DE2624411A1 - Pyrrolotriazolopyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Pyrrolotriazolopyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2624411A1
DE2624411A1 DE19762624411 DE2624411A DE2624411A1 DE 2624411 A1 DE2624411 A1 DE 2624411A1 DE 19762624411 DE19762624411 DE 19762624411 DE 2624411 A DE2624411 A DE 2624411A DE 2624411 A1 DE2624411 A1 DE 2624411A1
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methyl
carbon atoms
pyrimidine
dihydro
triazolo
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DE19762624411
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Seiji Kumakura
Yasunobu Sato
Yasuo Shimoji
Hiromu Takagi
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Sankyo Co Ltd
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Sankyo Co Ltd
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Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. A^sii.onn D.-. R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.
PATENTANWÄLTE
8 MÜNCHEN 2,
PA Dr. Zumstein et al, 8 München 2, Brauhausstraße 4
■ BRAUHAUSSTRASSE Λ
TELEFON: SAMMEL-NR. 225341 TELEGRAMME: ZUMPAT TELEX 529979
FP-7604
12/10/bs
SAlKYO Co., Ltd., Tokio / Japan
Die vorliegende Erfindung "betrifft neue Pyrrolotriazolopyrimidine und ein Verfahren zu deren Herstellung.
Insbesondere "betrifft die Erfindung ein Pyrrolotriazolopyrimidinderivat der Formel
X2 \
(I)
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4
ρ
Kohlenstoffatomen bedeutet und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cyoloalkylgruppe mit 5 l>is 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, oder eine Phenylalkylgruppe mit der Pormel
609851/1075
262441 I
worin Br ein ¥asserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 "bis Kohlenstoffatomen bedeutet, R^ ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen darstellt, m eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet und η eine ganze Zahl von 0 bis 3 bedeutet, darstellt, sowie deren pharmazeutisch verträgliche bzw. geeignete Salze, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
In der vorstehenden Formel I stellt R vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl,
ρ Isopropyl, η-Butyl und Isobutyl dar. R stellt vorzugsweise eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl und tert.-Butyl; eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl; eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, beispielsweise o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,5-Dichiorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,6-Dibromphenyl und 2,6-Difluorphenyl dar. R^ stellt vorzugsweise ein Yiass erst off atom oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl und Äthyl dar. R^ stellt vorzugsweise ein Halogenatom, beispielsweise Chlor, Brom oder Fluor; eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl und n-Butyl; oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy und n-Butoxy dar.
Es wurde gefunden, daß die vorstehenden Pyrrolotriazolopyrimidinderivate mit der vorstehenden Formel I eine hypotensive Aktivität aufweisen.
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Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren kann die Verbindung der Formel I durch Umsetzung eines Triazolopyrimidinderivats der Formel
x2 f .
ζ (ii)
1 2
worin X und X , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Halogentatom bedeuten und R die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert haben, mit einem Amin der Formel
E2 - HH2 (m)
■worin R die vorstehend definierte Bedeutung aufweist, hergestellt werden.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Triazolopyrimidinderivat II mit dem Amin III, vorzugsweise in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels in Kontakt gebracht.
Bevorzugte Beispiele für das inerte Lösungsmittel umfassen einen aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, !Toluol, Xylol und dergleichen, einen Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol und dergleichen und Dialkylformamid, wie Dimethylformamid und dergleichen. Die Reaktionstemperatur ist nicht speziell kritisch, jedoch wird die Reaktion gewöhnlich bei 50 bis 2000G, vorzugsweise in der Nähe der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktionszeit kann, hauptsäthlich variierend je nach der Art des Ausgangsmaterials, der Reaktionstemperatur usw. variiert werden, kann jedoch gewöhnlich 1 bis 20 Stunden betragen.
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Zusätzlich zu dem Amin der vorstehenden Formel III, das bei dieser Reaktion verwendet wird, kann eine anorganische oder organische Base als säurebindendes Mittel verwendet werden und Beispiele für bevorzugte säurebindende Mittel sind ein Alkalimetallcarbonat, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat usw. oder ein tertiäres Amin, wie Triäthylamin. Hach beendeter Reaktion kann das Produkt auf übliche Weise aus der Reaktionsmischung gewonnen werden. Beispielsweise kann das Produkt als kristalline Substanz durch Filtration der Reaktionsmischung nach Beendigung der Reaktion, gefolgt von einer Konzentration des Filtrats erhalten werden oder, falls das so erhaltene Produkt eine ölige Substanz ist, kann es als kristallines Salz erhalten werden, wie später beschrieben.
