DE3884319T2 - Imidazobenzodiazepine und ihre Säureadditionssalze, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und diese enthaltende Zubereitungen. - Google Patents
Imidazobenzodiazepine und ihre Säureadditionssalze, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und diese enthaltende Zubereitungen.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft neue Imidazobenzodiazepine und ihre Salze, sowie das Verfahren und die Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, die Verwendung dieser neuen Produkte als Medikamente und sie enthaltende Präparate.
- Die europäische Patentanmeldung EP-A-0 027 214 beschreibt Imidazo-[1,5-a][1,4]-benzodiazepine, die in Position 3 durch eine Cyano-, Alkanyl- oder Alkoxycarboxylgruppe substituiert sind.
- Gegenstand der Erfindung sind neue Imidazobenzodiazepine der allgemeinen Formel (I)
- worin R&sub1; für einen Phenylrest, einen Cycloalkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel (II)
- worin R&sub4; für ein Wasserstoffatom oder einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, R&sub5; für ein Wasserstoffatom oder einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, R&sub6; für ein Wasserstoffatom, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, ein Halogenatom, einen Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cyanogruppe, eine Amidogruppe, einen Mono- oder Dialkylamidorest, worin die linearen oder verzweigten Alkylgruppen 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, steht, steht, R&sub2; und R&sub3; die gleich oder verschieden sind, für ein Wasserstoffatom, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen stehen, oder R&sub2; und R&sub3; zusammen einen Alkylenrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bilden, X und Y, die gleich oder verschieden sind, für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Alkylrest oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe, eine Azidogruppe, eine Nitrilgruppe oder eine Trifluormethylgruppe stehen, sowie ihre Additionssalze mit mineralischen oder organischen Säuren.
- In der allgemeinen Formel (I) und im folgenden versteht man
- - unter Cycloalkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzuqt eine Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe;
- - unter Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bevorzugt eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl- oder Pentylgruppe;
- - unter Halogenatom bevorzugt ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom;
- - unter Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bevorzugt eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder Propoxycarbonylgruppe;
- - unter Mono- oder Dialkylamidorest, deren Alkylreste 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, bevorzugt eine Monomethylamido-, Dimethylamido-, Monoethylamido-, Diethylamido-, Monopropylamido- oder Dipropylamidogruppe;
- - unter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bevorzugt eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppe.
- Die Additionssalze mit mineralischen oder organischen Säuren können beispielsweise Salze, gebildet mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel-, Phosphor-, Propion-, Ameisen-, Benzoe-, Malein-, Fumar-, Bernstein-, Wein-, Citronen-, Oxal-, Glyoxyl-, Asparaginsäuren, Alkansulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und Arylsulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure, sein.
- Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen kann man insbesondere die Derivate der vorstehenden Formel (I), sowie ihre Salze nennen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß in der Formel (I) R&sub1; für eine Cyclopropylgruppe steht, und R&sub2;, R&sub3;, X und Y wie vorstehend definiert sind. Unter den zuletzt genannten kann man insbesondere die Derivate der vorstehenden Formel (I) sowie ihre Salze nennen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß in der Formel (I) R&sub1; für eine Cyclopropylgruppe steht, R&sub2; und R&sub3;, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, X und Y, die gleich oder verschieden sind, für ein Wasserstoffatom, ein Fluor- oder Bromatom stehen. Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen ist besonders die Verbindung mit dem folgenden Namen zu nennen: 3-(5,6-Dihydro-5-methyl- 6-oxo-4H-imidazo-[1,5a] [1,4]-benzodiazepinyl)-cylopropylmethanon.
- Gegenstand der Erfindung ist ebenso ein Verfahren zur Herstellung der neuen Imidazobenzodiazepine der Formel (IA)
- worin R&sub2; R&sub3;, X und Y wie vorstehend definiert sind, und R'&sub1; für einen Phenylrest, einen Cycloalkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel (II), worin R&sub4; für ein Wasserstoffatom steht, und R&sub5; und R&sub6;, die gleich oder verschieden sind, für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen stehen, steht, sowie ihre Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (V)
- worin X, Y, R&sub2; und R&sub3; wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VI):
- worin Ra für eine Methyl- oder Methoxygruppe steht, oder ein Säureadditionsalz davon umsetzt, um eine Verbindung der Formel (III)
- zu erhalten, worin R&sub2;, R&sub3;, Ra, X und Y wie vorstehend definiert sind, anschließend die Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (IV):
- M - R'&sub1; (IV)
- worin M für ein Alkalimetallatom, wie ein Lithiumatom oder eine Gruppe -Mg-Hal, worin Hal für ein Chlor-, Brom- oder Iodatom steht, steht, und R'&sub1; wie vorstehend definiert ist, umsetzt, um die gewünschte Verbindung der Formel IA zu erhalten, die ggf. in ein Salz überführt wird.
