorkohlen- Einführung der gewünschten Gruppe Ri in die N-Stelsäureester gebildet wird, wird im allgemeinen durch- 35 lung des auf diese Weise umgewandelten Produkts geführt, indem man Wasserstoff auf das Produkt in nach dem Verfahren (2).

Gegenwart eines Hydrierkatalysalors (z. B. Palladi- Wenn der Rest R₁ des Produkts ein Methoxyrest

umkohlfr und Platinoxyd) oder in Gegenwart eines ist, können diese Reste außerdem in Hydroxylgruppen

organischen Lösungsmittels, z. B. eines niederen Al- umgewandelt werden. Diese Umwandlung der Mcth-

kanols (z. B. Methanol, Äthanol und Propanol) ein- 40 oxygruppe in eine Hydroxylgruppe wird im allgc-

wirken läßt. Die destruktive Hydrierung wird unter meinen unter Verwendung eines sauren Katalysators,

Verwendung eines Katalysators, wie Palladiumkohlc wie Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Aluminiumchlo-

oder Platinoxyd, in Gegenwart eines Lösungsmittels, rid und Aluminiumbromid, oder durch reduzierende

wie Methanol, Äthanol, Essigsäure und Wasser, unter Spaltung unter Verwendung eines Alkalimetalls (ζ. Β

einem Druck von 1 bis 50 Atm. durchgeführt. Wenn ₄₅ metallisches Natrium, Kalium und Lithium) in flüs

bei dieser Reaktion Benzylchlorcarbonat mit dem sigcm Ammoniak durchgeführt. Die Umwandlunj

Benzazocinderivat (V) umgesetzt wird, ist es zweck- der Acyloxygruppc in eine Hydroxylgruppe wird in

mäßig, das Zwischenprodukt der destruktiven Hy- allgemeinen unter Verwendung einer Säure (ζ. Β

drierung und nicht der Hydrolyse zu unterwerfen. Salzsäure. Bromwasserstoff und Schwefelsäure) odei

Wenn R₄ ein Alkylrcst ist, kann seine Entfernung ₅o einer Alkaliverbindung (z. B. Natriumhydroxyd, Kali

vorgenommen werden, indem das Bcnzazocindcri- umhydroxyd, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat

vat (Γ) mit einem Halogchcyanid (z. B. Bromcyanid, durchgeführt.

Chlorcyanid) umgesetzt wird, wodurch der Alkylrcsl Wenn andererseits der Rest R₁ im Produkt eim

durch die Cyangruppe ersetzt wird, worauf das er- Hydroxylgruppe isl. kann diese in üblicher Weise /1

haltcnc Produkt einer üblichen Reaktion zur Ent- si einer Mcthoxygruppc vcräthcrt werden. Die Vcr

fernung der Cyangruppe unterworfen wird. ät honing wird beispielsweise durch Behandlung de

Die Reaktion des Benzazocinderivats (V). in dem Benzazoeindcrivals mit Dimethylsulfat. Melhylhnlo

R₄ ein Alkylrcst ist, mit einem Halogcncyanid wird gcnidcn (z. B. Mcthyljodid und Melhylbromid) odc

im allgemeinen in Gegenwart oder Abwesenheit eines Diazomethan vorgenommen.

Lösungsmittels (z.B. Chloroform) unter Erhitzen < >o Da die Bcnzazocinderivatc (I) jeweils ein Stickstof!

durchgeführt, wodurch der Alkylrcst durch die Cyan- atom im Molekül enthalten, können sie Säurcadd

gruppe ersetzt wird. Das hierbei gebildete Zwischen- tionssalzc bilden, /.. B. mit anorganischen Säure

produkt wird zur Entfernung der Cyangruppe mit (z. B. Salzsäure. BromwasscrstoffsUurc, Jodwiisserstof

einer Säure (z.B. Salzsäure und Bromwasserstoff- säure, Schwefelsäure. Phosphorsäure. Salpctersäun

säure) oder einem Alkali (z. B. Nutriumhydroxyd und (,<, Kohlensäure. Thiocyansäure und Pcrchlorwasscrstof

Kaliumhydroxyd) unter Erhitzen behandelt oder einer säure) oder mit organischen Carbonsäuren (/, 1

üblichen milden Hydrierung unter Verwendung bei- Ameisensäure, Essigsäure. Propionsäure, Glykolsäur

spiclswcisc eines Hydrids (z.B. Lithiumaluminium- Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, lunia

ίο

säure, Hydroxyfumarsäure, Apfelsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Milchsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Zimtsäure, Diaminosalicylsäure, 2-Phenoxydbenzosäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Capronsäure, Palmitinsäure und Gerbsäure), mit organischen Sulfonsäuren (z. B. Methansulfonsäure, 2-HydroxyäthansuIfonsäure, Äthan-I,2-disulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure und Laurylsulfonsäure) und mit organischen Phosphorsäuren (z. B. Cytidylsäure, Guanylsäure und Inosinsäure).

Die pharmakologischen Eigenschaften werden nachstehend für die als Beispiele gewählten typischen V bindungen der allgemeinen Formel (1) beschrieb

I. Akute Toxizität

Die LD₅₀ wird an Mäusen vom dd-Stamm, die etwa 15 bis 20 g wiegen, ermittelt.

II. Analgetische Wirkung

Die analgetische Wirkung wird nach der Essigsäu ίο Streckmethode an Mäusen ermittelt.

Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabeller und 2 dargestellt.

Tabelle I

Verbindung*)

N-Subslitucni

CH₃O

CH₃O

HO

IK)

CH₃ CH₁

CH., CM,

CIl., CII.,

Vciglcichsvcibiiuliing
Penlazocinhydrochloriil
Puthidin

—H

—CH₂CH₃

-CH(CH₃J₂

-CH₂

-CH₂CH₂N(CH₃), -CH₂CONHCH₃

-CH₃ (Hydrobromid)

-CH₂CH = C(CH₃)₂

■■■<■"■O

(Oxalat)

π ι, /Λ

Analgclische Aktivität Therapeutischt

ED₅₀ (mg/kg) LD₅₀ (mg/kg) Index subkutan. Maus subkutan, Maus (LD₅₀ZEDjo)

1,50 2,30 1,00

1,84 1,90

1,42 1,43

1,10

OM)

2,00

0,40 1,50

2.50 3,65

227

123

100

250

125 225

50 61

♦I Als Ii-Mvvrhimliiiinni WiT(Ii-Ii ilii- Hyiliwlilnruli· vi-rwi-mli-i, wenn nichls ΛιιιΙιτ\νι·ί(ϊ₍·ι·κ i-i-snui lsi

Tabelle 2
Verbindung*)

N-Suhstilucnl

Analgctischc Aktivität Therapeutischer

ED_5n (mg/kg) LD₅₀ (mg/kg) Index subkutan, Maus subkutan. Maus (LDv₁ZKD₅₀)

CH₃O

CH₃O

-CH₃

CH₂

_N_

CH₃ CH₃

CH₃O

N—

CH₂ -CH₂-CH=C(CH₃J₂

-CH₂

-CH--^ 0,36
0,68

0,94
0,88

0,5

245

680

165

>500

175

>568

628

HO

CH₃ CH₃

Vergleichsverbindung
Pentazocinhydrochlorid 1>95 325

Pethidin ³>^{65 225}

*) Als Testverbindungen werden die Hydrochloride verwendet, wenn nichts Anderweitiges gesagt ist.