Das so erhaltene Produkt kann weiter nach üblichen Techniken, wie Umkristallisieren, Säulenchromatographie und dergleichen, gereinigt werden.
Das Produkt der Formel I kann in ein pharmazeutisch verwendbares bzw. verträgliches Säureadditionssalz umgewandelt werden. Beispiele für die Säure zur Bildung derartiger Säureadditionssalze umfassen anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen und eine organische Säure, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Malonsäure und dergleichen.
Alle Verbindungen der vorstehenden Formel I weisen eine beträchtliche vasodilatatorische und hypotensive Wirkung auf, ■was sich in pharmakologischen Tests zeigte. Die Resultate der pharmakologi£chen Untersuchungen sind in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt.
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Ϊ. a b e 1 1 e 1
Coronare Vasodilatationsaktivität
Dosis mg/kg (Hund
S-tert.Butyl-G^-diliydro-S-methyl-8H-pyrrolo[3,2-e]-striazole[i,5-a]pyrimidin
8-Cyclooctyl-6,7-dihydro-5-metliyl-8H-pyrrolo[3,2-e]-striazolo[i.,5-a]pyrimidin
8-(2,6-Dichlorphenyl)-6,7-dibydro-S-methyl-SH-pyrrolo-[3,2-e]-s-triazolo[i,5-a]-pyrimidin
8-tert.Butyl-6,7-dihydro-5,7-dimethyl-8H-pyrrolo[3,2-e]-s-
triazolo[i , 5-a]pyriicidin-
Hydrochlorid
8- (o-Pluortienay 1) -6,7-
dih.ydro-5-Eletllyl-8H-pyrrolo-
[3,2-e]-s-triazolo[i,5-e]-
pyrimidin
8-(o-Chlorbenzyl)-6,7-diliydro
5,7-dimethyl-8H-pyrrolo[3f2e]
s-triazololi,5-aJpyrimidin
7-Äthyl-8-(o-£luorbenzyl)-6,7-dihydro-5-methyl-8H-pyrroloL3,2-e]~s-triazolo-L1,5-a]pyrimidin
6,7-Dihydro-5-methyl-8-(3,4,5
"trimethoxy'benzyl)-8H-pyrrolo-[3,2-e]-s-triazolo[i,5a]-pyrimidin
Kontrolle
Trapymin
1,0 1,0
1,0
-1,0 3,0
3,0
3,0 3,0
. 0 3,0
°'3 1,0
3,0 Coronarer Simisfluß (Relatives Yernältnis der Fläche un-
9,5 1,2
1,5
1,5 8,5
4,1
4,8 5,2 ·
2,2
1,0 4,4-
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Der hier verwendete coronare Yasodilatationstest "basiert auf der Methode von Morawitz [P. Morawitz und A. Zahn, Zentralblatt für Physiologie, Bd. 26, S. 465 (1912); und R. Charlier, Antianginal Drugs (1971), S. 70] unter Verwendung eines in Anesthesie befindlichen Hundes.
Tabelle 2
Hypotensive Aktivität
Dosis mg/kg Hypotensiver Index - l5äÜSi2i£iIj[H6Std2
8-tert.Butyl-6,7-dihydro-
5-methyl-8H-pyrrolo[3,2-e]- 10 125
s-triazolo[ 1,5-a]pyriinidin
Kontrolle 30 110
Mecamylamin
Die hier angewendete Untersuchung der hypotensiven Aktivität basiert auf der Methode von Takagi et al, in Chemical and Pharmaceutical Bulletin, Bd. 22, S. 514 (1974), an einer spontan hypertensiven Ratte.
Dementsprechend erwiesen sich die Verbindungen der Formel I als nützliche Tasodilatationsmittel oder hypotensive Mittel. Als Yerabreichungsmethode können beispielsweise genannt werden der orale Weg in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulver oder Sirup und der parenterale Weg durch Injektion. Die Dosiseinheit variiert je nach den Symptomen, dem Alter, dem Körpergewicht des Patienten, jedoch liegt eine übliche Einheit bei Mengen von etwa 15 bis 100 mg pro Tag für Erwachsene bei oraler Verabreichung und es kann einmal oder getrennt mehrfach am Tage verabreicht werden. Bei der parenteralen Verabreichung können 10 bis 50 mg der Verbindung pro Injektion subcutan, intramuskulär oder intravenös gegeben werden.