- In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das vorstehend beschriebene Verfahren zur Herstellung dadurch gekennzeichnet, daß
- - die Umsetzung der Verbindung der Formel (V) mit der Verbindung der Formel (VI) bevorzugt in Dimethylformamid durchgeführt wird;
- - die Umsetzung der Verbindung der Formel (III) mit der Verbindung der Formel (IV) unter wasserfreien Bedingungen in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt wird.
- Die Verbindungen der Formel (V) können beispielsweise gemäß dem europäischen Patent Nr. 109921 hergestellt werden.
- Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der neuen Imidazobenzodiazepine der vorstehend def inierten Formel IA sowie ihrer Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (VIII):
- worin X, Y, R&sub2; und R&sub3; wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der vorstehend definierten Formel (IV) umsetzt, um eine Verbindung der Formel (VII):
- worin R'&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, X und Y wie vorstehend definiert sind, zu erhalten, anschließend die so erhaltene Verbindung der Formel (VII) oxidiert, um die gewünschte Verbindung der Formel (IA) zu erhalten, die man ggf. in ein Salz überführt.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das vorstehende Herstellungsverfahren dadurch gekennzeichnet, daß
- - die Umsetzung der Verbindung der Formel (VIII) mit der Verbindung der Formel (IV) unter wasserfreien Bedingungen in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt wird;
- - die Oxidation der Verbindung der Formel (VII) bevorzugt mit Mangandioxid, Salpetersäure, Eisen(III)-chlorid oder Chromoxid in Gegenwart von Pyridin oder nach dem Oppenauer-Verfahren oder schließlich durch Dehydrierung in Gegenwart eines Katalysators auf Kupferbasis durchgeführt wird.
- Die Verbindungen der Formel (VIII) können beispielsweise, wie in der unter der Nr. 0027214 veröffentlichten europäischen Patentanmeldung beschrieben, hergestellt werden.
- Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen Imidazobenzodiazepine der Formel (IB):
- worin R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, X und Y wie vorstehend definiert sind und R'&sub6; für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, eine Cyanogruppe oder eine Gruppe
- worin Rb und R'b, die gleich oder verschieden sind, für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen stehen, steht, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
- - entweder eine Verbindung der vorstehend definierten Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (X)
- worin M, R&sub4; und R&sub5; wie vorstehend definiert sind, umsetzt, um eine Verbindung der Formel (IX):
- worin R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, X und X wie vorstehend definiert sind, zu erhalten,
- - oder eine Verbindung der vorstehend definierten Formel (VIII) mit einer Verbindung der Formel (X) umsetzt, um eine Verbindung der Formel (XI):
- worin R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, X und Y wie vorstehend definiert sind, zu erhalten, anschließend die so erhaltene Verbindung der Formel (XI) mit einem Oxidationsmittel oxidiert, um eine Verbindung der Formel (IX) zu erhalten, die man mit einem geeigneten Cyclisierungsmittel umsetzt, um eine Verbindung der vorstehend definierten Formel (IB), worin R'&sub6; für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest steht, zu erhalten, anschließend ggf. die erhaltene Verbindung, worin R'&sub6; für einen Alkoxycarbonylrest steht, verseift, um eine Verbindung der Formel (XIII):
- worin R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, X und Y wie vorstehend definiert sind, zu erhalten, anschließend diese Verbindung der Formel (XIII) mit einem Amin der Formel (XII):
- worin Rb und R'b wie vorstehend definiert sind, umsetzt, um eine Verbindung der Formel IB' worin R'&sub6; für eine Gruppe der Formel
- steht, zu erhalten, anschließend ggf. die zuletzt genannte Verbindung, worin Rb und R'b für ein Wasserstoffatom stehen, dehydratisiert, um eine Verbindung entsprechend der Formel IB' worin R'&sub6; für eine Cyanogruppe steht, zu erhalten, und ggf. die so erhaltenen Verbindungen der Formel IB verseift.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das vorstehend beschriebene Herstellungsverfahren dadurch gekennzeichnet, daß
- - die Umsetzung der Verbindungen der Formeln (III) und (VIII) mit der Verbindung der Formel (X) unter wasserfreien Bedingungen in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt wird;
- - die Oxidation der Verbindung der Formel (XI) bevorzugt mit Mangandioxid, Salpetersäure, Eisen(III)-chlorid oder Chromoxid, in Gegenwart von Pyridin oder ferner nach dem Oppenauer-Verfahren oder auch durch Dehydrierung in Gegenwart eines Katalysators auf Kupferbasis durchgeführt wird;
