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GEBIET DER ERFINDUNG
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Diese
Erfindung betrifft Verbindungen, die sich zur Behandlung psychiatrischer
Störungen
und neurologischer Erkrankungen, einschließlich schwerer Depression,
angstbezogener Störungen,
posttraumatischem Stresssyndrom, supranukleärer Lähmung und Essstörungen,
sowie zur Behandlung immunologischer, kardiovaskulärer oder
herzbezogener Erkrankungen und Kolon-Überempfindlichkeit,
die mit psychopathologischer Störung
und Stress einhergeht, eignen, wobei diese Verbindungen bestimmte
[1,5-a]-Pyrazolopyrimidine sind.
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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Der
Corticotropin-freisetzende Faktor (nachstehend als CRF bezeichnet),
ein Peptid mit 41 Aminosäuren,
ist der primäre
physiologische Regulator der von Proopiomelanocortin (POMC) hergeleiteten
Peptidsekretion aus dem Hypophysenvorderlappen [J. Rivier et al.,
Proc. Nat. Acad. Sci. (USA) 80 (1983) 4851; W. Vale et al., Science
213 (1981) 1394]. Die immunhistochemische Lokalisierung von CRF
hat gezeigt, dass das Hormon neben seiner endokrinen Rolle an der
Hypophyse eine breite extrahypothalamische Verteilung im Zentralnervensystem
hat und ein weites Spektrum autonomer, elektrophysiologischer und
Verhaltens-Wirkungen hervorruft, die mit der Rolle eines Neurotransmitters
oder Neuromodulators im Gehirn übereinstimmen
[W. Vale et al., Rec. Prog. Horm. Res. 39 (1983) 245; G. F. Koob,
Persp. Behav. Med. 2 (1985) 39; E. B. De Souza et al., J. Neurosci.
5 (1985) 3189]. Es gibt ebenfalls einen Beweis, dass CRF eine signifikante
Rolle bei der Integration der Reaktion des Immunsystems auf physiologische,
psychologische und immunologische Stressoren spielt [J. E. Blalock,
Physiological Reviews 69 (1989) 1; J. E. Morley, Life Sci. 41 (1987)
527].
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Klinische
Daten beweisen, dass CRF eine Rolle bei psychiatrischen Störungen und
neurologischen Erkrankungen, wie u.a. Depression, angstbezogenen
Störungen
und Essstörungen,
spielt. Eine Rolle für
CRF wurde auch bei der Ätiologie
und Pathophysiologie von Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit,
Chorea Huntington, progressiver supranukleärer Lähmung und amyotropher Lateralsklerose
postuliert, da sie die Dysfunktion der CRF-Neurone im Zentralnervensystem
betreffen [für
einen Überblick
siehe E. B. De Souza, Hosp. Practice 23 (1988) 59].
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Bei
der affektiven Störung
oder der schweren Depression ist die CRF-Konzentration in der Cerebrospinalflüssigkeit
(CSF) von medikamentenfreien Personen signifikant erhöht [C. B.
Nemeroff et al., Science 226 (1984) 1342; C. M. Banki et al., Am.
J. Psychiatry 144 (1987) 873; R. D. France et al., Biol. Psychiatry
28 (1988) 86; M. Arato et al., Biol. Psychiatry 25 (1989) 355].
Zudem ist die Dichte der CRF-Rezeptoren im Frontalcortex von Selbstmordopfern
signifikant gesenkt, was mit einer Hypersekretion von CRF übereinstimmt
[C. B. Nemeroff et al., Arch. Gen. Psychiatry 45 (1988) 577)]. Zudem
gibt es eine abgeschwächte
Adrenocorticotropin-(ACTH)-Reaktion
auf CRF (i.v. verabreicht), was bei depressiven Patienten beobachtet
wird [P. W. Gold et al., Am. J. Psychiatry 141 (1984) 619; F. Holsboer
et al., Psychoneuroendocrinology 9 (1984) 147; P. W. Gold et al.,
New. Eng. J. Med. 314 (1986) 1129]. Vorklinische Untersuchungen
bei Ratten und nichtmenschlichen Primaten bieten eine zusätzliche
Unterstützung
für die
Hypothese, dass die Hypersekretion von CRF an den Symptomen beteiligt
sein kann, die man bei der menschlichen Depression beobachtet. [R.
M. Sapolsky, Arch. Gen. Psychiatry 46 (1989) 1047]. Es gibt einen
vorläufigen
Beweis, dass trizyklische Antidepressiva die CRF-Spiegel verändern können und
somit die Anzahl von CRF-Rezeptoren im Gehirn modulieren können [Grigoriadis
et al., Neuropsychopharmacology 2 (1989) 53].
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Es
wurde auch eine Rolle für
CRF bei der Ätiologie
von Angst-bezogenen Störungen
postuliert. CRF erzeugt anxiogene Wirkungen bei Tieren, und bei
einer Vielzahl von Verhaltens-Angst-Modellen wurden Wechselwirkungen zwischen
Benzodiazepin/Nicht-Benzodiazepin-Anxiolytika und CRF gezeigt [D. R. Britton
et al., Life Sci. 31 (1982) 363; C. W. Berridge und A. J. Dunn.
Regul. Peptides 16 (1986) 83]. Vorläufige Untersuchungen mit dem
mutmaßlichen
CRF-Rezeptor-Antagonisten α-helikales
Schafs-CRF (9–41)
bei einer Vielzahl von Verhaltens-Paradigmen zeigen, dass der Antagonist "Anxiolytika-artige" Wirkungen hervorruft,
die denen der Benzodiazepine qualitativ ähneln [C. W. Berridge und A.
J. Dunn. Horm. Behav. 21 (1987) 393, Brain Research Reviews 15 (1990)
71]. Neurochemische, endokrine und Rezeptor-Bindungsstudien haben jeweils Wechselwirkungen
zwischen CRF und Benzodiazepin-Anxiolytika
gezeigt, was einen weiteren Beweis für die Beteiligung von CRF bei
diesen Störungen
liefert. Chlordiazepoxid schwächt
die "anxiogenen" Wirkungen von CRF sowohl
im Konflikttest [K. T. Britton et al., Psychopharmacology 86 (1985)
170; K. T. Britton et al., Psychopharmacology 94 (1988) 306] als
auch im akustischen Schrecktest [N. R. Swerdlow et al., Psychopharmacology
88 (1986) 147] in Ratten ab. Der Benzodiazepin-Rezeptor-Antagonist
(Ro15-1788), der nur im operanten Konflikttest ohne Verhaltensaktivität war, kehrte
die Wirkungen von CRF in dosisabhängiger Weise um, wohingegen der
Benzodiazepin-Umkehragonist
(FG7142) die Wirkungen von CRF verstärkte [K. T. Britton et al.,
Psychopharmacology 94 (1988) 306].
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Die
Wirkungsmechanismen und -stellen, über die die Standard-Anxiolytika
und Antidepressiva ihre therapeutischen Wirkungen erzeugen, müssen noch
aufgeklärt
werden. Es wurde jedoch die Hypothese aufgestellt, dass sie an der
Unterdrückung
der CRF-Hypersekretion beteiligt sind, die bei diesen Störungen beobachtet
wird. Von besonderem Interesse ist, dass vorläufige Untersuchungen bezüglich der
Wirkungen eines CRF-Rezeptor-Antagonisten (α-helikales CRF9–41)
bei einer Vielzahl von Verhaltensparadigmen gezeigt haben, dass
der CRF-Antagonist "Anxiolytika-artige" Wirkungen hervorbringt,
die denen der Benzodiazepine qualitativ ähneln [für einen Überblick siehe G. F. Koob und
K. T. Britton, In: Corticotropin-Releasing Factor: Basic and Clinical
Studies of a Neuropeptide, E. B. De Souza and C. B. Nemeroff Hrsg.,
CRC Press S. 221 (1990)].
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Mehrere
Veröffentlichungen
beschreiben Antagonisten-Verbindungen für den Corticotropin-freisetzenden Faktor
und ihre Verwendung zur Behandlung von psychiatrischen Störungen und
neurologischen Erkrankungen. Beispiele für solche Veröffentlichungen
umfassen die PCT-Anmeldung
von DuPont Merck US94/11050, Pfizer WO 95/33750, Pfizer WO 95/34563,
Pfizer WO 95/33727 und Pfizer
EP 0778 277 A1 .
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Insoweit
es bekannt ist, wurde zuvor nicht beschrieben, dass [1,5-a]-Pyrazolo-1,3,5-triazine, [1,5-a]-1,2,3-Triazolo-1,3,5-triazine,
[1,5-a]-Pyrazolopyrimidine und [1,5-a]-1,2,3-Triazolopyrimidine Antagonisten-Verbindungen
für den
Corticotropin-freisetzenden Faktor sind, die bei der Behandlung
von psychiatrischen Störungen
und neurologischen Erkrankungen nützlich sind. Es gibt jedoch
Veröffentlichungen,
die einige dieser Verbindungen für
andere Verwendungen lehren.
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EP 0 269 859 (Ostuka, 1988)
offenbart z.B. Pyrazolotriazin-Verbindungen der Formel
wobei R
1 OH
oder Alkanoyl ist, R
2 H, OH oder SH ist,
und R
3 ein ungesättigter heterozyklischer Rest,
Naphthyl oder substituiertes Phenyl ist, und sie legt dar, dass
die Verbindungen eine Hemmaktivität für die Xanthinoxidase haben
und sich zur Behandlung von Gicht eignen.
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EP 0 594 149 (Ostuka, 1994)
offenbart Pyrazolotriazin- und Pyrazolopyrimidin-Verbindungen der
Formel:
wobei
A CH oder N ist, R
0 und R
3 H
oder Alkyl sind, und R
1 und R
2 H,
Alkyl, Alkoxyl, Alkylthio, Nitro, usw., sind, und sie legt dar,
dass die Verbindungen Androgen hemmen und sich zur Behandlung von
gutartiger Prostata-Hypertrophie und Prostata-Karzinom eignen.
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US 3,910,907 (ICI, 1975)
offenbart Pyrazolotriazine der Formel:
wobei R
1 CH
3, C
2H
5 oder
C
6H
5 ist, X H, C
6H
5, m-CH
3C
6H
4,
CN, COOEt, Cl, I oder Br ist, Y H, C
6H
5, o-CH
3C
6H
4 oder p-CH
3C
6H
4 ist,
und Z OH, H, CH
3, C
2H
5, C
6H
5,
n-C
3H
7, i-C
3H
7, SH, SCH
3, NHC
4H
9 oder
N(C
2H
5)
2 ist,
und sie legt dar, dass die Verbindungen c-AMP-Phosphodiesterase-Inhibitoren sind,
die sich als Bronchodilatatoren eignen.
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US 3,995,039 offenbart Pyrazolotriazine
der Formel:
wobei R
1 H
oder Alkyl ist, R
2 H oder Alkyl ist, R
3 H, Alkyl, Alkanoyl, Carbamoyl, oder Niederalkylcarbamoyl
ist, und R Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl ist, und sie legt
dar, dass sich die Verbindungen als Bronchodilatatoren eignen.
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US 5,137,887 offenbart Pyrazolotriazine
der Formel:
wobei
R Niederalkoxy ist, und sie lehrt, dass die Verbindungen Xanthinoxidase-Inhibitoren
sind und sich für
die Behandlung von Gicht eignen.
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US 4,892,576 offenbart Pyrazolotriazine
der Formel:
wobei X O oder S ist, Ar
eine Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe ist, R
6-R
8 H, Alkyl, usw.
sind, und R
9 H, Alkyl, Phenyl, usw. ist.
Das Patent legt dar, dass sich die Verbindungen als Herbizide und
als Regulatoren für
das Pflanzenwachstum eignen.
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US 5,484,760 und WO 92/10098
offenbaren Herbizid-Zusammensetzungen, die u.a. eine Herbizid-Verbindung
der Formel:
enthalten, wobei A N sein
kann, B CR
3 sein kann, R
3 Phenyl
oder substituiertes Phenyl, usw. sein kann, R -N(R
4)SO
2R
5 oder -SO
2N(R
6)R
7 ist
und R
1 und R
2 zusammengenommen
bilden
können,
wobei X, Y und Z H, Alkyl, Acyl, usw. sind, und D O oder S ist.
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US 3,910,907 und Senga et
al., J. Med. Chem. 25 (1982) 243–249 offenbaren Triazolotriazine cAMP-Phosphodiesterase-Inhibitoren
der Formel:
wobei Z H, OH, CH
3, C
2H
5,
C
6H
5, n-C
3H
7, iso-C
3H
7, SH, SCH
3, NH(n-C
4H
9) oder N(C
2H
5)
2 ist, R H oder
CH
3 ist, und R
1 CH
3 oder C
2H
5 ist. Die Literatur führt acht Therapiebereiche auf,
wo Inhibitoren der cAMP-Phosphodiesterase verwendet werden können: Asthma,
Diabetes mellitus, Steuerung der Fruchtbarkeit bei Frauen, Unfruchtbarkeit
bei Männern,
Psoriasis, Thrombose, Angstzuständen
und Hypertonie.
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WO
95/35298 (Otsuka, 1995) offenbart Pyrazolopyrimidine und legt dar,
dass sie sich als Analgetika eignen. Die Verbindungen werden durch
die Formel:
dargestellt, wobei Q Carbonyl
oder Sulfonyl ist, n gleich 0 oder 1 ist, A eine Einfachbindung,
Alkylen oder Alkenylen ist, R
1 H, Alkyl,
usw. ist, R
2 Naphthyl, Cycloalkyl, Heteroaryl,
substituiertes Phenyl oder Phenoxy ist, R
3 H,
Alkyl oder Phenyl ist, R
4 H, Alkyl, Alkoxycarbonyl,
Phenylalkyl, gegebenenfalls Phenylthio-substituiertes Phenyl oder
Halogen ist, R
5 und R
6 H
oder Alkyl sind.
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EP 0 591 528 (Otsuka, 1991)
offenbart die entzündungshemmende
Verwendung von Pyrazolopyrimidinen der Formel:
wobei R
1,
R
2, R
3 und R
4 H, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls
substituiertes Alkyl, Cycloalkyl oder Phenyl sind, R
5 SR
6 oder NR
7R
8 ist, R
6 Pyridyl
oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, und R
7 und
R
8 H oder gegebenenfalls substituiertes
Phenyl sind.
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Springer
et al., J. Med. Chem., 1976, Bd. 19, Nr. 2, 291–296 und die US-Patente 4,021,556
und 3,920,652 von Springer offenbaren Pyrazolopyrimidine der Formel:
wobei R Phenyl, substituiertes
Phenyl oder Pyridyl sein kann, und ihre Verwendung zur Behandlung
von Gicht, auf der Basis ihrer Fähigkeit
zur Hemmung von Xanthinoxidase.
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Joshi
et al., J. Prakt. Chemie 321, 2, 1979, 341–344, offenbart Verbindungen
der Formel
wobei R
1 CF
3, C
2F
5 oder
C
6H
4F ist, und R
2 CH
3, C
2H
5, CF
3 oder C
6H
4F ist.
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Maquestiau
et al., Bull. Soc. Belg., Bd. 101, Nr. 2, 1992, S. 131–136 offenbaren
ein Pyrazolo[1,5-a]pyrimidin der Formel:
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Ibrahim
et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 320 (1987) 487–491, offenbaren Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine der Formel
wobei R NH
2 oder
OH ist und Ar 4-Phenyl-3-cyano-2-aminopyrid-2-yl ist.
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Andere
Literaturstellen, die Azolopyrimidine offenbaren, beinhalten
EP 0 511 528 (Otsuka, 1992),
US 4,997,940 (Dow, 1991),
EP 0 374 448 (Nissan, 1990),
US 4,621,556 (ICN, 1997),
EP 0 531 901 (Fujisawa, 1993),
US 4,567,263 (BASF, 1986),
EP 0 662 477 (Isagro, 1995),
DE 4 243 279 (Bayer, 1994),
US 5,397,774 (Upjohn, 1995),
EP 0 521 622 (Upjohn, 1993),
WO 94/109017 (Upjohn, 1994), J. Med. Chem., 24, 610–613 (1981),
und J. Het. Chem., 22, 601 (1985).