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Die Verbindung der Formel II, die als Ausgangsmaterial im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden kann, ist eine neue Verbindung und kann durch Umsetzen eines Hydroxyäthyltriazolopyrimidinderivates der Formel
-1
worin R die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert hat, mit einem Phosphoroxyhalogenid, beispielsweise Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid und dergleichen in Anwesenheit oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels hergestellt werden. Das !lösungsmittel kann ohne jegliche Begrenzung verwendet werden, sofern es an der Reaktion nicht teilnimmt. Als bevorzugte Lösungsmittel seien halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Dichloräthan, Chloroform usw. genannt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, jedoch wird die Reaktion gewöhnlich bei 50 bis 1500C durchgeführt. Die Reaktionszeit kann hauptsächlich mit der Art des Ausgangsmaterials und der angewendeten Reaktionstemperatur variieren, liegt jedoch gewöhnlich bei 2 bis 5 Stunden.
Bach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt auf übliche Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden und das so erhaltene Produkt kann gegebenenfalls weiter auf übliche Weise, wie Umkristallisieren und Säulenchromatographie, gereinigt werden.
Zusammenfassend kann gesagt werden, daß die vorliegende Erfindung Pyrrolotriazolopyrimidinderivate der Formel
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— ο —
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis
Kohlenstoffatomen und R eine Alkylgruppe mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 "bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, oder eine Phenylalky!gruppe der Formel
"bedeutet, worin R^ ein Wasserst off atom oder eine Alkylgruppe mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, R^ ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, m eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet und η eine ganze Zahl von 0 bis 3 bedeutet, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon betrifft. Die Verbindungen sind wertvoll als vasodilatatorische oder hypotensive Mittel und können durch Umsetzen von iriazolopyrimidinderivatender Formel
CH2OH
-X
OH*
1 2
worin Σ und X , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Halogenatom bedeuten und R die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Amin der Formel
R2 - im2,
ρ
worin R die vorstehende Bedeutung hat, hergestellt werden.
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Die folgenden Beispiele dienen zu Erläuterung der Erfindung. Beispiel 1
[li^-a
Eine Mischung von 2 g 7-Chlor-6-(2-chloräthyl)-5-methyl-striazolo[i,5-a]pyrimidin, 0,67 g 40^-iger wäßriger Methylaminlösung, 4 ml Triäthylamin und 20 ml Äthanol wurde bei Ramstemperatur 30 Minuten gerührt und anschließend 1,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen. Die so erhaltenen Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,05 g farblose Nadeln vom Έ = 215 - 2170C erhielt.
Element ar analyse (CqH.... HV)
Berechnet: C 57,12; H 5,86; Ή 37,02 Gefunden : C 57,31; H 5,76; N 37,33.
Nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1 wurden folgende Pyrrolotriazolopyrimidine hergestellt:
8-Äthyl-6,7-dihydro-5-methyl-8H-pyrrolo[3,2-e]-s-triazolo[1,5-a] pyrimidin
P = 119 - 1200C
Elementaranalyse (C^H^Kc)
Berechnet: C 59,09; H 6,45; N 34,46 Gefunden : C 58P90; H 6,71; N 34,12.
6,7-Dihydro-5-methyl-8-n-propyl-8H-pyrrolo[3,2-e]-striazolo[i,5-a]pyrimidin
P = 131,5 - 1330C
Element ar analyse (Cj1ILj-ITc)
Berechnet: C 60,80; H 6,96; Ή 32,24 Gefunden : C 60,59; H 6,95; N 32,24.
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262AA11
6,7-Dihydro-8-isopropyl-5-methyl-8H-pyrrolo[3,2-e]-striazolo[i,5-a]pyrimidin
P = 189,5 - 1900O
Elementaranalyse (C. ..IL ^c)
Berechnet: C 60,80; H 6,96; IT 32,24 Gefunden : C 60,70; H 6,99; IT 32,05.
e-Cyclohexyl-o, 7-dihydro-5-methyl-8H-pyrrolo[3,2-e]-striazolo[1,5-a]pyrimidin
F = 214 - 2160C
Elementaranalyse (C. JE^qU",-)
Berechnet: C 65,34; H 7,44; F 27,22 Gefunden : C 65,47; H 7,46; IT 27,24.
6,7-Dihydro-5-methy1-8-(p-methyrbenzyl)-8H-pyrrolo[3,2-e]-striazolo[1,5-a]pyrimidin
P = 200 - 201,50O
Elementaranalyse (C.gEL «MV)
Berechnet: C 68,79; H 6,13; H" 25,07 Gefunden : C 68,72; H 5,91; Ή 24,97.