- - das geeignete Cyclisierungsmittel ein Reagens mit der Fähigkeit zur Einführung der Gruppe
- in die Doppelbindung ist;
- - wenn man eine Verbindung der Formel (IB), worin R&sub4; für einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, R&sub5; für ein Wasserstoffatom steht, und R'&sub6; für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, erhalten möchte, die Cyclisierung vorteilhafterweise mittels Trialkyloxosulfoniumiodid in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, durchgeführt wird;
- - wenn man eine Verbindung der Formel (IB)' worin R&sub4; für ein Wasserstoffatom steht, und R&sub5; für einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, und R'&sub6; für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, erhalten möchte, die Cyclisierung vorteilhafterweise mit Dimethylaminoalkylphenyloxosulfoniumtetrafluorborat in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, durchgeführt wird;
- - wenn man eine Verbindung der Formel (IB), worin R&sub4; für ein Wasserstoffatom steht, und R'&sub6; für eine Alkoxycarbonyl- oder Phenylgruppe steht, erhalten möchte, die Cyclisierung vorteilhafterweise mittels Dimethylsulfuranylidenacetat oder mittels eines Benzyldimethylsulfoniumanions in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, durchgeführt wird;
- - wenn man eine Verbindung der Formel (IB), worin R&sub4; für ein Wasserstoffatom steht, und R'&sub6; für ein Halogenatom steht, erhalten möchte, die Cyclisierung vorteilhafterweise mit Dimethylaminophenyloxosulfoniumhalogenmethylylid in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, durchgeführt wird;
- - die Verseifung der Verbindung der Formel (IB), worin R&sub6; für einen Alkoxycarbonylrest steht, bevorzugt mittels eines Alkalihydroxids, wie Natriumhydroxid, durchgeführt wird;
- - die Umsetzung der Verbindung der Formel (IB) mit dem Amin der Formel (XII), bevorzugt in einem wasserfreien, organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Carbonyldiimidazol durchgeführt wird;
- - die Dehydratisierung der Verbindung der Formel (IB), bevorzugt mit einem starken Säureanhydrid, wie Trifluoressigsäureanhydrid, in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, durchgeführt wird.
- Die Verbindungen der Formel (I) besitzen einen basischen Charakter. Man kann vorteilhafterweise die Additionssalze der Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzung einer mineralischen oder organischen Säure mit den genannten Verbindungen der Formel (I) in genau stöchiometrischen Verhältnissen herstellen. Die Salze können ohne Isolierung der entsprechenden Basen hergestellt werden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften, insbesondere zeigen einige schwache invers-agonistische Eigenschaften und alle eine längere Wirkdauer im Vergleich mit anderen, ähnlichen Imidazobenzodiazepinen.
- Manche Verbindungen zeigen u.a. Tranquilizer-Eigenschaften.
- Diese Eigenschaften werden nachstehend im experimentellen Teil näher erläutert.
- Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung der neuen Imidazobenzodiazepine der Formel (I) sowie ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze als Medikamente.
- Gegenstand der Erfindung ist ebenso auch die Verwendung dieser neuen Imidazobenzodiazepine, wie durch die allgemeine Formel (I) definiert, sowie ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren als Medikamente.
- Unter den erfindungsgemäßen Medikamenten sind insbesondere die Medikamente zu erwähnen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie aus den neuen Imidazobenzodiazepinen der Formel (I), worin R&sub1; für eine Cyclopropylgruppe steht, R&sub2;, R&sub3;, X und Y wie vorstehend definiert sind, sowie aus ihren Additionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren bestehen.
- Unter den erfindungsgemäßen Medikamenten sind insbesondere die der Formel (I) zu erwähnen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß in der Formel (I) R&sub1; für eine Cyclopropylgruppe steht, R&sub2; und R&sub3;, die gleich oder verschieden sind, für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe stehen, X und Y, die gleich oder verschieden sind, für ein Wasserstoffatom oder ein Fluor- oder Bromatom stehen, sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
- Unter den bevorzugten Medikamenten der Erfindung ist insbesondere 3-(5,6-Dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo- [1,5a][1,4]-benzodiazepinyl)-cyclopropylmethanon, sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, zu erwähnen.