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WO97/29109
(Janssen) offenbart bestimmte Pyrazolopyrimidine als CRF-Rezeptor-Antagonisten.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Gemäß einem
Aspekt stellt die Erfindung neue Verbindungen und Arzneimittel bereit,
die sich zur Behandlung von affektiver Störung, Angstzuständen, Depression,
irritablem Darmsyndrom, posttraumatischem Stresssyndrom, supranukleärer Lähmung, Immunsuppression,
Alzheimer-Erkrankung,
gastrointestinaler Erkrankung, Anorexia nervosa oder anderen Essstörungen,
Drogen- oder Alkohol-Entzugserscheinungen, Drogenabhängigkeit,
Entzündungserkrankungen,
Problemen in Bezug auf Fruchtbarkeit, Störungen, deren Behandlung durch
Antagonisieren von CRF bewirkt oder vereinfacht werden kann, einschließlich, aber
nicht beschränkt
auf Störungen,
die durch CRF induziert oder erleichtert werden, oder eine Störung, ausgewählt aus Entzündungserkrankungen,
wie rheumatischer Arthritis und Osteoarthritis, Schmerz, Asthma,
Psoriasis und Allergien; generalisierten Angstzuständen; Panik,
Phobien, zwangsnewotischer Störung;
posttraumatischem Stresssyndrom; Schlafstörungen, die durch Stress induziert
werden; Schmerzwahrnehmung, wie Fibromyalgie; Gemütsstörungen,
wie Depression, einschließlich
schwerer Depression, Einzelepisoden-Depression, rezidivierender
Depression, durch Kindesmisshandlung induzierter Depression und
Postpartum-Depression; Dysthämie;
bipolaren Störungen;
Cyclothymie, Ermüdungs-Syndrom;
stressinduziertem Kopfschmerz; Krebs; Infektionen durch das Immunschwächevirus
(HIV) beim Menschen; neurodegenerativen Erkrankungen, wie Alzheimer-Krankheit,
Parkinson-Krankheit und Chorea Huntington; gastrointestinalen Erkrankungen,
wie Ulcera, irritables Darm-Syndrom, Morbus Crohn, spastischer Kolon,
Diarrhöe
und postoperativer Ilius und Kolon-Überempfindlichkeit, die mit
psychopathologischen Störungen
oder Stress einhergehen; Essstörungen, wie
Anorexie, und Bulimia nervosa; hämorrhagischem
Stress; stressinduzierten psychotischen Episoden; Euthyroid-Krankheitssyndrom;
Syndrom von Antidiarrhöehormon
(ADH); Fettsucht; Unfruchtbarkeit; Kopftraumen, Rückenmarktrauma;
ischämischer
neuronaler Schädigung
(z.B. cerebraler Ischämie,
wie cerebraler Hippocampus-Ischämie);
exzitotoxischer neuronaler Schädigung;
Epilepsie; kardiovaskulären
und gehörbezogenen
Störungen,
einschließlich
Hypertonie, Tachykardy und kongestivem Herzversagen; Schlaganfall;
Immundysfunktionen, einschließlich
stressinduzierter Immundysfunktionen (z.B. stressinduzierte Fieber,
Schweinestresssyndrom, Rindertransportfieber, paroxysmale Fibrillierung
beim Pferd, und Dysfunktionen, die durch Käfighaltung bei Hühnern hervorgerufen
wird, Scherstress beim Schaf oder Stress, der mit einer Wechselwirkung
zwischen Mensch und Tier einhergeht, bei Hunden); Muskelspasmen;
Harninkontinenz; seniler Demenz vom Alzheimer-Typ; Multiinfarkt-Demenz;
amyotropher Lateralsklerose; chemischen Abhängigkeiten und Suchten (z.B.
Abhängigkeiten
von Alkohol, Kokain, Heroin, Benzodiazepinen oder anderen Medikamenten); Drogen-
und Alkoholentzugserscheinungen; Osteoporose; psychosozialem Zwergwuchs
und Hypoglykämie beim
Säugetier,
eignen.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die an Rezeptoren
für den
Corticotropin-freisetzenden
Faktor binden, wodurch die anxiogenen Wirkungen der CRF-Sekretion
verändert
werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
eignen sich zur Behandlung von psychiatrischen Störungen und
neurologischen Erkrankungen, angstbezogenen Störungen, posttraumatischem Stresssyndrom,
supranukleärer
Lähmung
und Essstörungen
sowie zur Behandlung von immunologischen, kardiovaskulären oder
herzbezogenen Erkrankungen und Kolon-Überempfindlichkeit,
die mit psychopathologischer Störung
und Stress bei einem Säugetier
einhergehen.
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Gemäß einem
weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die nachstehend
beschriebenen neuen Verbindungen bereit, die als Antagonisten des
Corticotropin-freisetzenden Faktors geeignet sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
weisen Aktivität
als Antagonisten für
den Corticotropin-freisetzenden Faktor auf und scheinen die CRF-Übersekretion
zu unterdrücken.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch Arzneimittel, die solche
Verbindungen der Formel (1) und (2) enthalten, und die Verwendung
dieser Verbindungen zur Herstellung eines Medikamentes, das sich
zur Unterdrückung
der CRF-Hypersekretion und/oder zur Behandlung von anxiogenen Störungen eignet.
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Gemäß einem
weiteren Aspekt der Erfindung eignen sich die erfindungsgemäß bereitgestellten
Verbindungen (und insbesondere die markierten erfindungsgemäßen Verbindungen)
als Standards und Reagenzien zur Bestimmung der Fähigkeit
eines potentiellen Pharmazeutikums zur Bindung an den CRF-Rezeptor.
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EINGEHENDE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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- [1] Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen
der Formel (70) Formel
(70) und geometrische Isomere davon, stereoisomere Formen
davon, oder Gemische stereoisomerer Formen davon, und pharmazeutisch
verträgliche
Salzformen davon, bereit, ausgewählt
aus:
einer Verbindung der Formel (70), wobei R Cl darstellt,
R3 -NHCH(n-Pr)2 darstellt,
R4a Me ist, R4b H
ist, R4c Me ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Cl darstellt, R3 -NHCH(CH2OMe)2 darstellt,
R4a Me ist, R4b H
ist, R4c Me ist; R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Cl darstellt, R3 -N(CH2CH2OMe)2 darstellt,
R4a Me ist, R4b H
ist, R4c Me ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Cl darstellt, R3 -N(c-Pr)(CH2CH2CN) darstellt,
R4a Me ist, R4b H ist,
R4c Me ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Cl darstellt, R3 -N(CH2CH2OMe)2 darstellt,
R4a Cl ist, R4b H
ist, R4c Me ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Cl darstellt, R3 -NHCH(CH2OMe)2 darstellt,
R4a Cl ist, R4b H
ist, R4c Me ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Cl darstellt, R3 -NHCH(Et)2 darstellt, R4a Cl
ist, R4b H ist, R4c Me ist,
R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R Cl darstellt,
R3 -N(Et)2 darstellt,
R4a Me ist, R4b H
ist, R4c Me ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Cl darstellt, R3 -N(n-Pr)(CH2CH2CN) darstellt,
R4a Me ist, R4b H ist,
R4c Me ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Cl darstellt, R3 -N(n-Bu)(CH2CH2CN) darstellt,
R4a Me ist, R4b H ist,
R4c Me ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Cl darstellt, R3 -NHCH(n-Pr)(CH2OMe) darstellt, R4a Me
ist, R4b H ist, R4c Me
ist, R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R Cl darstellt,
R3 -NHCH(Et)2 darstellt,
R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Cl darstellt, R3 -NHCH(CH2OMe)2 darstellt,
R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Cl darstellt, R3 (S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe darstellt, R4a Me ist,
R4b H ist, R4c Me
ist, R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R Cl darstellt,
R3 -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe darstellt,
R4a Me ist, R4b H
ist, R4c Me ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Cl darstellt, R3 -N(CH2CH2OMe)2 darstellt,
R4a Me ist, R4b H
ist, R4c Cl ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Cl darstellt, R3 -NH(Et)
darstellt, R4a Me ist, R4b H
ist, R4c Me ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Cl darstellt, R3 -NHCH(n-Pr)2 darstellt, R4a Me
ist, R4b H ist, R4c Cl
ist, R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R Cl darstellt,
R3 -NHCH(CH2OMe)2 darstellt, R4a Me
ist, R4b H ist, R4c Cl
ist, R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R Cl darstellt,
R3 (S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe darstellt,
R4a Me ist, R4b H
ist, R4c Cl ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Cl darstellt, R3 -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe darstellt, R4a Me
ist, R4b H ist, R4c Cl
ist, R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R Cl darstellt,
R3 -N(n-Pr)(CH2CH2CN) darstellt, R4a Me
ist, R4b H ist, R4c OMe
ist, R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R Cl darstellt,
R3 -N(Et)2 darstellt,
R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Cl darstellt, R3 (S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe darstellt, R4a Cl ist,
R4b H ist, R4c Me
ist, R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R Cl darstellt,
R3 -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe darstellt,
R4a Cl ist, R4b H
ist, R4c Me ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Cl darstellt, R3 -N(Et)2 darstellt, R4a Cl
ist, R4b H ist, R4c Me
ist, R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R Cl darstellt,
R3 -N(c-Pr)(CH2CH2CN) darstellt, R4a Me
ist, R4b H ist, R4c OMe
ist, R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R Cl darstellt,
R3 -N(c-Pr)(CH2CH2CN) darstellt, R4a Cl
ist, R4b H ist, R4c Me
ist, R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R Cl darstellt,
R3 -NHCH(n-Pr)(CH2OMe)
darstellt, R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Cl darstellt, R3 -NHCH(n-Pr)(CH2OMe) darstellt, R4a Cl
ist, R4b H ist, R4c Me
ist, R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R Cl darstellt,
R3 -NHCH(Et)2 darstellt,
R4a Br ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d OMe
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Cl darstellt, R3 -NHCH(Et)2 darstellt, R4a Br
ist, R4b H ist, R4c OMe ist,
R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R Cl darstellt,
R3 -N(CH2CH2OMe)2 darstellt,
R4a Br ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Cl darstellt, R3 -NHCH(CH2OMe)2 darstellt,
R4a Br ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Cl darstellt, R3 -N(Et)2 darstellt, R4a Me
ist, R4b H ist, R4c Cl
ist, R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R Cl darstellt,
R3 -N(Et)2 darstellt,
R4a Cl ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d OMe
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Cl darstellt, R3 -NHCH(Et)2 darstellt, R4a Cl
ist, R4b H ist, R4c OMe ist,
R4d OMe ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R Cl darstellt,
R3 -N(CH2CH2OMe)2 darstellt,
R4a Cl ist, R4b H
ist, R4c Cl ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Cl darstellt, R3 -NHCH(CH2OMe)2 darstellt,
R4a Cl ist, R4b H
ist, R4c Cl ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Cl darstellt, R3 -N(Pr)(CH2CH2CN) darstellt,
R4a Cl ist, R4b H
ist, R4c Cl ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Cl darstellt, R3 -N(Bu)(Et)
darstellt, R4a Cl ist, R4b H
ist, R4c Cl ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Cl darstellt, R3 -NHCH(Et)CH2OMe darstellt, R4a Cl
ist, R4b H ist, R4c Cl
ist, R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R Cl darstellt,
R3 -NHCH(Et)2 darstellt,
R4a Cl ist, R4b H
ist, R4c Cl ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Cl darstellt, R3 -NHCH(Et)2 darstellt, R4a Me
ist, R4b H ist, R4c Me ist,
R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R Cl darstellt,
R3 -NHCH(Et)2 darstellt,
R4a Cl ist, R4b H
ist, R4c Me ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Cl darstellt, R3 -NHCH(Et)2 darstellt, R4a Me
ist, R4b H ist, R4c Cl ist,
R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R Cl darstellt,
R3 -NEt2 darstellt,
R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d H
ist und R4e H ist; und
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Cl darstellt, R3 -N(Pr)(CH2CH2CN) darstellt,
R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Me darstellt, R3 -NHCH(n-Pr)2 darstellt, R4a Me
ist, R4b H ist, R4c Me
ist, R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R Me darstellt,
R3 -NHCH(CH2OMe)2 darstellt, R4a Me
ist, R4b H ist, R4c Me
ist, R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R Me darstellt,
R3 -N(CH2CH2OMe)2 darstellt,
R4a Me ist, R4b H
ist, R4c Me ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Me darstellt, R3 -N(c-Pr)(CH2CH2CN) darstellt,
R4a Me ist, R4b H ist,
R4c Me ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Me darstellt, R3 -N(CH2CH2OMe)2 darstellt,
R4a Cl ist, R4b H
ist, R4c Me ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Me darstellt, R3 -NHCH(CH2OMe)2 darstellt,
R4a Cl ist, R4b H
ist, R4c Me ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Me darstellt, R3 -NHCH(Et)2 darstellt, R4a Cl
ist, R4b H ist, R4c Me ist,
R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R Me darstellt,
R3 -N(Et)2 darstellt,
R4a Me ist, R4b H
ist, R4c Me ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Me darstellt, R3 -N(n-Pr)(CH2CH2CN) darstellt,
R4a Me ist, R4b H ist,
R4c Me ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Me darstellt, R3 -N(n-Bu)(CH2CH2CN) darstellt,
R4a Me ist, R4b H
ist, R4c Me ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Me darstellt, R3 -NHCH(n-Pr)(CH2OMe) darstellt, R4a Me
ist, R4b H ist, R4c Me
ist, R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R Me darstellt,
R3 -NHCH(Et)2 darstellt,
R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Me darstellt, R3 -NHCH(CH2OMe)2 darstellt, R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Me darstellt, R3 (S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe darstellt, R4a Me ist,
R4b H ist, R4c Me
ist, R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R Me darstellt,
R3 -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe darstellt,
R4a Me ist, R4b H
ist, R4c Me ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Me darstellt, R3 -N(CH2CH2OMe)2 darstellt,
R4a Me ist, R4b H
ist, R4c Cl ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Me darstellt, R3 -NH(Et)
darstellt, R4a Me ist, R4b H
ist, R4c Me ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Me darstellt, R3 -NHCH(n-Pr)2 darstellt, R4a Me
ist, R4b H ist, R4c Cl
ist, R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R Me darstellt,
R3 -NHCH(CH2OMe)2 darstellt, R4a Me
ist, R4b H ist, R4c Cl
ist, R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R Me darstellt,
R3 (S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe darstellt,
R4a Me ist, R4b H
ist, R4c Cl ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Me darstellt, R3 -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe darstellt, R4a Me
ist, R4b H ist, R4c Cl
ist, R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R Me darstellt,
R3 -N(n-Pr)(CH2CH2CN) darstellt, R4a Me
ist, R4b H ist, R4c OMe
ist, R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R Me darstellt,
R3 -N(Et)2 darstellt,
R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Me darstellt, R3 (S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe darstellt, R4a Cl ist,
R4b H ist, R4c Me
ist, R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R Me darstellt,
R3 -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe darstellt,
R4a Cl ist, R4b H
ist, R4c Me ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Me darstellt, R3 -N(Et)2 darstellt, R4a Cl
ist, R4b H ist, R4c Me
ist, R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R Me darstellt,
R3 -N(c-Pr)(CH2CH2CN) darstellt, R4a Me
ist, R4b H ist, R4c OMe
ist, R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R Me darstellt,
R3 -N(c-Pr)(CH2CH2CN) darstellt, R4a Cl
ist, R4b H ist, R4c Me
ist, R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R Me darstellt,
R3 -NHCH(n-Pr)(CH2OMe)
darstellt, R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Me darstellt, R3 -NHCH(n-Pr)(CH2OMe) darstellt, R4a Cl
ist, R4b H ist, R4c Me
ist, R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R Me darstellt,
R3 -NHCH(Et)2 darstellt,
R4a Br ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d OMe
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Me darstellt, R3 -NHCH(Et)2 darstellt, R4a Br
ist, R4b H ist, R4c OMe
ist, R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R Me darstellt,
R3 -N(CH2CH2OMe)2 darstellt,
R4a Br ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Me darstellt, R3 -NHCH(CH2OMe)2 darstellt,
R4a Br ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Me darstellt, R3 -N(Et)2 darstellt, R4a Me
ist, R4b H ist, R4c Cl
ist, R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R Me darstellt,
R3 -N(Et)2 darstellt,
R4a Cl ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d OMe
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Me darstellt, R3 -NHCH(Et)2 darstellt, R4a Cl
ist, R4b H ist, R4c OMe
ist, R4d OMe ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R Me darstellt,
R3 -N(CH2CH2OMe)2 darstellt,
R4a Cl ist, R4b H
ist, R4c Cl ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Me darstellt, R3 -NHCH(CH2OMe)2 darstellt,
R4a Cl ist, R4b H
ist, R4c Cl ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Me darstellt, R3 -N(Pr)(CH2CH2CN) darstellt,
R4a Cl ist, R4b H
ist, R4c Cl ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Me darstellt, R3 -N(Bu)(Et)
darstellt, R4a Cl ist, R4b H
ist, R4c Cl ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Me darstellt, R3 -NHCH(Et)CH2OMe darstellt, R4a Cl
ist, R4b H ist, R4c Cl
ist, R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R Me darstellt,
R3 -NHCH(Et)2 darstellt,
R4a Cl ist, R4b H
ist, R4c Cl ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Me darstellt, R3 -NHCH(Et)2 darstellt, R4a Me
ist, R4b H ist, R4c Me
ist, R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R Me darstellt,
R3 -NHCH(Et)2 darstellt,
R4a Cl ist, R4b H
ist, R4c Me ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Me darstellt, R3 -NHCH(Et)2 darstellt, R4a Me
ist, R4b H ist, R4c Cl
ist, R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R Me darstellt,
R3 -NEt2 darstellt,
R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d H
ist und R4e H ist; und
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Me darstellt, R3 -N(Pr)(CH2CH2CN) darstellt,
R4a Me ist, R4b H ist,
R4c OMe ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R F darstellt, R3 -NHCH(n-Pr)2 darstellt, R4a Me
ist, R4b H ist, R4c Me
ist, R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R F darstellt,
R3 -NHCH(CH2OMe)2 darstellt, R4a Me
ist, R4b H ist, R4c Me
ist, R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R F darstellt,
R3 -N(CH2CH2OMe)2 darstellt,
R4a Me ist, R4b H
ist, R4c Me ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R F darstellt, R3 -N(c-Pr)(CH2CH2CN) darstellt,
R4a Me ist, R4b H ist,