6,7~Dih.ydro-5-meth.yl-8- (p-methoxy "benzyl) -8H-pyrr οίο [ 3,2-e] -striazolo[i,5-a]pyrimidin
i1 = 172 - 173,50C
Elementaranalyse (C^gH^yOlir)
Berechnet: C 65,06; H 5,80; Ή 23,72 Gefunden : C 65,02; H 5,77; F 23,72.
8-(o-Chlorbenzyl)-6,7-dihydro-5-methyl-8H-pyrrolo[3,2-e]-striazolo[1,5-a]pyrimidin
E = 207 - 208,50C
Elementaranalyse (C. ,-EL -F1-Cl) Berechnet: C 60,10; H 4,71; F 23,36;
Cl 11,83
Gefunden : C 60,28; H 4,70; BT 23,38; Cl 11,43.
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8-(p-Chlorbenzyl)-6,7-dihydro-5-methyl-8H-pyrrolo[3,2-e]-striazolo[i,5-a]pyrimidin
S1 = 209,5 - 2110C
Elementaranalyse (Cj (JL| .U^Cl) Berechnet: C 60,10; H 4,71; N 23,36; Gl 11,83 Gefunden : C 60,27; H 4,71; Ii 23,40; Cl 11,92.
6,7-Dihydro-8-(o-fluor"benzyl)-5-methyl-8H-pyrrolo[3,2-e]-striazolo[1,5-a]pyrimidin
F = 186 - 1870C
Element ar analyse (C ^,-Ή. ^ JH^F)
Berechnet: C 63,59; H 4,98; N 24,72 Gefunden : C 63,47; H 4,97; N 24,47.
6,7-Dihydro-8-(3,4-dimethoxy'benzyl)-5-methyl-8H-pyrrolo[3,2-e triazolo[ 1,5-ra ]pyrimidin
i1 = 179 - 1800C
Elementaranalyse (C^H^ «02^5 ) Berechnet: C 62,75; H 5,89; Ν 21,53 Gefunden : C 62,71; H 5,86; N 21,30.
6,7-Dihydro-5-methy1-8-(1-phenyläthy1)-8H-pyrrolo[3,2-e]-striazolo[1,5-a]pyrimidin
P = 157,5-158,5°C
Elementaranalyse (C^gH^,JS^)
Berechnet: C 68,79; H 6,13; ΪΓ 25,07 Gefunden : C 68,67; H 6,16; H 25,07.
6,7-Dihydro-5-methyl-8-(2-phenyläthyl)-8H-pyrrolo[3,2-e]-striazolo[1,5-a]pyrimidin
P = 111 - 1120C
Elementaranalyse (C. glL ™ΪΓ^ )
Berechnet: C 68,79; H 6,13; K 25,07 Gefunden: C 68,56; H 6,36; N 25,66.
609851/1075
6,7-Dihydro-8-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)äthyl]-5-methyl-8H-pyrrolo[3,2-e]-s-triazolo[i,5-a]pyrimidin P 141,5 _ 1420C
Elementaranalyse (C. gHp.. O2F1-)
Berechnet: C 63,70; H 6,24; F 20,64 Gefunden : C 63,50; H 6,52; F 20,72.
Beispiel 2
8-n-Butyl-6,7-dihydro-5-methyl-8H-pyrrolo \j> , 2-e 1-s-triazolo-[1,5-aIpyrimidin
Eine Mischung von 2 g 7-Chlor-6-(2-chloräthyl)-5-methyl-s-triazolo[i,5-a]pyrimidin, 0,95 g n-Butylaminhydrochlorid, 4 ml Triäthylamin und 20 ml Äthanol wurde 1 Stunde unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und durch eine Säulenchromatographie an Aluminiumoxid gereinigt. Die so erhaltenen Kristalle wurden aus Isopropyläther umkristallisiert und man erhielt 1,35 g gelbe Fädeln vom P = 72 - 750C.
Element ar analyse {Ο.^λπ®*)
Berechnet: C 62,31; H 7,41; Έ 30,28 Gefunden: C 61,97; H 7,38; F 29,91.
Beispiel 3
8-sec-Butyl-6,7-dihydro-5-methyl-8H-pyrrolo[3,2-e ]-striazolofit 5-aIpyrimidin
Eine Mischung von 2,3 g 7-Chlor-6-(2-chloräthyl)-5-methyl-striazolo[i,5-a]pyrimidin, 1 g sec-Butylamin, 1,8 g Natriumcarbonat und 20 ml Äthanol wurde 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die heiße Reaktionsmischung wurde anschließend filtriert und das Piltrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert.