166 61

Infolge der niedrigen Toxizität und der starken Wirkung als nichtnarkotische Analgetika können die Benzazocinderivate (I) gemäß der Erfindung und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze ohne weiteres und unbedenklich als solche als analgetische Medikamente oder in Form von pharmazeutischen Präparaten in Mischung mit einem geeigneten und üblichen Träger oder HilfsstoiT oral oder durch Injektion ohne Nachteile für den Empfänger verabfolgt werden. Mögliche pharmazeutische Zubereitungen sind Tabletten, Granulat, Pulver, Kapseln und Injektionslösungen. Die Verabfolgung kann oral, subkutan oder intramuskulär erfolgen. Die üblichen Tagesdosen der Benzazocinderivate (1) oder deren Salze liegen im Bereich von etwa 5 bis 100 mg, vorzugsweise etwa 10 bis 60 mg beim Erwachsenen.

!n den folgenden Beispielen sind die Teile Gcwichtstcilc, falls nicht anders angegeben. Gcwichtstcilc verhalten sich hierbei zu Raumtcilcn wie Gramm zu Kubikzentimeter.

Beispiel I

Einer Lösung von 2,6 Teilen 3,6,6-Trimclhyl-8,9dinicthoxy - 1,2,3,4,5,6 - hcxyhydro - 3 - ben/a/.ocin in 15 Raumtcilcn Benzol werden 1,1 Teile Äthylchlorcarbonat in S Raumteilen Benzol unter strömendem Stickstoff zugetropft, worauf die Reaktion unter leichter Entwicklung von Wurme stattfindet. Zur Vollendung der Reaktion wird anschließend 3,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Ruuimtcmpcmtur gekühlt und zur Entfernung von unlöslichen Bestandteilen Rllrierl. Das Filtnit wird mil 2 n-Salzsüurc und dann mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das getrocknete Filtrat wird eingeengt und unter vermindertem Druck destilliert, wobei 2,1 Teile 3-Älhoxycarbonyl-6,6-dimethyl - 8,9 - dimcthoxy -1,2,3,4,5,6 - hcxahydro-3-benzazocin als ölige Substanz vom Siedepunkt 200 bis 204°C/4mmHg erhalten werden. 2,5-Teile der öligen Substanz werden mit 5,5 Teilen Natriumhydroxyd und 15 Raumteilen Äthylenglykolmonoäthyiäther gemischt. Das Gemisch wird etwa 6 Stunden auf 180 bis 190⁰C erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, worauf etwa 70 Raumteile Wasser zugesetzt werden. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit 2 η-Salzsäure im Überschuß extrahiert. Die Salzsäureschicht wird durch Zusatz einer konzentrierten wäßrigen Ammoniumlösung alkalisch gemacht und mil Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wassei gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingecingt, wobei 1,3 Teile 6,6-Dimcthyl-8,9-dimethoxy !^,ßAS.ö-hcxyhydroO-benzazocin als ölige Substanz erhalten werden. Die ölige Substanz wird in 10 Raum teilen 15%igcr äthanolischer Salzsäure gelöst. Dit Lösung wird eingeengt. Das Konzentral wird au: einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat um kristallisiert, wobei farblose Kristalle des Hydro chlorids vom Schmelzpunkt 212 bis 213 C erhaltet werden.

' Elcmcntaranalysc für C,,H₂₁NO₂ · IICl:

Berechnet ... C 63,03, H 8,46. N 4,90; gefunden .... C 62,83, H 8,45, N 4,96.

Bei

spiel

<\s In 2.3Teile 3,6,6-Trimcthyl-8,9-dimelhoxy- |,2j ^!,S/vhcxahydro-i-benzazocin in 20 Rniimtcilcn Hei /.öl wird Phosgen 3 Stunden bei einer konslnntc Temperatur von 50"C unter Rühren eingeführt. Da erhaltene Produkt wird auf Raumtemperatur gekühl und filtriert. Das Filtrat wird mit kalter 2n-Snl/.s||ur und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesium

sulfat getrocknet und eingeengt, wobei 1.4-Teile 3 - Chlorcarbonyl - 6,6 - dimethyl - 8,9 - dimethoxyl,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin erhalten werden. Ein Gemisch von 3,3 Teilen des erhaltenen Produkts, 4,0 Teilen Kaliumhydroxyd und 20 Riiumteilen Äthy- 5 I lenglykolmonoäthyläther wird 3 Stunden bei etwa 160°C gehalten. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit etwa 80 Raumteilen Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die- Ätherschicht wird mit einer überschüssigen Menge 2n-Salzsäure extrahiert. Die Salzsäureschicht wird mit konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mil Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt, wobei 0,9 Teile 6,6-Dimethyl-8,9-di- _ls methoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin als ölige Substanz erhalten werden. Die ölige Substanz wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise in das Hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 212 bis 213° C umgewandelt.

Beispiel 3

15 Raumteile einer Lösung, die 2,6 Teile 3,6,6-Trimethyl - 8,9 - dimethoxy - 1,2,3,4,5,6 - hexahydro-3-benzazocin in wasserfreiem Benzol enthält, werden ₂s zu einer Lösung von 3,0 Teilen Benzylchlorcarbonat in 10 Raumteilen wasserfreiem Benzol gegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden bei 6O⁰C gehalten, auf Raum-Temperatur gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mit kalter 2 η-Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt, wobei 3 - Benzyloxycarbonyl - 6,6- dimethyl - 8,9 - dimethoxy-!^^^,S^-hexahydro-S-benzazocin als ölige Substanz erhalten wird.