- Diese Medikamente finden beispielsweise bei der Behandlung von Gedächtnisstörungen, insbesondere in der Geriatrie, von Störungen der Gehirnalterung Anwendung. Bestimmte Verbindungen können auch bei der Behandlung von Fettsucht, ebenso wie als Minor-Tranquilizer bei der Behandlung von bestimmten Unruhezuständen oder Reizbarkeit und bei bestimmten Formen der Epilepsie verwendet werden.
- Die übliche Dosis, die nach der verwendeten Verbindung, dem zu behandelnden Patienten und der zugrundeliegenden Störung variiert, kann beispielsweise 0,1 mg bis 200 mg täglich auf oralem Weg betragen.
- Gegenstand der Erfindung sind ebenso pharmazeutische Präparate, die mindestens ein vorstehendes Derivat oder eines dessen Säureadditionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren als Wirkstoff umfassen.
- Als Medikament können die Derivate der Formel (I) und ihre Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren in pharmazeutische Präparate, die über den Verdauungsweg oder über den parenteralen Weg eingenommen werden sollen, eingearbeitet sein.
- Diese pharmazeutischen Präparate können beispielsweise fest oder flüssig sein, und sie können in gegenwärtig in der Humanmedizin verwendeten, pharmazeutischen Formen vorliegen, wie beispielsweise einfache oder dragierte Tabletten, Gelatinekapseln, Kapseln, Granulate, Suppositorien, Injektionspräparate. Sie werden nach üblichen Verfahren hergestellt. Der bzw. die Wirkstoffe/Wirkstoffe kann bzw. können in üblicher Weise in solchen pharmazeutischen Präparaten verwendete Exzipientien eingearbeitet sein, wie beispielsweise Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, Fette tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, diverse Weichmacher, Dispergiermittel oder Emulgatoren, Konservierungsstoffe.
- Ferner sind als neue Verbindungen und insbesondere als Zwischenprodukte, die zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) notwendig sind, Gegenstand der Erfindung:
- - Die Verbindungen der Formel (VII):
- worin R'&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, X und Y wie vorstehend definiert sind.
- - Die Verbindungen der Formel (XI):
- worin R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, X und Y wie vorstehend definiert sind.
- - Die Verbindungen der Formel (IX):
- worin R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, X und Y wie vorstehend definiert sind.
- - Die Verbindungen der Formel (III):
- worin R&sub2;, R&sub3;, Ra, X und Y wie vorstehend definiert sind.
- - Die Verbindungen der Formel (XIII):
- worin R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, X und Y wie vorstehend definiert sind.
- Nachstehend sind nun Ausführungsbeispiele der Erfindung angeben.
- Eine Lösung aus 1,82 g 5,6-Dihydro-5-methyl-6-oxo-4H- imidazo-[1,5-a]-[1,4]-benzodiazepin-3-carboxaldehyd in 50 cm³ Tetrahydrofuran wird bei Umgebungstemperatur mit 22,7 cm³ einer Lösung aus 0,5 M cyclopropylmagnesiumbromid versetzt. Nach 30 min am Rückfluß werden erneut 1,4 cm³ der magnesiumhaltigen Lösung zugegeben, und anschließend wird 18 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Suspension wird in 100 cm³ Wasser und Eis gegossen, filtriert, und anschließend wird das Lösungsmittel verdampft und mit Chloroform extrahiert. Es wird unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft, und der Rückstand (2,5 g) wird über Kieselgel mit Chloroform-Methanol (96:4) als Elusionsmittel chromatografiert. Es werden 1,47 g der gewünschten Verbindung erhalten. Fp. = 126-128ºC, kristallisiert aus einem Gemisch aus Ethylacetat-Petrolether (Fp. 60-80ºC).
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) 8,05 (d.d); 7,86 (s); 7,61 (d.t); 7,49 (d.t); 7,40 (d.d) 4,30-4,68 (br, 2H); 4,19 (d.d); 3,24 (S, MeN); 1,39 (m); 0,68 und 0,50 (2xm, 2x2H).
- IR-Spektrum (KBr) 3360 br; 1640; 1630; 1495; 1395; 1225; 1033; 942; 760 cm&supmin;¹.