Der Rückstand wurde aus Wasser umkristallisiert, wobei man 0,6 g
60 9851/107 5
blaßgelbe Nadeln vom F = 148 - 1490C erhielt. Element ar analyse (C. 2^-17^15)
Berechnet: C 62,31; H 7,41; B" 30,28
Gefunden: C 62,23; H 7,29; N 30,19.
Each der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 3 wurden folgende Pyrrolotriazolopyrimidine hergestellt.
8-n-Butyl-6,7-dihydro-5,7-dimethyl-8H-pyrrolo[3,2-eJ-striazolo[i,5-aJpyrimidin
E= 94,5 _ 96,50C
Elementaranalyse (C. ~ILqNr)
Berechnet: C 63,64; H 7,81; F 28,55 Gefunden: C 63,15; H 7,75; N 28,36.
6,7-Dihydro-5,7-dimethyl-8-isopropyl-8H-pyrrolo[3,2-e J-striazolo[1,5-a Jpyrimidin
P β 155 - 1570C (C1, ,H17N5) H 7, 41; N 30 ,28
Element aranaly s e : C 62,31; H 7, 38; N 30 ,08.
Berechnet C 62,35;
Gefunden:
6,7-Dihydro-5,7-dimethyl-8-(p-methoxybenzyl)-8H-pyrrolo[3,2-ej s-triazolo[i,5-aJpyrimidin
E = 144 - 1450C fn C rHi 9ON5] ) H 6, 19, N 22 ,64
Elementaranalyse I C 66 ,00, H 6, 22, IT 22 ,48.
Berechnet: 66 ,29,
Gefunden:
8-(o-Chlorbenzy1)-6,7-dihydro-5,7-dimethyl-8H-pyrrolo[3,2-e J-s-triazolo[i,5-aJpyrimidin
= 153 - 1550C
El ement ar analy se (Cj ^H1 ^N
Berechnet: C 61,24, H 5,14, ΪΤ 22,32, Cl 11,30 Gefunden: C 61,46, H 5,05, N 22,15, Cl 11,46.
609851 /1075
6,7-Dihydro-5,7-dimethyl-8-(o-fluorbenzyl)-8H-pyrrolo[3,2-ejs-triazolo[i,5-ajpyrimidin
F β H9 - 1500C
Elementaranalyse (C16H16N5F) Berechnet: C 64,63, H 5,42, N 23,55, F 6,39 Gefunden: C 64,52, H 5,49, N 23,58, F 6,58.
6,7-Mhydro-7-äthyl-8-isopropyl-5-methyl-8H-pyrrolo[3,2-e]-striazolo[T,5-a Jpyrimidin
F = 142 - 1430C
Elementaranalyse (C1,EL qNV)
Berechnet: C 63,64, H 7,81, Ii 28,55 Gefunden: C 63,56, H 7,85, Έ 28,35.
8-n-Butyl-6,7-dihydro-7-äthyl-5-methyl-8H-pyrrolo[3,2-eJ-striazolo[i,5-ajpyrimidin
F β 75 - 76,50C
Elementaranalyse (C1-Hp1ITc)
Berechnet: C 64,83, H 8,16, Ή 27,01 Gefunden: C 64,89, H 8,25, N 26,88.
6,7-Mhydro-7-äthyl-8-(o-fluorbenzyl)-5-methyl-8H-pyrrolo[3,2-e]-s-triazolo[1,5-a jpyrimidin
F «= 117 - 1180C
Elementaranalyse (C17H18IJ,^)
Berechnet: C 65,58, H 5,83, N 22,49, i1 6,10 Gefunden: C 65,96, H 5,58, Ή 22,51, I1 6,08.
6,7-Dihydro-5-methyl-8-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-8H-pyrrolo[3,2-e] -s-triazolo[1,5-ajpyrimidin
F «= 193 - 194°C
Elementaranalyse (C10H21Of-ITc)
Berechnet: C 60,83, H 5,96, N 19,71 Gefunden: C 60,77, H 5,88, Ν" 19,62.