1 Teil dieser Substanz wird in einem Gemisch von 20 Raumteilcn Methanol und 0,5 Raumteilen Eisessig gelöst. Zur Lösung wird 1 Teil Palladiumkohle (Palladiumgehalt 5%) gegeben. In dieses Gemisch wird kontinuierlich Wasserstoffgas unter Bewegung eingeführt, bis die Entwicklung von Kohlendioxyd aufhört. Das erhaltene Gemisch wird zur Entfernung der Palladiumkohle filtriert und dann unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel abzudampfen. Hierbei werden 1,7 Teile ö^-Dimethyl-S^-dimethoxyl,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin als ölige Substanz erhalten. Diese ölige Substanz wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise in das bei 212 bis 213° C schmelzende llydrochkmd umgewandelt.

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 4,6 Teilen 3-Bcnzyl-6,6-dimethyl-8.9-dimethoxy-l,2,3,4.5,6-hexahydiO-3-bcnzazocin, das auf die in Beispiel 19(2) beschriebene Weise hergestellt worden ist, in 20 Raumteilcn Benzol wird langsam eine Lösung von 1,8 Teilen Äthylchlor· ss carbonat 5 Raumteilcn Benzol gegeben. Das Gemisch wird 18 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann der Wasserdampfdestillation unterworfen. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit 2n-Salzsiiure und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 4,7 Teile 3-Äthoxyc»rbonyl-6,6-dimcthyl-8,9-climethoxy-1,2,3A5,6-hcxahydro-3-benzazocin erhalten werden.

1.6 Teile dieses Produkts werden mit 3.2 Teilen Bariumhydroxyd, das 8 Mol Kiistallwasser enthüll, und 25 Raumteilcn Äthylenglykol 18 Stunden am erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird in Eiswasser gegossen und das Gesamtgemisch mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen^ über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 1,1 Teile 6.6-Dimethyl-8,9-dimethoxy- ^^AS^-hexahydro-S-benzazocin erhalten werden. Dieses Produkt wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise in das bei 212 bis 213 C schmelzende Hydrochlorid umgewandelt.

Das W-Dimethyl-S^-dimethoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin kann auch ausgehend von 3-Äthoxycarbonyl - 6,6 - dimethyl - 8,9 - dimethoxy-1,2,3,4-5,6-hexahydro-3-benzazocin wie folgt hergestellt werden: 2 Teile des Ausgangsmaterials werden 20 Stunden in 20 Raumteilen konzentrierter Salzsäure am Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einer geringen Wassermenge gelöst. Die wäßrige Lösung wird durch Zusatz einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 0,7 Teile der gewünschten Verbindung erhalten werden.

B e i s ρ i e I 5

1,9 Teile 3,6,6 - Trimcthyl - 8,9 - dimethyl - 1,2,3,4-5,6-hexahydro-3-benzazocin werden in lORaumtcilen Chloroform gelöst. Zur Lösung wird tropfenweise innerhalb von etwa 15 Minuten eine Lösung von 0,95 Teilen Bromcyanid in 10 Raumteilen Chloroform gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, worauf das Chloroform abdcstillicrt wird. Der Rückstand wird in Äther gelöst und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird der Äther aus der Ätherlösung abdestilliert, wobei 1,5 Teile 3-Cyan-6,6 - dimethyl - 8,9 - dimethoxy -1,2,3,4,5,6 - hexahydro-3-benzazocin erhalten werden. 0,9 Teile des Produkts werden mit 20 Raumteilen 10%iger Salzsäure 10 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird dann mit einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Äthers destilliert, wobei 0,6 Teile ö.o-Dimethyl-S^-dimcthoxy-1,2,3,4-5,6-hcxahydro-3-benzazocin als ölige Substanz erhalten werden. Diese Substanz wird auf die in Beispiel I beschriebene Weise in das bei 212 bis 213" C schmelzende Ilydrochlorid umgewandelt, das die Form von farblosen Kristallen hat.

Beispiel 6

40

45 I Teil 3 - Ben/.yl - 6.6 - dimethyl - 8.9 - ditncthoxyl,2,3,4,5.6-hexahydro-3-benzazocin wird in ISRuuniteilen Methanol gelöst. Zur Lösung weiden 1,2Teile 5%ige Palladiumkohle, die 50% Wasser enthüll, gegeben.

In das Gemisch wird Wasserstoff bei 20"C unter Normiildnick eingeleitet. Nach beendeter Aufnahme des Wasserstoffs wird das Gemisch filtriert. Das FiI-trat wird eingeengt, worauf 10%ige lUhanolischc Salzsäure zugesetzt wird. Die Lösung wird eingeengt und das Konzentrat aus einem Gemisch von Methanol und ÄlhylaccUH iimkristallisicrt, wobei 0,7Teile Kristalle von 6.6-Dinrthyl - 8,9 - dimethoxy-1,2,3.4-

Eic: L¹

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5,6 - hexahydro - 3 - bcnza/odnhydrochlorid vom Schmelzpunkt 212 bis 213 C erhallen werden.

Elementaranalyse für C₁₅H₂₁NO, · HCl:

Berechne. ... C 63,03, H 8.4t, N 4,82;
gefunden .... C 63,11, H 8,59, N 4,82.

Beispiel 7

I Teil 3 - Benzyl - 6,6 - dimethyl - 8 - melhoxy -1,2,3,4-5,6-hexahydro-3-benzazocin wird in 15 Raumteilen Methanol gelöst. Zur Lösung werden 1,2 Teile 5%ige Palladiumkohle gegeben, die 50% Wasser enthält (gleiches Handelsprodukt wie in Beispiel 6). Das Gemisch wird auf die in Beispiel 6 beschriebene Weise behandelt, wobei 0,67 Teile farblose Kristalle von 6.6 - Dimethyl - 8 - methoxy - 1,2,3,4,5,6 - hexahydro-3-benzazocinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 242 bis 244' C erhalten werden.

Elementaranalyse für C₁₄H₂₂NO · HCl:

Berechnet
gefunden .

C 65,73,
C 65.60,

H 8.67, N 5,47;
H 8.57, N 5,36.

Beispiel 8

Elementaranalyse für C₁₅H₂₁NO₂

Berechnet
gefunden .

HCl:

C 63,03, H 8,46, N 4,90;
C 63,29, H 8,28, N 4,93.

_}0

1 Teil 3 - Acetyl - 6,6 - dimethyl - 8.9 - dimethoxyl,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin wird in 20 Raumteilen einer 2%igen alkoholischen Natriumhydroxydlösung gelöst. Die Lösung wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann eingeengt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 0,6 Teile 6,6-Dimethyl-8,9-dimethoxy - 1,2,3,4,5,6 - hexahydro - 3 - benzazocin als ölige Substanz erhalten werden. Diese Substanz wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise in das Hydrochlorid umgewandelt, das die Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 212 bis 213° C hat.