- 1,87 g 3-(5,6-Dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo-[1,5-a]- [1,4]-benzodiazepinyl)-cyclopropylmethanol in 120 cm³ Methylenchlorid werden 1 h lang mit 5,75 g Manganoxid gerührt, mit weiteren 5,75 g Manganoxid versetzt, 2 h lang gerührt, filtriert und unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel chromatografiert. Nach Umkristallisation aus Ethylacetat werden 1,27 g des gewünschten Produkts mit einem Fp. = 191-193ºC erhalten.
- NMR-Spektrum: (CDCl&sub3;) 8,05 (d.d); 7,88 (s); 7,63 (d.t); 7,53 (d.t); 7,41 (d.d); 5,28 und 4,33 (2xbr, 2H); 3,23 (s, 3H); 3,18 (m); 1,25 (br, 2H) und 1,08 (br, 2H).
- IR-Spektrum: (KBr) 3100; 1735; 1565; 1495; 1390; 1250; 1230; 755 cm&supmin;¹
- Analyse: C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub2;
- Berechnet: C % 68,31; H % 5,37; N % 14,94
- Gefunden: 68,38; 5,43; 14,95.
- Eine Lösung aus 4,26 g 8-Chlor-5,6-dihydro-5-methyl-6- oxo-4H-imidazo-[1,5-a]-[1,4]-benzodiazepin-3-carbonsäure in 70 cm³ Dimethylformamid wird mit 7,12 g 1,1-Carbonyldiimidazol versetzt, 3 h bei 50ºC gerührt, auf 0ºC abgekühlt und zentrifugiert. Es werden 3,79 g imidazolyl-Zwischenprodukt erhalten, das bei 60ºC mit 75 cm³ Dimethylformamid und 3,25 g Dimethylhydroxylaminchlorhydrat gerührt wird. Nach 1 h 30 min wird abgekühlt und in 300 cm³ Wasser gegossen. Es wird mit Ethylacetat extrahiert und unter verringertem Druck eingeengt. Es werden 3,15 g der gewünschten Verbindung erhalten.
- 20 cm³ einer Cyclopropylmagnesiumbromidlösung in Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung der in Stufe A erhaltenen Verbindung in 20 cm³ Tetrahydrofuran versetzt. Nach 1 h und 30 min Rühren bei Umgebungstemperatur wird das Milieu in einer Lösung aus Ammoniumchlorid zersetzt und mit Chloroform extrahiert. Es wird getrocknet, unter verringertem Druck eingedampft, und der Rückstand wird über Kieselgel mit Methylenchlorid-Ethylacetat als Elutionsmittel chromatografiert. Es werden 704 mg der gewünschten Verbindung, kristallisiert aus Ethylacetat mit einem Fp. von 230-232ºC erhalten.
- Die nachstehenden N-Methylcarbohydroxamatderivate wurden auf identische Weise wie in Stufe A hergestellt.
- (5,6-Dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo-[1,5-a][1,4]- benzodiazepin-3-yl)-N-methylcarbohydroxamat.
- (5,6-Dihydro-8-fluor-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo-[1,5-a][1,4]-benzodiazepin-3-yl)-N-methylcarbohydroxamat.
- (8-Bromo-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo-[1,5-a][1,4]-benzodiazepin-3-yl)-N-methylcarbohydroxamat.
- Die nachstehenden Cyclopropylmethanonderivate wurden wie in Beispiel 2 hergestellt.
- (5,5-Dihydro-8-fluor-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepin-3-yl)-cyclopropylmethanon.
- (8-Brom-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo- [1,5-a]-[1,4]-benzodiazepin-3-yl)-cyclopropylmethanol.
- Die nachstehenden Phenylmethanonderivate wurden wie in Beispiel 2 unter Verwendung von Phenylmagnesiumbromid anstelle von Cyclopropylmagnesiumbromid hergestellt.
- (5,6-Dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo-[1,5- a][1,4]-benzodiazepin-3-yl)-phenylmethanon.
- (5,6-Dihydro-8-fluor-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo- [1,5-a][1,4]-benzodiazepin-3-yl)-phenylmethanon.
- (8-Chlor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo- [1,5-a][1,4]-benzodiazepin-3-yl)-phenylmethanon.
- (8-Brom-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo- [1,5-a]-[1,4]-benzodiazepin-3-yl)-phenylmethanon. Beispiel oder Präparat Ausbeute Formel Berechnet Gefunden aromatisch A= -aldehyde B= -hydroxamat C= -imidazol
- Es werden Tabletten entsprechend der nachstehenden Formulierung hergestellt:
- - Verbindung gemäß Beispiel 1 20 mg
- - Exzipiens q.s.q für eine Tablette zu 150 mg
- (Zusammensetzung des Exzipiens: Lactose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat).