609851/1075
Beispiel 4
6,7-Dihydro-8-isobutyl-5-methyl-8H-pyrrolo[3,2-e]-striazolo[i,5-aipyrimidin
Eine Mischung von 2,3 g 7-Chlor-6-(2-chloräthyl)-5-methyl-striazolo[i,5-a]pyrimidin, 1 g Isobutylamin, 1,8 g Natriumcarbonat und 20 ml Äthanol wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, behandelt. Die so erhaltenen Kristalle wurden aus wäßrigem Methanol umkristallisiert, wobei man 1,4 g blaßgelbe Prismen vom F= 143 - 1450C erhielt. Elementaränalyse (C-pH-i 7^)
Berechnet: C 62,31, H 7,41, N 30,28 Gefunden: C 62,08, H 7,35, N 30,28
Beispiel 5
8-tert-Butyl-6,7-dihydro-5-methyl-8H-pyrrolo[3,2-e]-striazoloH »5-a Ipyrimidin
Eine Mischung von 4,6 g 7-Chlor-6-(2-chloräthyl)-5-methyl-striazolo[i,5-a]pyrimidin, 1,47 g tert-Butylamin, 10 ml Triäthylamin und 20 ml Äthanol wurde 5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Äthanol wurde anschließend unter vermindertem Druck aus der Reaktionsmischung entfernt, zum Rückstand wurde Wasser gefügt, die Mischung wurde durch Zugabe von 10 prozentiger wäßriger Natriumcarbonatlösung auf den pH-Wert 9 eingestellt raid mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel gereinigt. Die so erhaltenen Kristalle wurden aus einer Mischung von Isopropylather und Tetrahydrofuran umkristallisiert, wobei man 1,85 g blaßgelbe Prismen vom i1 = 177,5-1780C erhielt. Elementaranalyse (C12 H 17Nc)
Berechnet: C 62,31, H 7,41, N 30,28 Gefunden: C 62,54,, H 7,46, N 30,41
809851/1075
Das Hydrochlorid-trihydrat
Farblose Nadeln vom Έ = 2450C ( Zersetzung)
(aus Isopropanol)
Elementaranalyse (C1 ^13Ir5Cl·3H2O)
Berechnet: C 44,79, H 7,52, N 21,76, Cl 11,02 Gefunden: 0 45,07, H 7,67, K 21,39, Cl 11,07
Beispiel 6
8-Cycloheptyl-6,7-dihydro-5-methyl-8H-pyrrolo[3,2-e]-striazolo[1,5-a Ipyrimidin
Eine Mischung von 2 g 7-Chlor-6-(2-ehloräthyl)-5-methyl-striazolo[i,5-aJpyrimidin, 0*98 g Cycloheptylamin, 3 ml Triäthylamin und 20 ml Äthanol wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß gerührt und anschließend,wie in Beispiel 5 beschrieben, behandelt. Die so erhaltenen Kristalle wurden aus Tetrahydrofuran-Isopropyläther umkristallisiert, wobei man 1,4 g blaßgelbe Nadeln vom F = 197 - 1980C erhielt.
Elementaranalyse ( C.. j-Hp.. N _)
Berechnet: C 66,39, H 7,80, IT 25,81 Gefunden: * C 66,40, H 7,74, N 25,61.
Beispiel 7
-ö,7-dihydro-5-methyl-8H-pyrrolo Γ3 , 2-e]-s-
triazolo[i,5-aIpyrimidin
Eine Mischung von 2 g 7-Chlor-6-(2-chloräthyl)-5-methyl-striazolo[i, 5-a jpyrimidin, 1 , 45 g Cyclooctynaminhydrochlorid, 4 ml Triäthylamin und 20 ml Isopropylalkohol wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß gerührt und anschließend, wie in Beispiel 5 beschrieben, behandelt. Die so erhaltenen Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,25 g farblose Nadeln vom P = 188,5 - 19O,5°C erhielt.
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Elementaranalyse (C. gHp^N,-)
Berechnet: C 67,33, H 8,12, Ή 24,54 Gefunden: C 67,16, H 8,21, IT 24,62
Beispiel 8
8-Benzyl-6,7-dihydro-5-methyl-8H-pyrrolo Γ 3,2-e 1-striazolo [Ί , 5-a Ipyrimidin
Eine Mischung von 2 g 7-Chlor-6-(2-chloräthyl)-5-methyl-striazolo[i,5-aJpyrimidin, 0,94 g Benzylamin, 3 ml Triäthylamin und 20 ml Äthanol wurde eine Stunde unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen. Die so erhlatenen Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,4 g farblose Prismen vom F = 170,5 1720C erhielt.