40

Beispiel 9

Ein Gemisch von 2,0 Teilen 6,6-Dimethyl-8,9-dimethoxy-l^^AS.o-hexahydro-S-benzazocin, 2,0 Teilen Phenyläthylbromid und 60 Teilen Natriumbicarbonat wird in 150 Raumteilen Dimethylformamid 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat mit Äthanol ge- waschen und unter vermindertem Druck destilliert, um das organische Lösungsmittel abzudampfen. Zum Rückstand wird Äther gegeben und das Gemisch zur Entfernung unlöslicher Bestandteile filtriert. Die Ätherschicht wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der Extrakt wird durch Zusatz einer verdünnten wäßrigen Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der erhaltene Rückstand wird in einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat gelöst und die Lösung zur Entfernung von Verunreinigungen durch eine Kieselgelsäule geleitet. Das erhaltene Eluat wird zur Abdampfung des Lösungsmittels destilliert, wobei 3-Phenäthyl-6,6-dimethyl-8,9-dimethoxv^l 2 3 4 5 6"hexiih^vdro-3-t>enzazocin als ö!i°es Produkt erhalten wird. Das Hydrochlorid dieses Produkts wird aus einem Gemisch von Methanol und Äthyl-

55

60 iicelat kristallisiert, wobei farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 197 bis 198,5 C erhallen werden.

Elemcnlaranalyse für C₂₁H₁₁NO₂ ■ HCl:

Berechnet ... C 70,84, H 8,27, N 3,59;
gefunden .... C 70,88, H 8,10, N 3,60.

Beispiel H)

1. Ein Gemisch von 3,5 Teilen 6,6-Dimethyl-8,9-dimethoxy - 1,2,3,4,5,6 - hexahydro - 3 - benzazocin und 7,5 Teilen Kaliumcarbonat wird in einem Gemisch von 25 Raumteilen Wasser und 75 Raumteilen Methanol gelöst. Zur Lösung werden 5 Teile Phenylucetylchlorid gegeben. Eine Stunde nach dem Zusatz werden 300 Raumteile Wasser dem Gemisch zugesetzt, das anschließend mit Äther extrahiert wird. Der Extrakt wird zur Entfernung von Verunreinigungen mit verdünnter Salzsäure weiterextrahiert. Die Ätherschicht wird mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Ätherlösung wird zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert, wobei 3 - Phenylacetyl - 6,6- dimethyl - 8,9 - dimethoxy -1,2,3,4-5,6-hexahydro-3-benza ocin erhalten wird. Dieses Produkt zeigt im Infrarotspektrum ein Absorptionsmaximum bsi 1690cm"¹, das für eine Säureamidbindung charakteristisch ist.

Elemenlaranalyse für C₂₁H₂₉NO₃:

Berechnet ... C 75,17, H 7,96, N 3,81;
gefunden .... C 75,46. H 7,75, N 3,99.

2. 2Teile S-Phenylacetyl-o^-dimethyl-S^-dimethoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin als Lösung in 5 Raumteilen Tetrahydrofuran werden tropfenweise zu einer Suspension von 1,5 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 20 Raumteilen Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird 20 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach der Abkühlung wird dem Gemisch Äthylacetat im Überschuß über das Lithiumaluminiumhydrid und anschließend eine gesättigte Ammoniumsulfatlösung zugesetzt. Die gebildete Tetrahydrofuranschicht wird entfernt. Die wäßrige Schicht wird zweimal mit Dichlorrnethan extrahiert. Die Dichlormethanextrakte werden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Dichlormethanlösung wird zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert, wobei das gewünschte 3-Phenyläthyl-o^-dimethyl-S^-dimethoxy-!,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin als öliges Produkt erhalten wird. Das Produkt wird unter Verwendung von Salzsäure in das Hydrochlorid umgewandelt. Das Hydrochlorid wird aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat umkristallisiert, wobei farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 197 bis 198' C erhalten werden.

Elementaranalyse für C₂₁H₃₁NO₂ · HCl:

Berechnet
gefunden .

C 70,84,
C 70,65,

H 8,27, N 3,59;
H 8,19, N 3.62.

Beispiel 1!

Ein Gemisch von 2 Teilen 6,6-Dimethyl-8,9-dimethoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin, 20 Raumteilen Ameisensäure und 8 Raumteilen einer etwa 35gewichtsprozentigen wäßrigen Lösung von Formaldehyd wird 8 Stunden auf dem ölbad am Rückfluß erhitzt. Nach der Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure angesäuert und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destii-

709 638/99

18

lierl. Zum erhaltenen Rückstand werden Wasser und Äther gegeben. Das Gemisch wird gerührt. Die wäßrige Schicht wird entfernt und mil wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert, wobei

yy
3-benzazocin als öliges Produkt erhalten wird.

Das Hydrochlorid dieses Produkts wird aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat umkristallisiert, wobei farblose Kristalle vom Schmelzpunkt bis 216" C erhalten werden.

Elementaranalyse für C₁₆H₂₅NO₂ ■ HCl:

Berechnet ...	C	64 (W	H	8,74,	N	4 67-
gefunden ....	C	63.74,	H	9,04,	N	4,39.
Ausgangsmalerial				Produkt

Beispiel

Auf die in Beispiel beschriebene Weise wird 3 - Isopropyl - 6,6 - dimethyl - 8,9 - dimethoxy - 1,2,3 5,6 - hexahydro - 3 - benzazocin als öliges' Produkt aus 6,6 - Dimethyl - 8,9 - dimethoxy - 1,2,3,4,5,6 - hexahydro-3-benzazocin, Isopropylbromid und Natriumcarbonat erhallen. Das Hydrochlorid dieses Produkts schmilzt bei 245 bis 246¹C. Elementaranalyse für C_ltlH_2i)NO₂ · HCl:

Berechnet ... C 65,92, H 9,22, N 4,27;

gefunden .... C 65,59, H 9,52, N 4,32. Beispiel

Die folgenden Verbindungen werden auf die in den vorsiehenden Beispielen beschriebene Weise hergestellt:

Schmelzpunkt und Hlementaranalyse

o.o-Dimethyl-S^-dimethoxy- S-Cyclopropyl-carbonyl Schmelzpunkt C₁₉H₂₇NO₁

1,2,3,4,5,6-hexahydro- 6,6-dimethyl-8,9-dimethoxy- her. C 71,89, H 8,58, N 4,41

3-benazocin 4-Cyclo- 1,2,3,4,5,6-hexahydro- gef. C 71,72, H 8,65, N 4,53

propylcarbonsäurechlorid 3-benzazocin

o.o-Dimethyl-S^-dimethoxy- 3-Benzoyi-6,6-dimethyl-

1,2,3,4,5,6-hexahydro- 8,9-dimethoxy-

3-benzazocin + Benzoyl- 1,2,3,4,5,6-hexahydro-

chlorid 3-benzazocin

3-Cyclopropyl-carbonyl-6,6-dimethyl-8,9-dimethoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin

S-Cyclopropyl- methyl-6,6-d;methyl-8,9-dimethoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro- 3-benzazocin

o.o-Dimethyl-S^-dimethoxy- 3-DimethylalIyl-6,6-di-

1,2,3,4,5,6-hexahydro- meth>:-8,9-dimethoxy-

3-benzazocin + Dimethyl- 1,2,3,4,5,6-hexahydro-

allylbromid 3-benzazocin

3-Benzoyl-6,6-dimethyl-8,9-dimethoxy-
1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin

3-Benzyl-6,6-dimethyl-8,9-dimethoxy- 1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin

o.b-Dimethyl-S^-dimethoxy- 3-Benzyl-6,6-dimethyl-

1,2,3,4.5,6-hexahydro- 8,9-dimethoxy-

3-benzazocin + Benzyl- 1,2,3,4,5,6-hexahydro-

chlorid 3-benzazocin

6,6-Dimethyl-8,9-dimethoxy- 3-TetrahydrofurfuryI-

1,2,3,4,5,6-hexahydro- o.o-dimethyl-S^-dimethoxy-

3-benzazocin + Tetra- 1,2,3,4,5,6-hexahydro-

hydrofurfurylbromid 3-benzazocin

6,6-Dimethyl-8,9-dimethoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin + Monochloressigsäuremonomethylamid

o.o-Dimethyl-S^-dimethoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin + Monochloressigsäuremonomethylamid

3-Monomethylcarbamoyl-

methyl-6,6-dimethyl-

8,9-dimethoxy-

1,2,3,4,5,6-hexahydro-

3-benzazocin

3-Monomethylcarbamoyl-

methyl-6,6-dimethyl-

8,9-dimethox^x/-

1,2,3,4,5,6-hexahydro-

3-benzazocin Schmelzpunkt C₂₂H₂₇NO₃ ber. C 74,76, H 7,70, N 3,96 gef. C 74,50, H 7,83, N 3,81

Hydrochlorid

Schmelzpunkt 193—194°C C₁₉H₂₉NO₂ · HCl ber. C 67,14, H 8,90, N 4,12 gef. C 67,34, H 9,03, N 4,12

Hydrochlorid

Schmelzpunkt 198—199° C C₂₀H₃₁NO₂ · HCl ber. C 67,87, H 9,11, N 3,96 gef. C 67,71, H 9,07, N 3,87

Hydrochlorid

Schmelzpunkt 209—210⁰C C₂₂H₂₉NO₂ ■ HCl ber. C 70,29, H 8,04, N 3,73 gef. C 70,38, H 8,20, N 3,66

Hydrochlorid
Schmelzpunkt 209—21O⁰C

Hydrochlorid

Schmelzpunkt 221—222° C C₂₀H₃₁NO₃ HCl ber. C 64,93, H 8,72, N 3,79 gef. C 64,94, H 8,68, N 3,86

Schmelzpunkt 92—93° C Q₈H₂₈N₂O₃

ber. C 67,47, H 8,81, N 8,74 gef. C 67,44, H 8,85, N 8,60

Hydrochlorid
Schmelzpunkt 212—213° C η U M r\ . υ»-Ί . ι it ii r\ ^v-i8¹¹28'"'2^v-'3 »«v-· i/.i.ll₂w ber. C 59,08, H 8,26, N 7,66 gef. C 58,94, H 8,14, N 7,61

Verfahren

Beispiel 10(1)

Beispiel 10(1)

Beispiel 10(2)

Beispiel 10(1)

Beispiel 10(2)

Beispiel 10(1)

Beispiel 10(1)

Beispiel 10(1)

Beispiel 10(1)

Fortsetzung

Produkt

6 ö-Dimethyl-S^-dimethoxy-1',2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin + Dimethylaminoäthylchlorid-hydro-

chlorid

6 6-Dimcthyl-K-methoxy-

12 3 4,5,6-hexahydro-

3lbenzazocin 4- Dimethyl-

allylbromid

3-Dimethylaminoäthylö^-dimcthyl-B^-dimethoxy-1,2,3,4,5,6-hcxahydro-3-benzazocin

3-Dimethylallyl-6,6-dimethyl-8-methoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin

6 ö-Dimethyl-S^-dimethoxy- 3-Äthyl-6,6-dimethyl-

\2 3 4 5,6-hexahydro- 8,9-dimethoxy-

3-benz'azocin + Äthyl- 1,2,3,4,5,6-hexahydro-

bromid 3-benzazocin

Beispiel 14

1 Teil Lithiummetall wird allmählich in 250 Raumteilen flüssigem Ammoniak bei einer Temperatur _von _40 bis -35°C gelöst. Der Lösung wird eine Lösung von 1 Teil 3-Benzyl-6,6-dimethyl-8,9-dimethoxy - 1,2,3,4,5,6 - hexahydro - 3 - benzazocin in 15 Raumteilen Dioxan tropfenweise zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird 7 Stunden bei -40 bis -35 C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gehalten, wobei das flüssige Ammoniak abgedampft wird.

Das erhaltene Reaktionsgemisch wird zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert und in Wasser gelöst worauf mit Äther extrahiert wird. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wird durch eine Aluminiumoxydsäule geleitet und mit Benzol eluiert, wobei 3-Benzyl-6,6-dimethyl-8-hydroxy -9 - methoxy -1,2,3,4,5,6- hexahydro-3-benzazocin als öliges Produkt erhalten wird. Das Hydrochlorid dieses Produkts hat die Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 217 bis 219°C.

Neben der obengenannten Verbindung wird aus dem Konzentrat des Reaktionsgemischs 3-Benzylh^hdU^ASohexa

oo-dimethyl-S-methoxy^hydroxyU^A.
h'vdro-3-benzoazocin durch Säulenchromatographie gewonnen. Das Hydrochlorid dieses Produkts (Äthanoladdukt) besteht aus farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 172 bis 174⁰C.

Elementaranalyse für C₂, H₂/N O₂ ■ HCl H₂O:

Berechnet ... C 66,39, H 7,96, N 3,69;
gefanden .... C 66,40, H 7,96, N 3,75.