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Mittel, die eine Wechselwirkung mit den Benzodiazepinrezeptoren im Gehirn zeigen, wobei einige unter ihnen zur Behandlung von Fettsucht oder Wahrnehmungsstörungen nützlich sein können, und einige unter ihnen als leichte Tranquilizer nützlich sein können. Das Absuchen nach Bindungen mit den Benzodiazepinrezeptoren (BRB) wurde nach dem in dem Patent GB 2128989 beschriebenen Verfahren durchgeführt.
- a) Die Fähigkeit der Verbindungen, Kontraktionen des Zungenmuskels von Ratten hervorzurufen, wurde nach dem Verfahren von V.W. James und C.R. Gardner (Eur. J. Pharmacol (1985), 113, 233) untersucht.
- b) Verstärkung von durch subkutane Leptazol-Injektion bei CD&sub1;-Mäusen erzeugten Krämpfen.
- Es wird eine Leptazoldosis gewählt, die 10 bis 20 % Krämpfe bei unbehandelten CD&sub1;-Mäusen erzeugt. Die Wirkstoffe erhöhen den Prozentsatz der Krämpfe und die ED&sub5;&sub0; wird nach dem Verfahren von Lichfield und Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. (1949) 96, 99) berechnet. Verbindung Kontraktion des Zungenmuskels (mg/kg) Krämpfe durch Leptazol ED&sub5;&sub0; (mg/kg) nicht wirksam
Claims (15)
1) Neue Imidazobenzodiazepine der allgemeinen Formel (I):
worin R&sub1; für einen Phenylrest, einen Cycloalkylrest mit 4 bis 6
Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel (II):
worin R&sub4; für ein Wasserstoffatom oder einen linearen oder
verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, R&sub5; für
ein Wasserstoffatom oder einen linearen oder verzweigten
Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, R&sub6; für ein
Wasserstoffatom, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis
5 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, ein Halogenatom, einen
Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine
Cyanogruppe, eine Amidogruppe, eine Mono- oder Dialkylamidogruppe,
deren lineare oder verzweigte Alkylgruppen 1 bis 5
Kohlenstoffatome umfassen, steht, steht, R&sub2; und R&sub3;, die gleich oder
verschieden sind, für ein Wasserstoffatom, einen linearen oder
verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen
Cycloalkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen stehen, oder R&sub2; und
R&sub3; zusammen einen Alkylenrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen
bilden, X und Y, die gleich oder verschieden sind, für ein
Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-, Azido-,
Nitriloder Trifluormethylgruppe stehen, sowie ihre Additionssalze mit
mineralischen oder organischen Säuren.
2) Neue Imidazobenzodiazepine der Formel (I) nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) R&sub1;
für eine Cyclopropylgruppe steht, und R&sub2;, R&sub3;, X und Y wie
vorstehend definiert sind, sowie ihre Additionssalze mit
mineralischen oder organischen Säuren.
3) Neue Imidazobenzodiazepine der Formel (I) nach Anspruch 1
oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) R&sub1; für
eine Cyclopropylgruppe steht, R&sub2; und R&sub3;, die gleich oder
verschieden sind, für ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe
stehen, X und Y, die gleich oder verschieden sind, für ein
Wasserstoffatom, ein Fluor- oder Bromatom stehen, sowie ihre
Additionssalze mit mineralischen oder organischen Säuren.
4) 3-(5,6-Dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo
[1,5a][1,4]benzodiazepinyl)cyclopropylmethanon.