R4c Me ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R F darstellt, R3 -N(CH2CH2OMe)2 darstellt,
R4a Cl ist, R4b H
ist, R4c Me ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R F darstellt, R3 -NHCH(CH2OMe)2 darstellt,
R4a Cl ist, R4b H
ist, R4c Me ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R F darstellt, R3 -NHCH(Et)2 darstellt, R4a Cl
ist, R4b H ist, R4c Me ist,
R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R F darstellt,
R3 -N(Et)2 darstellt,
R4a Me ist, R4b H
ist, R4c Me ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R F darstellt, R3 -N(n-Pr)(CH2CH2CN) darstellt,
R4a Me ist, R4b H ist,
R4c Me ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R F darstellt, R3 -N(n-Bu)(CH2CH2CN) darstellt,
R4a Me ist, R4b H ist,
R4c Me ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R F darstellt, R3 -NHCH(n-Pr)(CH2OMe) darstellt, R4a Me
ist, R4b H ist, R4c Me
ist, R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R F darstellt,
R3 -NHCH(Et)2 darstellt,
R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R F darstellt, R3 -NHCH(CH2OMe)2 darstellt,
R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R F darstellt, R3 (S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe darstellt, R4a Me ist,
R4b H ist, R4c Me
ist, R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R F darstellt,
R3 -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe darstellt,
R4a Me ist, R4b H
ist, R4c Me ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R F darstellt, R3 -N(CH2CH2OMe)2 darstellt,
R4a Me ist, R4b H
ist, R4c Cl ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R F darstellt, R3 -NH(Et)
darstellt, R4a Me ist, R4b H
ist, R4c Me ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R F darstellt, R3 -NHCH(n-Pr)2 darstellt, R4a Me
ist, R4b H ist, R4c Cl
ist, R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R F darstellt,
R3 NHCH(CH2OMe)2 darstellt, R4a Me
ist, R4b H ist, R4c Cl
ist, R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R F darstellt,
R3 (S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe darstellt,
R4a Me ist, R4b H
ist, R4c Cl ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R F darstellt, R3 -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe darstellt, R4a Me
ist, R4b H ist, R4c Cl
ist, R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R F darstellt,
R3 -N(n-Pr)(CH2CH2CN) darstellt, R4a Me
ist, R4b H ist, R4c OMe
ist, R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R F darstellt,
R3 -N(Et)2 darstellt,
R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R F darstellt, R3 (S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe darstellt, R4a Cl
ist, R4b H ist, R4c Me
ist, R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R F darstellt,
R3 -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe darstellt,
R4a Cl ist, R4b H
ist, R4c Me ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R F darstellt, R3 -N(Et)2 darstellt, R4a Cl
ist, R4b H ist, R4c Me
ist, R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R F darstellt,
R3 -N(c-Pr)(CH2CH2CN) darstellt, R4a Me
ist, R4b H ist, R4c OMe
ist, R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R F darstellt,
R3 -N(c-Pr)(CH2CH2CN) darstellt, R4a Cl
ist, R4b H ist, R4c Me
ist, R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R F darstellt,
R3 -NHCH(n-Pr)(CH2OMe)
darstellt, R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R F darstellt, R3 -NHCH(n-Pr)(CH2OMe) darstellt, R4a Cl
ist, R4b H ist, R4c Me
ist, R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R F darstellt,
R3 -NHCH(Et)2 darstellt,
R4a Br ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d OMe
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R F darstellt, R3 -NHCH(Et)2 darstellt, R4a Br
ist, R4b H ist, R4c OMe ist,
R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R F darstellt,
R3 -N(CH2CH2OMe)2 darstellt,
R4a Br ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R F darstellt, R3 -NHCH(CH2OMe)2 darstellt,
R4a Br ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R F darstellt, R3 -N(Et)2 darstellt, R4a Me
ist, R4b H ist, R4c Cl
ist, R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R F darstellt,
R3 -N(Et)2 darstellt,
R4a Cl ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d OMe
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R F darstellt, R3 -NHCH(Et)2 darstellt, R4a Cl
ist, R4b H ist, R4c OMe ist,
R4d OMe ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R F darstellt,
R3 -N(CH2CH2OMe)2 darstellt,
R4a Cl ist, R4b H
ist, R4c Cl ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R F darstellt, R3 -NHCH(CH2OMe)2 darstellt,
R4a Cl ist, R4b H
ist, R4c Cl ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R F darstellt, R3 -N(Pr)(CH2CH2CN) darstellt,
R4a Cl ist, R4b H
ist, R4c Cl ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R F darstellt, R3 -N(Bu)(Et)
darstellt, R4a Cl ist, R4b H
ist, R4c Cl ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R F darstellt, R3 -NHCH(Et)CH2OMe darstellt, R4a Cl
ist, R4b H ist, R4c Cl
ist, R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R F darstellt,
R3 -NHCH(Et)2 darstellt,
R4a Cl ist, R4b H
ist, R4c Cl ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R F darstellt, R3 -NHCH(Et)2 darstellt, R4a Me
ist, R4b H ist, R4c Me ist,
R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R F darstellt,
R3 -NHCH(Et)2 darstellt,
R4a Cl ist, R4b H
ist, R4c Me ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R F darstellt, R3 -NHCH(Et)2 darstellt, R4a Me
ist, R4b H ist, R4c Cl ist,
R4d H ist und R4e H
ist;
einer Verbindung der Formel (70), wobei R F darstellt,
R3 -NEt2 darstellt,
R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d H
ist und R4e H ist; und
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R F darstellt, R3 -N(Pr)(CH2CH2CN) darstellt,
R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Cl darstellt, R3 -N(Pr)(CH2CH2OMe) darstellt,
R4a Me ist, R4b H ist,
R4c OMe ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Cl darstellt, R3 -N(Et)(CH2CH2OMe) darstellt,
R4a Me ist, R4b H ist,
R4c OMe ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Cl darstellt, R3 -N(Me)(CH2CH2OMe) darstellt,
R4a Me ist, R4b H ist,
R4c OMe ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Cl darstellt, R3 -NMeEt
darstellt, R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Cl darstellt, R3 -NMePr
darstellt, R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Cl darstellt, R3 -NMeBu
darstellt, R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Cl darstellt, R3 -NH-2-Butyl
darstellt, R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Cl darstellt, R3 Cyclobutylamino
darstellt, R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Cl darstellt, R3 -N(Pr)(CH2CH2OMe) darstellt,
R4a Me ist, R4b H ist,
R4c OMe ist, R4d Me
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Cl darstellt, R3 -N(Et)(CH2CH2OMe) darstellt,
R4a Me ist, R4b H ist,
R4c OMe ist, R4d Me
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Cl darstellt, R3 -N(Me)(CH2CH2OMe) darstellt,
R4a Me ist, R4b H ist,
R4c OMe ist, R4d Me
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Cl darstellt, R3 -NMeEt
darstellt, R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d Me
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Cl darstellt, R3 -NMePr
darstellt, R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d Me
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Cl darstellt, R3 -NMeBu
darstellt, R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d Me
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Cl darstellt, R3 -NH-2-Butyl
darstellt, R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d Me
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Cl darstellt, R3 Cyclobutylamino
darstellt, R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d Me
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R F darstellt, R3 -N(Pr)(CH2CH2OMe) darstellt,
R4a Me ist, R4b H ist,
R4c OMe ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R F darstellt, R3 -N(Et)(CH2CH2OMe) darstellt,
R4a Me ist, R4b H ist,
R4c OMe ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R F darstellt, R3 -N(Me)(CH2CH2OMe) darstellt,
R4a Me ist, R4b H ist,
R4c OMe ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R F darstellt, R3 -NMeEt
darstellt, R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R F darstellt, R3 -NMePr
darstellt, R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R F darstellt, R3 -NMeBu
darstellt, R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R F darstellt, R3 -NH-2-Butyl
darstellt, R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R F darstellt, R3 Cyclobutylamino
darstellt, R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R F darstellt, R3 -N(Pr)(CH2CH2OMe) darstellt,
R4a Me ist, R4b H ist,
R4c OMe ist, R4d Me
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R F darstellt, R3 -N(Et)(CH2CH2OMe) darstellt,
R4a Me ist, R4b H ist,
R4c OMe ist, R4d Me
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R F darstellt, R3 -N(Me)(CH2CH2OMe) darstellt,
R4a Me ist, R4b H ist,
R4c OMe ist, R4d Me
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R F darstellt, R3 -NMeEt
darstellt, R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d Me
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R F darstellt, R3 -NMePr
darstellt, R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d Me
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R F darstellt, R3 -NMeBu
darstellt, R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d Me
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R F darstellt, R3 -NH-2-Butyl
darstellt, R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d Me
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R F darstellt, R3 Cyclobutylamino
darstellt, R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d Me
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Me darstellt, R3 -N(Pr)(CH2CH2OMe) darstellt,
R4a Me ist, R4b H ist,
R4c OMe ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Me darstellt, R3 -N(Et)(CH2CH2OMe) darstellt,
R4a Me ist, R4b H ist,
R4c OMe ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Me darstellt, R3 -N(Me)(CH2CH2OMe) darstellt,
R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Me darstellt, R3 -NMeEt
darstellt, R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Me darstellt, R3 -NMePr
darstellt, R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Me darstellt, R3 -NMeBu
darstellt, R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Me darstellt, R3 -NH-2-Butyl
darstellt, R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Me darstellt, R3 Cyclobutylamino
darstellt, R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d H
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Me darstellt, R3 -N(Pr)(CH2CH2OMe) darstellt,
R4a Me ist, R4b H ist,
R4c OMe ist, R4d Me
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Me darstellt, R3 -N(Et)(CH2CH2OMe) darstellt,
R4a Me ist, R4b H ist,
R4c OMe ist, R4d Me
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Me darstellt, R3 -N(Me)(CH2CH2OMe) darstellt,
R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d Me
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Me darstellt, R3 -NMeEt
darstellt, R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d Me
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Me darstellt, R3 -NMePr
darstellt, R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d Me
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Me darstellt, R3 -NMeBu
darstellt, R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d Me
ist und R4e H ist;
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Me darstellt, R3 -NH-2-Butyl
darstellt, R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d Me
ist und R4c H ist; und
einer Verbindung
der Formel (70), wobei R Me darstellt, R3 Cyclobutylamino
darstellt, R4a Me ist, R4b H
ist, R4c OMe ist, R4d Me
ist und R4e H ist.
- [2] Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen umfassen Verbindungen
und geometrische Isomere davon, stereoisomere Formen davon, oder
Gemische stereoisomerer Formen davon, und pharmazeutisch verträgliche Salzformen
davon, wobei die Verbindung aus 7-Diethylamino-2,5-dimethyl-3-(2-methyl-4-methoxyphenyl-[1,5-a]-pyrazolopyrimidin
und 7- (N-(3-Cyanopropyl)-N-propylamino)-2,5-dimethyl-3-(2,4-dimethylphenyl)-[1,5-a]-pyrazolopyrimidin
ist.
- [3] Die vorliegende Erfindung stellt auch Arzneimittel bereit,
die eine therapeutisch wirksame Menge der vorstehend beschriebenen
Verbindungen und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen.
- [4] Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin die Verwendung
der vorstehenden Verbindungen bei der Herstellung eines Medikamentes
bereit, das sich zur Behandlung von affektiver Störung, Angstzuständen, Depression,
Kopfschmerz, irritablem Darmsyndrom, posttraumatischem Streßsyndrom,
supranukleärer
Lähmung,
Immunsuppression, Alzheimer-Krankheit, gastrointestinalen Erkrankungen,
Anorexia nervosa oder anderen Essstörungen, Drogen- bzw. Medikamentenabhängigkeit,
Symptomen in Zusammenhang mit Drogen- bzw. Medikamenten- oder Alkoholentzug,
Entzündungskrankheiten,
kardiovaskulärer
oder das Herz betreffenden Krankheiten, Problemen in Bezug auf Fruchtbarkeit,
HIV-Infektionen, hämorrhagischem Stress,
Fettleibigkeit, Unfruchtbarkeit, Kopf- und Rückenmarkstraumen, Epilepsie,
Schlaganfall, Geschwüren,
amyotrophischer lateraler Sklerose, Hypoglykämie oder einer Erkrankung,
deren Behandlung durch Antagonisierung von CRF bewirkt oder vereinfacht
werden kann, einschließlich,
aber nicht beschränkt
auf Störungen
bei Säugetieren,
die durch CRF verursacht oder unterstützt werden, eignet, umfassend
das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der vorstehend
beschriebenen Verbindungen an das Säugetier.
-
Viele
erfindungsgemäße Verbindungen
haben ein oder mehrere asymmetrische Zentren oder Ebenen. Wenn nicht
anders angegeben sind sämtliche
chiralen (enantiomeren und diastereomeren) und racemischen Formen
in der vorliegenden Erfindung aufgenommen. Viele geometrische Isomere
von Olefinen, C=N-Doppelbindungen und dergleichen können ebenfalls
in den Verbindungen enthalten sein, und all diese stabilen Isomere
sind in der vorliegenden Erfindung aufgenommen. Die Verbindungen
können
ebenfalls in optisch aktiven oder racemischen Formen isoliert werden.
Im Fachgebiet weiß man,
wie man optisch aktive Formen herstellt, wie z.B. durch Auflösen der
racemischen Formen oder durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien.
Sämtliche
chiralen, (enantiomeren und diastereomeren) und racemischen Formen
und sämtliche
geometrischen Isomerie-Formen einer Struktur sind beabsichtigt,
wenn nicht die spezifische Stereochemie- oder Isomerieform speziell
angegeben ist.
-
Der
Begriff "Alkyl" umfasst sowohl verzweigtes
als auch geradkettiges Alkyl mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen.
Allgemein verwendete Abkürzungen
haben die folgenden Bedeutungen: Me ist Methyl, Et ist Ethyl, Pr
ist Propyl, Bu ist Butyl. Die Vorsilbe "n" steht
für eine
gerade Alkylkette. Die Vorsilbe "c" steht für ein Cycloalkyl.
Die Vorsilbe "(S)" steht für ein S-Enantiomer,
und die Vorsilbe "(R)" steht für das R-Enantiomer. "Alkenyl" beinhaltet Kohlenwasserstoff-Ketten
mit entweder einer geraden oder verzweigten Konfiguration und einer
oder mehreren ungesättigten
Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen, die an irgend einem stabilen
Punkt längs
der Kette vorkommen können,
wie Ethenyl, Propenyl und dergleichen. "Alkinyl" beinhaltet Kohlenwasserstoff-Ketten
mit gerader oder verzweigter Konfiguration und einer oder mehreren
Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen, die an irgendeinem stabilen
Punkt längs
der Kette vorkommen können, wie
Ethinyl, Propinyl und dergleichen. "Halogenalkyl" soll verzweigte und gerade Alkylketten
mit der angegebenen Zahl an Kohlenstoffatomen beinhalten, die mit
einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind. "Alkoxy" steht für einen
Alkylrest mit der angegebenen Zahl an Kohlenstoffatomen, die über eine
Sauerstoffbrücke
gebunden sind; "Cycloalkyl" soll gesättigte Ringgruppen
beinhalten, einschließlich
mono-, bi-, oder polycyclischer Ringsysteme, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl, usw. "Halo" oder "Halogen" beinhaltet Fluor,
Chlor, Brom und Iod.
-
Der
Begriff "substituiert", wie er hier verwendet
wird, bedeutet, dass ein oder mehrere Wasserstoffatome auf dem bezeichneten
Atom durch eine Auswahl der angegebenen Gruppe ersetzt ist, vorausgesetzt,
dass die normale Valenz des angegebenen Atoms nicht überschritten
wird, und dass die Substitution eine stabile Verbindung ergibt.
Ist ein Substituent Keto (d.h. =O), dann sind 2 Wasserstoffatome
an dem Atom ersetzt.
-
Kombinationen
von Substituenten und/oder Variablen sind nur erlaubt, wenn diese
Kombinationen stabile Verbindungen ergeben. Der Begriff "stabile Verbindung" oder stabile Struktur" bedeutet, dass eine
Verbindung hinreichend robust ist, dass sie die Isolation bis zu
einem geeigneten Grad an Reinheit aus dem Reaktionsgemisch und die
Formulierung in ein wirksames Therapeutikum überlebt.
-
Der
Begriff "geeignete
Aminosäure-Schutzgruppe" steht für eine Gruppe,
die man auf dem Gebiet der organischen Synthese zum Schutz von Amin-
oder Carbonsäuregruppen
kennt. Diese Amin-Schutzgruppen beinhalten solche, die aufgeführt sind
in Green und Wuts, "Protective
Groups in Organic Synthesis" John
Wiley & Sons;
New York (1991) und "The
Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Bd. 3, Academic Press, New
York (1981), deren Offenbarung hiermit durch Bezugnahme aufgenommen
ist. Jede Amin-Schutzgruppe, die man im Fachgebiet kennt, lässt sich
verwenden. Beispiele für
Aminschutzgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf
die folgenden: 1) Acyltypen, wie Formyl, Trifluoracetyl, Phthalyl
und p-Toluolsulfonyl;
2) aromatische Carbamat-Typen, wie Benzyloxycarbonyl (Cbz) und substituierte
Benzyloxycarbonyle, 1-(p-Biphenyl)-1-methylethoxycarbonyl und 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl
(Fmoc); 3) aliphatische Carbamat-Typen, wie tert-Butyloxycarbonyl
(Boc), Ethoxycarbonyl, Diisopropylmethoxycarbonyl, und Allyloxycarbonyl;
4) cyclische Alkyl-Carbamat-Typen, wie Cyclopentyloxy und Adamantyloxycarbonyl;
5) Alkyltypen, wie Triphenylmethyl und Benzyl; 6) Trialkylsilan,
wie Trimethylsilan; und 7) thiolhaltige Typen, wie Phenylthiocarbonyl
und Dithiasuccinoyl.