Schmelzpunkt und Hcmcnlaranulysc Verfuhren

Hydrochlorid Beispiel 10 (1)

Schmelzpunkt 245— 247"C

C₁JIj₁N₁O₂ ■ 2HCl

ber. C 58,01, H 8,71, N 7,12

gef. C 57,75, H 8,93, N 7,20

Hydrochlorid Beispiel 10(1)

Schmelzpunkt 170—172" C

C₁₉H₂₉NO · HCl

ber. C 70,45, H 9,33, N 4,32

gef. C 70,38, H 9,41, N 4,29

Hydrochlorid Beispiel 10(1)

Schmelzpunkt 175- 177°C

C₁₇H₁₇NO₁ HCl

ber. C 65,05, H 8,99, N 4,46

gef. C 65,11, H 9,04, N 4,29

durch eine mit Kieselgel gefüllte Säule geleitet, die mit Äthylacetat elui^rt wird. Das Eluat wird eingedampft,

wobei 3-Benzyl-6,6-dimethyl-8,9-dihydroxy-1,2,3,4-6,6-hexahydro-3-benzazocin als wachsartiges Produkt erhalten wird. Dieses Produkt zeigt im Infrarotspekirum ein Absorpliensmaximum bei 3200 cm"¹, das für die OH-Gruppe charakteristisch ist. Im kernmagne-

tischen Resonanzspektrum wird das Verschwinden der Absorption von Wasserstoff aus dem Methoxyrest beobachtet.

Auf die vorstehend beschriebene Weise wird 3,6,6-Trimethyl - 8,9 - dihydroxy-1,2,3,4,5,6- hexahydro - 3 - benz-

azocin aus 3,6,6 - Trimelhyl - 8,9 - dimethoxy -1,2,3,4-5,6 - hexahydro - 3 - benzazocin hergestellt. Schmelzpunkt 223 "bis 224°C (als Bromwasserstoff).

Elementaranalyse Tür C₁₄H₂₁NO₂ · HBr H₁O:

Berechnet ... C 50,30, H 7,24, N 4,19; gefunden .... C 50,43, H 7,34, N 4,16.

Auf die vorstehend beschriebene Weise wird 3,6,6 - Trimethyl - 8 - hydroxy -1,2,3,4,5,6 - hexahydro-

3 - benzazocin aus 3,6,6 - Trimethyl - 8 - methoxy-1,2,3,4,5,6 - hexahydro - 3 - benzazocin hergestellt.

Schmelzpunkt 241 bis 242°C (Zers., als Hydrogenphospha.t).

Elementaranalyse für C₁₄H₂₁NO ■ H₃PO₄: _ςη Berechnet ... C 52,99, H 7,62, N 4,41; gefunden .... C 52,73, H 7,88, N 4,44.

Auf die vorstehend beschriebene Weise werden die

folgenden Verbindungen aus den entsprechenden

Ausgangsverbindungen hergestellt:

Ausgangsverbindung:

Beispiel 15

2 Teile 3 - Benzyl - 6,6 - dimethyl - 8,9 - dimethoxyl,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin wird zu 20 Raumteilen 48%iger Bromwasserstoffsäure gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach Zusatz von Wasser löst sich der Rückstand. Die Lösung wird mit «iner wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und dann mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird S-Dimethylallyl-o.o-dimethyl-S-methoxyl,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin.

Reaktionsprodukt:

S-Dimethylallyl-o^-dimethyl-S-hydroxyl,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin.

Schmelzpunkt 93 bis lOO'C (Hydrochlorid). Elementaranalyse für C₁₈H₂₇NO · HCI ■ ¹I₂ H₂O:

Berechnet ... C67,80, H9,i7, N4,39; gefunden .... C 67,94, H 9,19, N 4,18.

Ausgangsverbindiing:

3-Benzyl-6,6-dimethyl-8-methoxyl,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benza/.ocin.

Reaktionsprodukt:

3-Benzyl-6,6-dimethyl-8-hydrox;/ l^AS^-hexyhydroO-benzazocin. Schmelzpunkt 103 bis 105"C(Oxalal). Elernentaranalyse Tür C₂₂H₂₇NO₅ ■ '/₄ H₂O:

Berechnet ... C 67 76, H 7,11, N 3.59; gefunden .... C 67,73, H 7,19, N 3,59.

A usgangsverbin dung:

l,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin.

Reaktionsprodukt:

3-Benzyi-6,6-dimethyl-9-hydroxy-

l,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin. Schmelzpunkt 135° C (Hydrochlorid).

Elementaranalyse Tür C₂₀H₂₅NO · HCl:

Berechnet ... C 72,38, H 7,90, N 4,22; gefunden .... C 72,10, H 8,00, N 4,10.

Beispiel 16

Zu einer Grignard-Verbindung, die aus 4,8 Teilen Magnesiummetall, 100 Raumteilen wasserfreiem Äther und 28,4 Teilen Methyljodid hergestellt worden ist, wird tropfenweise innerhalb einer Stunde einer Lösung von 29,6 Teilen N - (3,4 - Dimethoxyphenyläthyl)-N-isopropyl-ß-alaninmethylester in 100 Raumteilen wasserfreiem Äther gegeben. Das Gemisch wird I Stunde am Rückfluß erhitzt und nach Abkühlung mit 120 Raumteilen 10%iger Salzsäure versetzt, um die überschüssige Grignard-Verbindung zu zersetzen. Das Gemisch trennt sich in eine Ätherschicht und eine wäßrige Schicht. Die wäßrige Schicht wird mit einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei 17,0 Teile eines öligen gelblichen Produkts als Rückstand erhalten werden.

Das ölige Produkt wird mehrmals der Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Äthylacetat als Elutionsmittel unterworfen. Hierbei werden 6,5 Teile 4-[N-Isopropyl-N-(3,4-dimethoxyphenyläthyl)amino] - 2 - methyl - 2 - butanol erhalten werden.

Elementaranalyse für C₁₈H₃₁NO₃: Berechnet ... C69,86, H 10,10, N4,53; gefunden .... C 69,59, H 9,98, N 4,67. Zu 60 Teilen Polyphosphorsäure werden 4,2 Teile des in der vorstehend beschriebenen Weise erhaltenen Produkts gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rühren auf 60 bis 70° C erhitzt und dann mit 400Raumteilen Wasser versetzt. Dieses Gemisch wird mit einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und dann mit Äther extrahiert.

Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft, wobei 3,5 Teile eines gelblichen öligen Produkts erhalten werden. Dieses Produkt wird der Säulenchromatographie an Kieselgel unterworfen, wobei 3,1 Teile eines gelblichen öligen Produkts erhalten werden. Dieses Produkt w.rd unter Verwendung von äthanolischer Salzsaure in das Hydrochlorid umgewandelt. Das Hydrochlorid w.rd aus einem Gemisch von Äthylacetat und Methanol um-, kristallisiert, wobei weiße Kristalle von 3-lsopropylft ft dimethyl - 8,9 - dimethoxy -1,2,3,4,5,6 - hexahyürotbeizazShydrochlorid vom Schmelzpunkt 245 bis 246¹C (Zers.) erhalten werden. Elementaranalyse für C_1nH₂₄NO₂ ■ HCl:

C 65 93, H 9,22, N 4.27; .' C 65,59, H 9,32, N 4,32.