5) Verfahren zur Herstellung der neuen Imidazobenzodiazepine
der allgemeinen Formel (IA) gemäß Anspruch 1
worin R&sub2;, R&sub3;, X und Y wie vorstehend definiert sind, und R'&sub1; für
einen Phenylrest, einen Cycloalkylrest mit 4 bis 6
Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel (II), worin R&sub4; für
ein Wasserstoffatom steht, und R&sub5; und R&sub6;, die gleich oder
verschieden
sind, für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit
1 bis 5 Kohlenstoffatomen stehen, steht, sowie ihre Salze,
dadurch gekennzeichnet, daß man
-- entweder eine Verbindung der Formel (V)
worin X,Y, R&sub2; und R&sub3; wie vorstehend definiert sind, mit einer
Verbindung der Formel (VI):
worin Ra für eine Methyl- oder Methoxygruppe steht, oder ein
Säureadditionssalz umsetzt, um eine Verbindung der Formel
(III):
worin R&sub2;, R&sub3;, Ra, X und Y wie vorstehend definiert sind, zu
erhalten, dann die Verbindung der Formel III mit einer
Verbindung
der Formel (IV):
M-R'&sub1; (IV),
worin M für ein Alkalimetallatom, wie ein Lithiumatom, oder
eine -Mg-Hal-Gruppe, worin Hal für ein Chlor-, Brom- oder
Iodatom steht, steht, und R'&sub1; wie vorstehend definiert sind,
umsetzt, um die gewünschte Verbindung der Formel (IA)
zu erhalten, die gegebenenfalls in ein Salz überführt werden
kann,
-- oder eine Verbindung der Formel (VIII):
worin X,Y, R&sub2; und R&sub3; wie vorstehend definiert sind, mit einer
Verbindung der vorstehend definierten Formel (IV) umsetzt, um
eine Verbindung der Formel (VII):
worin R'&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, X und Y wie vorstehend definiert sind, zu
erhalten, anschließend die so erhaltene Verbindung der Formel
(VII) oxidiert, um die gewünschte Verbindung der Formel (IA)
zu erhalten, die gegebenenfalls in ein Salz überführt werden
kann.
6) Verfahren zur Herstellung nach Anspruch 5, dadurch
gekennzeichnet, daß
-- die Reaktion der Verbindung der Formel (V) mit der
Verbindung der Formel (VI) bevorzugt in Dimethylformamid durchgeführt
wird;
-- die Reaktion der Verbindung der Formel (III) oder (VIII) mit
der Verbindung der Formel (IV) unter wasserfreien Bedingungen
in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran,
durchgeführt wird;
-- die Oxidation der Verbindung der Formel (VII) bevorzugt mit
Mangandioxid, Salpetersäure, Eisen(III)-chlorid oder Chromoxid
in Gegenwart von Pyridin oder nach dem Oppenauerverfahren oder
schließlich durch Dehydrierung in Gegenwart eines Katalysators
auf Kupferbasis durchgeführt wird.
7) Verfahren zur Herstellung der neuen Imidazobenzodiazepine
der Formel (I) gemäß Anspruch 1, der allgemeinen Formel (IB):
worin R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, X und Y wie vorstehend definiert sind, und
R'&sub6; für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Alkylrest
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxycarbonylrest mit
2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, eine Cyanogruppe
oder eine Gruppe
worin Rb und R'b gleich oder
verschieden sind und für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen stehen, steht, dadurch
gekennzeichnet, daß man
-- entweder eine Verbindung der Formel (III), wie vorstehend
definiert, mit einer Verbindung der Formel (X):
worin M, R&sub4; und R&sub5; wie vorstehend definiert sind, umsetzt, um
eine Verbindung der Formel (IX):
zu erhalten, worin R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, X und Y wie vorstehend
definiert sind,
-- oder eine Verbindung der vorstehend definierten Formel
(VIII) mit einer Verbindung der Formel (X) umsetzt, um eine
Verbindung der Formel (XI):
worin R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, X und Y wie vorstehend definiert sind,
zu erhalten, anschließend die so erhaltene Verbindung der
Formel (XI) mit einem Oxidationsmittel oxidiert, um eine
Verbindung der Formel (IX) zu erhalten, die man mit einem geeigneten
Cyclisierungsmittel umsetzt, um eine Verbindung der vorstehend
definierten Formel (IB), worin R'&sub6; für ein Wasserstoffatom, ein
Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
einen Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder
einen Phenylrest steht, zu erhalten, anschließend
gegebenenfalls die erhaltene Verbindung, worin R'&sub6; für einen
Alkoxycarbonylrest steht, verseift, um eine Verbindung der Formel
worin R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, X und Y wie vorstehend definiert sind,
zu erhalten, anschließend die Verbindung der Formel (XIII) mit
einem Amin der Formel (XII):
worin Rb und R'b wie vorstehend definiert sind, umsetzt, um die
Verbindung der Formel (IB), worin R'&sub6; für eine Gruppe der Formel
steht, zu erhalten, anschließend gegebenenfalls die
zuletztgenannte Verbindung, worin Rb und R'b für ein Wasserstoffatom
stehen, dehydratisiert, um eine Verbindung der Formel IB' worin
R'&sub6; für eine Cyanogruppe steht, zu erhalten, und gegebenenfalls
die so erhaltenen Verbindungen der Formel IB in ein Salz überführt.