-
Der
Begriff "pharmazeutisch
verträgliche
Salze" schließt Säure- oder
Basensalze der Verbindungen der Formel (1) und (2) ein. Beispiele
für pharmazeutisch
verträgliche
Salze beinhalten, sind aber nicht eingeschränkt auf Mineral- oder organische
Säuresalze
basischer Reste, wie Amine; Alkali- oder organische Salze von sauren
Resten, wie Carbonsäuren;
und dergleichen.
-
Pharmazeutisch
verträgliche
Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen
lassen sich durch Umsetzen der freien Säure- oder Baseformen aus diesen
Verbindungen mit einer stöchiometrischen
Menge der geeigneten Base oder Säure
in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch
der beiden herstellen; gewöhnlich
sind nicht-wässrige
Medien wie Ether, Ethylacetat, Ethanol, Isopropanol oder Acetonitril
bevorzugt. Listen von geeigneten Salzen finden sich in Remington's Pharmaceutical
Sciences, 17. Auflage, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985,
S. 1418, deren Offenbarung hiermit durch Bezugnahme aufgenommen
ist.
-
"Prodrugs" sollen beliebige
kovalent gebundene Träger
sein, die das aktive Stamm-Medikament der Formel (I) oder (II) in
vivo freisetzen, wenn eine solche Prodrug an ein Säugetier
verabreicht wird. Prodrugs der Verbindungen der Formel (I) werden
hergestellt durch derartiges Modifizieren der in den Verbindungen
vorhandenen funktionellen Gruppen, dass die Modifikationen entweder
mittels Routine-Manipulation oder in vivo in die Stammverbindungen
gespalten werden. Prodrugs beinhalten Verbindungen, in denen Hydroxy-,
Amin- oder Sulfhydrylgruppen an eine Gruppe gebunden sind, die beim
Verabreichen an ein Säugetier gespalten wird,
so dass eine freie Hydroxyl-, Amino- bzw. Sulfhydrylgruppe erhalten
wird. Beispiele für
Prodrugs beinhalten, sind aber nicht eingeschränkt auf Acetat-, Formiat- und
Benzoat-Derivate von funktionellen Alkohol- und Amingruppen in den
Verbindungen der Formel (I) und (II); und dergleichen.
-
Der
Begriff "therapeutisch
wirksame Menge" einer
erfindungsgemäßen Verbindung
steht für
eine Menge, die zur Antagonisierung einer anomalen Menge CRF oder
zur Behandlung der Symptome von affektiver Störung, Angstzuständen oder
Depression in einem Wirt wirksam ist.
-
Synthesen
-
Einige
Verbindungen der Formel (1) lassen sich aus Zwischenverbindungen
der Formel (7) mit den in Schema 1 gezeigten Verfahren herstellen:
-
-
Verbindungen
der Formel (7) (wobei Y 0 ist) können
mit einem Halogenierungsmittel oder einem Sulfonylierungsmittel
in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in Gegenwart oder Abwesenheit
eines inerten Lösungsmittels
bei Reaktionstemperaturen von –80°C bis 250°C behandelt
werden, so dass Produkte der Formel (8) (wobei X Halogen, Alkansulfonyloxy, Arylsulfonyloxy
oder Halogenalkansulfonyloxy ist) erhalten werden. Halogenierungsmittel
beinhalten, sind aber nicht eingeschränkt auf SOCl2,
POCl3, PCl3, PCl5, POBr3, PBr3 oder PBr5. Sulfonylierungsmittel
beinhalten, sind aber nicht eingeschränkt auf, Alkansulfonylhalogenide
oder -anhydride (wie Methansulfonylchlorid oder Methansulfonsäureanhydrid),
Arylsulfonylhalogenide oder -anhydride (wie p-Toluolsulfonylchlorid
oder -anhydrid) oder Halogenalkylsulfonylhalogenide oder -anhydride
(vorzugsweise Trifluormethansulfonsäureanhydrid). Basen können einschließen, sind
aber nicht eingeschränkt auf,
Alkalimetallhydride (vorzugsweise Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide
(1 bis 6 Kohlenstoffatome) (vorzugsweise Natriummethoxid oder Natriumethoxid),
Erdalkalimetallhydride, Alkalimetalldialkylamide (vorzugsweise Lithium-di-isopropylamid),
Alkalimetallbis(trialkylsilyl)amide (vorzugsweise Natriumbis(trimethylsilyl)amid),
Trialkylamine (vorzugsweise N,N-Diisopropyl-N-ethylamin oder Triethylamin)
oder aromatische Amine (vorzugsweise Pyridin). Inerte Lösungsmittel
können
einschließen,
sind aber nicht eingeschränkt
auf, Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise
Acetonitril), Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische
Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide
(vorzugsweise Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise
Dimethylacetamid), cyclische Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on),
Dialkylsulfoxide (vorzugsweise Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise
Benzol oder Toluol) oder Halogenalkane mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen
und 1 bis 10 Halogenatomen (vorzugsweise Dichlormethan). Bevorzugte
Reaktionstemperaturen reichen von –20 bis 100°C.
-
Verbindungen
der Formel (8) können
mit den Verbindungen der Formel R3H (wobei
R3 die vorstehend definierte Bedeutung hat,
außer,
dass R3 nicht SH, COR7,
CO2R7, Aryl oder
Heteroaryl ist) in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in Gegenwart
oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels
bei Reaktionstemperaturen im Bereich von –80 bis 250°C umgesetzt werden, so dass
Verbindungen der Formel (1) erhalten werden. Die Basen können Alkalimetallhydride
(vorzugsweise Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide (1 bis 6 Kohlenstoffatome)
(vorzugsweise Natriummethoxid oder Natriumethoxid), Erdalkalimetallhydride,
Alkalimetalldialkylamide (vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid),
Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallbicarbonate, Alkalimetallbis(trialkylsilyl)amide
(vorzugsweise Natriumbis(trimethylsilyl)amid), Trialkylamine (vorzugsweise
N,N-Di-isopropyl-N-ethylamin) oder aromatische Amine (vorzugsweise
Pyridin) einschließen,
sind aber nicht darauf eingeschränkt.
Inerte Lösungsmittel
können
Alkylalkohole (1 bis 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Methanol oder Ethanol),
Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Acetonitril),
Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise
Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (vorzugsweise
Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise Dimethylacetamid),
cyclische Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide
(vorzugsweise Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe
(vorzugsweise Benzol oder Toluol) oder Halogenalkane mit 1 bis 10
Kohlenstoffatomen und 1 bis 10 Halogenatomen (vorzugsweise Dichlormethan)
einschließen,
sind aber nicht darauf eingeschränkt.
Bevorzugte Reaktionstemperaturen reichen von 0 bis 140°C.
-
Das
Schema 2 veranschaulicht die Verfahren zum Umwandeln der Zwischenverbindungen
der Formel (7) (wobei Y S ist) in einige Verbindungen der Formel
(1).
-
-
Die
Verbindungen der Formel (7) (wobei Y S ist) können mit einem Alkylierungsmittel
R13X (wobei R13 die
vorstehend definierte Bedeutung hat, außer dass R13 nicht
Aryl oder Heteroaryl ist) in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base
in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Reaktionstemperaturen
im Bereich von –80°C bis 250°C behandelt
werden. Die Basen können
Alkalimetallhydride (vorzugsweise Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide
(1 bis 6 Kohlenstoffatome) (vorzugsweise Natriummethoxid oder Natriumethoxid)
Erdalkalimetallhydride, Alkalimetalldialkylamide (vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid)
Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallbis(trialkylsilyl)amide
(vorzugsweise Natriumbis(trimethylsilyl)amid), Trialkylamine (vorzugsweise
N,N-Diisopropyl-N-ethylamin, oder Triethylamin) oder aromatische
Amine (vorzugsweise Pyridin) einschließen, sind aber nicht darauf
eingeschränkt.
Inerte Lösungsmittel
können
Alkylalkohole (1 bis 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Methanol oder
Ethanol), Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise
Acetonitril), Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische
Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (vorzugsweise
Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise Dimethylacetamid),
cyclische Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide
(vorzugsweise Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe
(vorzugsweise Benzol oder Toluol) oder Halogenalkane mit 1 bis 10
Kohlenstoffatomen und 1 bis 10 Halogenatomen (vorzugsweise Dichlormethan)
einschließen,
sind aber nicht darauf eingeschränkt.
Bevorzugte Reaktionstemperaturen reichen von –80°C bis 100°C.
-
Verbindungen
der Formel (12) (Formel (1), wobei R3 SR13 ist) können
dann mit Verbindungen der Formel R3H umgesetzt
werden, so dass Verbindungen der Formel (1) erhalten werden, wobei
die gleichen Bedingungen und Reagenzien verwendet werden, die zur
Umwandlung der Verbindungen der Formel (8) in Verbindungen der Formel
(1) verwendet werden, wie in Schema 1 vorstehend dargestellt ist.
Alternativ können
Verbindungen der Formel (12) (Formel (1), wobei R3 SR13 ist) zu Verbindungen der Formel (13) (Formel
(1), wobei R3 S(O)nR13 ist, n gleich 1, 2 ist) durch Behandlung
mit einem Oxidationsmittel in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels
bei Temperaturen im Bereich von –80°C bis 250°C oxidiert werden. Die Oxidationsmittel
schließen
ein, sind aber nicht eingeschränkt
auf, Wasserstoffperoxid, Alkan- oder Arylpersäuren (vorzugsweise Peressigsäure oder
m-Chlorperbenzoesäure),
Dioxiran, Oxon oder Natriumperiodat. Inerte Lösungsmittel können Alkanone
(3 bis 10 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Aceton), Wasser, Alkylalkohole
(1 bis 6 Kohlenstoffatome), aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise
Benzol oder Toluol) oder Halogenalkane mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen
und 1 bis 10 Halogenatomen (vorzugsweise Dichlormethan) oder Kombinationen
davon einschließen,
sind aber nicht darauf eingeschränkt.
Die Auswahl des Oxidationsmittels und des Lösungsmittels sind dem Fachmann
geläufig
(cf. Uemura, S., Oxidation of Sulfur, Selenium and Tellurium, in
Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B. M. Hrsg. (Elmsford, NY:
Pergamon Press, 1991), 7, 762–769).
Bevorzugte Reaktionstemperaturen reichen von –20°C bis 100°C. Verbindungen der Formel (13)
(Formel (1), wobei R3 S(O)nR13 ist, n gleich 1, 2 ist) können dann
mit Verbindungen der Formel R3H umgesetzt
werden, so dass Verbindungen der Formel (1) erhalten werden, wobei
die gleichen Bedingungen und Reagenzien verwendet wurden, wie sie zur
Umwandlung der Verbindungen der Formel (8) zu Verbindungen der Formel
(1) verwendet wurden, wie in Schema (1) vorstehend offenbart.
-
Verbindungen
der Formel (1), wobei R3 -NR8COR7, -N(COR7)2, -NR8CONR6R7, -NR8CO2R13, -NR6R7, -NR8SO2R7 sein kann, können durch
die in Schema 3 angegebenen Verfahren aus Verbindungen der Formel (7),
wobei Y NH ist, hergestellt werden.
-
-
Die
Reaktion der Verbindungen der Formel (7), wobei Y NH ist, mit Alkylierungsmitteln,
Sulfonylierungsmitteln oder Acylierungsmitteln oder aufeinanderfolgende
Reaktionen mit Kombinationen davon, in Gegenwart oder Abwesenheit
einer Base in einem inerten Lösungsmittel
bei Reaktionstemperaturen im Bereich von –80°C bis 250°C können Verbindungen der Formel
(1) ergeben, wobei R3 -NR8COR7, -N(COR7)2, -NR8CONR6R7, -NR8CO2R13, -NR6R7, -NR8SO2R7 sein kann. Alkylierungsmittel
können
C1-C10-Alkylhalogenide, -tosylate,
-mesylate oder -triflate; C1-C10-Halogenalkyl(1–10 Halogenatome)-halogenide, -tosylate,
-mesylate oder -triflate; C2-C8-Alkoxyalkylhalogenide,
-tosylate, -mesylate oder -triflate; C3-C6-Cycloalkylhalogenide, -tosylate, -mesylate
oder -triflate; C4-C12-Cycloalkylalkylhalogenide,
-tosylate, -mesylate oder -triflate; Aryl(C1-C4-alkyl)-halogenide, -tosylate, -mesylate
oder -triflate; Heteroaryl(C1-C4-Alkyl)-halogenide,
-tosylate, -mesylate oder triflate; oder Heterocyclyl(C1-C4-alkyl)-halogenide, -tosylate, -mesylate
oder -triflate einschließen,
sind aber nicht darauf eingeschränkt.
Acylierungsmittel können
C1-C10-Alkanoylhalogenide
oder -anhydride, C1-C10-Halogenalkanoylhalogenide
oder -anhydride mit 1 bis 10 Halogenatomen, C2-C8-Alkoxyalkanoylhalogenide oder -anhydride,
C3-C6-Cycloalkanoylhalogenide
oder -anhydride, C4-C12-Cycloalkylalkanoylhalogenide
oder -anhydride, Aroylhalogenide oder -anhydride, Aryl(C1-C4)alkanoylhalogenide
oder -anhydride, Heteroaroylhalogenide oder -anhydride, Heteroaryl(C1-C4)alkanoylhalogenide
oder -anhydride, Heterocyclylcarbonsäurehalogenide oder -anhydride
oder Heterocyclyl(C1-C4)alkanoylhalogenide
oder -anhydride einschließen,
sind aber nicht darauf eingeschränkt.
Sulfonylierungsmittel schließen
ein, sind aber nicht eingeschränkt auf,
C1-C10-Alkylsulfonylhalogenide
oder -anhydride, C1-C10-Halogenalkylsulfonylhalogenide
oder -anhydride mit 1 bis 10 Halogenatomen, C2-C8-Alkoxysulfonylhalogenide oder -anhydride,
C3-C6-Cycloalkylsulfonylhalogenide oder -anhydride,
C4-C12-Cycloalkylalkylsulfonylhalogenide
oder -anhydride, Arylsulfonylhalogenide oder -anhydride, Aryl(C1-C4-alkyl)-, Heteroarylsulfonylhalogenide
oder -anhydride, Heteroaryl(C1-C4-alkyl)sulfonylhalogenide oder -anhydride,
Heterocyclylsulfonylhalogenide oder -anhydride oder Heterocyclyl(C1-C4-alkyl)sulfonylhalogenide
oder -anhydride. Basen können
Alkalimetallhydride (vorzugsweise Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide
(1 bis 6 Kohlenstoffatome) (vorzugsweise Natriummethoxid oder Natriumethoxid),
Erdalkalimetallhydride, Alkalimetalldialkylamide (vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid),
Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallbis(trialkylsilyl)amide (vorzugsweise
Natriumbis(trimethylsilyl)amid), Trialkylamine (vorzugsweise Diisopropylethylamin)
oder aromatische Amine (vorzugsweise Pyridin) einschließen, sind
aber nicht darauf eingeschränkt.
Inerte Lösungsmittel
können
Alkylalkohole (1 bis 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Methanol oder Ethanol),
Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Acetonitril),
Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise
Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (vorzugsweise
Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise Dimethylacetamid),
cyclische Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide
(vorzugsweise Dimethylsulfoxid) oder aromatische Kohlenwasserstoffe
(vorzugsweise Benzol oder Toluol) einschließen, sind aber nicht darauf
eingeschränkt.
Bevorzugte Reaktionstemperaturen reichen von 0°C bis 100°C.
-
Das
Schema 4 zeigt Verfahren, die sich zur Herstellung von Zwischenverbindungen
der Formel (7) verwenden lassen, wobei Y O oder S, ist und Z CR2 ist.
-
-
Verbindungen
der Formel ArCH2CN werden mit Verbindungen
der Formel R2CORb,
wobei R2 die vorstehend definierte Bedeutung
hat und Rb Halogen, Cyano, Niederalkoxy
(1 bis 6 Kohlenstoffatome) oder Niederalkanoyloxy (1 bis 6 Kohlenstoffatome)
ist, in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel bei Umsetzungstemperaturen
im Bereich von –78°C bis 200°C umgesetzt,
um Verbindungen der Formel (3) zu erhalten. Die Basen können Alkalimetallhydride
(vorzugsweise Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide (1 bis 6 Kohlenstoffatome)
(vorzugsweise Natriummethoxid oder Natriumethoxid), Erdalkalimetallhydride,
Alkalimetalldialkylamide (vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid),
Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallbis(trialkylsilyl)amide
(vorzugsweise Natriumbis(trimethylsilyl)amid), Trialkylamine (vorzugsweise
N,N-Diisopropyl-N-ethylamin) oder aromatische Amine (vorzugsweise
Pyridin) einschließen,
sind aber nicht darauf beschränkt.