Elementaranalyse (C. f-E, nur)
Berechnet: C 67,90, H 5,70, N 26,40 Gefunden: C 68,16, H 5,55, N 26,60
Beispiel 9
8-(2,6-Dichlorphenyl)-6,7-dihydro-5-methyl-8H-pyrrolo[3,2-e Ί-s-triazolo[1,5-aIpyrimidin
Eine Mischung von 2 g 7-Chlor-6-(2-chloräthyl)-5-methyl-striazolo[i,5-a]pyrimidin und 1,45 g 2,6-Dichloranilin wurde 30 Minuten bei 190 - 2000C gerührt.
Zu der Reaktionsmischung wurden eine wäßrige Lösung von Kaliumcarbonat und Chloroform gefügt und die Chloroformschicht wurde abgetrennt und einer Reinigung durch Chromatograijhie an SiIiciuKdioxid^el unterzogen. Die so erhaltenen Kristalle wurden aus Tetrahydrofuran-Isopropyläther umkristalli3iert, wobei man
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1,08 g farblose Nadeln vom F = 192,5 - 193,50C erhielt. Elementaranalyse (C. .EL ..HVClo)
Berechnet: C 52,52, H 3,46, N 21,87, Cl 22,15 Gefunden: C 52,99, H 3,44, K 21,86, Cl 22,05
Beispiel 10
8-tert-Butyl-6,7-dihydro-5,7-dimethyl-8H-pyrrolo Γ 3,2-e "1-striazolofi,5-a]pyrimidin-Hydrochlorid
Eine Mischung von 2,4 g 7-Chlor-6-(2-chlorpropyl)-5-methyl-striazolo[i,5-a]pyrimidin, 0,9 g tert-Butylamin, 1,8 g Natriumcarbonat und 20 ml Äthanol wurde 3 Stunden beim Raumtemperatur gerührt und anschließend 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die heiße Reaktionsmischung wurde filtriert, das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid gereinigt. Zu der so erhaltenen öligen Substanz fügte man eine Lösung von Chlorwasserstoff-Äthanol und die hierdurch ausgefällten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt.
Durch Umkristallisieren des Produkts aus Isopropylalkohol-Isopropyläther erhielt man 110 mg farblose Nadeln vom Έ = 178 1800C (Zersetzung).
Elementaranalyse (C. ^K* qNp- *HCl)
Berechnet: C 55,43, H 7,16, N 24,86, Cl 12,59 Gefunden: C 55,54, H 7,42, N 24,60, Cl 12,61.
Beispiel 11
8-tert-Butyl-6,7-dihydro-7-äthyl-5-methyl-8H-pyrrolo-[3,2-e l-s-triazolo[i,5-aipyrimidin-Hydrochlorid-Hydrat
Eine Mischung von 2,6 g 7-Chlor-6-(2-chlorbutyl)-5-methyl-striazolo[i,5-aJpyrimidin, 0,9 g tert-Butylamin, 1,8 g Natriumcarbonat und 20 ml Äthanol wurde bei Raumtemperatur eine Stunde
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-19- 262AA11
gerührt und anschließend 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend auf gleiche Weise, wie in Beispiel 10 "beschrieben, "behandelt. Die so erhaltenen Kristalle wurden aus Isopropylalkohol-Isopropyläther umkristallisiert, wobei man 400 mg blaßgelbe Kristalle vom Έ = 1700C (Zersetzung) erhielt.
Elementaranalyse (C14H21N5-HCl-H2O ) Berechnet: C 53,58, H 7,71, Ii 22,32, Cl 11,30 Gefunden: C 53,58, E 7,79, N 22,18, Cl 11,10.
Herstellung der Ausgangsmaterialien (II) 7-Chlor-6-(2-chloräthyl)-5-methyl-s-triazolo 1"1,5-a1-pyrimidin
Eine Mischung von 85 g 6-(2-Hydroxyäthyl)-5-methyl-s-triazolo-[1»5-a]pyrimidin-7(4H)-on und 201 g Phosphoroxychlorid wurde unter Rückfluß 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde in Eiswasser gegossen. Die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Tetrahydrofuran-Isopropylather umkristallisiert, wobei man 79 g farblose Kristalle vom F = 81 -820C erhielt Elementaranalyse (CgHgN,Cl2)
Berechnet: C 41,58, H 3,49, N 24,25, Cl 30,68 Gefunden: C 41,65, H 3,73, N 24,21, Cl 30,41.
Auf die gleiche Weise wie vorstehend beschrieben erhielt man folgende Hydroxyäthyltriazolopyrimidinderivate.