8) Verfahren zur Herstellung nach Anspruch 7, dadurch
gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Verbindungen der Formeln (III)
und (VIII) mit der Verbindung der Formel (X) unter wasserfreien
Bedingungen in einem organischen Lösungsmittel, wie
Tetrahydrofuran, durchgeführt wird.
9) Verfahren zur Herstellung nach Anspruch 7, dadurch
gekennzeichnet, daß die Oxidation der Verbindung der Formel (XI)
bevorzugt mit Mangandioxid, Salpetersäure, Eisen(III)-chlorid
oder Chromoxid in Gegenwart von Pyridin, oder auch nach dem
Oppenauerverfahren oder auch durch Dehydrieren in Gegenwart
eines Katalysators auf Kupferbasis durchgeführt wird.
10) Verfahren zur Herstellung nach Anspruch 7, dadurch
gekennzeichnet, daß
- das geeignete Cyclisierungsmittel ein Reagenz mit der
Fähigkeit zur Einführung der
-Gruppe in die
Doppelbindung ist;
- wenn eine Verbindung der Formel (IB), worin R&sub4; für einen
Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, R&sub5; für ein
Wasserstoffatom steht, und R'&sub6; für ein Wasserstoffatom oder einen
Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, erhalten werden
soll, die Cyclisierung bevorzugt mittels
Trialkyloxosulfoniumiodid in einem organischen Lösungsmittel, wie
Dimethylformamid, durchgeführt wird;
- wenn eine Verbindung der Formel (IB), worin R&sub4; für ein
Wasserstoffatom steht, R&sub5; für einen Alkylrest mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen steht, und R'&sub6; für ein Wasserstoffatom oder einen
Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, erhalten werden
soll, die Cyclisierung bevorzugt mittels
Dimethylaminoalkylphenyloxosulfoniumtetrafluorborat in einem organischen
Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, durchgeführt wird;
- wenn eine Verbindung der Formel (IB), worin R&sub4; für ein
Wasserstoffatom steht, und R'&sub6; für einen Alkoxycarbonyl- oder
-phenylrest steht, erhalten werden soll, die Cyclisierung
bevorzugt mittels Dimethylsulfuranylidenacetat oder des
Benzyldimethylsulfoniumanions in einem organischen Lösungsmittel, wie
Chloroform, durchgeführt wird;
- wenn eine Verbindung der Formel (IB), worin R&sub4; für ein
Wasserstoffatom steht, und R'&sub6; für ein Halogenatom steht, erhalten
werden soll, die Cyclisierung bevorzugt mittels
Dimethylaminophenyloxosulfoniumhalogenmethylylid in einem organischen
Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, durchgeführt wird;
11) Verfahren zur Herstellung nach Anspruch 7, dadurch
gekennzeichnet, daß
- die Verseifung der Verbindung der Formel (IB), worin R'&sub6; für
einen Alkoxycarbonylrest steht, bevorzugt mittels eines
Alkalihydroxids, wie Natriumhydroxid, durchgeführt wird;
- die Umsetzung der Verbindung der Formel (IB) mit dem Amin der
Formel (XII) bevorzugt in einem wasserfreien organischen
Lösungsmittel in Gegenwart von Carbonyldiimidazol durchgeführt
wird;
- die Dehydratisierung der Verbindung der Formel (IB) bevorzugt
mit einem starken Säureanhydrid, wie
Trifluoressigsäureanhydrid, in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan,
durchgeführt wird.
12) Medikamente, dadurch gekennzeichnet, daß sie die neuen
Imidazobenzodiazepine der Formel (I) nach Anspruch 1, sowie
ihre pharmazeutisch verträglichen Salze enthalten.
13) Medikamente, dadurch gekennzeichnet, daß sie die neuen
Imidazobenzodiazepine nach einem der Ansprüche 2, 3 oder 4,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze enthalten.
14) Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie
als Wirkstoff mindestens eines der Medikamente nach einem der
Ansprüche 12 oder 13 enthalten.
15) Als neue industriell verwendbare Produkte:
- Die Verbindungen der Formel (VII):
worin R'&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, X und Y wie vorstehend definiert sind;
- Die Verbindungen der Formel (XI):
worin R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, X und Y wie vorstehend definiert sind;
- Die Verbindungen der Formel (IX):
worin R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; wie vorstehend definiert sind;
- Die Verbindungen der Formel (III):
worin R&sub2;, R&sub3;, Ra, X und Y wie vorstehend definiert sind;
-Die Verbindungen der Formel (XIII):
worin R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, X und Y wie vorstehend definiert sind
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