Inerte Lösungsmittel
können
Alkylalkohole (1 bis 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Methanol oder Ethanol),
Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Acetonitril),
Wasser, Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether
(vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide
(vorzugsweise Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise
Dimethylacetamid). cyclische Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on),
Dialkylsulfoxide (vorzugsweise Dimethylsulfoxid) oder aromatische
Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol oder Toluol) einschließen, sind
aber nicht darauf beschränkt. Bevorzugte
Umsetzungstemperaturen reichen von 0°C bis 100°C.
-
Verbindungen
der Formel (3) können
mit Hydrazinhydrat in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen
im Bereich von 0°C
bis 200°C,
vorzugsweise 70°C
bis 150°C,
behandelt werden, um Verbindungen der Formel (4) herzustellen Inerte
Lösungsmittel
können
Wasser, Alkylalkohole (1 bis 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Methanol
oder Ethanol), Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise
Acetonitril), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder
1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide
(vorzugsweise Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise
Dimethylacetamid), cyclische Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on),
Dialkylsulfoxide (vorzugsweise Dimethylsulfoxid) oder aromatische
Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol oder Toluol) einschließen, sind
aber nicht darauf beschränkt.
Verbindungen der Formel (4) können
mit Verbindungen der Formel (5) (wobei Rc Alkyl
(1–6 Kohlenstoffatome)
ist) in Gegenwart oder Abwesenheit einer Säure in Gegenwart eines inerten
Lösungsmittels
bei Temperaturen im Bereich von 0°C
bis 200°C
umgesetzt werden, um Verbindungen der Formel (6) herzustellen Säuren können Alkansäuren mit
2 bis 10 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Essigsäure), Halogenalkansäuren (2–10 Kohlenstoffatome,
1–10 Halogenatome,
wie Trifluoressigsäure),
Arylsulfonsäuren
(vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure oder
Benzolsulfonsäure),
Alkansulfonsäuren
mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Methansulfonsäure), Salzsäure, Schwefelsäure oder
Phosphorsäure
einschließen,
sind aber nicht darauf beschränkt.
Stöchiometrische
oder katalytische Mengen solcher Säuren können verwendet werden Inerte
Lösungsmittel
können Wasser,
Alkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Acetonitril),
Halogenkohlenstoffe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 6 Halogenatomen
(vorzugsweise Dichlormethan oder Chloroform), Alkylalkohole mit 1
bis 10 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Ethanol), Dialkylether (4
bis 12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Diethylether oder Diisopropylether)
oder cyclische Ether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, einschließen, sind aber
nicht darauf beschränkt.
Bevorzugte Temperaturen reichen von Umgebungstemperatur bis 100°C.
-
Verbindungen
der Formel (6) können
in Zwischenproduktverbindungen der Formel (7) durch Behandlung mit
Verbindungen C=Y(Rd)2 (wobei
Y O oder S ist und Rd Halogen (vorzugsweise
Chlor), Alkoxy (1 bis 4 Kohlenstoffatome) oder Alkylthio (1 bis
4 Kohlenstoffatome) ist) in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base
in einem inerten Lösungsmittel
bei Umsetzungstemperaturen von –50°C bis 200°C umgewandelt
werden Basen können
Alkalimetallhydride (vorzugsweise Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide
(1 bis 6 Kohlenstoffatome) (vorzugsweise Natriummethoxid oder Natriumethoxid),
Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallhydroxide, Trialkylamine (vorzugsweise
N,N-Diisopropyl-N-ethylamin
oder Triethylamin) oder aromatische Amine (vorzugsweise Pyridin)
einschließen,
sind aber nicht darauf beschränkt.
Inerte Lösungsmittel
können
Alkylalkohole (1 bis 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Methanol oder
Ethanol), Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise
Acetonitril), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder
1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (vorzugsweise Dimethylformamid),
N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise Dimethylacetamid), cyclische Amide
(vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (vorzugsweise
Dimethylsulfoxid) oder aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise
Benzol oder Toluol) einschließen,
sind aber nicht darauf beschränkt. Bevorzugte
Temperaturen sind 0°C
bis 150°C.
-
Zwischenverbindungen
der Formel (7), wobei Z N ist, können
gemäß den in
Schema 5 aufgeführten Verfahren
synthetisiert werden.
-
-
Verbindungen
von ArCH2CN werden mit Verbindungen der
Formel RqCH2N3 (wobei Rq eine
Phenylgruppe ist, die gegebenenfalls durch H, Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome)
oder Alkoxy (1 bis 6 Kohlenstoffatome) in der Gegenwart oder Abwesenheit
einer Base in einem inerten Lösungsmittel
bei Temperaturen im Bereich von 0°C
bis 200°C
umgesetzt, so dass Verbindungen der Formel (9) erhalten werden.
Basen können
Alkalimetallhydride (vorzugsweise Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide
(1 bis 6 Kohlenstoffatome) (vorzugsweise Natriummethoxid, Natriumethoxid
oder Kalium-t-butoxid), Erdalkalimetallhydride, Alkalimetalldialkylamide (vorzugsweise
Lithium-di-isopropylamid), Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallhydroxide,
Alkalimetall-bis(trialkylsilyl)amide (vorzugsweise Natriumbis(trimethylsilyl)amid),
Trialkylamine (vorzugsweise N,N-Di-isopropyl-N-ethylamin oder Triethylamin)
oder aromatische Amine (vorzugsweise Pyridin) einschließen, sind
aber nicht darauf eingeschränkt.
Inerte Lösungsmittel
können
Alkylalkohole (1 bis 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Methanol oder
Ethanol), Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise
Acetonitril), Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische
Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide
(vorzugsweise Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise
Dimethylacetamid), cyclische Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on),
Dialkylsulfoxide (vorzugsweise Dimethylsulfoxid) oder aromatische
Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol oder Toluol) einschließen, sind
aber nicht darauf eingeschränkt.
Bevorzugte Reaktionstemperaturen reichen von Umgebungstemperatur
bis 100°C.
Verbindungen der Formel (9) können
mit einem Reduktionsmittel in einem inerten Lösungsmittel bei –100°C bis 100°C behandelt
werden, so dass Produkte der Formel (10) erhalten werden. Die Reduktionsmittel
schließen
ein, sind aber nicht eingeschränkt
auf (a) Wasserstoffgas in Kombination mit Edelmetallkatalysatoren,
wie Pd auf Kohle, PtO2, Pt auf Kohle, Rh
auf Aluminiumoxid oder Raney-Nickel, (b) Alkalimetalle (vorzugsweise
Natrium) in Kombination mit flüssigem
Ammoniak oder (c) Cerammoniumnitrat. Inerte Lösungsmittel können Alkylalkohole
(1 bis 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Methanol oder Ethanol),
Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Acetonitril),
Wasser, Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether
(vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide
(vorzugsweise Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise
Dimethylacetamid), cyclische Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-one),
Dialkylsulfoxide (vorzugsweise Dimethylsulfoxid) oder aromatische
Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol oder Toluol) einschließen, sind
aber nicht darauf eingeschränkt.
Die bevorzugten Reaktionstemperaturen sind –50°C bis 60°C. Die Verbindungen der Formel
(9) werden dann in Verbindungen der Formel (7) (wobei Z N ist) über Zwischenprodukte
der Formel (11) umgewandelt, wobei die in Schema gezeigten 4 Reagenzien
und Reaktionsbedingungen für
die Umwandlung der Verbindungen der Formel (4) in Verbindungen der
Formel (7) (wobei Z CR2 ist) verwendet werden.
-
Verbindungen
der Formel (1) können
auch aus Verbindungen der Formel (7) (wobei Y O, S ist und Z die
vorstehend definierte Bedeutung hat) wie im Schema 6 gezeigt hergestellt
werden:
-
-
Verbindungen
der Formel (7) können
mit Verbindungen der Formel R3H in Gegenwart
eines Dehydratisierungsmittels in einem inerten Lösungsmittel
bei Umsetzungstemperaturen im Bereich von 0°C bis 250°C umgesetzt werden. Dehydratisierungsmittel
schließen
ein, sind aber nicht beschränkt
auf P2O5, Molekularsiebe oder
anorganische oder organische Säuren.
Säuren
können
Alkansäuren
mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Essigsäure), Arylsulfonsäuren (vorzugsweise
p-Toluolsulfonsäure
oder Benzolsulfonsäure),
Alkansulfonsäuren
mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Methansulfonsäure), Salzsäure, Schwefelsäure oder
Phosphorsäure
einschließen,
sind aber nicht darauf beschränkt.
Inerte Lösungsmittel
können
Alkylalkohole (1 bis 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Methanol oder
Ethanol), Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise
Acetonitril), Dialkylether (vorzugsweise Glyme oder Diglyme), cyclische
Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide
(vorzugsweise Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise
Dimethylacetamid), cyclische Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on),
Dialkylsulfoxide (vorzugsweise Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe
(vorzugsweise Benzol oder Toluol) oder Halogenkohlenstoffe mit 1
bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 10 Halogenatomen (vorzugsweise Chloroform)
einschließen,
sind aber nicht darauf beschränkt.
Bevorzugte Umsetzungstemperaturen reichen von Umgebungstemperatur
bis 150°C.
-
Einige
Verbindungen der Formel (1) (wobei A N ist) können auch durch die im Schema
7 gezeigten Verfahren hergestellt werden:
-
-
Zwischenproduktverbindungen
der Formel (14), wobei Z die vorstehend definierte Bedeutung hat,
können
mit Verbindungen der Formel R3C(ORe)3, wobei Re Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome) sein kann,
in Gegenwart oder Abwesenheit einer Säure in einem inerten Lösungsmittel
bei Temperaturen im Bereich von 0°C
bis 250°C
umgesetzt werden. Säuren
können
Alkansäuren
mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Essigsäure), Arylsulfonsäuren (vorzugsweise
p-Toluolsulfonsäure
oder Benzolsulfonsäure),
Alkansulfonsäuren
mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Methansulfonsäure), Salzsäure, Schwefelsäure oder
Phosphorsäure
einschließen,
sind aber nicht darauf beschränkt.
Stöchiometrische
oder katalytische Mengen solcher Säuren können verwendet werden. Inerte
Lösungsmittel
können
Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Acetonitril),
Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise
Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (vorzugsweise
Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise Dimethylacetamid),
cyclische Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide
(vorzugsweise Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe
(vorzugsweise Benzol oder Toluol) oder Halogenalkane mit 1 bis 10
Kohlenstoffatomen und 1 bis 10 Halogenatomen (vorzugsweise Dichlormethan)
einschließen, sind
aber nicht darauf beschränkt.
Bevorzugte Umsetzungstemperaturen reichen von 50°C bis 150°C.
-
Zwischenproduktverbindungen
der Formel (7) können
auch durch die im Schema 8 dargestellten Umsetzungen synthetisiert
werden.
-
-
Verbindungen
der Formel (15) (wobei Y OH, SH, NR6R7 ist; Z vorstehend definiert ist, X Br,
Cl, I, O3SCF3 oder
B(OR'''')2 ist und R'''' H oder Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome)
ist) können
mit einer Verbindung der Formel ArM (wobei M Halogen, Alkalimetall,
ZnCl, ZnBr, ZnI, MgBr, MgCl, MgI, CeCl2,
CeBr2 oder Kupferhalogenide ist) in Gegenwart
oder Abwesenheit eines organometallischen Katalysators in Gegenwart
oder Abwesenheit einer Base in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen
im Bereich von –100°C bis 200°C umgesetzt
werden. Der Fachmann erkennt, dass die Reagenzien ArM in situ hergestellt
werden können.
Organometallische Katalysatoren schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf,
Palladiumphosphinkomplexe (wie Pd(PPh3)4), Palladiumhalogenide oder -alkanoate (wie
PdCl2(PPh3)2 oder Pd(OAc)2)
oder Nickelkomplexe (wie NiCl2(PPh3)2). Basen können Alkalimetallcarbonate
oder Trialkylamine (vorzugsweise N,N-Diisopropyl-N-ethylamin oder
Triethylamin) einschließen,
sind aber nicht darauf beschränkt.
Inerte Lösungsmittel
können
Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise
Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (vorzugsweise
Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise Dimethylacetamid), cyclische
Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (vorzugsweise
Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise
Benzol oder Toluol) oder Wasser einschließen, sind aber nicht darauf
beschränkt.
Bevorzugte Umsetzungstemperaturen reichen von –80°C bis 100°C. Die Auswahl von M und X ist
dem Fachmann bekannt (vgl. Imamoto, T., Organocerium Reagents in
Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B. M., Hrsg. (Elmsford,
NY: Pergamon Press, 1991), 1, 231–250; Knochel, P., Organozinc,
Organocadmium and Organomercury Reagents in Comprehensive Organic
Synthesis, Trost, B. M., Hrsg. (Elmsford, NY: Pergamon Press, 1991),
1, 211–230;
Knight, D. W., Coupling Reactions between sp2 Carbon
Centers, in Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B. M., Hrsg.
(Elmsford, NY: Pergamon Press, 1991), 3, 481–520).
-
Verbindungen
der Formel (1) können
auch unter Verwendung der im Schema 9 gezeigten Verfahren hergestellt
werden.
-
-
Verbindungen
der Formel (16), wobei A, Z, R1 und R3 vorstehend definiert sind und X Br, Cl,
I, O3SCF3 oder B(OR'''')2 ist
und R'''' H
oder Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome) ist) können mit einer Verbindung der
Formel ArM (wobei M Halogen, Alkalimetall, ZnCl, ZnBr, ZnI, MgBr,
MgCl, MgI, CeCl2, CeBr2 oder
Kupferhalogenide ist) in Gegenwart oder Abwesenheit eines organometallischen
Katalysators in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in einem inerten
Lösungsmittel
bei Temperaturen im Bereich von –100°C bis 200°C umgesetzt werden. Der Fachmann
erkennt, dass die Reagenzien ArM in situ hergestellt werden können (siehe
vorstehende Bezugsstellen in Comprehensive Organic Synthesis). Organometallische
Katalysatoren schließen
ein, sind aber nicht beschränkt
auf, Palladiumphosphinkomplexe (wie Pd(PPh3)4), Palladiumhalogenide oder -alkanoate (wie
PdCl2(PPh3)2 oder Pd(OAc)2)
oder Nickelkomplexe (wie NiCl2(PPh3)2). Basen können Alkalimetallcarbonate
oder Trialkylamine (vorzugsweise N,N-Diisopropyl-N-ethylamin oder
Triethylamin) einschließen,
sind aber nicht darauf beschränkt.
Inerte Lösungsmittel
können
Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise
Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (vorzugsweise
Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise Dimethylacetamid),
cyclische Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide
(vorzugsweise Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe
(vorzugsweise Benzol oder Toluol) oder Wasser einschließen, sind
aber nicht darauf beschränkt.
Bevorzugte Umsetzungstemperaturen reichen von –80°C bis 100°C.
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Zwischenproduktverbindungen
der Formel (7) (wobei Y O, S, NH ist, Z CR2 ist
und R1, R2 und Ar
die vorstehend definierte Bedeutung haben) können wie im Schema 10 veranschaulicht
hergestellt werden.
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Verbindungen
der Formel (3) können
mit Verbindungen der Formel H2NNH(C=Y)NH2, wobei Y O, S oder NH ist, in Gegenwart
oder Abwesenheit einer Base oder Säure in einem inerten Lösungsmittel
bei Temperaturen von 0°C
bis 250°C
umgesetzt werden, um Verbindungen der Formel (17) herzustellen.
Säuren
können
Alkansäuren
mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Essigsäure), Arylsulfonsäuren (vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure oder
Benzolsulfonsäure),
Alkansulfonsäuren
mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Methansulfonsäure), Salzsäure, Schwefelsäure oder
Phosphorsäure
einschließen,
sind aber nicht darauf beschränkt.
Stöchiometrische
oder katalytische Mengen solcher Säuren können verwendet werden. Basen können Alkalimetallhydride
(vorzugsweise Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide (1 bis 6 Kohlenstoffatome) (vorzugsweise
Natriummethoxid oder Natriumethoxid), Erdalkalimetallhydride, Alkalimetalldialkylamide
(vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid), Alkalimetallbis(trialkylsilyl)amide
(vorzugsweise Natriumbis(trimethylsilyl)amid), Trialkylamine (vorzugsweise
N,N-Diisopropyl-N-ethylamin oder Triethylamin) oder aromatische
Amine (vorzugsweise Pyridin) einschließen, sind aber nicht darauf
beschränkt.
Inerte Lösungsmittel
können
Alkylalkohole (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Niederalkannitrile (1
bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Acetonitril), Dialkylether
(vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran
oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (vorzugsweise Dimethylformamid),
N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise Dimethylacetamid), cyclische
Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (vorzugsweise
Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise
Benzol oder Toluol) oder Halogenalkane mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen
und 1 bis 10 Halogenatomen (vorzugsweise Dichlormethan) einschließen, sind
aber nicht darauf beschränkt.
-
Bevorzugte
Umsetzungstemperaturen reichen von 0°C bis 150°C. Verbindungen der Formel (17)
können
dann mit Verbindungen der Formel R3C(ORe)3, wobei Re Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome) sein kann,
in Gegenwart oder Abwesenheit einer Säure in einem inerten Lösungsmittel
bei Temperaturen im Bereich von 0°C bis
250°C umgesetzt
werden. Säuren
können
Alkansäuren
mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Essigsäure), Arylsulfonsäuren (vorzugsweise
p-Toluolsulfonsäure
oder Benzolsulfonsäure),
Alkansulfonsäuren mit
1 bis 10 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Methansulfonsäure), Salzsäure, Schwefelsäure oder
Phosphorsäure
einschließen,
sind aber nicht darauf beschränkt.