7-Chlor-6-(2-chlorpropyl)-5-methyl-s-trazolo[i,5-a]pyrimidin
i1 * 77 - 78°C C9H1 ION4 Ci2: ) H 4 ,11, N 22 ,86, Cl 28, 93
Elementaranalyse ( C 44, 10, H 4 ,28, N 22 ,75, Cl 28, 56
Berechnet: C 44, 33,
Gefunden:
609851/1075
7-Chlor-6-(2-chlor'butyl)-5-niethyl-s-triazolo[i , 5-a jpyrimidin
P s= 109 - 1100C C I12H 4C1; ,) H 4, 67, E 21 ,62, Cl 27 ,36
Elernentaranalyse ( C 46, 35/ H 4, 71, N 21 ,76, Cl 27 ,01.
Berechnet: 46, 50,
Gefund en:
609851 /1075

Claims (12)

  1. Patentansprüche
    M. Pyrrolotriazolopyrimidinderivate der Formel
    R2
    \ R
    worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 Ms 4
    2
    Kohlenstoffatomen bedeutet und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, oder eine Phenylalkylgruppe der Formel
    (R4)
    ^j^ Jy bedeutet, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, R ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis" 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, m eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt und η eine ganze Zahl von 0 bis 3 darstellt, sowie die pharmazeutisch verträglichen bzw. verwendbaren Salze davon.
  2. 2. Pyrrolotriazolopyrimidinderivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet,
    R Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Chlorphenyl, Benzyl oder Phenyläthyl, im Benzolring gegebenenfalls substituiert durch eines oder mehrere Glieder der Gruppe Methyl, Chlor, Fluor oder Methoxy, bedeutet.
    609851 /1075
    262U11
  3. 3. 8-tert-Butyl-6,7-dihydro-5-methyl-8H-pyrrolo [3,2-e J-striazolo[i,5-a]pyrimidin.
  4. 4. e-Cyclooctyl-e,7-dihydro-5-methyl-8H-pyrrolo[3,2-e]-striazolo[i,5-a]pyrimidin.
  5. 5. 8-(2,6-Dichlorphenyl)-6,7-dihydro-5-methyl-8H-pyrrolo-[3,2-e]-s-triazolo[i,5-a]pyrimidin.
  6. 6. 8-tert-Butyl-6,7-dihydro-5,7-dimethyl-8H-pyrrolo[3,2-e]-s-triazolo[i,5-a]pyrimidin.
  7. 7. 6,7-Dihydro-8-(o-f luor"benzyl)-5-methyl-8H-pyrrolo [3,2, -e ]-s-triazolo[i,5-a]pyrimidin.
  8. 8. 8- (o-Chlorbenzyl) -6,7-dihydro-5,7-dimetliyl-8H-pyrr olo-' [3,2-e]-s-triazolo[i,5-a]pyrimidin.
  9. 9. 6,7-Dihydro-7-ätliyl-8-( o-f luor benzyl )-5-methyl-8H-pyrr οίο [3,2-e ]-s-triazolo[i ,5-a]-pyrimidin.
  10. 10. 6,7-Dihydro-5-methyl-8-(3,4,5-trimetlioxy-benzyl)-8H-pyrrolo[3,2-e]-s-triazolo[i, 5-a]pyrimidiii.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung der Pyrrolotriazolopyrimidinderivate der Formel
    CH2
    worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis
    Kohlenstoffatomen bedeutet und R eine Alkylgruppe mit 1 bis
    609851/1075
    -23- 262U11
    Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 "bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, oder eine Phenylalkylgruppe der Formel ^
    bedeutet, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, R^ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, m eine ganze ZaI von O bis 2 bedeutet und η eine ganze Zahl von 0 bis 3 darstellt, sowie der pharmakologisch verwendbaren Salze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Iriazolopyrimidinderivat der Formel
    12
    worin X und X , die gleich oder verschieden sein können, jeweils 1 Halogenatom bedeuten und R die gleiche Bedeutung wie vorstehend aufgezeigt hat, mit einem Amin der Formel
    R2 - NH2
    ρ
    worin R die gleiche Bedeutung wie vorstehend aufgezeigt hat, umsetzt.
  12. 12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur von 50 bis 2000C in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels zusätzlich zu dem Amin durchgeführt wird.
    609851/1075
    13· Verfahren gemäß Anspruch. 12, dadurch gekennzeichnet, daß man als Bindemittel ein Alkalimetallcarbonat oder ein tertiäres Amin verwendet.
    14· Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalimetallcarbonat Natriumcarbonat verwendet.
    15· Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man als tertiäres Amin Triäthylamin verwendet.
    609851/10 7S
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