Beispiel 17

Zu einer Grignard-Verbindung, die aus 4,9 Teilen Magnesiummetall, 150 Raumteiler! wasserfreiem Äther „nd 19 1 Teilen Methyljodid hergestellt worden ist, wird Tropfenweise eine Lösung von 30 Teilen N-Cyclopropy !methyl - N - (3,4 - dimethoxy phenylethyl) - /f - alaninmethvlester in 30 Raumteilen wasserfreiem Äther oeneben Das Gemisch wird 2 Stunden im Wasserbad am Rückfluß erhitzt. Nach der Abkühlung wird eine nesättiute Ammoniumchloridlösung zum Gemisch gesehen Die Ätherschicht wird abgetrennt. Die wäßriee Schicht wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschichten werden vereinigt und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei als gelbliches öliges Produkt 25 Teile 4-[N-Cyclopropylmethyl-N-(3,4-d»- methoxyphenyläthyl)amino]-2-methyl-2-butanol erhalten werden. ..

Zu 200 Teilen Polyphosphorsäure werden 21 Teile des in der vorstehend beschriebenen Weise erhaltenen Produkts gegeben. Das Gemisch wird 50 Minuten bei 80 bis 90⁰C gerührt. In das Gemisch werden 1200 Raumteile Eiswasser gegossen, wodurch der Überschuß der Polyphosphorsäure zersetzt wird. Das Gemisch wird durch Zusatz einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung unter Kühlung neutralisiert und dann mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft, wobei 14,0 Teile 3 - Cyclopropylmethyl - 6,6 - dimethyl - 8,9 - dimethoxy-1 2 3 4 5 6 - hexahydro - 3 - benzazocin vom Schmelzpunkt'193 bis 194° C als gelbliches öliges Produkt erhalten werden. Dieses Produkt wird der Säulenchromatographie an Kieselgel unterworfen, wobei ein gelbliches öliges Produkt erhalten wird. Dieses Produkt wird unter Verwendung von äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid umgewandelt. Das Hydrochlorid wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Methanol umkristallisiert, wobei 3-Cyclopropylmethyl - 6,6 - dimethyl - 8,9 - dimethoxy -1,2,3,4,5,6 - hexahydro-3-benzazocin-hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 193 bis 194°C erhalten wird.

45

55 Elementaranalyse für C₁₉H₂₉NO₂ ■ HCl:

Berechnet ... C 67,14, H 8,90, N 4,12; gefunden .... C 67,34, H 9,03, N 4,12.

Beispiel 18

1. Ein ähnlicher Versuch, wie in Beispiel 17 beschrieben, wird unter Verwendung von 16,8 Teilen N - Methyl - N - (3,4- dimethoxy - phenyläthyl)aminoß-alaninmethylester und einer aus 3,1 Teilen Magnesiummetall und 18,6 Teilen Methyijodid hergesieiiien Grignard-Verbindung durchgeführt. Hierbei werden

13 Teile 4 - [N - Methyl - N - (3,4- dimcthoxyphcnyläthyl)-amino]-2-mcthyl-2-butanol als gelbliches öliges Produkt erhalten. Dieses Produkt wird durch Säulenchromalographic an Kiesclgel unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetal und Methanol (Volumenverhältnis 1:1) gereinigt.

Eicmcntaranalysc für C₁₁₁H₂₇NO,:
Berechnet ... C 68.29, H 9.67. N 4,98:
gefunden .... C 68,51, H 9,53, N 5,09.

2. Ein Versuch ähnlich dem in Beispiel 17 beschriebenen wird unter Verwendung von 60 Teilen Polyphosphorsäurc und 7,6 Teilen 4-[N-Methyl-N - (3,4 - dimethoxyphcny!äthyl)aniino] - 2 - methyl - 2-butanol durchgeführt, wobei 5,8 Teile 3,6,6-Trimcthyl-8,9 - dimethoxy -1,2,3,4,5,6 - hexahydro - 3 - benzazocin als gelbliches öliges Produkt erhalten werden. Das Produkt wird auf die in Beispiel 17 beschriebene Weise in das bei 215 bis 216' C schmelzende Hydrochlorid umgewandelt.

Elementarynalysc für C₁₁₁H₂₅NO₂ · HCl:

Berechnet ... C 64,09, H 8,74, N 4,67;
gefunden .... C 63,82, H 9,04, N 4,49.

Beispiel 19

1. Ein Versuch ähnlich dem in Beispiel 17 beschriebenen wird durchgeführt, wobei einerseits eine aus 10,6 Teilen Magnesiummctall, 500 Raumteilcn wasserfreiem Äther und 62,5 Teilen Methyljodid hergestellte Grignard-Vcrbindung und andererseits eine Lösung von 71,5 Teilen N-Benzyl-N-(3,4-dimelhoxyphcnyläthyl)-/i-alaninmethylcsler in 100 Raumteilcn wasserfreiem Äther verwendet werden. Hierbei werden 60,2 Teile 4 - [N - Benzyl - N - (3,4 - dimelhoxyphenyläthyl)amino]-2-mclhyl-butanol als gelbliches öliges Produkt erhalten. Dieses Produkt wird als solches ohne weitere Reinigung in der anschließenden Ringschlußreaktion verwendet.

2. Ein Versuch ähnlich dem in Beispiel 17 beschriebenen wird unter Verwendung von 400 Teilen Polyphosphorsäure und 46,7 Teilen 4-[N-Benzyl-N - (3,4 - dimelhoxyphcnyläthyl)amino] - 2 - methyl-2-butanol durchgeführt, wobei 30Tcilc 3-Bcnzyl-6,6-dimethyl - 8.9 - dimclhoxy - 1,2,3,4,5,6 - hcxahydro-3-bcnzazocin als gelbliches öliges Produkt erhallen werden. Das Produkt wird auf die in Beispiel 17 beschriebene Weise in das Hydrochlorid umgewandelt, das die Form von farblosen Kristallen hat. Die Krislalle werden aus einem Gemisch von Älhylaeetat und Methanol umkristallisiert. wobei Kristalle vom Schmelzpunkt 209 bis 210 C erhalten werden.

Hlcmcnlaranalysc für C_2JH₂,,N()₂ · HCI:

Berechne! ... C 70,38. HK.20. N 3.66:
gefunden C 70.29. Il 8.04. N 3.73.