Stöchiometrische
oder katalytische Mengen solcher Säuren können verwendet werden. Inerte
Lösungsmittel
können
Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Acetonitril),
Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise
Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (vorzugsweise
Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise Dimethylacetamid),
cyclische Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide
(vorzugsweise Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe
(vorzugsweise Benzol oder Toluol) oder Halogenalkane mit 1 bis 10
Kohlenstoffatomen und 1 bis 10 Halogenatomen (vorzugsweise Dichlormethan)
einschließen,
sind aber nicht darauf beschränkt.
Bevorzugte Umsetzungstemperaturen reichen von 50°C bis 150°C.
-
Im
Schema 11 sind die Verfahren dargestellt, die zur Umwandlung von
Verbindungen der Formel (1), wobei R3 COR7, CO2R7,
NR8COR7 und CONR6R7 ist, in andere
Verbindungen der Formel (1), wobei R3 CH(OH)R7, CH2OH, NR8CH2R7 und
CH2NR6R7 ist,
durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel in einem inerten Lösungsmittel
bei Temperaturen im Bereich von –80°C bis 250°C verwendet werden können.
-
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Reduktionsmittel
schließen
ein, sind aber nicht beschränkt
auf, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallborhydride (vorzugsweise
Lithium- oder Natriumborhydrid), Boran, Dialkylborane (wie Diisoamylboran),
Alkalimetallaluminiumhydride (vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid),
Alkalimetall(trialkoxy)aluminiumhydride oder Dialkylaluminiumhydride
(wie Diisobutylaluminiumhydrid). Inerte Lösungsmittel können einschließen, sind
aber nicht beschränkt
auf, Alkylalkohole (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Dialkylether (vorzugsweise
Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder
1,4-Dioxan), aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol
oder Toluol). Bevorzugte Umsetzungstemperaturen reichen von –80°C bis 100°C.
-
Im
Schema 12 sind die Verfahren gezeigt, die zur Umwandlung von Verbindungen
der Formel (1), wobei R3 COR7 oder
CO2R7 ist, in andere
Verbindungen der Formel (1), wobei R3 C(OH)(R7)2 ist, durch Behandlung
mit einem Reagenz der Formel R7M in einem
inerten Lösungsmittel
bei Temperaturen im Bereich von –80°C bis 250°C verwendet werden können.
-
-
M
ist Halogen, Alkalimetall, ZnCl, ZnBr, ZnI, MgBr, MgCl, MgI, CeCl2, CeBr2 oder Kupferhalogenide. Inerte
Lösungsmittel
können
Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise
Tetrahydrofuran) oder aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise
Benzol oder Toluol) einschließen,
sind aber nicht darauf beschränkt.
Bevorzugte Umsetzungstemperaturen reichen von –80°C bis 100°C.
-
Verbindungen
der Formel (1), wobei R3 -NR8COR7, -N(COR7)2, -NR8CONR6R7, -NR8CO2R13, -NR6R7, -NR8SO2R7 ist, können wie
in Schema 13 gezeigt synthetisiert werden.
-
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Die
Umsetzung der Verbindungen der Formel (18), wobei R and R1 die vorstehend definierte Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel (4) oder (10) in Gegenwart oder Abwesenheit
einer Base in einem inerten Lösungsmittel
können
Verbindungen der Formel (19) bei Temperaturen im Bereich von –50°C bis 250°C ergeben.
Basen können
Alkalimetallhydride (vorzugsweise Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide
(1 bis 6 Kohlenstoffatome) (vorzugsweise Natriummethoxid oder Natriumethoxid),
Erdalkalimetallhydride, Alkalimetalldialkylamide (vorzugsweise Lithium-di-isopropylamid),
Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallbis(trialkylsilyl)amide (vorzugsweise
Natrium-bis(trimethylsilyl)amid), Trialkylamine (vorzugsweise Di-isopropylethylamin) oder
aromatische Amine (vorzugsweise Pyridin) einschließen, sind
aber nicht darauf beschränkt.
Inerte Lösungsmittel
können
Alkylalkohole (1 bis 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Methanol oder
Ethanol), Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise
Acetonitril), Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische
Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide
(vorzugsweise Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise
Dimethylacetamid), cyclische Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on),
Dialkylsulfoxide (vorzugsweise Dimethylsulfoxid) oder aromatische
Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol oder Toluol) einschließen, sind
aber nicht darauf beschränkt.
Bevorzugte Reaktionstemperaturen reichen von 0°C bis 100°C.
-
Verbindungen
der Formel (19) können
dann mit Alkylierungsmitteln, Sulfonylierungsmitteln oder Acylierungsmitteln
umgesetzt werden, oder aufeinanderfolgende Reaktionen mit Kombinationen
davon können
in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in einem inerten Lösungsmittel
bei Reaktionstemperaturen im Bereich von –80°C bis 250°C Verbindungen der Formel (1)
ergeben, wobei R3 -NR8COR7, -N(COR7)2, -NR8CONR6R7, -NR8CO2R13, -NR6R7, -NR8SO2R7 sein kann. Alkylierungsmittel
können
C1-C10-Alkylhalogenide, -tosylate,
-mesylate oder -triflate; C1-C10-Halogenalkyl-(1–10 Halogenatome)-halogenide,
-tosylate, -mesylate oder -triflate; C2-C8-Alkoxyalkylhalogenide, -tosylate, -mesylate
oder -triflate; C3-C6-Cycloalkylhalogenide,
-tosylate, -mesylate oder -triflate; C4-C12-Cycloalkylalkylhalogenide, -tosylate,
-mesylate oder -triflate; Aryl(C1-C4-alkyl)-halogenide, -tosylate, -mesylate
oder -triflate; Heteroaryl(C1-C4-alkyl)-halogenide,
-tosylate, -mesylate oder -triflate; oder Heterocyclyl(C1-C4-alkyl)-halogenide,
-tosylate, -mesylate oder -triflate einschließen, sind aber nicht darauf
beschränkt.
Acylierungsmittel können
C1-C10-Alkanoylhalogenide
oder -anhydride, C1-C10-Halogenalkanoylhalogenide
oder -anhydride mit 1 bis 10 Halogenatomen, C2-C8-Alkoxyalkanoylhalogenide
oder -anhydride, C3-C6-Cycloalkanoylhalogenide
oder -anhydride, C4-C12-Cycloalkylalkanoylhalogenide oder
-anhydride, Aroylhalogenide oder -anhydride, Aryl(C1-C4)-alkanoylhalogenide oder -anhydride, Heteroaroylhalogenide
oder -anhydride, Heteroaryl(C1-C4)-alkanoylhalogenide oder -anhydride, Heterocyclylcarbonsäurehalogenide
oder -anhydride oder Heterocyclyl(C1-C4)-alkanoylhalogenide oder -anhydride einschließen, sind
aber nicht darauf beschränkt.
Sulfonylierungsmittel schließen
ein, sind aber nicht beschränkt
auf, C1- C10-Alkylsulfonylhalogenide oder -anhydride,
C1-C10-Halogenalkylsulfonylhalogenide
oder -anhydride mit 1 bis 10 Halogenatomen, C2-C8-Alkoxyalkylsulfonylhalogenide oder -anhydride,
C3-C6-Cycloalkylsulfonylhalogenide
oder -anhydride, C4-C12-Cycloalkylalkylsulfonylhalogenide
oder -anhydride, Arylsulfonylhalogenide oder -anhydride, Aryl(C1-C4 alkyl)-, Heteroarylsulfonylhalogenide
oder -anhydride, Heteroaryl(C1-C4-Alkyl)sulfonylhalogenide oder -anhydride,
Heterocyclylsulfonylhalogenide oder -anhydride oder Heterocyclyl(C1-C4-Alkyl)sulfonylhalogenide
oder -anhydride. Basen können
Alkalimetallhydride (vorzugsweise Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide
(1 bis 6 Kohlenstoffatome) (vorzugsweise Natriummethoxid oder Natriumethoxid),
Erdalkalimetallhydride, Alkalimetalldialkylamide (vorzugsweise Lithium-di-isopropylamid),
Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallbis(trialkylsilyl)amide (vorzugsweise
Natrium-bis(trimethylsilyl)amid), Trialkylamine (vorzugsweise Di-isopropylethylamin)
oder aromatische Amine (vorzugsweise Pyridin) einschließen, sind
aber nicht darauf beschränkt.
Inerte Lösungsmittel
können
Alkylalkohole (1 bis 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Methanol oder
Ethanol), Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise
Acetonitril), Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische
Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (vorzugsweise
Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise Dimethylacetamid),
cyclische Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide
(vorzugsweise Dimethylsulfoxid) oder aromatische Kohlenwasserstoffe
(vorzugsweise Benzol oder Toluol) einschließen, sind aber nicht darauf
beschränkt.
Bevorzugte Reaktionstemperaturen reichen von 0°C bis 100°C.
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Verbindungen
der Formel (1), wobei A CR ist und R die vorstehend definierte Bedeutung
hat, können durch
die in Schema 14 gezeigten Verfahren synthetisiert werden.
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-
Verbindungen
der Formel (4) oder (10) können
mit Verbindungen der Formel (20), wobei R1 and
R3 die vorstehend definierte Bedeutung haben,
in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in einem inerten Lösungsmittel
bei Temperaturen im Bereich von 0°C
bis 250°C
behandelt werden, so dass Verbindungen der Formel (1) erhalten werden,
wobei A CR ist und R die vorstehend definierte Bedeutung hat. Basen
können
Alkalimetallhydride (vorzugsweise Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide
(1 bis 6 Kohlenstoffatome) (vorzugsweise Natriummethoxid oder Natriumethoxid),
Erdalkalimetallhydride, Alkalimetalldialkylamide (vorzugsweise Lithium-di isopropylamid),
Alkalimetallcarbonate, Alkalimetall-bis(trialkylsilyl)amide (vorzugsweise
Natrium-bis(trimethylsilyl)amid), Trialkylamine (vorzugsweise Di-isopropylethylamin)
oder aromatische Amines (vorzugsweise Pyridin) einschließen, sind
aber nicht darauf beschränkt.
Inerte Lösungsmittel
können
Alkylalkohole (1 bis 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Methanol oder
Ethanol), Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise
Acetonitril), Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische
Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide
(vorzugsweise Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise
Dimethylacetamid), cyclische Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on),
Dialkylsulfoxide (vorzugsweise Dimethylsulfoxid) oder aromatische
Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol oder Toluol) einschließen, sind
aber nicht darauf beschränkt.
Bevorzugte Reaktionstemperaturen reichen von 0°C bis 100°C. Alternativ können Verbindungen
der Formel (1), wobei A CR ist und R die vorstehend definierte Bedeutung
hat, durch die Zwischenprodukte (22) und (23) synthetisiert werden.
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Verbindungen
der Formel (4) oder (10) können
mit Verbindungen der Formel (21), wobei R1 die
vorstehend definierte Bedeutung hat und Re Alkyl
(1 bis 6 Kohlenstoffatome) ist, in Gegenwart oder Abwesenheit einer
Base in einem inerten Lösungsmittel
bei Temperaturen im Bereich von 0°C
bis 250°C
behandelt werden, so dass Verbindungen der Formel (1) erhalten werden,
wobei A CR ist und R die vorstehend definierte Bedeutung hat. Basen
können
Alkalimetallhydride (vorzugsweise Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide
(1 bis 6 Kohlenstoffatome) (vorzugsweise Natriummethoxid oder Natriumethoxid),
Erdalkalimetallhydride, Alkalimetalldialkylamide (vorzugsweise Lithium-di-isopropylamid),
Alkalimetallcarbonate, Alkalimetall-bis(trialkylsilyl)amide (vorzugsweise
Natriumbis(trimethylsilyl)amid), Trialkylamine (vorzugsweise Di-isopropylethylamin)
oder aromatische Amine (vorzugsweise Pyridin) einschließen, sind
aber nicht darauf beschränkt.
Inerte Lösungsmittel können Alkylalkohole
(1 bis 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Methanol oder Ethanol),
Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Acetonitril),
Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise
Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (vorzugsweise
Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise Dimethylacetamid),
cyclische Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide
(vorzugsweise Dimethylsulfoxid) oder aromatische Kohlenwasserstoffe
(vorzugsweise Benzol oder Toluol) einschließen, sind aber nicht darauf
beschränkt.
Bevorzugte Reaktionstemperaturen reichen von 0°C bis 100°C. Verbindungen der Formel (22)
können
mit einem Halogenierungsmittel oder Sulfonylierungsmittel in Gegenwart
oder Abwesenheit einer Base in Gegenwart oder Abwesenheit eines
inerten Lösungsmittels
bei Reaktionstemperaturen im Bereich von –80°C bis 250°C behandelt werden, so dass
Produkte der Formel (23) (wobei X ein Halogenatom, Alkansulfonyloxy,
Arylsulfonyloxy oder Halogenalkansulfonyloxy ist) erhalten werden
Halogenierungsmittel umfassen, sind aber nicht beschränkt auf,
SOCl2, POCl3, PCl3, PCl5, POBr3, PBr3 oder PBr5. Sulfonylierungsmittel umfassen, sind aber
nicht beschränkt
auf, Alkansulfonylhalogenide oder -anhydride (wie Methansulfonylchlorid
oder Methansulfonsäureanhydrid),
Arylsulfonylhalogenide oder -anhydride (wie p-Toluolsulfonylchlorid
oder -anhydrid) oder Halogenalkylsulfonylhalogenide oder -anhydride
(vorzugsweise Trifluormethansulfonsäureanhydrid). Basen können Alkalimetallhydride
(vorzugsweise Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide (1 bis 6 Kohlenstoffatome)
(vorzugsweise Natriummethoxid oder Natriumethoxid), Erdalkalimetallhydride,
Alkalimetalldialkylamide (vorzugsweise Lithium-di-isopropylamid),
Alkalimetallbis(trialkylsilyl)amide (vorzugsweise Natrium-bis(trimethylsilyl)amid),
Trialkylamine (vorzugsweise N,N-Di-isopropyl-N-ethylamin oder Triethylamin)
oder aromatische Amine (vorzugsweise Pyridin) einschließen, sind
aber nicht darauf beschränkt.
Inerte Lösungsmittel
können
Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Acetonitril),
Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran
oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (vorzugsweise Dimethylformamid),
N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise Dimethylacetamid), cyclische
Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (vorzugsweise
Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise
Benzol oder Toluol) oder Halogenalkane mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen
und 1 bis 10 Halogenatomen (vorzugsweise Dichlormethan) einschließen, sind
aber nicht darauf beschränkt.
Bevorzugte Reaktionstemperaturen reichen von –20°C bis 100°C.
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Verbindungen
der Formel (23) können
mit Verbindungen der Formel R3H (wobei R3 die vorstehend definierte Bedeutung hat,
außer
dass R3 nicht SH, COR7,
CO2R7, Aryl oder
Heteroaryl ist) in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in Gegenwart
oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels
bei Reaktionstemperaturen im Bereich von –80°C bis 250°C umgesetzt werden, so dass
Verbindungen der Formel (1) erhalten werden. Basen können Alkalimetallhydride
(vorzugsweise Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide (1 bis 6 Kohlenstoffatome)
(vorzugsweise Natriummethoxid oder Natriumethoxid), Erdalkalimetallhydride,
Alkalimetalldialkylamide (vorzugsweise Lithium-di-isopropylamid),
Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallbicarbonate, Alkalimetall-bis(trialkylsilyl)amide
(vorzugsweise Natrium-bis(trimethylsilyl)amid), Trialkylamine (vorzugsweise
N,N-Di-isopropyl-N-ethylamin) oder aromatische Amine (vorzugsweise
Pyridin) einschließen,
sind aber nicht darauf beschränkt.
Inerte Lösungsmittel
können
Alkylalkohole (1 bis 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Methanol oder Ethanol),
Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Acetonitril),
Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise
Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (vorzugsweise
Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise Dimethylacetamid),
cyclische Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide
(vorzugsweise Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe
(vorzugsweise Benzol oder Toluol) oder Halogenalkane mit 1 bis 10
Kohlenstoffatomen und 1 bis 10 Halogenatomen (vorzugsweise Dichlormethan)
einschließen,
sind aber nicht darauf beschränkt.
Bevorzugte Reaktionstemperaturen reichen von 0°C bis 140°C.
-
Einige
Verbindungen der Formel (1) können
auch unter Verwendung der im Schema 15 gezeigten Verfahren hergestellt
werden.
-
-
Eine
Verbindung der Formel (24) (Rc ist ein Niederalkylrest
und Ar hat die vorstehend definierte Bedeutung) kann mit Hydrazin
in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels umgesetzt werden, um
ein Zwischenprodukt der Formel (25), wobei Ar die vorstehend definierte
Bedeutung hat, zu erhalten. Die eingesetzten Bedingungen sind ähnlich wie
diejenigen, die zur Herstellung des Zwischenprodukts der Formel (4)
aus einer Verbindung der Formel (3) im Schema 4 verwendet werden.
Verbindungen der Formel (25), wobei A N ist, können mit Reagenzien der Formel R1C(=NH)ORe (wobei
R1 die vorstehend definierte Bedeutung hat und
Re ein Niederalkylrest ist) in Gegenwart
oder Abwesenheit einer Säure
in einem inerten Lösungsmittel
umgesetzt werden, gefolgt von Umsetzung mit einer Verbindung der
Formel YC(Rd)2 (wobei
Y O oder S ist und Rd Halogen (vorzugsweise
Chlor), Alkoxy (1 bis 4 Kohlenstoffatome) oder Alkylthio (1 bis
4 Kohlenstoffatome) ist) in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base
in einem inerten Lösungsmittel,
um Verbindungen der Formel (27) (wobei A N ist und Y 0 oder S ist)
zu erhalten. Die Bedingungen für
diese Umwandlungen sind die gleichen wie diejenigen, die für die Umwandlungen
einer Verbindung der Formel (4) in eine Verbindung der Formel (7)
im Schema 4 eingesetzt werden.
-
Alternativ
können
Verbindungen der Formel (25), wobei A CR ist, mit Verbindungen der
Formel R1(C=O)CHR(C=Y)ORc (wobei
R1 und R die vorstehend definierte Bedeutung
haben und Rc Niederalkylrest ist) umgesetzt
werden, um eine Verbindung der Formel (27) (wobei A CR ist) zu erhalten,
wobei ähnliche
Bedingungen wie zur Umwandlung der Verbindungen der Formel (21)
in Verbindungen der Formel (22) in Schema 14 verwendet werden. Zwischenprodukte
der Formel (27) (wobei Y O ist) können mit Halogenierungsmitteln oder
Sulfonylierungsmitteln in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base
in einem inerten Lösungsmittel
behandelt werden, gefolgt von Umsetzung mit R3H
oder R2H in Gegenwart und Abwesenheit einer
Base in einem inerten Lösungsmittel,
um Verbindungen der Formel (1) (wobei Z CR2 ist)
zu erhalten.
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Für den Fachmann
ist ersichtlich, dass verschiedene Kombinationen von Halogenierungsmitteln,
Sulfonylierungsmitteln, R3H oder R2H in unterschiedlichen Reihenfolgen von
Umsetzungsabfolgen im Schema 15 verwendet werden können, um
Verbindungen der Formel (1) zu erhalten. Zum Beispiel kann es in
einigen Fällen
wünschenswert
sein, Verbindungen mit stöchiometrischen
Mengen von Halogenierungsmitteln oder Sulfonylierungsmitteln umzusetzen,
mit R2H (oder R3H)
umzusetzen, dann die Umsetzung mit Halogenierungsmitteln oder Sulfonylierungsmitteln
zu wiederholen und mit R3H (oder R2H) umzusetzen, um Verbindungen der Formel
(1) zu erhalten. Die für
diese Umwandlungen verwendeten Umsetzungsbedingungen und Reagenzien sind ähnlich denjenigen,
die zur Umwandlung von Zwischenproduktverbindungen der Formeln (22)
bis (23) in (1) im Schema 14 (wobei A CR ist) oder zur Umwandlung
von Zwischenproduktverbindungen der Formeln (7) bis (8) in (1) im
Schema 1 (wobei A N ist) eingesetzt werden.
-
Alternativ
können
im Schema 15 Verbindungen der Formel (27) (wobei Y S ist) in Verbindungen
der Formel (1) umgewandelt werden. Zwischenproduktverbindungen der
Formel (27) können
mit einer Verbindung RfX (wobei Rf Niederalkyl ist und X Halogen, Alkansulfonyloxy
oder Halogenalkansulfonyloxy ist) in einem inerten Lösungsmittel
alkyliert (dann gegebenenfalls mit einem Oxidationsmittel in einem
inerten Lösungsmittel oxidiert
werden) und dann mit R3H in Gegenwart oder
Abwesenheit einer Base in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt werden,
um eine Verbindung der Formel (1) zu erhalten. Die eingesetzten
Bedingungen und Reagenzien sind ähnlich
denjenigen, die bei der Umwandlung von Zwischenproduktverbindungen
der Formeln (7) bis (12) (oder bis (13)) in Verbindungen der Formel
(1) im Schema 2 verwendet werden.
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Verbindungen
der Formel (1) können
aus Verbindungen der Formel (24) unter Verwendung eines alternativen
Wegs zu dem im Schema 15 dargestellten, hergestellt werden. Verbindungen
der Formel (24) können
in Verbindungen der Formel (27) über
die Umsetzung mit Verbindungen der Formel NH2NH(C=NH)NH2 in Gegenwart oder Abwesenheit einer Säure in einem
inerten Lösungsmittel
umgewandelt werden, gefolgt von der Umsetzung mit Verbindungen R1C(ORc)3 (wobei
Rc Niederalkyl ist und R1 die
vorstehend definierte Bedeutung hat) unter Verwendung der Bedingungen,
die für
die Umwandlung von Verbindungen der Formeln (3) bis (17) in (7)
im Schema 10 eingesetzt werden
-
Einige
Verbindungen der Formel (2) können
durch die in Schema 16 gezeigten Verfahren hergestellt werden.
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Verbindungen
der Formel (27b) können
mit verschiedenen Alkylierungsmitteln R14X
(wobei R14 die vorstehend definierte Bedeutung
hat und X ein Halogenatom, Alkansulfonyloxy oder Halogenalkansulfonyloxy
ist) in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in einem inerten Lösungsmittel
behandelt werden, um Strukturen der Formel (28) zu erhalten. Verbindungen
der Formel (28) (Y ist O) können
dann in Verbindungen der Formel (2) durch Behandlung mit Halogenierungsmitteln
oder Sulfonylierungsmitteln in Gegenwart oder Abwesenheit einer
Base in einem inerten Lösungsmittel
umgewandelt werden, gefolgt von der Umsetzung mit R3H
in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in einem inerten Lösungsmittel,
um Verbindungen der Formel (2) zu erhalten. Die für diese
Umwandlungen verwendeten Reaktionsbedingungen sind ähnlich denjenigen,
die zur Umwandlung der Zwischenproduktverbingungen (22) bis (23)
in (1) in Schema 14 (wobei A CR ist) oder zur Umwandlung der Zwischenproduktverbindungen
der Formeln (7) bis (8) in (1) in Schema 1 verwendet werden. Alternativ
können
Verbindungen der Formel (28) (Y ist S) mit einer Verbindung RfX (wobei Rf Niederalkyl
ist und X Halogen, Alkansulfonyloxy oder Halogenalkansulfonyloxy
ist) in einem inerten Lösungsmittel
alkyliert (dann gegebenenfalls mit einem Oxidationsmittel in einem
inerten Lösungsmittel
oxidiert werden) und dann mit R3H in Gegenwart
oder Abwesenheit einer Base in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt werden,
um eine Verbindung der Formel (1) zu erhalten. Die eingesetzten
Bedingungen und Reagenzien sind ähnlich
denjenigen, die bei der Umwandlung von Zwischenproduktverbindungen
der Formeln (7) bis (12) (oder bis (13)) in Verbindungen der Formel
(1) im Schema 2 verwendet werden.
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Verbindungen
der Formel (1), wobei Z COH ist, können in Verbindungen der Formel
(2) wie in Schema 16 gezeigt umgewandelt werden. Die Behandlung
mit verschiedenen Alkylierungsmitteln R14X
(wobei R14 die vorstehend definierte Bedeutung
hat und X Halogen, Alkansulfonyloxy oder Halogenalkansulfonyloxy
ist) in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in einem inerten Lösungsmittel
ergibt die Strukturen (2). Der Fachmann ist sich darüber bewußt, dass
die in Schema 16 verwendeten Verfahren auch zur Herstellung von
Verbindungen der Formel (1), wobei Z COR7 ist,
verwendet werden können.
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Für Schema
16 können
die Begriffe "Base" und "inertes Lösungsmittel" die nachstehend
angegebenen Bedeutungen haben. Basen können Alkalimetallhydride (vorzugsweise
Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide (1 bis 6 Kohlenstoffatome)
(vorzugsweise Natriummethoxid oder Natriumethoxid), Erdalkalimetallhydride,
Alkalimetalldialkylamide (vorzugsweise Lithium-di-isopropylamid),
Alkalimetall-bis(trialkylsilyl)amide (vorzugsweise Natrium-bis(trimethylsilyl)amid),
Trialkylamine (vorzugsweise N,N-Di-isopropyl-N-ethylamin oder Triethylamin) oder
aromatische Amine (vorzugsweise Pyridin) einschließen, sind
aber nicht darauf beschränkt.
Inerte Lösungsmittel
können
Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Acetonitril),
Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise
Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (vorzugsweise
Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise Dimethylacetamid),
cyclische Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide
(vorzugsweise Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe
(vorzugsweise Benzol oder Toluol) oder Halogenalkane mit 1 bis 10
Kohlenstoffatomen und 1 bis 10 Halogenatomen (vorzugsweise Dichlormethan)
einschließen,
sind aber nicht darauf beschränkt. Bevorzugte
Reaktionstemperaturen reichen von –20°C bis 100°C.
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BEISPIELE
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Für die nachstehend
beschriebenen Verbindungen wurden analytische Daten unter Verwendung
der nachstehenden allgemeinen Verfahren aufgezeichnet. Protonen-NMR-Spektren
wurden an einem IBM-BrukerFT-NMR (300 MHz) aufgezeichnet; chemische
Verschiebungen wurden in ppm (δ)
von einem internen Tetramethylsilan-Standard in Deuterochloroform
oder Deuterodimethylsulfoxid wie nachstehend angegeben aufgezeichnet.
Massenspektren (MS) oder Hochauflösungs-Massenspektren (HRMS)
wurden an einem Finnegan-MAT-8230-Spektrometer (unter Verwendung
von chemischer Ionisation (Cl) mit NH3 als
Trägergas
oder Gaschromatographie, wie nachstehend beschrieben) oder einem
Hewlett-Packard-5988A-Modell-Spektrometer
aufgezeichnet. Schmelzpunkte wurden an einer Buchi-Modell-510-Schmelzpunkt-Apparatur
aufgezeichnet und sind unkorrigiert. Siedepunkte sind unkorrigiert.
Alle pH-Bestimmungen während
der Aufarbeitung wurden mit Indikatorpapier gemacht.
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Reagenzien
wurden aus kommerziellen Quellen bezogen und, wenn nötig, vor
der Verwendung gemäß den allgemeinen
Verfahren, die von D. Perrin und W. L. F. Armarego, Purification
of Laboratory Chemicals, 3. Aufl. (New York: Pergamon, Press, 1988)
beschrieben sind, gereinigt. Chromatographie erfolgte auf Silicagel
unter Verwendung der nachstehend angegebenen Lösungsmittelsysteme. Für gemischte
Lösungsmittelsysteme
sind die Volumenverhältnisse
angegeben. Ansonsten sind Teile und Prozentangaben auf das Gewicht
bezogen.
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Die
nachstehenden Beispiele werden bereitgestellt, um die Erfindung
detaillierter zu beschrieben. Diese Beispiele, welche die erfindungsgemäß als am
besten angesehene Art und Weise zur Ausführung der Erfindung angeben,
sollen die Erfindung veranschaulichen und nicht beschränken.
-
BEISPIEL 1
-
Herstellung von 2,7-Dimethyl-8-(2,4-dimethylphenyl)-[1,5-a]-pyrazolo-[1,3,5]-triazin-4(3H)-on
(Formel 1, wobei Y O ist, R1 CH3 ist,
Z C-CH3 ist, Ar 2,4-Dimethylphenyl ist)
-
A. 1-Cyano-1-(2,4-dimethylphenyl)propan-2-on
-
Natriumpellets
(9,8 g, 0,43 mol) wurden portionsweise zu einer Lösung von
2,4-Dimethylphenylacetonitril
(48 g, 0,33 mol) in Ethylacetat (150 ml) bei Umgebungstemperatur
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt und
16 Stunden gerührt.
Die erhaltene Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und
filtriert. Der gesammelte Niederschlag wurde mit reichlichen Mengen
Ether gewaschen und dann luftgetrocknet. Der Feststoff wurde in
Wasser gelöst,
und eine 1 N HCl-Lösung
wurde bis zu pH = 5–6
hinzugefügt.
Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert; die vereinigten
organischen Schichten wurden über
MgSO4 getrocknet und filtriert. Lösungsmittel
wurde unter Vakuum entfernt, um einen weißen Feststoff (45,7 g, 74%ige
Ausbeute) zu erhalten: NMR (CDCl3, 300 MHz):;
CI-MS: 188 (M + H).
-
B. 5-Amino-4-(2,4-dimethylphenyl)-3-methylpyrazol
-
Ein
Gemisch von 1-Cyano-1-(2,4-dimethylphenyl)propan-2-on (43,8 g, 0,23
mol), Hydrazinhydrat (22 ml, 0,46 mol), Eisessig (45 ml, 0,78 mol)
und Toluol (500 ml) wurde bei Rückflusstemperatur
18 Stunden in einer mit einer Dean-Stark-Falle ausgerüsteten Apparatur
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, und
Lösungsmittel
wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 6 N HCl gelöst, und
die erhaltene Lösung
wurden dreimal mit Ether extrahiert. Eine konzentrierte Ammoniumhydroxidlösung wurde
zu der wässrigen
Schicht bis zu pH = 11 hinzugefügt.
Die erhaltene Halblösung
wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen
Schichten wurden über
MgSO4 getrocknet und filtriert. Lösungsmittel
wurde im Vakuum entfernt, wobei ein blassbraunes viskoses Öl (34,6
g, 75%ige Ausbeute) erhalten wurde: NMR (CDCl3,
300 MHz): 7,10 (s, 1H), 7,05 (d, 2H, J = 1), 2,37 (s, 3H), 2,10
(s, 3H); CI-MS: 202 (M + H).
-
C. 5-Acetamidino-4-(2,4-dimethylphenyl)-3-methylpyrazol,
Essigsäuresalz
-
Ethylacetamidathydrochlorid
(60 g, 0,48 mol) wurde schnell zu einem schnell gerührten Gemisch
von Kaliumcarbonat (69,5 g, 0,50 mol), Dichlormethan (120 ml) und
Wasser (350 ml) gegeben. Die Schichten wurden getrennt, und die
wässrige
Schicht wurde mit Dichlormethan (2 × 120 ml) extrahiert. Die vereinigten
organischen Schichten wurden über
MgSO4 getrocknet und filtriert. Lösungsmittel
wurde durch einfache Destillation entfernt, und der Destillierrückstand,
eine klare blassgelbe Flüssigkeit,
(35,0 g) wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
-
Eisessig
(9,7 ml, 0,17 mol) wurde zu einem gerührten Gemisch von 5-Amino-4-(2,4-dimethylphenyl)-3-methypyrazol
(34 g, 0,17 mol), Ethylacetamidat (22 g, 0,25 mol) und Acetonitril
(500 ml) gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur
3 Tage gerührt;
am Ende dieses Zeitraums wurde es im Vakuum auf etwa ein Drittel
seines ursprünglichen
Volumens eingeengt. Die erhaltene Suspension wurde filtriert, und
der gesammelte Feststoff wurde mit reichlichen Mengen Ether gewaschen.
Der weiße
Feststoff wurde im Vakuum getrocknet (31,4 g, 61%ige Ausbeute):
NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 7,00 (s, 1H), 6,90
(dd, 2H, J = 7,1), 2,28 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,90
(s, 3H), 1,81 (s, 3H); CI-MS:
243 (M + H).
-
D. 2,7-Dimethyl-8-(2,4-dimethylphenyl)-[1,5-a]-pyrazolo-[1,3,5]-triazin-4(3H)-on
-
Natriumpellets
(23 g, 1 mol) wurden portionsweise unter heftigem Rühren zu
Ethanol (500 ml) gegeben. Nachdem das gesamte Natrium umgesetzt
war, wurden 5-Acetamidino-4-(2,4-dimethylphenyl)-3-methylpyrazol,
Essigsäuresalz
(31,2 g, 0,1 mol) und Diethylcarbonat (97 ml, 0,8 mol) hinzugefügt. Das
so erhaltene Reaktionsgemisch wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt und
18 Stunden gerührt.
Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und Lösungsmittel wurde im Vakuum
entfernt. Der Rückstand
wurde in Wasser gelöst,
und eine 1 N HCl-Lösung
wurde langsam bis zu pH = 5–6
hinzugefügt.
Die wässrige
Schicht wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert; die vereinigten
organischen Schichten wurden über
MgSO4 getrocknet und filtriert. Lösungsmittel
wurde im Vakuum entfernt, um einem blassgelbbraunen Feststoff zu
erhalten (26 g, 98%ige Ausbeute): NMR (CDCl3,
300 MHz): 7,15 (s, 1H), 7,09 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,39 (s, 3H),
2,30 (s, 3H); CI-MS: 269 (M + H).
-
BEISPIEL 2
-
7-Hydroxy-5-methyl-3-(2-chlor-4-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
(Formel 1, wobei A CH ist, R1 Me ist, R3 OH ist, Z C-Me ist, Ar
2-Chlor-4-methylphenyl ist)
-
5-Amino-4-(2-chlor-4-methylphenyl)-3-methylpyrazol
(1,86 g, 8,4 mmol) wurde in Eisessig (30 ml) unter Rühren gelöst. Essigsäureethylester
(1,18 ml, 9,2 mmol) wurde dann tropfenweise zu der resultierenden Lösung gegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Rückflusstemperatur erwärmt und
16 Std. gerührt, dann
auf Raumtemperatur gekühlt.