Beispiel 20

Hin Versuch ähnlich dem in Beispiel 17 beschriebenen wird unler Verwendung von Melhvltnagnesiiimjodid und N-Telrahydrol'url'uryl-N-l3,4-dimetjio\yphenylethyl)-/f-alaninmelhylcster durchgeführt, wobei 4 - [N - Tcliahydrofurfiiryl - N - (3.4 - dinielhoxy· phenylethyl)-amino]- 2- methyl- 2-hutanol erhallen wird. Dieses Produkt wird auf die in Beispiel 17 beschriebene Weise aufgearbeitet, wobei 3-Tetrahydro furlüryl^-dimethyl-8.9-dimclhox ν-1,2.3.4.5.6· iiexa livdro-3-ben/a/ocin als gelbliches öl erhallen wird Das ölige Produkt wird auf die in Beispiel 17 beschriebene Weise in das Hydrochlorid umgewandelt, das die Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 221 bis 222"C hat.

Elcmcntaranalyse für C_2nH₂₁NO, · HCI:

Berechnet ...	C	64.93,	H 8,72.	N	3,79;
gefunden ....	C	64,98,	H 8,58,	N	3,96.
		Be i s ρ	icl 21

Ein Versuch ähnlich dem in Beispiel 17 beschriebenen wird unter Verwendung von Melhylmagnesiumjodid und N-Methylcarbamoylmethyl-N-(3,4-dimcthoxyphcnyläthyl) - [I - alaninmelhylester durchgeführt, wobei rohes 4-[N - Mcthylcarbamoylmethyl-N - (3,4 - dimethoxyphenyläthyl)amino] - 2 - melhyl-2-butanol als gelbliches Öl erhalten wird. Das ölige Produkt wird als solches ohne Reinigung der Ringschlußreaktion ähnlich der in Beispiel 17 beschriebcnen unler Verwendung der lOfachen Gewichtsmenge Polyphosphorsäure unterworfen. Hierbei wird 3-Me-Ihylcarbamoylmethyl - 6,6 - dimethyl - 8,9 - dimethoxyl,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 92 bis 93"C erhalten.

Elemenlaranalysc für C₁₈H_2KN₂O₃:

Berechnet ... C 67,47, H 8,81, N 8,74;
gerunden .... C 67,44, H 8,84, N 8,59.

-¹⁰ B e i s ρ i e I 22

Ein Versuch ähnlich dem in Beispiel 17 beschriebenen wird unter Verwendung von Methylmagnesiumjodid und N-Dimethylaminoäthyl-N -(3,4-dimethoxyphenyläthyl) - /i - alaninmethylester durchgeführt, wobei 4-[N-Dimethylaminoälhyl-N-(3,4-dimethoxyphenyläthyl)-amino]-2-methyl-2-butanol als rohes Produkt erhalten wird. Dieses Produkt wird als solches einer Ringschlußreaktion auf die in Beispiel 17 beschriebene Weise unter Verwendung der lOfachen Gewichtsmenge Polyphosphorsäurc unterworfen, wobei 3 -Dimcthylaminoäthyl- 6,6- dimethyl -dimcthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-bcnzazocin als gelblichesöligc!- Produkt erhalten wird. Dieses Produkt wird auf die in Beispiel 17 beschriebene Weise in das Hydrochlorid umgewandelt, das aus einem Gemisch von Methyl acetal und Methanol umkristallisiert wird, wöbe farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 245 bis 246 C (Zcrs.) erhalten werden.

Beispiel 23

Hin Versuch ähnlieh dein in Beispiel 17 beschric bcnen wiird unter Verwendung von Mclhylniagnesiiim

m, iodid und N- Benzyl ■ N ■ (3-niclhoxy-4-h\dioxvphe nyliilhyl) - />' - alaninniolhyk-ster durchgeführt, wobi 4■ I N■■ Ben/yl-N-(3-diinethoxy-4-hydroplienyIälh\l; amino )-2-meihyl-2-bulanol als rohes Produkt ei halten wird. Dieses Produkt wird einer Ringsclilul.'

ι,,, reaktion auf die in Beispiel 17 beschriebene Weis unter Verwendung der lOfachcu (icwjrhisuienge Pol) phosphorsäure unterworfen, wobei 3-Ben/\l(>.(i d methyl-H- hydroxy·''-melhmv I..\3.4A(>- he\aIiyou 3-bciva/.ocin als öliges INiulukl ei hallen wnd Diese

(,,, Produkt wird auf die in Beispiel 17 besihi ieben Weise in das llydrochlotid imij'ewandeh. das di Form VMii farblosen Kiislallen vom Ni hmcl/|Hiiil 217 bis 219 C hat

Beispiel 24

Zu Polyphosphorsäure. hergestellt durch Istündiges Erhitzen eines Gemisches von 75 Teilen Phosphorpentoxyd und 75 Teilen Phosphorsäure auf 120 C. s werden tropfenweise unter Rühren und Erhitzen auf SOC 18 Teile 4-[N-BenzyI-N-(m-methoxyphcnyläthyl)amino]-2-methylbutanol (2) gegeben. Das Gemisch wird 50 Minuten bei 80"C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird in 500 Raumteile Eiswasscr ge- _!0 gössen und dann mit 200 Raumteilcn Äther extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit einer 50%igen \väh\ igen Kaliumhydroxydlösung alkalisch gemacht und dreimal mit je 600 Raumteilen Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wird in eine mit Kiesclgcl

gefüllte Säule geleitet, die mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat eluiert wird. Das Elual wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 30 Raumteilen IO%igcr alkoholischer Salzsäure gelöst. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetal umkrislallisicrt, wobei 9,2 Teile 3-Benzy I - 6.6 - dimethyl - 9 - melhoxy -1.2.3,4.5.6 - hexahydrobcnzazocinhydrochlorid in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 202 bis 204 C erhalten werden.

Elementaranalyse für C₂₁H₂₇NO- HCi:

Berechnet ... C 72.92. H 8.16. N 4.05:
gefunden .... C 72,90, H 8,18. N 4.14.

Claims (2)

1. Patentansprüche: 1. Benzazocinderivate der allgemeinen Formel I

   (D

   worin R₁ eine Methoxy- oder Hydroxygruppe, m 1 oder 2, jeder der Reste R₂ eine Pdethylgruppe und R₄ Wasserstoff, eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkylaminocarbonylalkyl- oder Dialkylaminoalkylgruppe, worin der Alkylrest bis zu 2 Kohlenstoffatome aufweist, die Cyclopropylmethyigruppe oder die Tetrahydrofurfuryigruppe bedeuten, sowie die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
2. 2. Verfahren zur Herstellung von Benzazocinderivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Phenylalkylaminoderivate der allgemeinen Formel II