Ether (100 ml) wurde hinzu gegeben, und der resultierende Niederschlag wurde
durch Filtration gesammelt. Das Trocknen im Vakuum ergab einen weißen Feststoff
(1,0 g, 42%ige Ausbeute): NMR (CDCl3, 300
Hz): 8,70 (br.s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,21–7,09 (m, 2H), 5,62 (s, 1H),
2,35 (s, 6H), 2,29 (s, 3H); CI-MS: 288 (M + H).
-
BEISPIEL 3
-
7-Chlor-5-methyl-3-(2-chlor-4-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
(Formel 1, wobei A CH ist, R1 Me ist, R3 Cl ist, Z C-Me ist, Ar
2-Chlor-4-methylphenyl ist)
-
Ein
Gemisch von 7-Hydroxy-5-methyl-3-(2-chlor-4-methylphenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
(1,0 g, 3,5 mmol), Phosphoroxychlorid (2,7 g, 1,64 ml, 17,4 mmol),
N,N-Diethylanilin (0,63 g, 0,7 ml, 4,2 mmol) und Toluol (20 ml)
wurde bei Rückflusstemperatur
3 Std. gerührt,
dann wurde es auf Umgebungstemperatur gekühlt. Die flüchtigen Substanzen wurden im
Vakuum entfernt. Flash-Chromatographie (EtOAc:Hexan::1:2) des Rückstands
ergab 7-Chlor-5-methyl-3-(2-chlor-4-methylphenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
(900 mg, 84%ige Ausbeute) als gelbes Öl: NMR (CDCl3,
300 Hz): 7,35 (s, 1H), 7,28–7,26
(m, 1H), 71,6 (d, 1H, J = 7), 6,80 (s, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,45 (s,
3H), 2,40 (s, 3H); CI-MS: 306 (M + H).
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BEISPIEL 4
-
7-(Pentyl-3-amino)-5-methyl-3-(2-chlor-4-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
(Formel 1, wobei A CH ist, R1 Me ist, R3 Pentyl-3-amino ist, Z C-Me
ist, Ar 2-Chlor-4-methylphenyl
ist)
-
Eine
Lösung
von 3-Pentylamin (394 mg, 6,5 mmol) und 7-Chlor-5-methyl-3-(2-chlor-4-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
(200 mg, 0,65 mmol) in Dimethylsulfoxid (DMSO, 10 ml) wurde bei
150°C für 2 Std gerührt; dann
wurde es auf Umgebungstemperatur gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde
dann auf Wasser (100 ml) gegossen und gemischt. Drei Extraktionen
mit Dichlormethan, Waschen der vereinigten organischen Schichten
mit Salzlösung,
Trocknen über
MgSO4, Filtration und Entfernung von Lösungsmittel
im Vakuum ergab einen gelben Feststoff. Flash-Chromatographie (EtOAc:Hexane::1:4)
ergab einen weißen
Feststoff (140 mg, 60%ige Ausbeute): Schmp. 139–141°C; NMR (CDCl3,
300 Hz): 7,32 (s, 1H), 7,27 (d, 1H, J = 8), 7,12 (d, 1H, J = 7),
6,02 (d, 1H, J = 9), 5,78 (s, 1H), 3,50–3,39 (m, 1H), 2,45 (s, 3H),
2,36 (s, 6H), 1,82–1,60
(m, 4H), 1,01 (t, 6H, J = 8); Analyse berechn. für C20H25ClN4: C, 67,31,
H, 7,06, N, 15,70, Cl: 9,93; gefunden: C, 67,32, H, 6,95, N, 15,50,
Cl, 9,93.
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Die
in der Tabelle 8 aufgeführten
Beispiele können
durch die in den Beispielen 1A, 1B, 2, 3, 4 aufgeführten Verfahren
hergestellt werden. Allgemein verwendete Abkürzungen sind: Ph ist Phenyl,
Pr ist Propyl, Me ist Methyl, Et ist Ethyl, Bu ist Butyl, cPr ist
Cyclopropyl, Bsp. ist Beispiel, EtOAc ist Ethylacetat. TABELLE
8
- a) CI-HRMS: berechn: 367,2498; gefunden: 367,2468
(M + H)+
- b) CI-HRMS: berechn: 387,1952; gefunden: 387,1939 (M + H)+
-
Nutzen
-
CRF-R1-Rezeptor-Bindungstest
zur Bestimmung der biologischen Aktivität
-
Das
Nachstehende ist eine Beschreibung der Isolation von Zellmembranen,
die klonierte menschliche CRF-RI-Rezeptoren enthalten, zur Verwendung
im Standardbindungstest sowie eine Beschreibung des Tests selbst.
-
Boten-RNA
wurde aus menschlichem Hippocampus isoliert. Die mRNA wurde unter
Verwendung von Oligo(dT)-12–18
revers transkribiert, und die codierende Region wurde vom Start-
bis zum Stoppcodon mittels PCR amplifiziert. Das so erhaltene PCR-Fragment
wurde in die EcoRV-Stelle von pGEMV kloniert, von wo das Insert
unter Verwendung von XhoI + XbaI wieder gewonnen und in die XhoI-
+ XbaI-Stellen des Vektors pm3ar (der einen CMV-Promotor, die SV40-'t'-Spleiß- und frühen Poly-A-Signale,
einen Epstein-Barr-Virus-Replikationsursprung
und einen Hygromycin-Selektionsmarker enthält) kloniert wurde. Der erhaltene,
als phchCRFR bezeichnete Expressionsvektor wurde in 293-EBNA-Zellen
transfiziert, und Zellen, die das Episom behielten, wurden in Anwesenheit
von 400 μM
Hygromycin selektiert. Zellen, die 4 Wochen Selektion in Hygromycin überlebten,
wurden vereinigt, an das Wachstum in Suspension adaptiert und zur
Erzeugung von Membranen für den
nachstehend beschriebenen Bindungstest verwendet. Einzelne Aliquote,
die etwa 1 × 108 der suspendierten Zellen enthielten, wurden
dann zur Herstellung eines Sediments zentrifugiert und eingefroren.
-
Für den Bindungstest
wird ein vorstehend beschriebenes gefrorenes Sediment, das 293-EBNA-Zellen enthält, die
mit hCRFR1-Rezeptoren transfiziert sind, in 10 ml eiskaltem Gewebepuffer
(50 mM HEPES-Puffer, pH 7,0, der 10 mM MgCl2,
2 mM EGTA, 1 μg/ml
Aprotinin, 1 μg/ml
Leupeptin und 1 μg/ml
Pepstatin enthält) homogenisiert.
Das Homogenat wird bei 40000 × g
für 12
min zentrifugiert und das erhaltene Sediment in 10 ml Gewebepuffer
rehomogenisiert. Nach einer weiteren Zentrifugation bei 40000 × g für 12 min
wird das Sediment für
die Verwendung im Test bis auf eine Proteinkonzentration von 360 μg/ml resuspendiert.
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Bindungstests
werden in Platten mit 96 Vertiefungen durchgeführt; jede Vertiefung hat ein
Fassungsvermögen
von 300 μl.
Zu jeder Vertiefung werden 50 μl
Testarzneistoffverdünnungen
(Endkonzentration der Arzneistoffe im Bereich von 10–10–10–5 M),
100 μl 125I-Schafs-CRF (125I-o-CRF) (Endkonzentration
150 pM) und 150 μl
des vorstehend beschriebenen Zellhomogenats gegeben. Dann lässt man
die Platten bei Raumtemperatur 2 Stunden inkubieren, bevor das Inkubat über GF/F-Filter
(mit 0,3% Polyethylenimin vorgetränkt) unter Verwendung einer
geeigneten Zellernteapparatur abfiltriert wird. Die Filter werden
2 Mal mit eiskaltem Testpuffer gespült, bevor einzelne Filter entfernt
und bezüglich
der Radioaktivität
an einem Gammazählgerät gemessen
werden.
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Kurven
der Hemmung der 125I-o-CRF-Bindung an Zellmembranen
bei verschiedenen Verdünnungen des
Testarzneistoffs werden mit dem iterativen Kurvenanpassungsprogramm LIGAND
(P. J. Munson und D. Rodbard, Anal. Biochem. 107 (1980) 220) analysiert,
das K, Werte für
die Hemmung liefert, die dann zur Untersuchung der biologischen
Aktivität
verwendet werden.
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Eine
Verbindung wird als wirksam betrachtet, wenn sie einen Ki-Wert von weniger als etwa 10000 nM für die Hemmung
des CRF aufweist.
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Hemmung der CRF-stimulierten
Adenylatcyclase-Aktivität
-
Die
Hemmung der CRF-stimulierten Adenylatcyclase-Aktivität kann wie
von G. Battaglia et al., Synapse 1 (1987) 572 beschrieben durchgeführt werden.
Kurz gesagt werden die Tests bei 37°C für 10 min in 200 ml Puffer durchgeführt, der
100 mM Tris-HCl (pH 7,4 bei 37°C),
10 mM MgCl2, 0,4 mM EGTA, 0,1% BSA, 1 mM
Isobutylmethylxanthin (IBMX), 250 Einheiten/ml Phosphokreatinkinase,
5 mM Kreatinphosphat, 100 mM Guanosin-5'-triphosphat, 100 nM oCRF, Antagonistenpeptide
(Konzentrationsbereich 10–9–10–6 M)
und 0,8 mg Gewebe, bezogen auf das ursprüngliche Feuchtgewicht, (etwa
40–60
mg Protein) enthält.
Die Umsetzungen werden durch Zugabe von 1 mM ATP/[32P]-ATP
(etwa 2–4
mCi/Gefäß) eingeleitet
und durch Zugabe von 100 ml 50 mM Tris-HCl, 45 mM ATP und 2% Natriumdodecylsulfat
beendet. Um die Rückgewinnung
von cAMP zu überwachen,
wird 1 μl
[3H]-cAMP (etwa 40000 dpm) vor dem Abtrennen
zu jedem Gefäß gegeben.
Die Abtrennung von [32P]-CAMP von [32P]-ATP erfolgt durch aufeinanderfolgende
Elution über
Dowex- und Aluminiumoxidsäulen.
-
Biologischer In-vivo-Test
-
Die
In-vivo-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann unter
Verwendung eines der biologischen Tests durchgeführt werden, die verfügbar und
im Fachgebiet anerkannt sind. Veranschaulichend für diese
Tests sind u.a. der akustische Schreck-Test, der Treppensteigetest
und der Chronische-Verabreichungs-Test. Diese und andere zum Testen
der erfindungsgemäßen Verbindungen
geeignete Modelle sind in C. W. Berridge und A. J. Dunn, Brain Research
Reviews 15 (1990) 71 beschrieben. Verbindungen können in jeder Nager- oder kleinen
Säugetierspezies
getestet werden.
-
Erfindungsgemäße Verbindungen
sind nützlich
zur Behandlung von Ungleichgewichten in Verbindung mit anomalen
Spiegeln an Cortocotropin-Releasing-Faktor bei Patienten, die an
Depression, affektiven Störungen
und/oder Angstzuständen
leiden.
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Erfindungsgemäße Verbindungen
können
zur Behandlung dieser Anomalien durch Mittel verabreicht werden,
die einen Kontakt des Wirkstoffs mit dem Wirkort des Mittels im
Körper
eines Säugers
herstellen. Die Verbindungen können
durch jedes übliche
Mittel, das zur Verwendung in Verbindung mit Pharmazeutika verfügbar ist,
entweder als einzelnes Therapeutikum oder in einer Kombination von
Therapeutika verabreicht werden. Sie können allein verabreicht werden,
werden aber gewöhnlich
mit einem pharmazeutischen Träger
verabreicht, der auf der Basis des gewählten Verabreichungswegs und
pharmazeutischer Standardpraxis ausgewählt wird.
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Die
verabreichte Dosierung variiert je nach der Verwendung und bekannten
Faktoren, wie dem pharmakodynamischen Charakter des jeweiligen Mittels
und seiner Verabreichungsweise und seinem Verabreichungsweg; dem
Alter, Gewicht und Gesundheitszustand des Empfängers; der Art und dem Ausmaß der Symptome;
der Art der gleichzeitigen Behandlung; der Häufigkeit der Behandlung und
der gewünschten
Wirkung. Zur Verwendung bei der Behandlung dieser Erkrankungen und
Zustände
können
die erfindungsgemäßen Verbindungen
täglich
in einer Dosierung des Wirkstoffs von 0,002 bis 200 mg/kg Körpergewicht
oral verabreicht werden. Gewöhnlich
ist eine Dosis von 0,01 bis 10 mg/kg in geteilten Dosen ein- bis
viermal täglich
oder in einer Formulierung mit lang anhaltender Freisetzung wirksam
zum Erhalt der gewünschten
pharmakologischen Wirkung.
-
Dosierungsformen
(Zusammensetzungen), die sich zur Verabreichung eignen, enthalten
etwa 1 mg bis etwa 100 mg Wirkstoff pro Einheit. In diesen Arzneimitteln
liegt der Wirkstoff gewöhnlich
in einer Menge von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht
der Zusammensetzung, vor.
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Der
Wirkstoff kann in festen Dosierungsformen, wie Kapseln, Tabletten
und Pulvern; oder in flüssigen Formen,
wie Elixieren, Sirupen und/oder Suspensionen, oral verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen
können
auch in sterilen flüssigen
Dosisformulierungen parenteral verabreicht werden.
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Gelatinekapseln
können
verwendet werden, die den Wirkstoff und einen geeigneten Träger enthalten, wie,
aber nicht beschränkt
auf, Lactose, Stärke,
Magnesiumstearat, Stearinsäure
oder Cellulosederivate. Ähnliche
Verdünnungsmittel
können
zur Herstellung gepresster Tabletten verwendet werden. Sowohl Tabletten
als auch Kapseln können
als Produkte mit lang anhaltender Freisetzung hergestellt werden,
um eine kontinuierliche Freisetzung der Medikation über einen
Zeitraum bereitzustellen. Gepresste Tabletten können zuckerüberzogen oder filmüberzogen
sein, damit jeglicher unangenehme Geschmack überdeckt wird oder dazu verwendet,
die Wirkstoffe vor der Atmosphäre
zu schützen
oder eine selektive Auflösung
der Tablette im Magendarmtrakt zu ermöglichen.
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Flüssige Dosierungsformen
zur oralen Verabreichung können
Farb- oder Geschmacksstoffe enthalten, um die Akzeptanz durch den
Patienten zu erhöhen.
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Gewöhnlich sind
Wasser, pharmazeutisch verträgliche Öle, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose
(Glucose) und verwandte Zuckerlösungen
und Glycole, wie Propylenglycol oder Polyethylenglycol, geeignete
Träger
für parenterale
Lösungen.
Lösungen
zur parenteralen Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches
Salz des Wirkstoffs, geeignete Stabilisierungsmittel und, wenn nötig, Puffersubstanzen.
Antioxidantien, wie Natriumbisulfit, Natriumsulfat oder Ascorbinsäure, entweder
allein oder in Kombination sind geeignete Stabilisierungsmittel.
Ebenfalls verwendet werden Citronensäure und ihre Salze sowie EDTA.
Zusätzlich
können
parenterale Lösungen
Konservierungsmittel, wie Benzalkoniumchlorid, Methyl- oder Propylparaben
und Chlorbutanol, enthalten.
-
Geeignete
pharmazeutische Träger
sind in "Remington's Pharmaceutical
Sciences", A. Osol,
einer Standardbezugsstelle im Fachgebiet, beschrieben.
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Geeignete
pharmazeutische Dosierungsformen zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen
können
wie nachstehend veranschaulicht werden:
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Kapseln
-
Eine
große
Zahl Einheitskapseln werden durch Füllen von zweiteiligen Standard-Hart-Gelatinekapseln mit
jeweils 100 mg pulverisiertem Wirkstoff, 150 mg Lactose, 50 mg Cellulose
und 6 mg Magnesiumstearat hergestellt.
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Weich-Gelatinekapseln
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Ein
Gemisch des Wirkstoffs in einem verdaulichen Öl, wie Sojabohnen-, Baumwollsamenöl oder Olivenöl, wird
hergestellt und mithilfe positiver Flüssigkeitsverdrängung injiziert,
in Gelatine gepumpt, um Weich-Gelatinekapseln herzustellen, die
100 mg des Wirkstoffs enthielten. Die Kapseln wurden gewaschen und
getrocknet.
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Tabletten
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Eine
große
Zahl Tabletten wird durch übliche
Verfahren hergestellt, so dass die Dosierungseinheit 100 mg Wirkstoff,
0,2 mg kolloidales Siliciumdioxid, 5 mg Magnesiumstearat, 275 mg
mikrokristalline Cellulose, 11 mg Stärke und 98,8 mg Lactose umfasste.
Geeignete Überzüge können aufgebracht
werden, um die Schmackhaftigkeit oder die verzögerte Absorption zu erhöhen.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
auch als Reagenzien oder Standards bei der biochemischen Untersuchung
von neurologischer Funktion, Dysfunktion und Erkrankung verwendet
werden.
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Zwar
wurde die vorliegende Erfindung anhand bestimmter bevorzugter Ausführungsformen
beschrieben und veranschaulicht, aber andere Ausführungsformen
sind für
den Fachmann ersichtlich. Die Erfindung ist daher nicht auf die
jeweils beschriebenen und veranschaulichten Ausführungsformen beschränkt, sondern ist
zur Modifikation oder Variation in der Lage, ohne von der Erfindung
abzuweichen, deren voller Umfang durch die beigefügten Patentansprüche abgegrenzt
wird.